PT739197E - Composicoes de farmacos oftalmicos conservados contendo compostos de amonio quaternario polimericos - Google Patents

Composicoes de farmacos oftalmicos conservados contendo compostos de amonio quaternario polimericos Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE FÁRMACOS OFTÁLMICOS CONSERVADOS CONTENDO COMPOSTOS DE AMÓNIO QUATERNÁRIO POLIMÉRICOS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se genericamente com composições oftálmicas. Em particular, a presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto de amónio quaternário polimérico e ácido bórico para proporcionar composições oftálicas de conç>ostos ácidos, conservadas, estáveis à armazenagem.
As formulações oftálmicas geralmente contêm um ou mais compostos activos conjuntamente com excipientes tais como tensoactivos, agentes de conforto, agentes complexantes, estabilizantes, sistemas tamponantes, agentes quelantes, agentes de viscosidade ou polímeros gelificantes e anti-oxidantes. As formulações oftálmicas que se destinam a utilização multidose requerem um conservante.
Os compostos de organo-mercúrio foram utilizados como conservantes em formulações oftálmicas incluindo soluções oftálmicas de fármacos ácidos. Estes compostos de organo-mercúrio incluem timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Os compostos de organo-mercúrio, contudo, têm limitações devido à toxicidade potencial do mercúrio e estabilidade química fraca. 0 ácido sórbico também foi utilizado para conservar formulações oftálmicas, mas também ele possui fraca estabilidade química bem como actividade antimicrobiana fraca. 1 \ t
0 cloreto de benzalcónio é um conservante largamente utilizado em soluções oftálmicas. Contudo, o cloreto de benzalcónio e outros composto de amónio quaternário são geralmente considerados como sendo incompatíveis com composições oftálmicas de fármacos com grupos ácidos, tais como fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais ("NSAIDs"). Estes conservantes perdem a sua aptidão para actuar uma vez que formam complexos com os compostos fármacos com carga. A Patente U.S. Na 5.110.493 descreve formulações oftálmicas de NSAIDs que não contêm conservantes de organo-mercúrio. Em vez disso, as referidas formulações de NDSAIDs utilizam compostos de amónio quaternário, tais como brometo de cetiltrimetilamónio, cloreto de cetilpiridínio e preferencialmente, cloreto de benzalcónio, e uma quantidade estabilizante de um tensoactivo não-iónico. 0 pedido PCT WO 94/15597 descreve a utilização de cloreto de lauralcónio, o homólogo em C12 do cloreto de benzalcónio, em formulações oftálmicas de fármacos que são incompatíveis com cloreto de benzalcónio. Ao contrário da mistura de cloreto de alquildimetilbenzilamónio conhecida como cloreto de benzalcónio, este pedido PCT descreve que o cloreto de lauralcónio é compatível com entidades fármacos ácidos; aparentemente não forma complexos iónicos insolúveis com os compostos fármacos com carga.
Nalguns casos, a actual inexistência de um só conservante que seja seguro, estável, e capaz de cumprir os requisitos de eficácia conservante tanto da United States Pharmacopoeia (USP) como da European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) para formulações oftálmicas de fármacos ácidos forçou as empresas farmacêuticas a desenvolver mais do que uma formulação do mesmo fármaco, contendo cada formulação um conservante diferente. 2 A Patente U.S. Ns 4.960.799 descreve composições oftálmicas aquosas estáveis à armazenagem contendo diclofenac, um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As composições referidas incluem EDTA como agentes estabilizante, um solubilizante tal como óleo de rícino polietoxilado, e um agente bacteriostático. Os agentes bacteriostáticos preferidos são timerosal e ácido sórbico. Não é feita referência a qualquer conservante de amónio quaternário polimérico. É conhecida a utilização de Polyquad® e outros compostos de amónio quaternário poliméricos como um desinfectante e conservante em cuidados com lentes de contacto e soluções de lágrimas artificiais. Ver, por exemplo, as Patentes U.S. Nes 5.037.647; 4.525.346; e 4.407.791. Nenhuma destas referências descreve a utilização de um composto de amónio quaternário polimérico como um conservante em quaisquer formulações de fármacos oftálmicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que a utilização de uma combinação de um composto de amónio quaternário polimérico tal como Polyquad® e ácido bórico em composições oftálmicas de fármacos ácidos proporciona uma composição estável à armazenagem que tem eficácia conservante surpreendentemente boa. Esta combinação conservante de um composto de amónio quaternário polimérico e ácido bórico é útil em composições oftálmicas de fármacos ácidos tais como prostaglandinas, agentes antifúngicos, antibacterianos, e de diagnóstico. Esta combinação conservante é especialmente útil em soluções oftálmicas de fármacos contendo ou um grupo carboxilo tais como fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) ou um grupo sulfonamida tais como fármacos antibacterianos.
Entre outros factores, a presente invenção baseia-se na constatação de que composições oftálmicas contendo um composto de amónio quaternário polimérico e ácido bórico podem ser eficazmente conservadas segundo os requisitos de eficácia conservante da USP e Ph.Eur. apesar da ausência de EDTA, um agente quelante convencional que se sabe que potência a actividade antimicrobiana de conservantes tais como cloreto de benzalcónio e ácido sórbico.
DESCRICAO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os compostos de amónio quaternário poliméricos úteis nas composições da presente invenção são os que têm um efeito antimicrobiano e que são oftalmicamente aceitáveis. Os compostos preferidos deste tipo estão descritos nas Patentes U.S. Nss 3.931.319; 4.027.020; 4.407.791? 4.525.346; 4.836.986? 5.037.647 e 5.300.287; e no pedido PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.) . O composto de amónio polimérico mais preferido é poliquatémio-1, também conhecido como Polyquad® ou Onamer M®, com um peso molecular médio em número entre 2.000 e 30.000. Preferencialmente, o peso molecular médio em número está entre 3.000 e 14.000.
Os compostos de amónio quaternário poliméricos são geralmente utilizados nas composições da presente invenção numa quantidade desde cerca de 0,00001 até cerca de 3% em peso, preferencialmente desde cerca de 0,001 até cerca de 0,1% em peso. Mais preferencialmente, as composições da presente invenção contêm desde cerca de 0,001 até cerca de 0,05% em peso de compostos de amónio quaternário poliméricos. O ácido bórico utilizado nas composições da presente invenção inclui não só ácido bórico, mas também os seus sais de adição de ácido oftalmicamente aceitáveis, bem como complexos de borato-poliol do tipo descrito na Patente U.S. Na 5.342.620 (Chowhan) . Em geral, utiliza-se uma quantidade desde cerca de 4
0,3 até cerca de 5,0% em peso nas composições da presente invenção. É preferido utilizar desde cerca de 0,3 até cerca de 3,0% em peso, e é mais preferido utilizar desde cerca de 0,5 até cerca de 0,2% em peso. Os complexos de borato-poliol solúveis em água úteis nas composições da presente invenção preferencialmente compreendem borato e poliol numa proporção molar entre cerca de 1:1 e cerca de 1:10.
Os agentes oftálmicos adequados que podem ser incluídos nas composições da presente invenção e administrados incluem, mas não estão limitados, as formas racémica e enantioméricas e sais oftalmicamente aceitáveis, amidas, ésteres e pró-fármacos dos seguintes tipos de fármacos que contêm uma funcionalidade ácida tal como grupo -COOH, -SO2NH2, ou -SO2NHR; agentes anti-glaucoma, tais como inibidores de anidrase carbónica, prostaglandinas e derivados de prostaglandinas; agentes anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo mas não limitados aos que são classificados como ácidos aril- ou heteroaril-alcanóicos, tais como diclofenac, bromfenac, flurbiprofen, suprofen, cetorolac, indometacina e cetoptofen; agentes antibacterianos e anti-infecciosos, incluindo fármacos sulfa, tais como sulfacetamida de sódio, e beta-lactamas tais como penicilinas e cefalosporinas; e agentes de diagnóstico tais como fluoresceína de sódio. Também podem ser utilizadas combinações de agentes oftálmicos nas composições da presente invenção.
As composições da presente invenção podem adicionalmente incluir outros componentes oftalmicamente aceitáveis tais como agentes para aumentar o conforto, tampões (e.g., fosfato, acetato, carbonato, e citrato), outros conservantes (e.g., cloreto de benzalcónio e homólogos individuais de cloreto de benzalcónio, parabenos, clorobutanol, e biguanidas tais como clorhexidina e hidroxipropil metil biguanida), tensoactivos (e.g. poloxâmeros tais como Pluronics®; polissorbatos tais como Tweens®; tiloxapol; sarcosinatos tais como Hamposyl®; e óleos de rícino polietoxilados tais como Cremophor®), e agentes de 5
tonicidade (e.g., cloreto de sódio, raanitol, dextrose e xilitol). Além diooo, podem ser adicionados outros excipientes, tais como anti-oxidantes, agentes quelantes e agentes complexantes, às composições da presente invenção consoante desejado ou consoante necessário.
As composições da presente invenção também podem incluir agentes modificadores da viscosidade tais como: éteres celulósicos, tais como hidroxipropil metil celulose (HPMC), hidroxietil celulose (HEC), etil hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, e carboximetil celulose; carbómeros (e.g. Carbopol®); álcool polivinílico; polivinil pirrolidona; alginatos; carraginas; e gomas de guar, caraia, agarose, alfarroba, tragacanta e xantana. A concentração desses modificadores de viscosidade variará entre cerca de 0,1 até cerca de 5% em peso, mas essas formulações geralmente terão uma viscosidade entre cerca de 10 e cerca de 5000 mPas (centipoise).
As composições oftálmicas da presente invenção adicionalmente podem conter polímeros que sofrerão transição sol-gel por exposição a estímulos físicos ou químicos, tais como alterações no pH, concentração iónica, e/ou temperatura. Exemplos desses polímeros incluem mas não estão limitados a: certas carraginas, e gomas de gelana, alfarroba e xantana, tais como as descritas em U.S. N2 de Série 08/108.824 (Lang et al.) , U.s. 4.861.760 (Mazuel et al.), U.S. 4.136.173 (Pramoda et al.); U.S. 4.136.177 (Lin et al.), e U.S. 4.136.178 (Lin et al.). O conteúdo destes pedidos de patente e patentes relacionados com os polímeros citados acima são aqui dados como incorporados por citação.
Os fármacos ácidos nas composições da presente invenção também podem estar encapsulados em micropartículas tais como micrápsulas, microsferas, nanocápsulas, nanosferas, e lipossomas para melhorar o conforto, e/ou proporcionar libertação controlada. 6
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar adicionalmcntc vários aspectos da presente invenção,, mas não têm a intenção de limitar em qualquer aspecto o âmbito da invenção. EXEMPLO 1
As formulações seguintes são representativas de composições preferidas da presente invenção.
Formulação (% em peso) Componente A B C Diclofenac de Sódio 0,1 ___ ___ Sulfacetamida de Sódio ___ 10 ___ Suprofen ___ ___ 0,25 HPMC* 0,1 0,1 0,1 Trometamina 2,0 2,0 2,0 Ácido Bórico 1,2 1,2 1,2 Vitamina E TPGS** 3,0 3,0 3,0 Manitol 3,5 1,6 3,6 Polyquad® 0,005 0,005 0,005 HCl/NaOH q.s. até pH 7,4 q.s. até pH 7,4 q.s. até pH 7,4 Água Purificada q.s. até 100% q.s. até 100% q.s. até 100% * Hidroxipropil Metil Celulose
** Polietileno Glicol 1000 Succinato de Tocoferilo e Vitamina E
Preparação: A preparação da Formulação A está pormenorizada adiante. As Formulações B e C podem ser preparadas de modo semelhante.
Inicialmente, preparou-se uma solução-mãe de TPGS a 10% e uma solução-mãe de HPMC a 2% em água com agitação constante. 7
Aplicou-se calor se necessário para assegurar dissolução completa. A um recipiente de vidro tarado contendo aproximadamente 40% do peso final de água purificada adicionou-se diclofenac de sódio. A mistura foi agitada até o diclofenac estar completamente dissolvido. Adicionou-se então os seguintes componentes pela ordem indicada adiante, e cada componente foi completamente dissolvido antes da adição do componente seguinte: solução-mãe de TPGS vitamina E; trometamina; ácido bórico; Polyquad®; manitol; e solução-mãe de HPMC.
Adicionou-se então água para levar a formulação a 95% do peso final, e o pH da formulação foi ajustado para entre 7 e 7,4 utilizando NaOH e/ou HC1. Adicionou-se então água para levar o peso final a 100%. As formulações resultantes eram aproximadamente isotónicas (acima de 300 miliOsmol por quilograma (mOsm/kg)). EXEMPLO 2
Determinou-se a eficácia conservante antimicrobiana da combinação de composto de amónio quaternário polimérico/ácido bórico da presente invenção utiliando um ensaio de desafio com um organismo de acordo com métodos descritos na United States Pharmacopoeia (USP) e European Pharmacopoeia (Ph. Eur. ) . Inoculou-se amostras com níveis conhecidos de bactérias vegetativas gram-positivas (Staphylococcus aureus ATCC 6538) e gram-negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Escherichia coli ATCC 8739), uma levedura (Candida albicans ATCC 10231) e um bolor (Aspergillus niger ATCC 16404) e amostrou-se a intervalos especificados para determinar se o sistema conservante antimicrobiano era capaz de matar ou de inibir a propagação dos organismo deliberadamente introduzidos na formulação. A taxa ou nível de actividade antimicrobiana determinou a concordância com 8
vV-e-7 as normas de eficácia de conservantes da USP e/ou Ph. Eur. para preparações oftálmicas. A seguir apresenta-se um resumo dos padrões de conservação para preparações oftálmicas:
Para Bactérias:
Redução Logarítmica da População do Organismo Período USP Ph.Eur. Ph’. Eur. de tempo A B (Alvo) (Mín) 6 horas _ 2 _ 24 horas _ 3 1 7 dias _ _ 3 14 dias 3 _ 28 dias NI NI NI
Para Fungos:
Período USP Ph.Eur. Ph.Eur. de tempo A (Alvo) B (Mín) 7 dias — 2 _ 14 dias NI 1 28 dias NI NI NI NR = Os organismos não recuperaram NI = Não houve aumento após este ou quaisquer outros períodos de tempo - = Não há requisitos para este período de tempo
Os resultados do estudo de desafio do conservante realizados com a Formulação A estão apresentados adiante na 9
Tabela 1. Estes resultados ilustram que uma formulação oftálmica de um fármaco ácido pode cor globalmente conservada, isto é, pode cumprir os requisitos de eficácia conservante para preparações oftálicas segundo a USP e Ph.Eur., utilizando uma combinação de um composto de amónio quaternário polimérico e ácido bórico.
Tabela 1
Resultados do Desafio ao Conservante para a Formulação A
ORGANISMO DE TESTE CONTAGEM INICIAL Número de Microrganismos Por Mililitro* 6 h 24 h Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 S. aureus 1,5xl06 <10 <10 <10 <10 <10 <10 P. 1,0x10® <10 <10 <10 <10 <10 <10 aeruginosa E. coli Ι,ΙχΙΟ6 <10 <10 <10 <10 <10 <10 C .albicans 1,2x10® 6,3xl05 4,lxl04 4,4xl02 <10 <10 <10 A. niger 1,3x10® 1,4x10® 3,9xl04 2,5xl02 8,OxlO1 6,5x1o1 <10 *Limite de detecçSo: <10 UFC/mL
Lisboa, 28 de Setembro de 2001
10

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição oftálmica conservada estável à armazenagem compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes oftálicos ácidos, uma quantidade eficaz como conservante de uma combinação de um composto de amónio quaternário polimérico e ácido bórico, e um veículo oftalmicamente aceitável.
  2. 2 . Composição de acordo com a reivindicação 1 em que o agente oftálmico ácido é seleccionado do grupo que consiste em agentes anti-glaucoma, anti-inflamatórios não-esteroidais, antibacterianos, anti-infecciosos e de diagnóstico.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2 em que o agente oftálmico é um agente anti-inflamatório não-esteroidal.
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3 em que o agente anti-inflamatório não-esteroidal compreende um ácido aril-ou heteroaril-alcanóico, ou um seu sal, éster, amida, ou pró-fármaco oftalmicamente aceitáveis.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4 em que o agente anti-inflamatório não-esteroidal é seleccionado do grupo que consiste em: diclofenac, flurbiprofen, suprofen, bromfenac, ceterolac, indometacina, cetaprofen, e seus sais, ésteres, amidas ou pró-fármacos oftalmicamente aceitáveis.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5 em que o agente anti-inflamatório não-esteroidal é seleccionado do grupo que consiste em diclofenac e os seus sais, ésteres, amidas ou pró-fármacos oftalmicamente aceitáveis. 1 7.
    Composição de acordo com a reivindicação 5 em que o agente anti-iπf1amatório não-esteroidal é cclcccionado do grupo que consiste em suprofen e os seus sais, ésteres, amidas ou pró-fármacos oftalmicamente aceitáveis.
  7. 8. Composição de acordo com a reivindicação 5 em que o agente anti-inflamatório não-esteroidal é seleccionado do grupo que consiste em bromfenac e os seus sais, ésteres, amidas ou pró-fármacos oftalmicamente aceitáveis.
  8. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8 em que o composto de amónio quaternário polimérico antimicrobiano é pliquatérnio-1.
  9. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9 em que o poliquatérnio-1 tem um peso molecular médio em número desde 2.000 até 30.000.
  10. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10 em que o poliquatérnio-1 tem um peso molecular médio em número desde 3.000 até 14.000.
    Composição de acordo com a reivindicação 1 em que a concentração de composto de amónio quaternário polimérico antimicrobiano está entre 0,00001 e 3 por cento em peso.
  11. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12 em que a concentração de composto de amónio quaternário polimérico antimicrobiano está entre 0,001 e 0»1 por cento em peso.
  12. 14. Composição de acordo com a reivindicação 13 em que a concentração de composto de amónio quaternário polimérico antimicrobiano está entre 0,001 e 0,05 por cento em peso.
  13. 15. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que as formas oftalmicamente activas de ácido bórico são 2
    seleccionadas do grupo que consiste em ácido bórico, sais d© adição de ácido do ácido bórico o complexos borato-poliol oftalmicamente aceitáveis.
  14. 16. Composição de acordo com a reivindicação 1 em que a concentração de ácido bórico está entre 0,3 e 6 por cento em peso.
  15. 17. Composição de acordo com a reivindicação 16 em que a concentração de ácido bórico ou das suas formas oftalmicamente activas está entre 0,3 e 3 por cento em peso. Composição de acordo com a reivindicação 17 em que a concentração de ácido bórico ou das suas formas oftalmicamente activas está entre 0,5 e 2 por cento em peso. Composição de acordo com a reivindicação 15 em que as formas oftalmicamente activas do ácido bórico são complexos de borato-poliol solúveis em água com uma proporção molar de borato para poliol desde 1:1 até 1:10.
  16. 20. Formulação oftálmica globalmente conservada compreendendo diclofenac ou um seu sal, éster, amida ou pró-fármaco oftalmicamente aceitáveis, utilizando uma combinação de um composto de amónio quaternário polimérico antimicrobiano e ácido bórico.
  17. 21. Formulação de acordo com a reivindicação 20 em que a formulação compreende diclofenac de sódio, ácido bórico, manitol, poliquatérnio-1, e um agente para aumentar o conforto. 3
  18. 22. Utilização de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 21 para a preparação de um medicamento para tratamento ou controlo da inflamação ocular. Lisboa, 28 de Setembro de 2001 Agente oficial da propriedade industrial
    4
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