ES2613738T3 - Composiciones de tetraciclina - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica, que comprende (A) una solución acuosa de un antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina y un catión de magnesio, en la que la relación molar de catión de magnesio a antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 2:1 y en la que la solución no comprende un aceite farmacéuticamente aceptable, tiene un pH superior a 4 e inferior a 7, tiene una osmolalidad inferior a 500 mOsmol/kg y es adecuada para la administración intravenosa, preferentemente el antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina es minociclina, o (B) que comprende una solución acuosa de minociclina y un catión de magnesio, en la que la concentración de minociclina es de al menos 1 mg/ml, en la que la relación molar de catión de magnesio a minociclina es superior a 2:1 y en la que la solución tiene un pH superior a 4 e inferior a 5 y es adecuada para la administración intravenosa.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones de tetraciclina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones de tetraciclina y a metodos para la preparacion y uso de las mismas. Algunas formas de realization incluyen una tetraciclina con un exceso de un cation divalente o trivalente.
Antecedentes de la invencion
Las tetraciclinas se utilizan como antibioticos de amplio espectro para el tratamiento de diversas infecciones bacterianas, como las infecciones de las vias respiratorias, senos paranasales, oido medio, tracto urinario y los intestinos, y se pueden utilizar en el tratamiento de la gonorrea, especialmente en pacientes alergicos a betalactamicos y macrolidos. Las tetraciclinas interfieren con la sintesis de proteinas de bacterias Gram positivas y Gram negativas al prevenir la union de aminoacil-ARNt al ribosoma. La action de las tetraciclinas es bacteriostatica (prevenir el crecimiento de bacterias) en lugar de matarlas (bactericida).
Las tetraciclinas se degradan rapidamente para formar epitetraciclina, anhidrotetraciclina, epianhidrotetraciclina, y otros productos de degradation. Una vez degradadas, tetraciclinas tienen poco valor terapeutico, ya que los productos de degradacion no tienen actividad terapeuticamente util. La degradacion se inicia tan pronto como el antibiotico entra en solution, y continua hasta llegar a un equilibrio de concentraciones de antibiotico y epimero. El punto de equilibrio depende de la temperatura y del pH, formandose mas epimero a temperaturas mas altas y pH mas bajo. La oxidation y otras reacciones secundarias causan una mayor degradacion. Por lo tanto, las tetraciclinas pueden tener una existencia limitada en medios acuosos en su forma activa. Por otra parte, los productos de degradacion de las tetraciclinas son toxicos y pueden causar el sindrome de Fanconi, una enfermedad potencialmente fatal que afecta a la funcion tubular proximal en las nefronas de los rinones.
Hay una necesidad de ofrecer al personal hospitalario la flexibilidad y las ventajas que acompanan a tiempos de mezcla y reconstitution mas largos sin la necesidad de refrigeration de modo que, por ejemplo, un farmaceutico hospitalario pueda preparar una solucion el dia antes de que sea necesario. Por otra parte, con frecuencia despues de un desastre natural, como huracanes, terremotos o tsunamis, el acceso a los equipos de refrigeracion puede ser escaso y puede verse obstaculizado por la falta de electricidad. Las formulaciones estables de tetraciclinas se pueden almacenar como solucion, anulando la necesidad de su reconstitucion, y permitiendo su uso en inhaladores o nebulizadores para su uso ambulatorio.
Ademas, algunas tetraciclinas pueden causar hemolisis inducida por tetraciclina. Esta hemolisis puede conducir a flebitis venosa en el sitio de la inyeccion cuando se administra por via intravenosa, lo que resulta en la irritation y, potencialmente, la limitation de los volumenes de infusion que se pueden tolerar. Por lo tanto, hay una necesidad de formulaciones de tales tetraciclinas que reduzcan la incidencia de la hemolisis.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones de tetraciclina y a metodos para la preparacion y uso de las mismas. Algunas formas de realizacion incluyen una tetraciclina con un exceso de un cation divalente o trivalente.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas. En algunas formas de realizacion las composiciones farmaceuticas comprenden una solucion acuosa de minociclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relation molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 2:1 y en la que la solucion no comprende un aceite farmaceuticamente aceptable y es adecuada para la administration intravenosa.
En algunas formas de realizacion las composiciones farmaceuticas comprenden una solucion acuosa de minociclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 2:1 y en la que la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 5 y es adecuada para su administracion intravenosa.
En algunas formas de realizacion las composiciones farmaceuticas comprenden una solucion acuosa de un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 3:1 y en la que la solucion no comprende un aceite farmaceuticamente aceptable, gluconato, o un compuesto que contiene piridina, tiene un pH superior a 2 e inferior a 7, y es adecuada para su administracion intravenosa.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende un antioxidante.
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En algunas formas de realization, la solution no comprende un compuesto que contiene piridina.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende nicotinamida.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende un alcohol.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende glicerol.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende polietilenglicol.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende gluconato.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende un compuesto de pirrolidona.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende un anestesico local miscible en agua.
En algunas formas de realizacion, el anestesico local miscible en agua es procaina.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende urea.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprenda lactosa.
En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende un agente deshidratante. En algunas formas de realizacion, el agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, anhidrido acetico, etanol absoluto, acetato de etilo, anhidrido acetico, y mezclas de los mismos.
En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH inferior a 7. En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH inferior a 6. En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH inferior a 5.
En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH superior a 2 e inferior a 7. En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 7. En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 6. En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 5.
En algunas formas de realizacion, la relation molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 3:1.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 5:1.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 8:1.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 10:1.
En algunas formas de realizacion, la osmolalidad de la solucion es inferior a 500 mOsm/kg. En algunas formas de realizacion, la osmolalidad de la solucion es inferior a 400 mOsm/kg. En algunas formas de realizacion, la osmolalidad de la solucion es inferior a 350 mOsm/kg.
En algunas formas de realizacion, la concentration de minociclina es de al menos 1 mg/ml. En algunas formas de realizacion, la concentracion de minociclina es de al menos 5 mg/ml. En algunas formas de realizacion, la concentracion de minociclina es de al menos 10 mg/ml.
En algunas formas de realizacion, la solucion comprende sulfato de magnesio. En algunas formas de realizacion, la solucion comprende oxido de magnesio. En algunas formas de realizacion, la solucion comprende acetato de magnesio. En algunas formas de realizacion, la solucion comprende cloruro de magnesio.
En algunas formas de realizacion, la solucion comprende un tampon. En algunas formas de realizacion, la solucion comprende acetato.
En algunas formas de realizacion, la solucion comprende una base. En algunas formas de realizacion, la base comprende NaOH.
En algunas formas de realizacion, el cation se selecciona entre hierro, cobre, zinc, manganeso, niquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio. En algunas formas de realizacion, el cation se selecciona entre magnesio, calcio y zinc. En algunas formas de realizacion, el cation es magnesio.
En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre minociclina, PTK796, y una glicilciclina. En algunas formas de realizacion, la glicilciclina es tigeciclina. En algunas formas de realizacion, la 7- dimetilamino-tetraciclina es minociclina. En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina es PTK796.
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Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 10 mg/ml de minociclina, MgCl2 y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, y el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 10 mg/ml de minociclina, MgSO4, y acetato de sodio, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5, y la osmolalidad es superior a 275 mOsm/kg e inferior a 375 mOsm/kg.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 10 mg/ml de minociclina y Mg(C2H3O2)2, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, y el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 10 mg/ml de minociclina, MgSO4, y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5, y la osmolalidad es superior a 150 mOsm/kg e inferior a 250 mOsm/kg.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4, y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a la tigeciclina es 5:1, y el pH es superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4 y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a la tigeciclina es 12:1, y el pH es superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, MgCh, y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a la tigeciclina es 5:1, y el pH es superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, MgCh, y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a la tigeciclina es 12:1, y el pH es superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion topica que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4 y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a la tigeciclina es 5:1, y el pH es superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion topica que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4 y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a la tigeciclina es 12:1, y el pH es superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion topica que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, CaCh, y NaOH, en la que la relacion molar de Ca a la tigeciclina es 5:1, y el pH es superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion topica que comprenden 5 mg/ml de tigeciclina, CaCl2, y NaOH, en la que la relacion molar de Ca a la tigeciclina es 12:1, y el pH es superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones solidas solubles en agua que comprenden minociclina o una de sus sales y una sal que comprende un cation divalente o trivalente.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones solidas solubles en agua que comprenden un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina o una de sus sales y una sal que comprende un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 3:1 y en la que la composicion no comprende gluconato o un compuesto que contiene piridina.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 1:1.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 2:1.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 3:1.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina o al antibiotico de
7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 5:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina o al antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 8:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina o al antibiotico de 7-dimetilamino- tetraciclina es superior a 10:1.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones en forma de liofilizado.
En algunas formas de realizacion, la sal es sulfato de magnesio.
En algunas formas de realizacion, la sal es cloruro de calcio.
En algunas formas de realizacion, la composicion comprende acetato de sodio.
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En algunas formas de realization, la composition comprende NaOH.
En algunas formas de realizacion, la sal se selecciona entre cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, bromuro de calcio, sulfato de calcio, cloruro de zinc, cloruro de galio, malato de magnesio, citrato de magnesio, acetato de magnesio, citrato de calcio, acetato de zinc, y citrato de zinc.
En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende un antioxidante.
En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende un compuesto que contiene piridina. En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende nicotinamida.
En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende gluconato.
En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre minociclina, PTK796, y una glicilciclina. En algunas formas de realizacion, la glicilciclina es tigeciclina. En algunas formas de realizacion, la 7- dimetilamino-tetraciclina es minociclina. En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina es PTK796.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para la preparation de una composicion farmaceutica que comprende la disolucion de la composicion solida soluble en agua de cualquiera de las composiciones solidas solubles en agua proporcionadas en este documento en agua para formar una solution.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende la disolucion de una 7-dimetilamino-tetraciclina en una solucion que comprende un cation divalente o trivalente.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende la disolucion de una 7-dimetilamino-tetraciclina en una solucion que comprende un cation divalente o trivalente; ajustar el pH de la solucion; y liofilizar la composicion.
En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre minociclina, PTK796, y una glicilciclina. En algunas formas de realizacion, la glicilciclina es tigeciclina.
En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea menor que 6. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea menor que 5.
En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea superior a 2 e inferior a 7. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea superior a 4 e inferior a 7. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea superior a 4 e inferior a 6. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea superior a 4 e inferior a 5.
En algunas formas de realizacion, el ajuste del pH comprende la adicion de un acido. En algunas formas de realizacion, el acido es HCl.
En algunas formas de realizacion, el ajuste del pH comprende la adicion de una base. En algunas formas de realizacion, la base es NaOH.
En algunas formas de realizacion, el ajuste del pH comprende formar un tampon. En algunas formas de realizacion, la formation del tampon comprende la adicion de acetato de sodio.
En algunas formas de realizacion, el cation divalente o trivalente se selecciona entre hierro, cobre, zinc, manganeso, niquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio. En algunas formas de realizacion, el cation se selecciona entre magnesio, calcio y zinc. En algunas formas de realizacion, el cation es magnesio.
Algunas formas de realizacion incluyen kits que comprenden un primer recipiente que comprende un diluyente que comprende una solucion acuosa de un cation divalente o trivalente; y un segundo recipiente que comprende una composicion solida soluble en el diluyente, en el que la composicion solida comprende minociclina en una cantidad tal que la relation molar del cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 2:1.
Algunas formas de realizacion incluyen kits que comprenden un primer recipiente que comprende un diluyente que comprende una solucion acuosa de un cation divalente o trivalente; y un segundo recipiente que comprende una composicion solida soluble en el diluyente, en el que la composicion solida comprende un antibiotico de 7- dimetilamino-tetraciclina en una cantidad tal que la relacion molar del cation divalente o trivalente a antibiotico de 7- dimetilamino-tetraciclina es superior a 3:1.
En algunas formas de realizacion, el diluyente comprende un acido. En algunas formas de realizacion, el acido es HCl.
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En algunas formas de realizacion, el diluyente comprende una base. En algunas formas de realizacion, la base es NaOH.
En algunas formas de realizacion, el diluyente comprende un tampon. En algunas formas de realizacion, el diluyente comprende acetato de sodio.
En algunas formas de realizacion, el pH del diluyente es superior a pH 6 e inferior a pH 8.
En algunas formas de realizacion, el cation divalente o trivalente se selecciona entre hierro, cobre, zinc, manganeso, niquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio. En algunas formas de realizacion, el cation se selecciona entre magnesio, calcio y zinc. En algunas formas de realizacion, el cation es magnesio.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 3:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina o al antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 5:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina o al antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 8:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina o al antibiotico de 7-dimetilamino- tetraciclina es superior a 10:1.
En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre minociclina, PTK796, y una glicilciclina. En algunas formas de realizacion, la glicilciclina es tigeciclina. En algunas formas de realizacion, la 7- dimetilamino-tetraciclina es minociclina. En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina es PTK796.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para tratar o prevenir una infeccion bacteriana en un sujeto, que comprende administrar la composicion farmaceutica de una cualquiera de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento al sujeto por via intravenosa.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para tratar o prevenir una infeccion bacteriana en un sujeto, que comprende administrar la composicion farmaceutica preparada de acuerdo con uno cualquiera de los metodos de preparacion de una composicion farmaceutica proporcionados en este documento al sujeto por via intravenosa.
En algunas formas de realizacion, la administration intravenosa incluye la administration de menos de 200 ml de la composicion.
En algunas formas de realizacion, la administracion intravenosa incluye la administracion de la composicion en menos de 60 minutos.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para tratar o prevenir una infeccion bacteriana en un sujeto, que comprende administrar la composicion farmaceutica de una cualquiera de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en este documento al sujeto por via topica.
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para tratar o prevenir una infeccion bacteriana en un sujeto, que comprende administrar la composicion farmaceutica preparada de acuerdo con uno cualquiera de los metodos de preparacion de una composicion farmaceutica proporcionados en este documento al sujeto por via topica.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones que comprenden tigeciclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de dicho cation divalente o trivalente a dicha tigeciclina es superior a 1:1.
En algunas formas de realizacion, la tigeciclina y el cation divalente o trivalente estan en solution acuosa.
En algunas formas de realizacion, la relacion molar de dicho cation divalente o trivalente a dicha tigeciclina es superior a 3:1.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 muestra un grafico del porcentaje de hemolisis de globulos rojos (GR) de conejo incubados con varias concentraciones de minociclina en soluciones diferentes en relacion con la hemolisis en agua, en la que las soluciones de minociclina formuladas con cationes divalentes se ajustaron a pH 5,85.
La FIG. 2 muestra un grafico del porcentaje de hemolisis de globulos rojos de conejo incubados con varias concentraciones de minociclina en soluciones diferentes en relacion con la hemolisis en agua.
La FIG. 3 representa un grafico de la hemolisis de GR de conejo causada por minociclina formulada en diferentes proporciones de MgSO4.
La FIG. 4 representa un grafico de la hemolisis de GR de conejo causada por minociclina formulada en diferentes proporciones de MgCh.
La FIG. 5 representa un grafico de la hemolisis de GR de conejo causada por minociclina formulada en diferentes proporciones de CaCh.
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La FIG. 6 representa un grafico de la absorcion de la minociclina por HVEC a varias concentraciones de cation divalente.
La FIG. 7 representa un grafico de la absorcion de la minociclina por HVEC a varias concentraciones de cation divalente.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a composiciones de tetraciclina y a metodos para la preparacion y uso de las mismas. Algunas formas de realizacion incluyen una tetraciclina con un exceso de un cation metalico. En algunas formas de realizacion, las composiciones tienen una estabilidad mejorada tanto contra la degradacion oxidativa como contra la epimerizacion. Algunas de dichas composiciones por lo tanto son mas estables cuando se disuelven, liofilizan, reconstituyen, y/o diluyen que otras composiciones. Algunas formas de realizacion tambien proporcionan composiciones que tienen un nivel mas bajo de hemolisis inducida por tetraciclina y que producen flebitis.
De forma inesperada se descubrio que la incidencia de la hemolisis inducida por tetraciclina se puede reducir en gran medida formulando la tetraciclina con cationes divalentes o trivalentes. En algunas formas de realizacion, proporciones molares altas de cationes divalentes o trivalentes a antibioticos de tetraciclina disminuyen significativamente la hemolisis.
Tambien se descubrio inesperadamente que se puede aumentar en gran medida la estabilidad de las soluciones acuosas de tetraciclina anadiendo cationes divalentes o trivalentes. En algunas formas de realizacion, la estabilidad de las soluciones acuosas de tetraciclina aumenta con relaciones molares mas altas de cationes divalentes o trivalentes a la tetraciclina. De hecho, se encontro que algunas de estas soluciones son estables durante varias semanas a 37 °C.
En ciertas composiciones, la solubilidad de un antibiotico de tetraciclina disminuye en una solucion acuosa que comprende un cation multivalente. Se ha descubierto inesperadamente que el aumento de la relacion molar de cation multivalente a dichos antibioticos de tetraciclina puede aumentar la solubilidad de la tetraciclina. Por consiguiente, algunas formas de realizacion descritas en este documento proporcionan soluciones de una tetraciclina con solubilidad mejorada.
Composiciones
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones que comprenden un antibiotico de tetraciclina o una de sus sales en combinacion con un cation divalente o trivalente. Las tetraciclinas incluyen una familia de compuestos estructuralmente relacionados que pueden tener las actividades de los antibioticos de amplio espectro. Los ejemplos de tetraciclinas incluyen tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, rolitetraciclina, minociclina, tigeciclina, clorociclina, glicilciclinas, aminometilciclinas, TP434, y PTK796, (tambien conocido como BAY 73-7388 y MK2764). La estructura de TP434 se proporciona a continuacion:
En una forma de realizacion, el antibiotico de tetraciclina se selecciona del grupo que consiste en tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, clorociclina, glicilciclinas y aminometilciclinas. En una forma de realizacion, la tetraciclina es una glicilciclina. En una forma de realizacion, la glicilciclina es tigeciclina. En una forma de realizacion, la tetraciclina es un aminometilciclina. En una forma de realizacion, la aminometilciclina es PTK796, tambien conocido como BAY 73-7388 y MK2764. En otra forma de realizacion, la tetraciclina se selecciona del grupo que consiste en tetraciclina, minociclina, tigeciclina y PTK796. En una forma de realizacion, el antibiotico de tetraciclina es la tetraciclina. En una forma de realizacion de la invencion, la tetraciclina es minociclina. En una forma de realizacion de la invencion, la tetraciclina es tigeciclina. En otra forma de realizacion mas, de la invencion, la tetraciclina es PTK796. Algunas formas de realizacion incluyen una sal de un antibiotico de tetraciclina.
En algunas formas de realizacion, el antibiotico de tetraciclina es una 7-dimetilamino-tetraciclina. La 7-dimetilamino- tetraciclinas contiene un sustituyente dimetilamino adicional en posicion 7 sobre el nucleo de cuatro anillos. La posicion 7 se indica en la siguiente estructura numerada de la minociclina:
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Ejemplos de 7-dimetilamino-tetraciclinas incluyen la minociclina, una glicilciclina (por ejemplo, la tigeciclina) y PTK796. Las estructuras de ejemplo de dichos compuestos incluyen:
La minociclina:
La tigeciclina:
y
PTK796:
En la presente memoria, "glicilciclinas" son 7-dimetilamino-tetraciclinas que tienen una cadena lateral N- alquilglicilamido en posicion 9 del nucleo de cuatro anillos.
En algunas formas de realization, el antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina tiene la estructura:
o tautomeros del mismo, en la que:
R1 se selecciona entre H, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR10, y -(CH2)nR10, en las que cada n es independientemente un numero entero de 0 a 3, y
R10 se selecciona entre -NH-alquilo Ci-8, -NH-cicloalquilo Ci-8, y un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene un atomo de nitrogeno, en el que si el atomo de conexion de R10 es carbono, el atomo de nitrogeno esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-C4;
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Y es CR2 o N; y
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, -OH, halogeno, y alquilo Ci-
4; u
opcionalmente R1 y R2 juntos forman un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre H, R1, -OH, halogeno, y alquilo C1-4.
En algunas formas de realization, cada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno.
Como se usa en este documento, "alquilo" se refiere a un resto de cadena lineal o ramificada que solo contiene carbono e hidrogeno. Los alquilos pueden tener cualquier grado de saturation. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y terc-butilo.
Como se usa en este documento, "cicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo que solo comprende carbono en la cadena principal del anillo. Los cicloalquilos pueden incluir uno o mas anillos condensados o unidos por puentes. Los cicloalquilos pueden tener cualquier grado de saturacion a condition de que al menos un anillo no sea aromatico. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo.
Como se usa en este documento, "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillo que comprende al menos un heteroatomo en el esqueleto del anillo. Los heterociclos pueden incluir uno o mas anillos condensados o unidos por puentes. Los heterociclos pueden tener cualquier grado de saturacion a condicion de que al menos un anillo no sea aromatico. Los ejemplos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolino.
Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromatico que solo comprende carbono en la cadena principal del anillo. Los arilos pueden incluir uno o mas anillos condensados. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromatico que comprende al menos un heteroatomo en la cadena principal del anillo. Los heteroarilos pueden incluir uno o mas anillos condensados. Los ejemplos incluyen imidazol, oxazol, piridina y quinolina.
Algunas composiciones incluyen al menos un cation multivalente. Los cationes multivalentes incluyen cationes bivalentes y trivalentes, por ejemplo, cationes metalicos. Los cationes metalicos incluyen cationes metalicos multivalentes comunes. En algunas formas de realizacion, los cationes metalicos incluyen hierro, cobre, zinc, manganeso, niquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio.
Algunas composiciones incluyen una sal que comprende el cation. En una forma de realizacion, las sales son sales metalicas inorganicos y pueden incluir formas anhidras, hidratadas y solvatadas de las sales. En otra forma de realizacion, las sales son sales metalicas organicos e incluyen, pero no limitados a las formas anhidras, hidratadas y solvatadas de la sal. En una forma de realizacion, el anion en las sales metalicas inorganicas puede incluir sales de cloruro, bromuro, oxido, y sulfato. En una forma de realizacion, las sales metalicas organicas son aquellas en las que el anion de la sal se selecciona de la lista GCCS (generalmente considerado como seguro) tal como, pero no limitado a sales de acetato, citrato, gluconato, y malato. Los aniones adecuados tambien se pueden encontrar en: Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. En algunas formas de realizacion, una composition puede incluir mas de un tipo de cation metalico. En algunas de dichas formas de realizacion, los aniones de cada sal metalica pueden ser los mismos. En otra forma de realizacion, los aniones de cada sal metalica son diferentes. En otra forma de realizacion, el cation metalico se incluye en las composiciones proporcionadas en el presente documento como diferentes sales del mismo cation. En una forma de realizacion, las sales metalicas son todas inorganicas. En otra forma de realizacion, las sales metalicas son todas organicas. En aun otra forma de realizacion, las sales metalicas son una combination de sales organicas e inorganicas.
Los ejemplos de sales metalicas inorganicas que se pueden incluir en las composiciones proporcionadas en este documento incluyen cloruro de magnesio (incluyendo el hexahidrato), bromuro de magnesio, sulfato de magnesio (incluyendo el heptahidrato), oxido de magnesio, cloruro de calcio, bromuro de calcio, sulfato de calcio, cloruro de zinc, y cloruro de galio. Los ejemplos de sales metalicas inorganicas que se pueden incluir en las composiciones proporcionadas en este documento incluyen malato de magnesio, gluconato de magnesio, citrato de magnesio, acetato de magnesio (incluyendo el trihidrato), gluconato de calcio, citrato de calcio, gluconato de zinc, acetato de zinc y citrato de zinc. Las sales descritas en el presente documento incluyen tanto sus formas anhidro como hidratadas.
Algunas composiciones proporcionadas en este documento incluyen una tetraciclina y un cation divalente o trivalente, por ejemplo, un cation metalico a relaciones molares particulares de cation divalente o trivalente a la tetraciclina. Por ejemplo, algunas formas de realizacion incluyen composiciones que comprenden una tetraciclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relation molar de dicho cation divalente o trivalente a dicha tetraciclina es superior a aproximadamente 1:1. En algunas de dichas formas de realizacion, la relacion molar del cation divalente o trivalente a la tetraciclina es superior a aproximadamente 2:1, superior a aproximadamente 3:1, superior a aproximadamente 4:1, superior a aproximadamente 5:1, superior a aproximadamente 6:1, superior a
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- aproximadamente
- 7:1, superior a aproximadamente 8:1, superior a aproximadamente 9:1, superior a
- aproximadamente
- 10:1, superior a aproximadamente 11:1, superior a aproximadamente 12:1, superior a
- aproximadamente
- 13:1, superior a aproximadamente 14:1, superior a aproximadamente 15:1, superior a
- aproximadamente
- 16:1, superior a aproximadamente 17:1, superior a aproximadamente 18:1, superior a
- aproximadamente
- 19:1, superior a aproximadamente 20:1, superior a aproximadamente 21:1, superior a
- aproximadamente
- 22:1, superior a aproximadamente 23:1, superior a aproximadamente 24:1, superior a
- aproximadamente
- 25:1, superior a aproximadamente 26:1, superior a aproximadamente 27:1, superior a
aproximadamente 28:1, superior a aproximadamente 29:1, y superior a aproximadamente 30:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar es superior a aproximadamente 35:1, superior a aproximadamente 40:1, superior a aproximadamente 45:1, y superior a aproximadamente 50:1.
En algunas de dichas formas de realizacion, la relacion molar del cation divalente o trivalente a la tetraciclina es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 30:1, de
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 30:1, y de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 30:1. En algunas
de dichas formas de realizacion, la relacion molar del cation divalente o trivalente a la tetraciclina es de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 50:1, de
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 50:1, y de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 50:1.
En algunas formas de realizacion, las cantidades relativas de cation metalico presentes en las composiciones de la invention son aquellas cantidades que estan en exceso de la estequiometria 1:1 de cation metalico:tetraciclina para cada cation metalico. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina oscila de 5:1 a 100:1. En otra forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina oscila de 5:1 a 50:1. En aun otra forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina oscila de 5:1 a 30:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina oscila de 5:1 a 10:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina oscila de 10:1 a 20:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina oscila de 10:1 a 15:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina es de 5:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina es de 10:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina es de 12:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina es de 15:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina es de 20:1. En una forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de cation metalico a la tetraciclina es de 30:1.
Algunas composiciones incluyen hidratos de carbono, ademas de un cation divalente o trivalente. Los hidratos de carbono adecuados son los hidratos de carbono capaces de reducir la degradation de la tetraciclina en al menos una forma solida preparada en al menos un entorno de pH cuando se compara con una forma solida de una tetraciclina preparada en el mismo entorno de pH que carece de hidratos de carbono adecuados. En una forma de realizacion, el entorno de pH oscila de 3,0 a aproximadamente 7,0, tal como valores de pH que oscilan de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5, y de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5. En una forma de realizacion, se selecciona al menos una forma solida entre polvos y tortas liofilizadas de una tetraciclina. En otra forma de realizacion de la invencion, los hidratos de carbono son los hidratos de carbono capaces de reducir la degradacion de la tetraciclina en solution preparada en al menos un entorno de pH cuando se compara con una solucion de una tetraciclina preparada en el mismo entorno de pH que carece de hidratos de carbono adecuados. En una forma de realizacion, el entorno de pH oscila de 3,0 a aproximadamente 7,0, tal como valores de pH que oscilan de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,5, y de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5.
Los hidratos de carbono adecuados incluyen mono y disacaridos, por ejemplo, un monosacarido o un disacarido de aldosa. Ejemplos de hidratos de carbono adecuados incluyen, pero no limitados a las formas anhidras, hidratadas y solvatadas de compuestos tales como la trehalosa, lactosa, manosa, sacarosa y glucosa. En una forma de realizacion de la invencion, el carbohidrato es un disacarido. En otra forma de realizacion de la invencion, el disacarido es trehalosa, lactosa o sacarosa. En aun otra forma de realizacion de la invencion, el carbohidrato es la lactosa, incluyendo sus diferentes formas, tales como lactosa anhidra, lactosa monohidrata o cualquier otra forma hidratada o solvatada de la lactosa. En una forma de realizacion de la invencion, el carbohidrato es la trehalosa, incluyendo sus diferentes formas, tales como trehalosa anhidra, dihidrato de trehalosa o cualquier otra forma hidratada o solvatada de la trehalosa.
En una forma de realizacion de la invencion, el hidrato de carbono adecuado usado es monohidrato de lactosa y la relacion molar de tigeciclina a monohidrato de lactosa en el polvo o la torta liofilizada esta entre 1:0,2 y aproximadamente 1:5. En otra forma de realizacion de la invencion, la relacion molar de tigeciclina a lactosa monohidrata esta entre 1:1,6 y aproximadamente 1:3,3.
Algunas composiciones incluyen un antioxidante. Los antioxidantes se pueden utilizar para prevenir o reducir la oxidation de las tetraciclinas, ya sea en solucion o en estado solido. Los ejemplos de antioxidantes incluyen acido ascorbico, acido citrico, trehalosa, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), metabisulfito de sodio,
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d,1-a-tocoferol, y el acido gentisico.
Se apreciara que las composiciones proporcionadas en este documento pueden incluir aerosoles, Kquidos y solidos. Los solidos pueden incluir, por ejemplo, composiciones liofilizadas, tales como polvos, tortas, o similares. Dichos solidos pueden ser solubles en agua para que se puedan utilizar para preparar soluciones acuosas. Los liquidos pueden incluir soluciones o suspensiones, que se pueden preparar a partir de composiciones solidas. Los liquidos incluyen soluciones que se pueden preparar antes de los procedimientos de fabricacion, tales como la liofilizacion. En una forma de realization, la solution se puede almacenar durante varias horas antes de la liofilizacion con el fin de proporcionar mayor flexibilidad de fabricacion. Los liquidos tambien incluyen soluciones que se preparan por reconstitution para su uso en la administration a un paciente. Algunas composiciones incluyen soluciones preparadas a partir del polvo o la torta liofilizada, por ejemplo, su reconstitucion con solucion salina u otros diluyentes farmaceuticamente aceptables. Los diluyentes farmaceuticamente aceptables son los listados por la USP tales como, pero no limitados a, agua para inyeccion, solucion salina, solucion de lactato de Ringer para inyeccion o solucion de dextrosa. Algunas composiciones incluyen soluciones que resultan de la dilution de las soluciones reconstituidas con diluyentes farmaceuticamente aceptables para su uso en bolsas intravenosas.
En algunas formas de realizacion, el pH de una composition liquida proporcionada en el presente documento, tal como una solucion acuosa, esta entre aproximadamente pH 2,0 y aproximadamente pH 8,0, entre aproximadamente pH 2,5 y aproximadamente pH 7,5. En algunas formas de realizacion, el pH de la composicion esta entre aproximadamente pH 3,0 y aproximadamente pH 7,0, entre aproximadamente pH 3,5 y aproximadamente pH 6,5, entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente pH 6,5, entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente pH 6,0, entre aproximadamente pH 4,5 y aproximadamente pH 6,0, entre aproximadamente pH 4,5 y aproximadamente pH 5,5, entre aproximadamente pH 5,0 y aproximadamente pH 5,5, entre aproximadamente pH 5,5 y aproximadamente pH 6,5, entre aproximadamente pH 3,5 y aproximadamente pH 4,5. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion es inferior a pH 7, inferior a pH 6, inferior a pH 5, inferior a pH 4, inferior a pH 3, e inferior a pH 2. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion es superior a pH 2 e inferior a pH 7, superior a pH 4 e inferior a pH 7, superior a pH 4 e inferior a pH 6, y superior a pH 4 e inferior a pH 5.
En algunas formas de realizacion, las composiciones liquidas, tales como una solucion acuosa, pueden tener una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsmol/kg a aproximadamente 500 mOsmol/kg, de aproximadamente 325 mOsmol/kg a aproximadamente 450 mOsmol/kg, de aproximadamente 350 mOsmol/kg a aproximadamente 425 mOsmol/kg, o de aproximadamente 350 mOsmol/kg a aproximadamente 400 mOsmol/kg. En algunas formas de realizacion, la osmolalidad de la formulation es superior a aproximadamente 300 mOsmol/kg, aproximadamente 325 mOsmol/kg, aproximadamente 350 mOsmol/kg, aproximadamente 375 mOsmol/kg, aproximadamente 400 mOsmol/kg, aproximadamente 425 mOsmol/kg, aproximadamente 450 mOsmol/kg, aproximadamente 475 mOsmol/kg, o aproximadamente 500 mOsmol/kg. En algunas formas de realizacion, las composiciones liquidas pueden tener una osmolalidad de aproximadamente 200 mOsmol/kg a aproximadamente 1250 mOsmol/kg. En otra forma de realizacion, la osmolalidad esta entre aproximadamente 250 mOsmol/kg y aproximadamente 1050 mOsmol/kg. En otra forma de realizacion, la osmolalidad esta entre aproximadamente 250 mOsmol/kg y aproximadamente 750 mOsmol/kg. En otra forma de realizacion, la osmolalidad esta entre aproximadamente 350 mOsmol/kg y aproximadamente 500 mOsmol/kg. En algunas formas de realizacion, la osmolalidad de la solucion es inferior a 500 mOsmol/kg, 450 mOsmol/kg, 400 mOsmol/kg, 350 mOsmol/kg, o 300 mOsmol/kg.
Algunas formas de realizacion incluyen una solucion acuosa que comprende una tetraciclina que tiene una concentration de al menos 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, o 50 mg/ml.
Algunas formas de realizacion incluyen una solucion acuosa que comprende un tampon, tal como un tampon de acetato (por ejemplo, proporcionado como acetato de sodio), en el que el acetato tiene una concentracion de al menos 0,01 M, 0,02 M, 0,03 M, 0,04 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,15 M, 0,20 M, 0,25 M, 0,30 M, 0,35 M, 0,40 M, 0,45 M, 0,50 M, 0,55 M, 0,60 M, 0,65 M, 0,70 M, 0,75 M, 0,80 M, 0,85 M, 0,90 M, o 0,95 M.
Algunas formas de realizacion incluyen una solucion acuosa que comprende una sal que comprende un cation divalente o trivalente, tal como una sal de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio o sulfato de magnesio), que tiene una concentracion de al menos 0,01 M, 0,02 M, 0,03 M, 0,04 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,15 M, 0,20 M, 0,25 M, 0,30 M, 0,35 M, 0,40 M, 0,45 M, 0,50 M, 0,55 M, 0,60 M, 0,65 M, 0,70 M, 0,75 M, 0,80 M, 0,85 M, 0,90 M o 0,95 M.
En una forma de realizacion, las composiciones liquidas, tales como soluciones acuosas, tienen una concentracion de iones permeantes de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En otra forma de realizacion, la concentracion de ion permeante esta entre 50 mM y 200 mM. En otra forma de realizacion, el ion permeante se selecciona de la lista que consiste en cloruro y bromuro. En otra forma de realizacion, el ion permeante es cloruro. En otra forma de realizacion, el ion permeante es bromuro.
En algunas formas de realizacion, las composiciones de soluciones acuosas comprenden un tampon. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, la solucion comprende acetato. En algunas formas de realizacion, las composiciones de soluciones acuosas comprenden una base tal como NaOH. En algunas formas de realizacion, las
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composiciones de soluciones acuosas comprenden un acido tal como HCl.
Se contempla que en algunas formas de realizacion, las soluciones reconstituidas se puedan almacenar en estado reconstituido a temperatura ambiente antes de la dilucion adicional para su administracion por inyeccion o topica. En algunas formas de realizacion, los tiempos de almacenamiento a temperatura ambiente despues de la reconstitucion son mucho mas largos que para las composiciones actuales. En algunas formas de realizacion, se puede producir la mezcla, por ejemplo, en una bolsa intravenosa. Para preparar una mezcla, se mezcla suficiente solucion reconstituida en una bolsa intravenosa que contiene un diluyente farmaceuticamente aceptable, tal como solucion salina o solucion de dextrosa como 5DW.
La concentracion de aditivos se puede determinar facilmente por los expertos en la tecnica. El tiempo disponible para la mezcla de soluciones reconstituidas a partir de las composiciones puede ser mucho mas largo que el de las formulaciones descritas previamente. Los tiempos de almacenamiento de las mezclas a temperatura ambiente tambien pueden ser mucho mas largos que los de las composiciones existentes. Una vez mezclada, la solucion de tetraciclina esta lista para la administracion por o al paciente. La mezcla se puede administrar sola o junto con otro agente o composicion farmaceutica.
En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende un aceite farmaceuticamente aceptable. En algunas formas de realizacion, un aceite puede referirse a un compuesto de hidrocarburo que es liquido a temperatura ambiente e insoluble en agua. Ejemplos de aceites farmaceuticamente aceptables incluyen aceites de ricino hidrogenados de polioxietileno, tales como aceite de ricino hidrogenado PEG-40y aceite de ricino hidrogenado PEG- 50. Mas ejemplos de aceites farmaceuticamente aceptables son el aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de cartamo, aceite de semilla de algodon, aceite de maiz, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de coco, un aceite poliinsaturado omega-3, y un triglicerido marino omega-3.
En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende un compuesto que contiene piridina. En una forma de realizacion, el compuesto que contiene piridina es nicotinamida.
Aunque algunas formas de realizacion incluyen gluconato (por ejemplo, como la sal de gluconato de un cation metalico divalente o trivalente), otras formas de realizacion incluyen composiciones que no comprenden gluconato.
En algunas formas de realizacion, la composicion no comprende un co-disolvente solubilizante de tetraciclina no acuoso Dichos co-disolventes solubilizantes pueden incluir el aceite, el compuesto que contiene piridina, y el gluconato descritos anteriormente.
Aunque algunas formas de realizacion incluyen un antioxidante, otras formas de realizacion incluyen composiciones que no comprenden antioxidante (por ejemplo, formaldehido sulfoxilato de sodio o magnesio; sulfito, metabisulfito o bisulfito de sodio; sulfuro de sodio; alfa-monotioglicerol (tambien referido como tioglicerol); y tiosorbitol).
Otras diversas formas de realizacion incluyen composiciones que no incluyen uno o mas de un alcohol (por ejemplo, un alcohol polihidrico, tal como, propilenglicol, etilenglicol), glicerol, polietilenglicol, un compuesto que contiene pirrolidona, un anestesico local miscible en agua (por ejemplo, procaina, tetracaina), urea, lactosa, o un agente deshidratante (por ejemplo, acetato de etilo, anhidrido acetico, etanol absoluto, acetato de etilo, anhidrido acetico, y mezclas de los mismos).
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones que comprenden una 7-dimetilamino-tetraciclina y un cation. En algunas de dichas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina es minociclina. En algunas formas de realizacion, la minociclina es HCl de minociclina. En algunas formas de realizacion el cation comprende Mg2+. En algunas formas de realizacion, las composiciones incluyen una sal seleccionada entre MgCh (por ejemplo, MgCh ■ 6 H2O), MgSO4 (por ejemplo, MgSO4 ■ 7 H2O) y acetato de magnesio (por ejemplo, Mg(cH3CoO)2 ■ 3 H2O). En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 o 10:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, o 50:1. Algunas formas de realizacion incluyen un tampon. En algunas de dichas formas de realizacion, el tampon incluye NaOH, o acetato de sodio (por ejemplo, NaCH3COO 3 H2O).
Algunas composiciones comprenden minociclina y MgCl2 ■ 6 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 en una base que comprende NaOH. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso intravenoso.
Algunas composiciones comprenden minociclina y MgSO4 ■ 7 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 en un tampon que comprende NaCH3COO ■ 3 H2O con un pH en el intervalo de 4,5 a 5,5 y una osmolalidad en el intervalo de aproximadamente 275-375 mOsm/kg. Algunas de estas composiciones se pueden preparar como solucion acuosa y liofilizarse. Como comprendera un experto en la tecnica, el pH y la osmolalidad de una solucion reconstituida puede tener un pH en el intervalo de 4,5 a 5,5 y una osmolalidad en el intervalo de aproximadamente 275 a 375 mOsm/kg. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su
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uso intravenoso.
Algunas formas de realizacion comprenden minociclina y Mg(CH3COO)2 ■ 3 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 sin tampon anadido. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso intravenoso.
Algunas formas de realizacion incluyen minociclina y MgSO4 ■ 7 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 en una base que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas de estas composiciones se pueden preparar como solucion acuosa y liofilizarse. Como comprendera un experto en la tecnica, el pH de una solucion reconstituida puede tener un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso intravenoso.
Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y MgSO4 ■ 7 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 en un tampon que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y MgSO4 ■ 7 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 12:1 en una base que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas de estas composiciones se pueden preparar como solucion acuosa y liofilizarse. Como comprendera un experto en la tecnica, el pH de una solucion reconstituida puede tener un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso intravenoso.
Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y MgCh ■ 6 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 en un tampon que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y MgCh ■ 6 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 12:1 en una base que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas de estas composiciones se pueden preparar como solucion acuosa y liofilizarse. Como comprendera un experto en la tecnica, el pH de una solucion reconstituida puede tener un pH en el intervalo de 5,5 a 6,5. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso intravenoso.
Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y MgSO4 ■ 7 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 5:1 en un tampon que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 6,0 a 7,0. Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y MgSO4 ■ 7 H2O con una relacion molar de Mg a la minociclina de aproximadamente 12:1 en una base que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 6,0 a 7,0. Algunas de estas composiciones se pueden preparar como solucion acuosa y liofilizarse. Como comprendera un experto en la tecnica, el pH de una solucion reconstituida puede tener un pH en el intervalo de 6,0 a 7,0. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso topico. Algunas de dichas composiciones comprenden tigeciclina con una estabilidad superior al 90 %, 95 %, o 98 % durante al menos 30 dias. Algunas formas de realizacion incluyen composiciones que comprenden un componente adicional tal como cloruro de benzalconio, un esteroide como hidrocortisona, dexametasona, bromuro de tonzonio, tiloxapol, un agente antiseptico tal como el acido borico, o un conservante tal como cloruro de benzalconio.
Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y CaCl2 ■ 6 H2O con una relacion molar de Ca:minociclina de aproximadamente 5:1 en una base que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 6,0 a 7,0. Algunas formas de realizacion comprenden tigeciclina y CaCh ■ 6 H2O con una relacion molar de Ca a la tigeciclina de aproximadamente 12:1 en una base que comprende NaOH con un pH en el intervalo de 6,0 a 7,0. Algunas de estas composiciones se pueden preparar como solucion acuosa y liofilizarse. Como comprendera un experto en la tecnica, el pH de una solucion reconstituida puede tener un pH en el intervalo de 6,0 a 7,0. Algunas de dichas formas de realizacion son adecuadas para su uso topico. Algunas de dichas composiciones comprenden tigeciclina con una estabilidad superior al 90 %, 95 %, o 98 % durante al menos 30 dias. Algunas formas de realizacion incluyen composiciones que comprenden un componente adicional tal como cloruro de benzalconio, un esteroide como hidrocortisona, dexametasona, bromuro de tonzonio, tiloxapol, un agente antiseptico tal como el acido borico, o un conservante tal como cloruro de benzalconio.
Algunas formas de realizacion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden una solucion acuosa de minociclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a 2:1. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a aproximadamente 3:1, superior a aproximadamente 5:1, superior a aproximadamente 8:1, superior a aproximadamente 10:1. En algunas formas de realizacion, el cation divalente o trivalente se selecciona entre hierro, cobre, zinc, manganeso, mquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio. En formas de realizacion particulares, el cation divalente o trivalente se selecciona entre magnesio, calcio y zinc. En algunas formas de realizacion, la solucion comprende sulfato de magnesio y/u oxido de magnesio. En formas de realizacion particulares, la composicion es adecuada para su administracion intravenosa.
Mas formas de realizacion incluyen una composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de tetraciclina es superior a 3:1 y en la que la solucion no comprende un aceite, un gluconato, o un compuesto que contiene piridina, tiene un pH superior a 2 e inferior a 7, y es adecuada para su
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administracion intravenosa. En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre minociclina, PTK796, y glicilciclinas (por ejemplo tigeciclina).
Algunas formas de realizacion incluyen una composicion solida soluble en agua, que comprende minociclina o una de sus sales y una sal que comprende un cation divalente o trivalente. En algunas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a aproximadamente 1:1, superior a aproximadamente 2:1, superior a aproximadamente 3:1, superior a aproximadamente 5:1, superior a aproximadamente 8:1, superior a aproximadamente 10:1. En algunas formas de realizacion, la sal se selecciona entre cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, bromuro de calcio, sulfato de calcio, cloruro de zinc, cloruro de galio, malato de magnesio, gluconato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de calcio, citrato de calcio, gluconato de zinc, acetato de zinc y citrato de zinc. En formas de realizacion preferidas, la sal es sulfato de magnesio. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende acetato de sodio. En ciertas formas de realizacion, la composicion no comprende un antioxidante, un compuesto que contiene piridina (por ejemplo, nicotinamida), o gluconato.
Mas formas de realizacion incluyen composiciones solidas solubles en agua que comprenden un antibiotico de 7- dimetilamino-tetraciclina y una sal que comprende un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de tetraciclina es superior a 3:1 y en el que la composicion no hace comprender gluconato o un compuesto que contiene piridina. En algunas formas de realizacion, la 7-dimetilamino- tetraciclina se selecciona entre minociclina, glicilciclinas (por ejemplo, la tigeciclina) y PTK796.
En algunas formas de realizacion, las composiciones solubles en agua descritas anteriormente se encuentran en forma de liofilizado.
Metodos de preparation
Algunas formas de realizacion de la presente invention incluyen metodos para preparar las composiciones descritas en el presente documento. Algunos de estos metodos incluyen la combination de un antibiotico de tetraciclina y un cation divalente o trivalente. Algunos metodos comprenden ademas la modification del pH de las composiciones. En algunos metodos, la modificacion del pH comprende ajustar el pH con un agente modificador del pH. Ejemplos de agentes modificadores del pH incluyen acido clorhidrico, acido gentisico, acido lactico, acido citrico, acido acetico, acido fosforico, hidroxido de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. En algunas formas de realizacion, el agente modificador del pH incluye cualquier acido, base o tampon farmaceuticamente aceptable capaz de ajustar el pH de una solution de antibiotico tetraciclina/cation metalico de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0, aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,0 a 6,0, aproximadamente 5,5 a 6,5, aproximadamente 6,0 a 6,5 o aproximadamente 4,2 a 4,8. En algunas formas de realizacion, el acido, base o tampon se utiliza para ajustar el pH de una solucion de antibiotico tetraciclina/cation metalico a un pH inferior a 7, 6, 5, o 4. En algunas formas de realizacion, el acido, base o tampon se utiliza para ajustar el pH de una solucion de antibiotico tetraciclina/cation metalico a un pH superior a 2 e inferior a 7 y superior a 4 e inferior a 7 y superior a 4 e inferior a 6, y superior a 4 e inferior a 5. Ejemplos de tales acidos incluyen, pero no estan limitados a acido clorhidrico, incluyendo HCl 1,0 N, acido gentisico, acido lactico, acido citrico, acido acetico y acido fosforico. Los ejemplos de tampones adecuados incluyen como componentes succinatos y acetato. Ejemplos de tales bases incluyen, pero no estan limitadas a soluciones acuosas de hidroxido de sodio, incluyendo solucion de NaOH 1,0 N, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Las composiciones de la invencion se pueden preparar por una serie de metodos aceptables. Por ejemplo, las sales metalicas se disuelven en agua y se anade el antibiotico de tetraciclina a esta solucion. Como alternativa, primero el antibiotico se disuelve y la sal metalica se anade a la solucion. El pH de la solucion se ajusta entonces con un acido, una base o un tampon. Otros agentes opcionales, tales como antioxidante o hidratos de carbono se disuelven en la solucion. La solucion final se puede usar entonces directamente en terapia o liofilizarse hasta sequedad para formar un polvo o torta liofilizada para su posterior reconstitution.
En otro ejemplo, un antibiotico de tetraciclina se puede mezclar en seco con las sales metalicas y otros ingredientes opcionales, y la mezcla residual se disuelve en agua. Despues se ajusta el pH de la solucion, y a continuation la solucion se puede utilizar en terapia o liofilizarse hasta sequedad para formar un polvo o torta.
La liofilizacion de las soluciones descritas en este documento se puede llevar a cabo por cualquier medio farmaceuticamente aceptable. Una vez liofilizadas, las composiciones de la invencion se pueden almacenar bajo un gas inerte, tal como nitrogeno, para reducir aun mas el proceso de degradation.
El antibiotico de tetraciclina usado para las diversas tecnicas de preparacion puede ser cualquier forma en estado solido de la tetraciclina que sea suficientemente soluble en agua. Tales formas en estado solido incluyen polimorfos cristalinos, formas amorfas y sales de tetraciclina.
Una forma de realizacion para la preparacion de una composicion farmaceutica que contiene minociclina incluye la disolucion de minociclina y una sal que comprende un cation divalente o trivalente en agua para formar una solucion
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y ajustar el pH de la solucion para que inferior a aproximadamente 7, inferior a aproximadamente 6, inferior a aproximadamente 5, inferior a aproximadamente 4, o inferior a aproximadamente 3. En algunas formas de realizacion, el pH de la solucion se ajusta para que sea superior a aproximadamente 2 e inferior a aproximadamente 7, superior a aproximadamente 4 e inferior a aproximadamente 7, o superior a aproximadamente 4 e inferior a aproximadamente 6. En algunas formas de realizacion, el ajuste del pH comprende la adicion de una base, por ejemplo, NaOH. En algunas formas de realizacion, el ajuste del pH comprende formar un tampon. En algunas formas de realizacion, la formacion del tampon comprende la adicion de acetato de sodio.
Mas formas de realizacion de los metodos de preparacion de una composicion farmaceutica que contiene minociclina incluye la disolucion de la minociclina en una solucion que comprende un cation divalente o trivalente; y el ajuste del pH de la solucion para que sea inferior a 7.
En algunas formas de realizacion, se puede preparar una solucion de una 7-dimetilamino-tetraciclina anadiendo una 7-dimetilamino-tetraciclina, una solucion acuosa de sal divalente o trivalente para proporcionar una cierta relacion molar de sal divalente o trivalente a 7-dimetilamino-tetraciclina. El pH de la solucion se puede ajustar a un determinado pH con un tampon, un acido, o una base. La osmolalidad de la solucion se puede ajustar a una determinada osmolalidad. La solucion se puede liofilizar. La solucion liofilizada se puede reconstituir con un diluyente tal como agua.
En algunas formas de realizacion, se puede preparar una solucion de una 7-dimetilamino-tetraciclina anadiendo una 7-dimetilamino-tetraciclina a un acido, tal como HCl. La solucion se puede liofilizar. La solucion liofilizada se puede reconstituir con un diluyente que comprende una sal divalente o trivalente para proporcionar una cierta relacion molar de sal divalente o trivalente a 7-dimetilamino-tetraciclina. El diluyente puede comprender ademas un acido, una base, o un tampon, tal como acetato sodico, para proporcionar una solucion de un determinado pH.
En algunas formas de realizacion, la minociclina puede estar en un tampon que comprende MgSO4 a pH 5. La solucion se puede liofilizar. El liofilizado se puede reconstituir en un diluyente acuoso. En algunas formas de realizacion, la minociclina se puede solubilizar en una solucion acuosa que comprende HCl, MgSO4 y acetato de sodio. La solucion se puede liofilizar. En algunas formas de realizacion, la minociclina se puede solubilizar en una solucion acuosa que comprende HCl. La solucion se puede liofilizar. El liofilizado se puede reconstituir en una solucion acuosa. En algunas formas de realizacion, la solucion de reconstitucion puede carecer de Mg.
Kits
Algunas formas de realizacion de la presente invencion incluyen kits que comprenden una composicion descrita en el presente documento. Algunos kits incluyen un contenedor de un solo uso que comprende una composicion descrita en el presente documento. Los contenedores de un solo uso incluyen ampollas, viales, y similares. El contenedor de un solo uso puede comprender una formulacion liofilizada de una composicion descrita en el presente documento. Algunos kits incluyen un diluyente para la reconstitucion de las formulaciones liofilizadas de una composicion o composicion farmaceutica como se describe en este documento.
En algunas formas de realizacion, las composiciones de la invencion se pueden preparar para el uso de una sola dosificacion. En esta realizacion, las soluciones de la invencion se liofilizan en viales individuales, tales como viales de 20 ml. Tras la liofilizacion, los viales se tapan con cualquier tapon aceptable. Los viales taponados se envian luego para su uso. Cuando sea necesario, los viales se pueden reconstituir anadiendo suficientes diluyentes para conseguir la concentracion deseada de la tetraciclina. La concentracion de las soluciones reconstituidas se puede determinar facilmente por los expertos en la tecnica. Se puede utilizar cualquier diluyente farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de dichos diluyentes incluyen, pero no estan limitados a agua, solucion salina al 0,9 %, solucion de lactato de Ringer para inyeccion y soluciones de dextrosa, incluyendo 5 % de dextrosa (5DW).
En algunas formas de realizacion, el diluyente no comprende un aceite farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, aceites de ricino hidrogenados de polioxietileno), un compuesto que contiene piridina (por ejemplo, nicotinamida), gluconato, un antioxidante, un alcohol (por ejemplo, un alcohol polihidrico, tal como, propilenglicol, etilenglicol), glicerol, polietilenglicol, un compuesto que contiene pirrolidona, un anestesico local miscible en agua (por ejemplo, procaina, tetracaina), urea, lactosa, o un agente deshidratante (por ejemplo, acetato de etilo, anhidrido acetico, etanol absoluto, acetato de etilo, anhidrido acetico, y mezclas de los mismos). En algunas formas de realizacion, el diluyente no comprende un co-disolvente solubilizante de tetraciclina.
En algunas formas de realizacion, el diluyente contiene el cation divalente o trivalente. Por ejemplo, algunas formas de realizacion incluyen kits que comprenden un primer recipiente que comprende un diluyente que comprende una solucion acuosa de un cation divalente o trivalente; y un segundo recipiente que comprende una composicion solida soluble en el diluyente, en la que la composicion solida comprende minociclina en una cantidad tal que la relacion molar del cation divalente o trivalente a la minociclina es superior a aproximadamente 2:1. En algunas formas de realizacion, el diluyente comprende un acido, por ejemplo, HCl. En algunas formas de realizacion, el diluyente comprende un tampon. En algunas formas de realizacion, el tampon es acetato sodico.
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Mas formas de realizacion incluyen kits que comprenden un primer recipiente que comprende un diluyente que comprende una solucion acuosa de un cation divalente o trivalente; y un segundo recipiente que comprende una composition solida soluble en el diluyente, en la que la composition solida comprende un antibiotico de tetraciclina en una cantidad tal que la relation molar del cation divalente o trivalente a antibiotico de tetraciclina es superior a 3:1.
Mas formas de realizacion incluyen viales de un solo uso que comprenden cualquier composicion en la que el vial comprende una cantidad de una tetraciclina de al menos 100 |jg, 200 |jg, 300 |jg, 400 |jg, 500 |jg, 600 |jg, 700 |jg, 800 jg, 900 jg, 1000 jg. En algunas formas de realizacion, el vial comprende una cantidad de una tetraciclina de al menos 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, y 130 mg. En algunas formas de realizacion, el vial comprende una cantidad de una tetraciclina de al menos 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, y 500 mg. En algunas formas de realizacion, el vial comprende aproximadamente 100 mg de una tetraciclina. En algunas formas de realizacion, la tetraciclina es minociclina. En algunas formas de realizacion, la tetraciclina es tigeciclina. En algunas de dichas formas de realizacion, un vial puede comprender mas de 30 mg e inferior a 100 mg de tigeciclina.
Metodos de tratamiento
Algunas formas de realizacion incluyen metodos para tratar o prevenir una infection bacteriana en un sujeto mediante la administration de una composicion descrita en el presente documento. "Tratar", como se usa en el presente documento, se refiere a la administracion de una composicion farmaceutica con fines terapeuticos a un paciente que sufre de una infeccion bacteriana. "Prevenir", como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento de un paciente que todavia no esta infectado, pero que es susceptible, o esta en riesgo de otra manera de sufrir una infeccion en particular, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrolle una infeccion.
En algunas formas de realizacion, la administracion se realiza por via intravenosa, tal como mediante la administracion de una solucion acuosa que se describe en el presente documento por via intravenosa.
Algunos de estos metodos incluyen la administracion de una solucion acuosa de minociclina y un cation divalente o trivalente a un sujeto por via intravenosa. Dichas soluciones se describen en este documento.
Algunas formas de realizacion incluyen la administracion de una solucion acuosa de un antibiotico de 7- dimetilamino-tetraciclina y un cation divalente o trivalente a un sujeto por via intravenosa, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de tetraciclina es superior a aproximadamente 3:1 y en la que la solucion no comprende gluconato o un compuesto que contiene piridina y tiene un pH superior a 2 e inferior a 7.
En algunas formas de realizacion de la administracion intravenosa, las composiciones descritas en este documento permiten el uso de menores volumenes y tiempos de infusion mas rapidos debido al aumento de las concentraciones de antibiotico de tetraciclina y una reduction de la flebitis en el lugar de la inyeccion en comparacion con las formulaciones intravenosas disponibles actualmente. En algunas formas de realizacion, el volumen total administrado es inferior a 50 ml, es inferior a 60 ml, es inferior a 70 ml, es inferior a 80 ml, es inferior a 90 ml, inferior a 100 ml, es inferior a 110 ml, es inferior a 120 ml, inferior a 130 ml, es inferior a 140 ml, inferior a 150 ml, inferior a 200 ml, inferior a 300 ml, inferior a 400 ml, inferior a 500 ml, o inferior a 1000 ml. En algunas formas de realizacion, se administra aproximadamente 100 ml. En algunas formas de realizacion, todo el volumen a administrar se administra en menos de 10 minutos, en menos de 20 minutos, en menos de 30 minutos, en menos de 40 minutos, en menos de 50 minutos, en menos de 60 minutos, en menos de 70 minutos, en menos de 80 minutos, en menos de 90 minutos, en menos de 2 horas, en menos de 3 horas o en menos de 4 horas. En algunas formas de realizacion, todo el volumen se administra en 20-70 minutos. En algunas formas de realizacion, todo el volumen se administra en 30-60 minutos.
Algunas formas de realizacion incluyen la administracion de una composicion descrita en el presente documento por via topica. Los ejemplos de vias topicas incluyen la piel, el ojo, el oido, el recto, la vagina, o la uretra. Los metodos para dicha administracion son bien conocidos en la tecnica y pueden incluir solucion acuosa, aerosol, supositorio, balsamo, o un unguento o similares. Por consiguiente, algunas formas de realizacion incluyen la administracion de una solucion acuosa de un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina y un cation divalente o trivalente a un sujeto por via topica. En algunas de dichas formas de realizacion, la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de tetraciclina es superior a aproximadamente 3:1. En algunas formas de realizacion, la solucion no comprende gluconato o un compuesto que contiene piridina. En algunas formas de realizacion, la solucion tiene un pH superior a 2 e inferior a 7.
Otras formas de realizacion incluyen la administracion de una composicion descrita en el presente documento por inhalation pulmonar. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar por inhalation de un aerosol de la composicion. El aerosol se puede formar usando particulas secas de la composicion o por nebulizacion de una solucion o suspension de la composicion. Se puede utilizar cualquier dispositivo de pulverization adecuado,
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incluyendo los inhaladores de polvo seco, inhaladores de dosis medidas, y nebulizadores.
Los siguientes ejemplos ilustran diversas formas de realizacion de la invencion y no pretenden limitar la invention de modo alguno.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Estabilidad a 37 °C para las soluciones de tigeciclina o Tygacil® que contienen cationes metalicos
Procedimientos generales: Algunos de los siguientes ejemplos incluyen experimentos en los que se analizaron las estabilidades de diversas soluciones acuosas de una tetraciclina. Algunas soluciones incluyen un hidrato de carbono y/o diversas cantidades molares de sales metalicas.
El pH de las soluciones se ajusto con acido clorhidrico o una solution de hidroxido de sodio. Las soluciones se incubaron a temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C) o a 37 °C. La incubation de las soluciones a 37 °C se utilizo como un modelo para el almacenamiento a largo plazo de las soluciones.
Se analizaron las estabilidades de diversas soluciones acuosas de una tetraciclina mediante HPLC. Los analisis de HPLC se llevaron a cabo sobre una Columna: Agilent 1200: Eclipse Plus C18 4,6 x 150 mm, 5 |jm. Detection: UV a 248 nm. Velocidad de flujo: 1,2 ml/min. Tiempo de retention de la tigeciclina = 4,30 min. Gradiente: Disolvente A = acido trifluoroacetico al 0,1 % en acetonitrilo. Disolvente B = acido trifluoroacetico al 0,1 % en agua. La Tabla 1 muestra el gradiente de HPLC utilizado.
TABLA 1
- Tiempo (min)
- % de Disolvente A % de Disolvente B
- 0,0
- 5 95
- 9,5
- 50 50
- 10,0
- 5 95
- 15,0
- 5 95
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de tigeciclina y se dispensaron alicuotas de 300 jl en tubos de polipropileno. El volumen de cada tubo se ajusto a 1 ml con varias diluciones de MgCh 0,1 M, CaCh 0,1 M o ZnCh 0,1 M para conseguir la relation molar deseada de tigeciclina:cation metalico. Los tubos se incubaron en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras de cada solucion en varios puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraction de tigeciclina restante en cada muestra.
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml (17,08 mol/l) de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg), una formulation de tigeciclina comercial que contiene lactosa, y se dispensaron alicuotas de 240 jl en tubos de polipropileno. El volumen de cada tubo se ajusto a 1 ml con varias diluciones de MgCh 0,1 M, CaCh 0,1 M o ZnCh 0,1 M para conseguir la relacion molar deseada de tigeciclina:cation metalico. Los tubos que contienen la solucion se incubaron en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras de cada solucion en varios puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante en cada muestra.
Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, y 7 para las soluciones de tigeciclina en diversas proporciones molares con MgCh, CaCh, o ZnCh se muestran en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4, respectivamente. Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, y 7 para las soluciones de Tygacil® en diversas proporciones con MgCh, CaCh, o ZnCh se muestran en la Tabla 5, Tabla 6 y Tabla 7, respectivamente.
TABLA 2
- Relacion molar de MgCl2:tigeciclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7
- 10:1
- 99,42 98,93 97,68 92,31 85,95
- 5:1
- 99,45 98,85 97,30 88,64 81,41
- 2:1
- 99,50 98,57 96,85 84,95 73,95
- 1:1
- 99,64 98,64 96,70 82,54 67,87
- 0,5:1
- 99,60 98,45 96,52 79,39 62,20
- 0,2:1
- 99,56 98,44 95,91 72,81 53,83
- 0,1:1
- 99,50 98,29 95,66 67,28 48,68
- 0:1
- 99,53 98,23 95,18 58,42 40,90
- Relacion molar de CaCl2:tigeciclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7
- 10:1
- 99,49 99,02 97,89 91,88 86,31
- 5:1
- 99,44 98,66 97,31 87,13 80,87
- 2:1
- 99,38 98,06 96,66 83,63 75,05
- 1:1
- 99,58 98,33 96,54 81,30 70,18
- 0,5:1
- 99,56 98,61 96,15 76,00 64,81
- 0,2:1
- 99,58 98,47 95,99 72,84 57,19
- 0,1:1
- 99,56 98,32 95,66 67,89 49,75
- 0:1
- 99,49 98,17 94,98 59,11 39,31
TABLA 4
- Relacion molar de ZnCl2:tigeciclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7
- 10:1
- 99,15 99,01 97,82 96,65 95,41
- 5:1
- 99,21 98,66 97,76 95,81 92,85
- 2:1
- 99,31 98,46 97,32 91,02 85,64
- 1:1
- 99,54 98,66 97,59 91,27 82,49
- 0,5:1
- 99,53 98,66 97,21 87,15 76,43
- 0,2:1
- 99,52 98,38 95,95 79,08 66,83
- 0,1:1
- 99,50 98,39 96,11 78,80 64,93
- 0:1
- 99,46 98,37 95,02 56,30 39,05
5 TABLA 5
- Relacion molar de MgCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7
- 10:1
- 99,61 99,38 98,97 96,51 93,52
- 5:1
- 99,47 99,46 98,83 95,38 90,55
- 2:1
- 99,49 99,32 98,72 93,20 84,03
- 1:1
- 99,63 99,38 98,55 89,21 74,30
- 0,5:1
- 99,59 99,28 98,36 86,97 68,84
- 0,2:1
- 99,54 99,26 98,43 86,41 64,91
- 0,1:1
- 99,48 99,19 98,19 72,43 44,71
TABLA 6
- Relacion molar de CaCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7
- 10:1
- 99,41 99,41 98,88 96,51 89,98
- 5:1
- 99,40 99,29 98,48 95,38 85,50
- 2:1
- 99,45 99,22 98,34 93,20 79,62
- 1:1
- 99,71 99,44 98,44 89,21 75,34
- 0,5:1
- 99,53 99,16 98,32 86,97 70,45
- 0,2:1
- 99,54 99,21 98,30 86,41 63,78
- 0:1
- 99,47 99,16 98,16 72,43 42,88
TABLA 7
- Relacion molar de ZnCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7
- 10:1
- 99,41 99,45 98,90 97,89 95,78
- 5:1
- 99,44 99,27 98,68 96,87 94,30
- 2:1
- 99,39 99,25 98,74 96,09 92,22
- 1:1
- 99,56 99,50 98,98 95,60 90,67
- 0,5:1
- 99,48 99,25 98,78 93,73 86,02
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- 0,2:1
- 99,52 99,35 98,43 89,34 77,79
- 0:1
- 99,50 99,27 98,12 69,85 42,15
Aunque la tigeciclina se descompone en todos los tubos durante 7 dias, la velocidad de descomposicion fue significativamente menor en soluciones que contienen relaciones molares mas altas de cation metalico. Las velocidades de descomposicion de la tigeciclina en presencia de cationes de calcio o magnesio fueron similares; sin embargo, la velocidad de descomposicion de la tigeciclina en presencia de zinc fue significativamente menor. La presencia de lactosa en la formulacion de Tygacil® redujo aun mas la velocidad de descomposicion.
Ejemplo 2 - Estabilidad a temperatura ambiente para soluciones de tigeciclina o Tygacil® que contienen cationes metalicos
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de tigeciclina y se dispensaron alicuotas de 240 |jl en tubos de polipropileno. El volumen de cada tubo se ajusto a 1 ml con varias diluciones de MgCh 0,1 M, CaCh 0,1 M o ZnCh 0,1 M para conseguir la relacion molar deseada de tigeciclina:cation metalico. Los tubos se incubaron en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras de cada solucion en varios puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante en cada muestra.
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg), y se dispensaron alicuotas de 240 jl en tubos de polipropileno. El volumen de cada tubo se ajusto a 1 ml con varias diluciones de MgCh 0,1 M, CaCl2 0,1 M o ZnCl2 0,1 M para conseguir la relacion molar deseada de tigeciclina:cation metalico. Los tubos se incubaron en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras de cada solucion en varios puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante en cada muestra.
Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21, 28, y 36 para las soluciones de tigeciclina en diversas relaciones molares con MgCh, CaCl2, o ZnCh se muestran en la Tabla 8, la Tabla 9, y la Tabla 10, respectivamente. Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21, 28, y 36 para las soluciones de Tygacil® en varias relaciones con MgCh, CaCh, o ZnCh, se muestran en la Tabla 11, la Tabla 12 y la Tabla 13, respectivamente.
TABLA 8
- Relacion molar de MgCl2:tigeciclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 36
- 10:1
- 99,58 99,32 99,46 99,03 98,62 95,52 91,90 85,33 76,89
- 5:1
- 99,45 99,32 99,41 98,74 98,16 94,04 87,10 76,71 62,60
- 2:1
- 99,51 99,27 99,43 98,46 96,97 89,87 76,29 58,07 40,67
- 1:1
- 99,66 99,45 99,36 98,35 96,49 85,88 66,59 46,07 31,90
- 0,5:1
- 99,64 99,40 99,35 97,76 96,16 81,98 59,70 39,79 28,16
- 0,2:1
- 99,56 99,37 99,28 97,93 95,45 75,81 50,38 34,00 24,19
- 0:1
- 99,46 99,24 99,15 97,01 94,08 61,98 38,99 24,55 16,33
TABLA 9
- Relacion molar de CaCl2:tigeciclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 36
- 10:1
- 99,58 99,34 99,41 99,05 98,59 95,45 92,00 86,92 82,47
- 5:1
- 99,48 99,25 99,27 98,66 98,13 93,61 88,60 81,75 74,95
- 2:1
- 99,37 99,27 99,25 98,03 97,16 91,36 82,92 72,83 62,43
- 1:1
- 99,57 99,38 99,30 98,53 96,92 89,14 78,35 65,46 53,22
- 0,5:1
- 99,59 99,30 99,30 98,32 96,54 86,26 72,73 58,20 45,11
- 0,2:1
- 99,48 99,32 99,27 97,94 95,75 80,39 61,83 45,47 26,69
- 0:1
- 99,44 99,29 99,17 96,76 93,75 60,72 38,08 23,94 15,72
TABLA 10
- Relacion molar de ZnCl2:tigeciclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 36
- 10:1
- 99,24 98,99 99,49 99,30 99,19 97,49 97,63 96,09 94,32
- 5:1
- 99,29 99,13 99,05 99,27 99,16 97,40 95,98 92,80 90,60
5
10
15
- 2:1
- 99,34 99,23 99,51 99,06 98,82 95,79 93,63 86,84 80,66
- 1:1
- 99,53 99,39 99,47 99,03 98,48 94,61 88,48 79,03 69,44
- 0,5:1
- 99,50 99,39 99,33 98,76 96,77 90,07 78,03 65,63 54,07
- 0,2:1
- 99,46 99,37 99,33 98,24 96,50 85,72 69,89 55,13 41,97
- 0:1
- 99,44 99,39 99,12 97,28 93,31 59,45 37,09 23,57 15,48
TABLA 11
- Relacion molar de MgCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 36
- 10:1
- 99,44 99,53 99,34 99,25 99,07 97,30 95,37 92,20 86,32
- 5:1
- 99,44 99,61 99,60 99,45 99,32 97,66 95,34 90,98 83,58
- 2:1
- 99,48 99,63 99,56 99,43 99,19 96,67 91,94 81,95 66,57
- 1:1
- 99,55 99,62 99,61 99,09 99,11 96,50 89,71 74,36 55,95
- 0,5:1
- 99,49 99,64 99,60 99,33 98,70 95,10 84,39 64,70 45,04
- 0,2:1
- 99,49 99,63 99,57 99,28 98,89 94,03 79,53 57,09 37,94
- 0:1
- 99,44 99,57 99,57 99,25 98,78 89,19 65,09 42,56 28,38
TABLA 12
- Relacion molar de CaCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 36
- 10:1
- 99,32 99,51 99,45 99,50 99,26 97,41 95,08 92,06 87,88
- 5:1
- 99,35 99,51 - 99,33 99,02 97,36 93,42 88,57 82,75
- 2:1
- 99,40 99,67 99,46 99,25 98,97 95,76 90,00 81,77 72,75
- 1:1
- 99,49 99,60 99,54 99,39 99,02 95,44 88,25 77,42 65,65
- 0,5:1
- 99,48 99,60 99,49 99,30 98,55 94,80 85,57 71,96 58,07
- 0,2:1
- 99,44 99,57 99,53 99,27 98,89 92,70 80,03 62,28 47,05
- 0:1
- 99,45 99,60 99,55 99,18 98,70 88,02 63,58 40,77 28,00
TABLA 13
- Relacion molar de ZnCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 36
- 10:1
- 98,91 99,49 99,43 99,46 99,47 98,98 98,68 98,17 98,11
- 5:1
- 99,15 99,54 99,51 99,45 99,35 98,88 98,26 97,39 96,15
- 2:1
- 99,29 99,57 99,55 99,35 99,37 98,60 97,42 95,30 92,37
- 1:1
- 99,44 99,62 99,55 99,61 99,33 97,97 96,29 92,70 87,08
- 0,5:1
- 99,47 99,62 99,59 99,48 99,25 97,60 94,10 86,46 76,49
- 0,2:1
- 99,45 99,62 99,61 99,47 99,19 96,09 89,52 77,46 63,06
- 0:1
- 99,42 99,54 99,52 99,14 98,71 88,25 64,08 41,19 28,09
Aunque la tigeciclina se descompone en todos los tubos durante 36 dias, la velocidad de descomposicion fue significativamente menor en soluciones que contienen relaciones molares mas altas de cation metalico. Las velocidades de descomposicion de la tigeciclina en presencia de cationes de calcio o magnesio fueron similares; sin embargo, la velocidad de descomposicion de la tigeciclina en presencia de zinc fue significativamente menor. La presencia de lactosa en la formulacion de Tygacil® redujo aun mas la velocidad de descomposicion.
Ejemplo 3 - Estabilidad a 37 °C para soluciones de Tygacil que contienen altas concentraciones de cationes metalicos
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg), y se dispensaron alicuotas de 300 pl en tubos de polipropileno. El volumen de cada tubo se ajusto a 1 ml con varias diluciones de MgCh 1 M, CaCl2 1 M o ZnCl2 1 M para conseguir la relacion molar deseada de tigeciclina:cation metalico. Los tubos se incubaron en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras de cada solucion en varios puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante en cada muestra.
5
10
15
20
25
30
Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1,2, 5, 7, 14, y 21 para las soluciones de Tygacil® a varias relaciones con MgCh, CaCh, o ZnCh se muestran en la Tabla 14, la Tabla 15 y la Tabla 16, respectivamente.
TABLA 14
- Relacion molar de MgCh:TygacM®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21
- 30:1
- 99,64 99,59 99,49 98,54 97,11 89,62 77,13
- 20:1
- 99,61 99,56 99,23 97,99 95,94 85,04 63,47
- 12:1
- 99,58 99,53 99,14 96,74 94,45 77,71 46,81
- 5:1
- 99,68 99,56 99,6 96,06 91,18 59,13 25,95
- 0:1
- 99,65 99,23 98,26 75,05 46,66 6,37 1,30
TABLA 15
- Relacion molar de CaCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21
- 30:1
- 99,58 99,55 99,29 97,79 95,9 86,94 69,71
- 20:1
- 99,62 99,51 99,18 97,00 93,81 80,6 55,28
- 12:1
- 99,60 99,41 98,94 94,94 91,13 69,3 40,59
- 5:1
- 99,65 99,42 98,66 92,83 85,72 53,1 24,74
- 0:1
- 99,60 99,34 98,25 74,61 45,63 6,26 1,53
TABLA 16
- Relacion molar de ZnCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21
- 12:1
- 99,44 99,27 99,49 98,60 97,66 92,50 83,58
- 5:1
- 99,48 - 99,22 97,42 96,21 87,22 71,55
- 0:1
- 99,62 - 98,22 73,43 43,3 6,37 1,57
Aunque la tigeciclina se descompone en todos los tubos durante 21 dias, la velocidad de descomposicion fue significativamente menor en soluciones que contienen relaciones molares mas altas de cation metalico. Las velocidades de descomposicion de la tigeciclina en presencia de cationes de calcio o magnesio fueron similares, sin embargo, la velocidad de descomposicion de la tigeciclina en presencia de zinc fue significativamente menor.
Ejemplo 4 - Efecto del pH sobre la estabilidad de soluciones de Tygacil® que contienen cationes metalicos a 37 °C
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg), y se dispensaron alicuotas de 1650 pl en cuatro tubos de polipropileno de 15 ml. El volumen de cada tubo se ajusto a 5500 pl con diversas diluciones de MgCh 0,1 M, CaCh 0,1 M, o ZnCh 0,1 M, o agua (control), para conseguir la relacion molar deseada de una relacion 1:1 de tigeciclina:cation metalico. Se tomaron soluciones de muestra de cada tubo de 15 ml y se ajustaron a pH 4, 5, o 6 con soluciones 0,1 N o 1 N de NaOH o HCl, teniendo cuidado de reducir al minimo los cambios de volumen. Se incubaron soluciones de las muestras en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras a diversos puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante (expresada como porcentaje de la concentracion de partida) en cada muestra.
Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, y 14 para las soluciones de Tygacil® a relaciones 1:1 con MgCh, CaCh, o ZnCh a diferentes valores de pH se muestran en la Tabla 17, la Tabla 18 y la Tabla 19, respectivamente. La Tabla 20 muestra los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, y 14 solo para soluciones de Tygacil® a distintos pH.
TABLA 17
- pH para 1:1 de MgCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,51 98,89 98,89 95,72 90,92 54,54
- pH 5
- 99,55 99,09 98,00 84,77 63,60 15,89
- pH 6
- 99,53 98,36 95,79 44,81 23,71 5,19
5
10
15
20
25
30
- pH para 1:1 de CaCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,49 98,88 98,84 94,43 90,06 55,91
- pH 5
- 99,66 99,02 97,8 81,96 69,23 28,89
- pH 6
- 99,62 98,70 97,87 92,45 87,40 56,79
TABLA 19
- pH para 1:1 de ZnCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,47 98,62 99,03 96,14 93,15 73,25
- pH 5
- 99,6 99,21 98,96 93,02 83,48 39,93
- pH 6
- 99,54 99,3 99,16 94,58 86,35 49,21
TABLA 20
- pH para Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,48 99,07 98,93 94,28 87,05 44,75
- pH 5
- 99,6 98,94 96,89 49,21 27,49 2,16
- pH 6
- 99,47 95,27 59,56 10,74 2,4 5,22
Aunque la tigeciclina se descompone en todos los tubos durante 14 dias, la velocidad de descomposicion fue significativamente mas baja en soluciones con un pH inferior a pH 6. Las velocidades de descomposicion de la tigeciclina en presencia de cationes de calcio o magnesio fueron similares a pH 4 y 5; sin embargo, la velocidad de descomposicion de la tigeciclina en presencia de magnesio a pH 6 fue significativamente mayor. La velocidad de descomposicion de la tigeciclina a pH 4 y 5 en soluciones que contienen zinc fue menor que las soluciones que contienen magnesio o calcio. Las velocidades de descomposicion de la tigeciclina a pH 6, en soluciones que contienen zinc o calcio fueron similares. La velocidad de descomposicion de la tigeciclina a todos los pH fue mucho menor en presencia de cationes metalicos, especialmente a pH alto.
Ejemplo 5 - Efecto del pH sobre la estabilidad de soluciones de Tygacil® que contienen altas concentraciones de cationes metalicos a 37 °C
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg), y se dispensaron alicuotas de 1650 |jl en cuatro tubos de polipropileno de 15 ml. El volumen de cada tubo se ajusto a 5500 |jl con diversas diluciones de MgCh 1 M, CaCh 1 M, o ZnCh 1 M, o agua (control), para conseguir la relacion molar deseada de 1:12 de tigeciclina:cation metalico. Se tomaron soluciones de muestra de cada tubo de 15 ml y se ajustaron a pH 4, 5, o 6 con soluciones 0,1 N o 1 N de NaOH o HCl, teniendo cuidado de reducir al minimo los cambios de volumen. Se incubaron soluciones de las muestras en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras a diversos puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante en cada muestra.
Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, y 14 para las soluciones de Tygacil® a relaciones de 1:12 con MgCl2, CaCl2, o ZnCl2 a diferentes valores de pH se muestran en la Tabla 21, la Tabla 22 y la Tabla 23, respectivamente.
TABLA 21
- pH para 12:1 de MgCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,47 98,62 99,18 97,49 95,72 83,14
- pH 5
- 99,61 98,87 99,12 96,53 93,72 69,08
- pH 6
- 99,58 99,26 99,21 95,6 96,96 85,86
TABLA 22
- pH para 12:1 de CaCh:TygacM®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,48 97,24 98,89 96,01 92,85 73,05
- pH 5
- 99,74 99,36 99,41 97,64 95,94 89
- pH 6
- 99,61 99,44 99,48 98 97,09 92,18
5
10
15
20
25
30
35
40
- pH para 12:1 de ZnCl2:Tygacil®
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 99,49 99,29 99,36 98,73 98,35 95,19
- pH 5
- 99,56 99,47 99,47 98,38 98,04 93,38
- pH 6
- 99,65 99,38 99,49 98,78 98,79 97,67
Aunque la tigeciclina se descompone en todos los tubos durante 14 dias, la velocidad de descomposicion fue mas lenta en disoluciones a pH 6. Las velocidades de descomposicion de la tigeciclina en presencia de calcio fueron mas lentas en soluciones a un mayor pH. Cuando se formula como Tygacil, las velocidades de descomposicion de la tigeciclina en presencia de zinc o de magnesio fueron mas rapidas a pH 5.
Ejemplo 6 - Efecto del pH sobre la estabilidad de las soluciones de minociclina que contienen altas concentraciones de MgCh en 37 °C
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de clorhidrato de minociclina, y se dispensaron alicuotas de 2500 pl en dos tubos de polipropileno 15 ml. El volumen de cada tubo se ajusto a 5500 pl con una dilucion de MgCl2 1 M para alcanzar una relacion molar de 1:10 de minociclina:cation metalico, o con agua. Se tomaron soluciones de muestra de cada tubo de 15 ml y se ajustaron a pH 4, 5, o 6 con soluciones 0,1 N o 1 N de NaOH o HCl, teniendo cuidado de reducir al minimo los cambios de volumen. Las soluciones de muestra se incubaron en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras a diversos puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de la minociclina restante en cada muestra.
Los porcentajes de minociclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, y 14 para las soluciones a diferentes valores de pH de la minociclina a una relacion de 1:10 con MgCh, o soluciones de minociclina sola se muestran en la Tabla 24 y la Tabla 25, respectivamente.
TABLA 24
- pH para 10:1 de MgCh: Minociclina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 98,63 96,97 96,46 94,76 93,43 84,32
- pH 5
- 98,69 97,05 96,19 93,01 89,31 75,42
- pH 6
- 99,03 97,1 96,04 88,45 83,88 76,25
TABLA 25
- pH para minociclina sola
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14
- pH 4
- 98,75 96,37 96,21 94,99 92,78 81,82
- pH 5
- 98,41 96,72 95,29 85,01 75,14 35,43
- pH 6
- 98,19 95,47 87,55 39,17 14,56 2,2
Aunque la minociclina se descompone en todos los tubos durante 14 dias, la velocidad de descomposicion fue significativamente menor en soluciones que contienen magnesio, especialmente a pH alto.
Ejemplo 7- Estabilidad de las soluciones de tigeciclina que contienen mezclas de CaCh y MgCh a pH 6 y 37 °C
Se preparo una solucion acuosa de 10 mg/ml de tigeciclina, y se dispensaron alicuotas de 450 pl en tubos de polipropileno de 15 ml. El volumen de cada tubo se ajusto a 1500 pl con diversas diluciones de MgCh 1 M y CaCh 1 M, o agua (control), para lograr las relaciones molares deseadas de tigeciclina:cationes metalicos. Se tomaron soluciones de muestra de cada tubo de 15 ml y se ajustaron a pH 6 con soluciones 0,1 N o 1 N de NaOH o HCl, teniendo cuidado de reducir al minimo los cambios de volumen. Se incubaron soluciones de las muestras en oscuridad a 37 °C. Se tomaron muestras a diversos puntos de tiempo y se analizaron por HPLC. Se determino la fraccion de tigeciclina restante en cada muestra.
Los porcentajes de tigeciclina restante el dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, y 21 para las soluciones a varias relaciones de tigeciclina:MgCh:CaCh a pH 6 se muestran en la Tabla 26.
TABLA 26
- Relacion molar de MgCh:CaCh:tigecidina
- Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 5 Dia 7 Dia 14 Dia 21
- 5:5:1
- 98,25 98,77 98,23 96,91 92,13 83,64 65,21
- 5:10:1
- 98,37 98,23 98,59 97,76 96,10 89,74 79,83
5
10
15
20
25
30
- 10:5:1
- 98,17 98,21 98,46 96,59 93,90 80,00 59,39
- 10:10:1
- 98,32 98,24 98,50 97,38 95,62 87,14 72,88
- 5:0:1
- 98,18 97,93 97,53 90,58 76,71 40,42 12,54
- 10:0:1
- 98,16 98,00 98,23 94,91 89,12 62,54 35,75
- 15:0:1
- 98,25 98,13 98,21 96,23 92,32 72,15 48,75
- 20:0:1
- 98,2 98,08 98,28 96,46 93,72 78,66 57,66
- 0:5:1
- 98,11 98,15 98,28 97,19 95,68 89,2 77,2
- 0:10:1
- 98,12 98,2 98,55 97,1 96,53 91,74 84,69
- 0:15:1
- 98,15 98,21 98,59 97,5 96,93 92,71 86,37
- 0:20:1
- 98,28 98,63 98,57 97,4 97,35 93,09 87,45
- 0:0:1
- 97,91 88,97 60,59 16,36 7,33 4,14 0
Aunque la tigeciclina se descompone en todos los tubos durante 21 dias, la velocidad de descomposicion fue significativamente menor en soluciones que contienen mayores cantidades relativas de cationes de calcio.
Ejemplo 8 - Efectos de MgCl? en la hemolisis inducida por minociclina en un modelo de flebitis venosa in vitro
Se comparo la hemolisis in vitro de globulos rojos (GR) de conejo despues de la exposicion a la minociclina formulada en MgCl2 o CaCl2 con hemolisis in vitro de globulos rojos despues de la exposicion a minociclina en solucion salina, o la exposicion a la anfotericina B. Se prepararon soluciones madre de HCl de minociclina (LKT laboratories) con MgCl2 en solucion salina, solucion salina o lactato de Ringer, y el pH se ajusto con NaOH. Se obtuvieron globulos rojos (GR) de conejo y de oveja del laboratorio Innovative Research (Michigan, EE. UU.). Inmediatamente antes de su uso, los globulos rojos se lavaron tres veces en solucion salina al 0,9 % y se ajustaron a una densidad del 5 % en solucion salina. Se anadio 200 pl de globulos rojos a 800 pl de solucion de minociclina, y se mezclaron por inversion suave durante 2-5 segundos. Las muestras se incubaron a 37 °C o 30 minutos o a 25 °C durante 2-5 minutos. Las muestras incubadas se centrifugaron a 12.000 * g durante 4 minutos y se eliminaron los sobrenadantes y se leyo la absorbancia de la hemoglobina a 540 nm. Las muestras se analizaron por triplicado. Se utilizaron la anfotericina B (MP Biomedicals) y el H2O destilada, o Triton-X y H2O destilada como controles positivos; se utilizo solucion salina como control negativo. Se calculo el porcentaje de hemolisis de acuerdo con la siguiente formula:
Porcentaje de hemolisis =
[(absorbancia de la muestra)-(absorbancia del blanco)/ Absorbancia de H2O destilada]
*100
En una serie de experimentos, el pH de las soluciones de minociclina formuladas con cationes divalentes se ajusto a pH 5,85. Para los globulos rojos incubados en una solucion salina de minociclina, la hemolisis estaba en el intervalo del 44 %-84 % (FIG. 1). Para los globulos rojos incubados en minociclina con Mg2+ o Ca2+, la hemolisis fue de aproximadamente el 2 %. Los resultados que resumen el porcentaje de hemolisis in vitro de los globulos rojos de conejo incubados con diferentes formulaciones de minociclina o anfotericina B a 25 °C se resumen en la Tabla 27.
TABLA 27
- Solucion
- Hemolisis de GR en solucion con respecto al agua (%)
- 5 mg/ml de minociclina, 10 equiv. de Mg, pH 5,85
- 2,8
- 2,5 mg/ml de minociclina, 10 equiv. de Mg, pH 5,85
- 3,2
- 0,5 mg/ml de minociclina, 10 equiv. de Mg, pH 5,85
- 2,3
- 5 mg/ml de minociclina, 5 equiv. de Ca, pH 5,85
- 2,2
- 2,5 mg/ml de minociclina, 5 equiv. de Ca, pH 5,85
- 2,94
- 0,5 mg/ml de minociclina, 5 equiv. de Ca, pH 5,85
- 2,20
- 5 mg/ml de minociclina, solucion salina, pH 4,17
- 81,64
- 2,5 mg/ml de minociclina, solucion salina, pH 4,17
- 84,37
- 0,5 mg/ml de minociclina, solucion salina, pH 4,17
- 43,82
- Anfoterina B
- 101,31
En otra serie de experimentos, no se ajusto el pH de una solucion de minociclina formulada con cationes divalentes y se dejo caer por debajo del pH de la minociclina en solucion salina. Para los globulos rojos incubados en una solucion salina de minociclina, la hemolisis estaba en el intervalo del 44 %-84 % (FIG. 2). Para los globulos rojos incubados en minociclina con Mg2+ o Ca2+, la hemolisis estaba en el intervalo del 0 %-5 %. Los resultados que
resumen el porcentaje de hemolisis in vitro de globulos rojos de conejo incubados con diferentes formulaciones de minociclina a pH bajo, o anfoterina B a 25 °C se resumen en la Tabla 28.
TABLA 28
- Solucion
- Hemolisis de GR en solucion con respecto al agua (%)
- 5 mg/ml de minociclina, 10 equiv. de Mg, pH 3,5
- 0,88
- 2,5 mg/ml de minociclina, 10 equiv. de Mg, pH 3,5
- 1,12
- 0,5 mg/ml de minociclina, 10 equiv. de Mg, pH 3,5
- 2,20
- 5 mg/ml de minociclina, 5 equiv. de Ca, pH 3,64
- -
- 2,5 mg/ml de minociclina, 5 equiv. de Ca, pH 3,64
- 0,86
- 0,5 mg/ml de minociclina, 5 equiv. de Ca, pH 3,64
- 4,92
- 5 mg/ml de minociclina, solucion salina, pH 4,17
- 81,64
- 2,5 mg/ml de minociclina, solucion salina, pH 4,17
- 84,37
- 0,5 mg/ml de minociclina, solucion salina, pH 4,17
- 43,82
- Anfoterina B
- 101,31
5
La hemolisis de los globulos rojos se redujo en un modelo de flebitis venosa in vitro con soluciones de minociclina formuladas con cationes divalentes en comparacion con soluciones de minociclina formuladas sin cationes divalentes.
10 En otra serie de experimentos, se midio la hemolisis de los GR de conejo despues de la exposicion a 2,5 mg/ml de minociclina formulada con diferentes relaciones de cationes divalentes (MgCh, MgSO4, o CaCh). La hemolisis se comparo con HCl de minociclina; se utilizaron Triton-X y H2O como controles positivos. Los resultados se resumen en la Tabla 29 y se muestran en las Figuras 4-6.
15 TABLA 29
- 2,5 mg/ml de solucion de minociclina
- Hemolisis de GR en solucion con respecto al agua (%)
- Cation
- Relacion molar de cationes:minociclina
- MgSO4
- 1:2 22,52
- 1:1
- 24,59
- 2:1
- 40,87
- 3:1
- 25,67
- 5:1
- 2,86
- 7:1
- 1,96
- 10:1
- 0,19
- MgCl2
- 1:2 46,91
- 1:1
- 63,77
- 2:1
- 74,87
- 3:1
- 64,62
- 5:1
- 9,43
- 7:1
- 1,57
- 10:1
- 0,35
- CaCl2
- 1:2 75,22
- 1:1
- 83,89
- 2:1
- 50,84
- 3:1
- 26,58
- 5:1
- 1,16
- 7:1
- 0,75
- 10:1
- 0,40
- Solo minociclina
- 37,44
- T riton-x
- 97,82
La FIG. 3 y FIG. 4 muestran el grado de hemolisis de GR de conejo producida por minociclina formulada en diferentes proporciones de MgSO4 o MgCl2, respectivamente, en comparacion con solo minociclina. Los datos indican que una relacion molar de 5:1 de magnesio a la minociclina o mayor inhibe la hemolisis de los GR observada con minociclina solo. La minociclina (Minocin) produce una hemolisis relativa de GR del 37 %. La FIG. 5 muestra el 5 grado de hemolisis de GR de conejo producida por minociclina formulada en diferentes proporciones de CaCh. Estos datos muestran que relacion molar de 5:1 de calcio a la minociclina inhibe la hemolisis de los GR observada con HCl de minociclina solo.
En general, todos estos datos sugieren que relaciones molares altas (por ejemplo, una relacion molar de 5:1 o mas) 10 de cationes divalentes (Mg2+ o Ca2+) a minociclina produce una inhibicion significativa de la hemolisis de GR de conejo observada con HCl de minociclina.
Ejemplo 9 - Solubilidad de la minociclina con cationes divalentes 15
20
- Relacion molar de cationes (Mg2+):
- 0 1:2 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
- Tiempo (h)
- 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24
- 1 mg/ml
- pH 4 o o o o o o o o
- Relacion molar de cationes (Mg2+): minociclina
- 0 1:2 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
- Tiempo (h)
- 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24
- minociclina
- pH 5 o o o o o o o o
- pH 6
- o o o o o o o o
- pH 7
- o o o o o o o o
- 5 mg/ml de minociclina
- pH 4 o o o o o o o o o o o o o o o o
- pH 5
- o o o o o o o o o o o o o o o o
- pH 6
- o o • • • • • • • • o • o • o o
- 10 mg/ml de minociclina
- pH 4 o o o o o o o o o o o o o o o o
- pH 5
- o o o o o • o • o • o o o o o o
- pH 6
- o o
- 20 mg/ml de minociclina
- pH 4 o • o o o o o o
- pH 5
- o o o • o • o •
- 30 mg/ml de minociclina
- pH 4 o • o o o o o o
- pH 5
- o • o • o • o •
- • : insoluble; o: soluble
Se prepararon mezclas con un contenido de minociclina y cationes divalentes (Mg2+ o Ca2+) con estequiometria y pH variables. La solubilidad de la minociclina se evaluo de acuerdo con la turbidez de la mezcla a las 0 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 120 h, 144 h, y 168 h. Una solucion clara representa solubilidad completa. La Tabla 30 resume los datos de la minociclina con Mg2+ a las 0 horas y las 24 horas. La Tabla 31 resume los datos de la minociclina con Ca2+ a las 0 horas y las 24 horas.
TABLA 30
TABLA 31
- Relacion molar de cationes (Ca2+): minociclina
- 0 1:2 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
- Tiempo (h)
- 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24
- pH 4 o o o o o o o o
- 1 mg/ ml de minociclina
- pH 5 o o o o o o o o
- pH 6
- o o o o o o o o
- pH 7 o o o • o • o •
- pH 4 o o o o o o o o o o o o o o o o
- 5 mg/ml de minociclina
- pH 5 o o o o o o o o o o o o o o o o
- pH 6 o o • o o o o o o o o o o o o o
- 10 mg/ml de minociclina
- pH 4 o o o o o o
- pH 5
- o o o o o o
- pH 6
- o o o o o o
- 20 mg/ml de minociclina
- pH 4 o • o o o o o o
- pH 5
- o o o o o o o o
- 30 mg/ml de minociclina
- pH 4 o o o • o o o •
- pH 5
- o • o o o o o o
- • : insoluble; o: soluble
Los datos demuestran que la minociclina se mantiene en solucion despues de la introduccion de un cation a concentraciones de 10 mg/ml e inferior si el pH es menor que 5. A un pH mas alto, la introduccion de un cation 5 reduce inicialmente la solubilidad. Por ejemplo, una solucion de 5 mg/ ml de minociclina a pH 6 se vuelve insoluble tras la adicion de Mg2+. Sorprendentemente, a una relacion molar de cation:minociclina de 5:1 o superior, la minociclina de dichas soluciones se vuelve soluble, lo que sugiere que altas proporciones de cationes aumenta la solubilidad de la minociclina.
10 La Tabla 32 resume los datos de la minociclina con Mg2 + a las 48 horas y 72 horas.
Claims (23)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Una composition farmaceutica, que comprende(A) una solution acuosa de un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina y un cation de magnesio, en la que la relation molar de cation de magnesio a antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 2:1 y en la que la solucion no comprende un aceite farmaceuticamente aceptable, tiene un pH superior a 4 e inferior a 7, tiene una osmolalidad inferior a 500 mOsmol/kg y es adecuada para la administration intravenosa, preferentemente el antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es minociclina, o(B) que comprende una solucion acuosa de minociclina y un cation de magnesio, en la que la concentration de minociclina es de al menos 1 mg/ml, en la que la relacion molar de cation de magnesio a minociclina es superior a 2:1 y en la que la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 5 y es adecuada para la administracion intravenosa.
- 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la solucion no comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, un antioxidante, un compuesto que contiene piridina, nicotinamida, un alcohol, glicerol, polietilenglicol, gluconato, un compuesto de pirrolidona, un anestesico local miscible en agua, procaina, urea, lactosa, y un agente deshidratante seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, anhidrido acetico, etanol absoluto, acetato de etilo, anhidrido acetico y mezclas de los mismos.
- 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 alternativa (A), en la que la solucion tiene un pH inferior a 7, preferentemente inferior a 6, mas preferentemente inferior a 5, o en la que la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 6, preferentemente superior a 4 e inferior a 5.
- 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a minociclina es superior a 3:1, preferentemente superior a 5:1, mas preferentemente superior a 8:1, mucho mas preferentemente superior a 10:1,o en la que la osmolalidad de la solucion es inferior a 400 mOsm/kg, preferentemente inferior a 350 mOsm/kg, o en la que la solucion comprende una sal seleccionada del grupo que consiste en sulfato de magnesio, oxido de magnesio, acetato de magnesio y cloruro de magnesio, o en la que la solucion comprende un tampon, o en la que la solucion comprende una base.
- 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la concentracion de minociclina es de al menos 5 mg/ml, mas preferentemente de al menos 10 mg/ml.
- 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que la solucion comprende acetato, o en la que la base comprende NaOH.
- 7. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 alternativa (A), en la que la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre PTK796 y una glicilciclina, preferentemente en la que la glicilciclina es tigeciclina.
- 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 alternativa (A) que comprende:10 mg/ml de minociclina, MgCh y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, y el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5, o 10 mg/ml de minociclina, MgSO4 y acetato de sodio, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5 y la osmolalidad es superior a 275 mOsm/kg e inferior a 375 mOsm/kg, o10 mg/ml de minociclina y Mg(C2H3O2)2, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, y el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5, o10 mg/ml de minociclina, MgSO4 y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a minociclina es 5:1, el pH es superior a 4,5 e inferior a 5,5 y la osmolalidad es superior a 150 mOsm/kg e inferior a 250 mOsm/kg.
- 9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 alternativa (A) que comprende 5 mg/ml de tigeciclina, MgCh o MgSO4, y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a tigeciclina es 5:1, y el pH es superior a 5,5 e inferior a 6,5, o en la que la relacion molar de Mg a tigeciclina es 12:1 y el pH es superior a 5,5 e inferior a 6,5.
- 10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 alternativa (A) adecuada para la administracion topica que comprende 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4 y NaOH, en la que la relacion molar de Mg a tigeciclina es 5:1 o 12:1 y el pH es superior a 6,0 e inferior a 7,0.
- 11. Una composicion solida soluble en agua, que comprende un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina o una de sus sales y una sal que comprende un cation divalente o trivalente, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 3:1 y en la que tras la disolucion de la composicion solida en agua se forma una solucion que tiene un pH superior a 4 e inferior a 7, preferentemente el antibiotico de 7-5101520253035404550556065dimetilamino-tetraciclina o una sal del mismo es minociclina o una sal de la misma.
- 12. La composicion de la reivindicacion 11, en la que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 5:1, preferentemente superior a 8:1, preferentemente superior a 10:1, o en donde la composicion esta en forma de un liofilizado, o en donde la composicion comprende acetato de sodio, o en donde la composicion comprende NaOH, o en la que la sal se selecciona entre cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, bromuro de calcio, sulfato de calcio, cloruro de zinc, cloruro de galio, malato de magnesio, citrato de magnesio, acetato de magnesio, citrato de calcio, acetato de zinc y citrato de zinc, o en donde la composicion no comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en un antioxidante, un compuesto que contiene piridina, nicotinamida, gluconato, o en la que la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre PTK796 y una glicilciclina.
- 13. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica, que comprende:la disolucion en agua de la composicion solida soluble en agua de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 para formar una solucion.
- 14. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica, que comprende:disolver una 7-dimetilamino-tetraciclina en una solucion que comprende un cation divalente o trivalente, en donde la relacion molar de cation divalente o trivalente a 7-dimetilamino-tetraciclina en la solucion es superior a 3:1, ajustando el pH de la solucion para que sea superior a 4 e inferior a 7; y liofilizar la composicion,preferentemente la 7-dimetilamino-tetraciclina se selecciona entre minociclina, PTK796 y una glicilciclina.
- 15. El metodo de la reivindicacion 14, en el que el pH de la solucion se ajusta para sea inferior a 6, preferentemente inferior a 5, o en el que el pH de la solucion se ajusta para que sea superior a 4 e inferior a 6, preferentemente superior a 4 e inferior a 5, oen el que el ajuste del pH comprende la adicion de un acido o la adicion de una base o la formacion de un tampon, preferentemente el acido es HCl o la base es NaOH, o el tampon comprende la adicion de acetato de sodio, o en el que el cation divalente o trivalente se selecciona entre hierro, cobre, zinc, manganeso, niquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio.
- 16. Un kit, que comprende:un primer recipiente que comprende un diluyente que comprende una solucion acuosa de un cation divalente o trivalente; yun segundo recipiente que comprende una composicion solida soluble en el diluyente, en donde la composicion solida comprende (C) minociclina en una cantidad tal que la relacion molar de cation divalente o trivalente a minociclina es superior a 2:1, oen donde la composicion solida comprende (D) un antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina en una cantidad tal que la relacion molar de cation divalente o trivalente a antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 3:1, y en donde la disolucion de la composicion solida en el diluyente produce una solucion que tiene un pH superior a 4 e inferior a 7.
- 17. El kit de la reivindicacion 16, en el que el diluyente comprende un acido o una base o un tampon; preferentemente, el acido es HCl o la base es NaOH o el diluyente comprende acetato de sodio, o en el que el pH del diluyente es superior a pH 6 e inferior a pH 8, oen donde el cation divalente o trivalente se selecciona entre hierro, cobre, zinc, manganeso, niquel, cobalto, aluminio, calcio, magnesio y galio, oen donde la relacion molar de cation divalente o trivalente a minociclina es superior a 3:1, o en donde la 7- dimetilamino-tetraciclina de la alternativa (D) se selecciona entre minociclina, PTK796 y una glicilciclina.
- 18. El kit de la reivindicacion 16, en el que la relacion molar de cation divalente o trivalente a minociclina o a antibiotico de 7-dimetilamino-tetraciclina es superior a 5:1, preferentemente superior a 8:1, mas preferentemente superior a 10:1.
- 19. El kit de la reivindicacion 18, la composicion de la reivindicacion 12 y el metodo de la reivindicacion 15, en donde la glicilciclina es tigeciclina.
- 20. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion bacteriana en un sujeto, en donde la composicion farmaceutica se administra por via intravenosa o por via topica.
- 21. Una composicion farmaceutica preparada de acuerdo con el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion bacteriana en un sujeto, en donde lacomposition farmaceutica se administra por v^a intravenosa o por via topica.
- 22. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, en donde una dosis intravenosa comprende menos de 200 ml de la composicion o5 en donde la composicion se administra en menos de 60 minutos por via intravenosa.
- 23. Una composicion que comprende una solution acuosa de tigeciclina y un cation divalente o trivalente, en la que la relation molar de dicho cation divalente o trivalente a dicha tigeciclina es superior a 2:1 y en la que la solucion tiene un pH superior a 4 e inferior a 7, preferentemente en la que la relacion molar de dicho cation divalente o10 trivalente a dicha tigeciclina es superior a 3:1.CO-vl
imagen1 PH=5,85 PH=5,85 PH=5,85 PH=5,85 PH=5,85 PH=5,85Porcentaje de hemolisis comparado con el aguaHemolisis in vitro de globulos rojos de conejo incubados con anfotericina B y varias formulaciones de minociclina a 25 °C: Influencia del pH bajo sobre formulaciones de cationes divalentes100 n90 - 80 - 70 - 60 - 50- 40 - 30 -20-10 -0,88 1,12 2,20____i ■______j_____i i______T______i i______r5 mg/ml de 2,5 mg/ml de 0,5 mg/ml deMino-Mg Mino-Mg Mino-Mg(10 equ) (10 equ) (10 equ) PH=3,5 PH=3,5 PH=3,581,6484,374,920,8643,82TOli>»:•5 mg/ml de Mino-Ca (5 equ) PH=3,642,5 mg/ml de 0,5 mg/ml de 5 mg/ml de Mino-Ca Mino-Ca Mm°-sa|mo(5 equ) (5 equ) PH=4,17 PH=3,64 PH=3,642,5 mg/ml de Mino-salino0,5 mg/ml de Mino-salinoPH=4,17 PH=4,17101,31imagen2 AnfotericinaBPorcentaje de hemolisis comparado con Triton-Ximagen3 Porcentaje de hemolisis comparado con Triton-Ximagen4 Porcentaje de hemolisis comparado con Triton-Ximagen5 (relacion 1:0,5) (relacion 1:1) (relacion 1:2) (relacion 1:3) (relacion 1:5) (relacion 1:7) (relacion 1:10)FIG. 5Captacion de minociclina, ng/mlimagen6 FIG. 6co100coooa;"D03>roCDt_cqo03-+-jci-osOimagen7 050Relacion de Mg/minociclina
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