JP2001010971A - 眼感染症治療用眼軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 眼感染症治療用の眼軟膏剤の提供であり、特
にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）あるいは
メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）を原因菌と
する眼感染症に有効な眼軟膏剤の提供。 【解決手段】 有効成分として塩酸バンコマイシンを
０．０１〜５．０％含有する、眼感染症治療用眼軟膏剤
であり、局所的に投与されることにより、静脈内投与に
比較して、腎毒性等の副作用を誘発させる問題がなく、
治療有効濃度を維持し得るものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、眼感染症治療用眼
軟膏剤に係り、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍ
ＲＳＡ）、あるいはメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Ｍ
ＲＳＥ）を原因菌とする眼感染症の治療用眼軟膏剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質の開発は、耐性菌との戦いであ
るともいわれており、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ
球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ；ＭＲＳ
Ａ）が新しいタイプの多剤耐性菌として、各科領域の感
染症で注目されてきている。このＭＲＳＡは年々増加す
る傾向にあり、最近ではＭＲＳＡによる院内感染の問題
が大きく取り上げられるようになってきている。

【０００３】ところで、眼感染症である新生児涙嚢炎、
慢性涙嚢炎、結膜炎、外麦粒腫、眼瞼膿瘍、角膜炎、角
膜潰瘍、眼瞼炎（眼瞼縁炎を含む）、眼内炎、眼窩蜂巣
炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼窩感染ある
いは術後感染症（バックルを含む）等の感染症における
原因菌としては、グラム陽性球菌、なかでもブドウ球菌
が絶対的多数を占めている。しかも、最近では、Ｓ．ａ
ｕｒｅｕｓあるいはＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓが多
く、このメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）あ
るいはメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）を原
因菌とする症例報告もみられるようになってきている。

【０００４】さらには、白内障患者に対する人工レンズ
移植術が普及されるに伴い、手術後のＭＲＳＡあるいは
ＭＲＳＥ感染症が注目されるに至ってきている。このよ
うに、ＭＲＳＡは、眼科領域においても問題視されてき
ているが、これまでに眼感染症、特にＭＲＳＡを原因菌
とする眼感染症の治療薬として有効な眼軟膏剤は登場し
てきていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明は、
眼感染症治療のための眼軟膏剤を提供すること、特にメ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、あるいはメ
チシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）を原因菌とす
る眼感染症に使用する眼軟膏剤を提供することを課題と
する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明は、有効成分として塩酸バンコマイシンを
０．０１〜５．０％含有してなる、眼感染症治療用眼軟
膏剤を提供する。

【０００７】そのなかでも、眼感染症がＭＲＳＡあるい
はＭＲＳＥを原因菌とする眼感染症治療のための眼軟膏
剤を提供するものである。より具体的には、有効成分と
して塩酸バンコマイシンを０．０１〜５．０％含有して
なる、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）を原
因菌とする眼感染症治療用眼軟膏剤を提供し、またＭＲ
ＳＥ（メチシリン耐性表皮ブドウ球菌）を原因菌とする
眼感染症治療用眼軟膏剤を提供する。

【０００８】なお、ここにいう眼感染症とは、新生児涙
嚢炎、慢性涙嚢炎、結膜炎、外麦粒腫、眼瞼膿瘍、角膜
炎、角膜潰瘍、眼瞼炎（眼瞼縁炎を含む）、眼内炎、眼
窩蜂巣炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼窩感
染あるいは術後感染症（バックルを含む）等の感染症を
いう。本発明は、そのなかでも、特にＭＲＳＡを原因菌
とする角膜炎（以下、単に「ＭＲＳＡ角膜炎」と記載す
る場合もある。）に対する治療あるいは予防としての眼
軟膏剤を提供するものである。

【０００９】したがって、より具体的な態様としては、
有効成分として塩酸バンコマイシンを０．０１〜５．０
％含有してなる、ＭＲＳＡ角膜炎治療用眼軟膏剤を提供
し、また、ＭＲＳＡ角膜炎の発症予防用眼軟膏剤をも提
供する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明者らは、眼感染症治療用眼
軟膏剤の提供に際し、第一に、ＭＲＳＡ感染症に対して
第一選択薬剤として使用されている塩酸バンコマイシン
に注目した。しかしながら、塩酸バンコマイシンを含有
する医薬品軟膏剤はなく、したがって、これまでに塩酸
バンコマイシンを眼軟膏剤に適用し、使用しようとする
考え方は、全く存在しなかった。

【００１１】そこで本発明者らは、ＭＲＳＡ感染症に第
一選択剤として使用されている塩酸バンコマイシンを含
有する眼軟膏剤を調製し、眼感染症、特に、ＭＲＳＡを
原因菌とする眼感染症である角膜炎に適用したところ、
極めて良好にかかる感染症を治療し得るものであること
を確認した。したがって本発明は、これまで何ら検討さ
れていなかった塩酸バンコマイシンを眼軟膏剤とし、提
供する点で全く新規なものといえる。

【００１２】ところで塩酸バンコマイシンは、経口投与
してもほとんど生体内に吸収されないものであり、ま
た、静脈注射投与においても、眼へのバンコマイシンの
移行率が非常に悪い。したがって、眼組織におけるバン
コマイシン有効濃度を維持するためには、大量の静脈注
射を必要とする。しかしながら、その静脈注射量では、
腎毒性を起こすといわれている。したがって、局所投与
型の塩酸バンコマイシン含有の眼軟膏剤は、このような
点を回避するものであり、極めて有効な眼感染症の治療
剤となり得るものである。

【００１３】本発明が提供する、塩酸バンコマイシンを
有効成分として含有する眼軟膏剤にあっては、塩酸バン
コマイシンの含有量（濃度）は、眼軟膏製剤を基準とし
て、０．０１〜５．０％、好ましくは、０．１〜３．０
％、より好ましくは０．３〜１．０％程度含有させるの
がよい。

【００１４】特に本発明者らの検討によれば、０．３％
あるいは１．０％濃度の塩酸バンコマイシンを含有する
眼軟膏剤を、ＭＲＳＡ角膜炎を発症させた家兎の角膜に
適用したところ、ＭＲＳＡ角膜炎の発生予防効果ばかり
でなく、治療効果も優れたものであることが判明した。

【００１５】かかる眼軟膏剤を調整する場合の軟膏基剤
としては、これまで眼軟膏剤に使用されている基剤が好
ましく使用される。具体的には、流動パラフィン、白色
ワセリン、精製ラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレ
ングリコール、親水軟膏基剤、白色軟膏基剤、吸水軟膏
基剤、マクロゴール軟膏基剤、単軟膏基剤等を挙げるこ
とができる。

【００１６】なお、本発明が提供する眼軟膏剤にあって
は、基剤成分以外に、含有させる塩酸バンコマイシンの
目的、安定性等を損なわない範囲で、適宜他の成分を配
合させることもできる。そのような成分としては、例え
ば、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、
塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ポリソルベート８
０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油等の界面活性剤、エデト酸ナトリウム、ク
エン酸やその塩等の安定化剤、グリセリン、ラノリンア
ルコール、セタノール等のアルコール類、ミリスチン酸
イソプロピル、リノール酸エチル等のエステル類、オリ
ーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド等の油類等を挙げ
ることができる。

【００１７】本発明が提供する眼軟膏剤の製造は、具体
的には以下のようにして行われる。すなわち、乳鉢ある
いは軟膏調剤器に流動パラフィン、白色ワセリン等の軟
膏基剤を加え、必要に応じて防腐剤、界面活性剤、安定
化剤、アルコール類、エステル類や油類を適宜配合し、
塩酸バンコマイシンを加えて、均一に練合して眼軟膏を
得る。これを、軟膏瓶や軟膏チューブに充填し、塩酸バ
ンコマイシン眼軟膏を得る。

【００１８】以上のようにして提供される本発明の塩酸
バンコマイシンを含有する眼軟膏剤は、新生児涙嚢炎、
慢性涙嚢炎、結膜炎、外麦粒腫、眼瞼膿瘍、角膜炎、角
膜潰瘍、眼瞼炎（眼瞼縁炎を含む）、眼内炎、眼窩蜂巣
炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼窩感染ある
いは術後感染症（バックルを含む）等の眼感染症の治療
に対して有効なものである。

【００１９】特に、本発明の眼感染症用眼軟膏剤は、Ｍ
ＲＳＡあるいはＭＲＳＥを原因菌とするこれらの眼感染
症に対し、優れた治療効果を発揮するものであり、その
なかでも、ＭＲＳＡ角膜炎の治療剤、あるいは予防剤と
して、特に優れた効果を発揮するものである。

【００２０】

【実施例】以下に本発明を具体的実施例により、より詳
細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。

【００２１】実施例１：乳鉢に流動パラフィン２０ｇ、
白色ワセリン７９ｇをとり均一に練合し、次いで塩酸バ
ンコマイシン１ｇを加えて十分に練合して、塩酸バンコ
マイシン１％含有の均一な眼軟膏剤を得た。

【００２２】実施例２：乳鉢に流動パラフィン１５ｇ、
白色ワセリン８４ｇをとり均一に練合し、次いで塩酸バ
ンコマイシン１ｇを加えて十分に練合して、塩酸バンコ
マイシン１％含有の均一な眼軟膏剤を得た。

【００２３】実施例３：乳鉢に流動パラフィン２０ｇ、
白色ワセリン７９．７ｇをとり均一に練合し、次いで塩
酸バンコマイシン０．３ｇを加えて十分に練合して、塩
酸バンコマイシン０．３％含有の均一な眼軟膏剤を得
た。

【００２４】実施例４：乳鉢に流動パラフィン１５ｇ、
白色ワセリン８４．９ｇをとり均一に練合し、次いで塩
酸バンコマイシン０．１ｇを加えて十分に練合して、塩
酸バンコマイシン０．１％含有の均一な眼軟膏剤を得
た。

【００２５】実施例５：乳鉢に流動パラフィン２０ｇ、
白色ワセリン７９．９７ｇをとり均一に練合し、次いで
塩酸バンコマイシン０．０３ｇを加えて十分に練合し
て、塩酸バンコマイシン０．０３％含有の均一な眼軟膏
剤を得た。

【００２６】実施例６：乳鉢に流動パラフィン１５ｇ、
白色ワセリン８２ｇをとり均一に練合し、次いで塩酸バ
ンコマイシン３ｇを加えて十分に練合して、塩酸バンコ
マイシン３％含有の均一な眼軟膏剤を得た。

【００２７】実施例７：乳鉢に流動パラフィン１５ｇ、
白色ワセリン８０ｇをとり均一に練合し、次いで塩酸バ
ンコマイシン５ｇを加えて十分に練合して、塩酸バンコ
マイシン５％含有の均一な眼軟膏剤を得た。

【００２８】実施例８：安定性試験 上記の実施例で得た、塩酸バンコマイシン含有の眼軟膏
剤について、貯蔵安定性試験を検討した。すなわち、プ
ラスチックチューブに充填した塩酸バンコマイシン眼軟
膏を、２５℃および３０℃の恒温槽に保存し、経時的に
眼軟膏剤中の塩酸バンコマイシンの残存率を高速液体ク
ロマトグラフィーにて測定し、その安定性試験を実施し
た。２５℃および３０℃における２ヶ月間の安定性試験
を実施した結果、本発明の塩酸バンコマイシン含有の眼
軟膏剤は良好な安定性を示した。その結果を下記表１に
示した。

【００２９】

【表１】

【００３０】上記の結果から判明するように、本発明の
眼軟膏剤は、安定性に優れたものであることが理解され
る。

【００３１】実施例９：薬理試験例 方法：体重約２．５ｋｇの白色家兎を、各濃度１群４匹
用いた。ＭＲＳＡ接種菌液は、血液寒天培地にて培養し
たＭＲＳＡを白金耳にとり、生理食塩水に混和（１白金
耳／１ｍｌ）して作成した。菌の接種は、近藤らの方法
（眼臨、７５巻、１４２１頁、１９８１年）に準じ、２
７Ｇ針をつけたツベルクリン注射器を用いて角膜の１７
ヶ所に接種した。菌液を０．１ｍｌ追加点眼した後、右
眼に本発明の塩酸バンコマイシン含有眼軟膏剤を点入
し、左眼には軟膏剤の基剤のみを点入した。１日に５回
点入を行い、これを２日間行った。接種４８時間後に角
膜を観察した。なお、塩酸バンコマイシンの含有濃度
は、０．０３％、０．１％、０．３％および１％の４種
類とした。

【００３２】結果：基剤のみを点入した眼（左眼）は、
各穿刺部位に円形の膿瘍（ａｂｓｃｅｓｓ）様浸潤形
成、フィブリンを伴う強い虹彩炎を示し、著明な眼脂を
認め、ＭＲＳＡ角膜炎が発生しているのが観察された。
これに対して、塩酸バンコマイシン１．０％および０．
３％を含有する眼軟膏剤を点入した眼（右眼）では、角
膜炎の発症が完全に阻止されていた。また、塩酸バンコ
マイシン０．１％を含有する眼軟膏剤を点入した眼（右
眼）では、各眼とも、１〜２ヶ所に点状浸潤を認めるの
みであった。これに対して塩酸バンコマイシン０．０３
％を含有する眼軟膏剤を点入した眼（右眼）では、多数
の点状浸潤および一部円形浸潤を形成していた。

【００３３】以上の結果から判断すると、塩酸バンコマ
イシン０．３％以上を含有する本発明の眼軟膏剤によ
り、ＭＲＳＡ角膜炎の発症は、完全に阻止され、またそ
れ以下の濃度であっても、ＭＲＳＡ角膜炎の治療を効果
的に行い得るものであることが判明する。

【００３４】なお、眼軟膏剤は、結膜嚢に長時間滞留し
て薬物を放出する性質があり、本発明が提供する塩酸バ
ンコマイシン含有の眼軟膏剤は、バンコマイシンの眼組
織における濃度を、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）以上に
長く保たれる様に設計されているため、バンコマイシン
点眼に比較して、治療上の有効率が非常に高いものであ
る。

【００３５】

【発明の効果】以上記載のように、本発明により眼科領
域のＭＲＳＡ眼感染症に対して効果的な眼軟膏剤が提供
され、これまでかかる領域での効果的治療薬剤が存在し
なかった点を考慮すると、本発明の医療上の効果は多大
なものであるといえる。

【００３６】特に、静脈注射投与では、眼組織への移行
率の低いため、バンコマイシンの有効濃度を維持するた
めには、大量の静脈注射を必要とし、腎毒性等の副作用
を誘発する。これに対し、本発明の眼軟膏剤は、これま
で何ら検討されていなかった局所投与型眼軟膏剤であ
り、かかる副作用の誘発を回避し、眼組織におけるバン
コマイシンの有効濃度を維持し得るものであり、極めて
有効な眼感染症の治療剤となり得るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 建川 礼奈 富山県富山市総曲輪３丁目８番13号 Ｆターム(参考） 4C076 AA08 BB24 CC10 CC32 DD34 FF68 4C084 AA02 BA01 BA08 BA17 BA25 BA34 CA04 MA28 MA58 NA10 ZA331 ZB351 ZB352

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分として塩酸バンコマイシンを
   ０．０１〜５．０％含有してなる、眼感染症治療用眼軟
   膏剤。
2. 【請求項２】 有効成分として塩酸バンコマイシンを
   ０．０１〜５．０％含有してなる、メチシリン耐性黄色
   ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を原因菌とする眼感染症治療用
   眼軟膏剤。
3. 【請求項３】 有効成分として塩酸バンコマイシンを
   ０．０１〜５．０％含有してなる、メチシリン耐性表皮
   ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）を原因菌とする眼感染症治療用
   眼軟膏剤。
4. 【請求項４】 有効成分として塩酸バンコマイシンを
   ０．０１〜５．０％含有してなる、ＭＲＳＡを原因菌と
   する角膜炎治療用眼軟膏剤。
5. 【請求項５】 有効成分として塩酸バンコマイシンを
   ０．０１〜５．０％含有してなる、ＭＲＳＡを原因菌と
   する角膜炎の発症予防用眼軟膏剤。