KR20230107624A - 레보플록사신 및 케토롤락을 함유하는 안과용 조성물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 침전을 방지하고 제품의 안정성을 개선하기 위한, 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안구 투여를 위한 저장-안정한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트는 g/100mL 단위로 표시된다.
Description
본 발명은 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 (levofloxacin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 (ketorolac) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 안정한 안과용 조성물 (ophthalmic composition), 이의 제조 방법, 및 안구의 감염 및 염증 상태, 특히 결막염의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
안구 감염 (eye infections)은 표피성 (결막염) 또는 심부성 (각막염)일 수 있으며, 항생제, 항염증제 및 때로는 진통제의 사용을 필요로 한다.
결막염 (conjunctivitis)은 안구 외부 조직의 감염으로 인해 발적, 화농성 분비물 및 종창을 수반하는 잘 알려진 안 질환이다. 이러한 증상들은 심한 경우 약물로 치료하더라도 몇일 동안 지속될 수 있는 고통스러운 화상 증상을 결정한다. 결막염은 박테리아성 또는 바이러스성일 수 있는 감염과 관련이 있으며, 이러한 병증의 중증도는 경증에서 매우 중증까지, 치료하지 않는 경우 실명에 이르기까지 다양하다.
박테리아성 결막염에 사용되는 일상적인 치료는 적어도 치료의 첫 몇일 동안 항생제 점안액을 각 눈에 1일 최대 8회 투여하는 것을 포함한다. 박테리아 감염의 경우, 일반적으로 관련 박테리아 종에 대해 가장 효과적인 항생제 점안액을 처방하기 위해, 박테리아 종 및 균주를 확인하기 위한 결막 면봉 (conjunctival swab)이 권장된다.
감염이 눈에 띄는 염증 현상과 관련이 있는 경우, 치료는 항생제와 함께 투여되는 스테로이드성 항-염증 화합물을 포함할 수 있다. 가장 심각한 경우, 1차 요법 (first-line therapy)은 종종 항생제 및 코르티코스테로이드를 별도로 또는 함께 함유하는 점안액의 투여를 기반으로 한다.
항-감염 약물과 함께 코르티코스테로이드를 포함하는 몇가지 조합 제품, 예컨대 토브라마이신 (tobramycin) 및 덱사메타손 (dexamethasone)을 함유한 Alcon의 TobraDex®, 및 설파세타미드 나트륨 (sulfacetamide sodium) 및 프레드니솔론 아세테이트 (prednisolone acetate)를 함유한 Allergan의 Blephamide®가 이미 시판되고 있다. 그러나, 선행 기술은 코르티코스테로이드의 사용에 의해 유발되는 많은 부작용, 예컨대 바이러스/진균/박테리아 감염 과정의 연장 또는 면역 억제 코르티코스테로이드로 인한 이의 악화로 인해, 항감염제와 코르티코스테로이드를 포함하는 이러한 조합에 상당한 어려움을 겪었다.
통증-완화 능력이 더 크거나 또는 더 작은, 안구-염증 치료에 사용되는 몇 가지 비-스테로이드성 항-염증 약물이 있지만, 케토롤락을 제외하고는 어느 것도 통증 인식의 신경 경로 수준에서 중추적으로 작용하는 강력한 진통 효과를 갖고 있지 않으며, 이는 눈이 고도로 신경분포된 조직이기 때문에 특히 유익하다.
케토롤락은 NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs)의 카테고리에 속하는 분자로서, 일반적으로 트로메타민 (tromethamine)과의 염화 형태 (salified form)로 사용된다. 케토롤락 트로메타민 (Ketorolac tromethamine)은 분자량이 376.4 g/mol인 흰색 또는 거의 흰색의 결정성 분체이다. 이의 용해도 프로파일은 pH 값 ＞ 6.0에서 유의미하게 증가하는, pH 의존적 경향을 나타낸다.
통상적인 임상 진료에서, 케토롤락 점안액을 사용한 치료는 표재성 안구 손상으로 인한 통증을 완화시키기 위해 처방된다. 현재 시판 중인 케토롤락 트로메타민 점안액 (Allergan의 Acular®)의 투여량은 일반적으로 백내장 수술 24시간 전에 시작하여 3-4주 동안 0.5% w/v 용액 3 내지 4 방울로 각 눈을 치료하는 것을 포함한다.
레보플록사신은 플루오로퀴놀론 항생제이다. 이는 분자량이 361.4 g/mol이며, 물에 잘 용해되지 않지만, 눈에 침투할 수 있을 정도로 친유성이다. 레보플록사신은 광범위한 활성 스펙트럼 및 상당히 긴 작용 기간을 가지고 있다. 최근 연구에 따르면 이는 최소 억제 농도 (minimum inhibitory concentration: MIC) 이상의 수준으로 6시간 초과 동안 안구에 남아 있는 것으로 나타났다.
현재 시판 중인 레보플록사신 점안액 (Santen의 Oftaquix®)의 투여량은 일반적으로 0.5% 용액으로 각 눈에 처음 2일 동안 8방울, 나머지 3일 동안 4방울의 양으로, 총 28방울을 투여하는 것을 포함한다.
특히 안구에 대한 수술 전후에, 안구의 염증 및 감염의 동시 치료를 위한 항생제 및 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)을 포함하는 저장-안정성 안과용 용액은 여전히 이러한 조합이 이들의 활성 성분들의 적합성 및 저장 안정성의 측면에서 만족스럽지 않다는 사실로 인해 아직 시판되고 있지 않다.
따라서, 특히 안구에 대한 수술 전후에, 안구의 염증 및 감염의 동시 치료를 위한 항생제 및 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)을 포함하는 저장-안정성 수성 안과용 조성물을 제공할 필요성이 여전히 존재하며, 상기 성분들은 이들의 유효성 및 또한 이들의 안정성의 측면에서 서로 유해한 영향을 미치지 않거나, 또는 목적하지 않은 부산물을 유도할 수 있는 서로 간의 화학 반응을 일으키지 않는다.
발명의 요약
그러므로, 본 발명의 목적은 제1 활성 성분으로서 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 함유하는 안구 투여를 위한 저장-안정성 수성 약학적 조성물을 제공하는 것이며, 이는 선행 기술의 결점을 극복한다.
본 발명의 다른 목적은 제1 활성 성분으로서 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 함유하는 저장-안정성 안과용 용액을 제공하는 것이며, 이는 충분한 저장 수명 및 우수한 약리학적 (pharmacotechnical) 특성과 함께 안전하고 효과적이다.
더욱이, 본 발명의 다른 목적은 제1 활성 성분으로서 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 함유하는 안구 투여를 위한 저장-안정성 수성 약학적 조성물을 제조하기 위한 적합한 방법을 제공하는 것이며, 이는 효과적이고 재현 가능하다.
본 발명의 상기 목적에 따르면, 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안정한 안과용 조성물이 제공되며, 상기 제1 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트는 g/100mL 단위로 표시되고, 상기 조성물은 pH 값이 약 7.5 내지 약 8.5의 범위이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안정한 안과용 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 제1 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트는 g/100mL 단위로 표시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 등장화제 (tonicity agents), 킬레이트제 및/또는 보존제로부터 선택된 부형제들 중 적어도 하나를 주사용수 (water for injection)에 용해시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성된 용액에 케토롤락 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 적절한 시간 동안 교반하고, 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 8.5 내지 약 9.5의 값으로 조정하는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액에 레보플록사신 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;
(d) 최종 용액의 pH를 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 약 7.5 내지 약 8.5, 바람직하게는 7.7 내지 8.5, 더 바람직하게는 7.9 내지 8.3, 가장 바람직하게는 8.0의 pH 값으로 조정하는 단계.
또한, 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안정한 안과용 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 제1 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 약 0.4 내지 약 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트는 g/100mL 단위로 표시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 등장화제, 킬레이트제 및/또는 보존제로부터 선택된 부형제들 중 적어도 하나를 주사용수에 용해시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성된 용액에 레보플록사신 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 적절한 시간 동안 교반하고, 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 8.5 내지 약 9.5의 값으로 조정하는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액에 케토롤락 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;
(d) 최종 용액의 pH를 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 약 7.5 내지 약 8.5, 바람직하게는 7.7 내지 8.5, 더 바람직하게는 7.9 내지 8.3, 가장 바람직하게는 8.0의 pH 값으로 조정하는 단계.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예는 종속항 2 내지 8 및 11 내지 15에 정의되어 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 상세한 설명을 고려하여 당업자에게 자명해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적을 위해, 제1 활성 성분으로서 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 안구 투여를 위한 수성 약학적 조성물은 상기 두 성분들 모두가 저장 중에 이들 자체 및/또는 알려진 약학적 조성물보다 침전이 더 적게 또는 더 느리게 일어나는 경우 "안정한" 것으로 간주된다.
부형제가 상기 활성 성분들의 분해를 촉진하는 경우, 즉 상기 활성 성분들이 상기 부형제의 존재하에 침전이 상기 활성 성분 자체와의 침전과 비교하여 더 많이 또는 더 빠르게 일어나는 경우 상기 부형제는 상기 활성 성분들 또는 이의 염 모두와 "부적합"한 것으로 간주된다. 이에 따라, 용어 "비적합성 (incompatibility)", "적합한 (compatible)" 및 "적합성 (compatibility)"이 정의된다.
본 발명의 목적은 강력한 치료 효과를 달성하고 안구 감염 및/또는 염증 치료에 있어서 환자 순응도 및 편의성을 보장하기 위해, 하나의 단위 제형으로 레보플록사신 및 케토롤락의 조합을 함유하는 점안액 제제의 개발에 있다. 이러한 범위하에, 몇 가지 상이한 안과용 용액을 제조하고, 이들의 안정성을 연구하였다. 이들 연구에서, 활성 성분들의 대부분의 테스트된 농도 범위에 걸쳐 심지어 첨가제 예컨대 가용화제/계면활성제를 사용하여, 제품 저장 중에 고체 침전물의 형성을 관찰하였다.
놀랍게도, 본 발명의 목적이 침전물의 형성을 방지하고 두 활성 성분들의 물리화학적 안정성을 개선하기 위해, 최종 생성물에서 및 제조 공정 중의 다양한 단계에서 활성 성분들의 농도 및 혼합물의 pH 값을 조정하고, 활성 성분의 부가 순서를 제어함으로써 달성되는 것을 발견하였다. 이러한 기술적 장애의 극복으로 유효량의 레보플록사신 및 케토롤락을 함유하는 저장-안정성 조성물을 제조할 수 있다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 중량/부피 단위 (g/100mL)로 표시되는 약 0.4 내지 약 0.9% w/v의 레보플록사신 및 약 0.4 내지 약 0.9% w/v의 케토롤락 트로메타민을 포함하는 수용액 형태의 안정한 안과용 조성물을 제공한다. 본 발명의 안과용 조성물에서, 레보플록사신은 상이한 용매화물 또는 수화도로, 바람직하게는 반수화물 (hemihydrate)로서 사용될 수 있다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.5% w/v의 레보플록사신 및 약 0.5% w/v의 케토롤락 트로메타민을 포함한다. 레보플록사신 및 케토롤락에 추가하여, 본 발명의 조성물은 점안액 제제에 적합한 부형제, 바람직하게는 등장화제, 킬레이트제, 가용화제/계면활성제, pH 완충제 또는 조정제 및 보존제를 포함할 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 조성물은 서로 독립적으로 하기를 함유한다: 등장화제로서 염화나트륨; 킬레이트제로서 디소듐 EDTA; 보존제로서 벤잘코늄 클로라이드; pH 값을 조정하기 위한 수산화나트륨 또는 염산.
생성물의 안정성을 달성하기 위해, 상기 조성물의 pH 값은 바람직하게는 약 7.5 내지 약 8.5의 범위로 조정된다. 이러한 pH 범위 밖에서는 계면활성제/가용화제의 첨가와 관계없이 제품 저장 중에 침전물이 형성될 수 있음이 밝혀졌다. 계면활성제 및/또는 가용화제를 첨가하지 않은 조성물의 안정성은 pH가 약 7.7 내지 약 8.5의 범위, 특히 약 pH 8.0으로 설정되는 경우 추가로 증가하였다.
본 발명에 대한 1차 기초 연구에서, 레보플록사신 및 케토롤락 트로메타민을 함유하는 안과용 용액을 제제화하는 과정에서, 조성물의 pH가 7.5 미만인 경우 예상치 못한 안정성 문제가 발생하는 것을 발견하였고, 이때 침전물이 관찰되었고, 상기 2개의 API는 더 낮은 pH 값에서 적합하지 않은 것으로 나타났다. 침전물 부재의 측면에서 최상의 결과는 pH를 7.7 이상, 최대 pH 8.5로 증가시킴으로써 수득되었고, 특히 약 pH 8.0에서 양호한 결과를 수득하였다.
또한, 약물 성분들을 부가하는 동안 용액의 pH가 레보플록사신을 부가하기 전에 대략 5.3으로 강하하는 것에 유의해야 한다. 본 발명에 따르면, 놀랍게도 제조 공정 중간에 더 높은 pH 값, 바람직하게는 8.5-9.5로 중간 pH 조정 단계를 추가함으로써, 생성물의 안정성이 유의미하게 개선되었음을 발견하였다. 더욱이, 단계 (b) 및 (c)에서 케토롤락 및 레보플록사신을 부가하는 순서는 역순과 비교하여, 최종 생성물의 전반적인 안정성에 견고함 (robustness)을 더하는 것으로 보인다.
본 발명의 안과용 조성물은 점안액을 제조하는데 사용된다. 이러한 목적을 위해, 안과용으로 적합한 사전-멸균된 용기에 점안액을 충전하고, 선택적으로 무균 조건에서 점적기 (dropper) 및 스크류 캡 (screw cap)으로 상기 용기를 밀봉한다. 상기 용기는 단일-용량 또는 다중-용량, 바람직하게는 플라스틱 병, 바람직하게는 불투명 병일 수 있고, 바람직하게는 폴리에틸렌으로 제조되고 LDPE 점적기 및 폴리에틸렌 스크류 캡이 장착될 수 있다. 상기 병은 최대 10 mL, 바람직하게는 2.5 내지 10 mL, 더 바람직하게는 4 내지 6 mL을 함유할 수 있다.
추가의 일 양상에서, 본 발명은 안구 수술, 특히 백내장 수술 전후에, 안구의 감염 및/또는 염증 상태, 구체적으로 선택적으로 박테리아 또는 바이러스 기원의 감염과 관련된 결막염의 치료적 또는 예방적 치료에서 안과용 조성물의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하지 않고 본 발명에 따른 바람직한 구체예를 예시한다:
실시예
실시예 1 - API 레보플록사신 및 케토롤락 트로메타민의 적합성 연구
| 성분 | 농도 (mg/mL) | 기능 |
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 활성 성분, 항감염제 |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 활성 성분, NSAID |
| 수산화나트륨 또는 염산 | 표 2에 따라 충분한 양 (q.s.) | pH 조정제 |
| 주사용수 | q.s. 1 mL | 비히클 |
달리 지시하지 않는 한, 이러한 절차의 모든 단계는 실온에서 수행하였다.
본 발명의 실시예 1의 제제는 하기 공정에 따라 제조하였다: 배합 용기 (compounding vessel)에 주사용수를 부가하고, 케토롤락 트로메타민의 전체 양을 교반하면서 부가하고, 완전히 용해되면 레보플록사신 반수화물을 부가하고, 주사용수를 필요에 따라 부피를 충전하였다. 상기 용액의 최종 pH 값을 보정된 pH-미터로 측정하고, 필요에 따라 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 표 2에 따른 pH 값으로 조정하였다. 그 결과는 하기에 제시되어 있다 (표 2).
| 최종 pH | 30일째의 결과 |
| 6.0 | 침전됨 |
| 6.5 | 침전됨 |
| 7.0 | 침전됨 |
| 7.5 | 투명 |
| 8.0 | 투명 |
침전물의 존재는 용액 pH가 7.5 이상인 경우 2개의 활성 성분들이 서로 적합한 것으로 보여주었다.
보존제, 킬레이트제 및 등장화제와 같은 다른 부형제를 포함하는 다양한 조성물들을 제조하여 침전물의 형성에 미치는 영향을 조사하였다.
실시예 2 - 0.5% 레보플록사신 및 0.5% 케토롤락 트로메타민을 함유하는 조성물 1 및 2
| 조성물 1 | 조성물 2 | ||
| 성분 | 농도 (mg/mL) | 농도 (mg/mL) | 기능 |
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 5.12 (무수 기준 5.00) | 활성 성분, 항감염제 |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 5.00 | 활성 성분, NSAID |
| 염화나트륨 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | 등장화제 |
| 디소듐 EDTA | 1.00 | 1.00 | 킬레이트제 |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.10 | 0.10 | 보존제 |
| 수산화나트륨 또는 염산 | q.s. pH 6.5 | q.s. pH 7.5 | pH 조정제 |
| 주사용수 | q.s. 1 mL | q.s. 1 mL | 비히클 |
달리 지시하지 않는 한, 이러한 절차의 모든 단계는 실온에서 수행하였다.
본 발명의 조성물 1 및 조성물 2는 하기 제조 공정에 따라 제조하였다: 배합 용기에 주사용수를 전체 양의 약 90%로 부가하고, 부형제 염화나트륨, 디소듐 에데테이트 및 벤잘코늄 클로라이드의 전체 양을 부가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이후에, 케토롤락 트로메타민을 부가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음에, 레보플록사신 반수화물을 부가하고, 주사용수의 나머지 양을 필요에 따라 부피를 충전하였다. 상기 용액의 최종 pH를 측정하고, 필요한 경우 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값은 조성물 1의 경우 약 pH 6.5 및 조성물 2의 경우 pH 7.5로 조정하였다.
모니터링 시에, pH 값 7.5의 조성물 2는 30일의 관찰 기간 내내 투명하였지만, pH 값 6.5의 점안액 조성물 1은 제조 직후 침전물이 나타나는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과를 역전시키기 위한 노력으로, 본 발명의 발명자들은 적절한 전해질을 부가하여 최종 pH 값을 pH 7.5 이상으로 서서히 조정한 경우 침전물이 효과적으로 용해되고 용액이 투명해지는 것을 발견하였다.
이들 결과는 시판되는 레보플록사신 제제의 pH가 대략 6.0-6.8이고 케토롤락 제제의 pH가 대략 6.8-7.4이지만, 이들 2개의 활성 성분들의 조합은 pH 값이 7.5 이상에서만 안정성을 나타내는 것을 보여주었다. 더 높은 pH 값을 사용한 연구에서 생성물의 이상적인 최종 pH는 장기 안정성 개선을 위해 약 8.0이어야 하는 것을 보여주었다. 특히, 조성물은 pH 7.7 이상, 최대 8.5에서 점점 안정화되었으며, pH 7.9-8.3의 범위, 특히 pH 8.0에서 최상의 결과를 나타내었다.
실시예 3 - 0.5%의 레보플록사신 및 0.5%의 케토롤락 트로메타민을 함유하는 조성물 3, 3a 및 3b (조성물 3 = 참조 실시예)
| 조성물 3 | 조성물 3a | 조성물 3b | ||
| 성분 | 농도 (mg/mL) | 농도 (mg/mL) | 농도 (mg/mL) | 기능 |
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 5.12 (무수 기준 5.00) | 5.12 (무수 기준 5.00) | 활성 성분, 항감염제 |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
활성 성분, NSAID |
| 염화나트륨 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | 등장화제 |
| 디소듐 EDTA | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 킬레이트제 |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 보존제 |
| 수산화나트륨 | q.s. pH 8.0 | q.s. pH 7.5 | q.s. pH 7.7 | pH 조정제 |
| 염산 | ||||
| 주사용수 | q.s. 1 mL | q.s. 1 mL | q.s. 1 mL | 비히클 |
달리 지시하지 않는 한, 이러한 절차의 모든 단계는 실온에서 수행하였다.
본 발명의 실시예 3의 조성물 3, 3a 및 3b는 하기 제조 공정에 따라 제조하였다: 배합 용기에 주사용수를 전체 양의 약 90%로 부가하고, 부형제 염화나트륨, 디소듐 에데테이트 및 벤잘코늄 클로라이드의 전체 양을 부가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이후에, 케토롤락 트로메타민을 부가하고 완전히 용해될 때까지 교반하고, 상기 용액의 샘플을 수득하여 보정된 pH-미터를 사용하여 pH 값을 측정하였다. 적절한 양의 전해질을 부가하여, 주요 용액의 pH 값을 표 5에 따라 pH 값 9.0, 10.0 및 11.0으로 조정하였다. 그 다음에, 레보플록사신 반수화물을 부가하고, 주사용수의 나머지 양을 필요에 따라 부피를 충전하였다. 상기 용액의 최종 pH를 측정하고, 필요한 경우 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값은 조성물 3의 경우 약 pH 8.0, 조성물 3a의 경우 pH 7.5, 및 조성물 3b의 경우 pH 7.7로 조정하였다. 그 다음에 최종 용액을 멸균 필터에 통과시키고, 안구 사용을 위해 플라스틱 병에 충전하였다.
본 발명의 조성물 1, 2, 3, 3a 및 3b는 2개의 API들이 서로 적합하기 위한 전제 조건으로 pH 값이 적어도 7.5, 바람직하게는 7.7, 더 바람직하게는 약 8.0이어야 함을 강조한다. 점안 용액의 제조 공정 중에, 케토롤락 트로메타민을 포함하는 몇 개의 제제 성분들이 레보플록사신의 부가 전에 약산성 환경을 형성하여, 2개의 API들이 물리적 안정성이 좋지 않은 pH 환경에서 혼합되도록 하는 것을 관찰하였다. 이러한 이유로, 중간 pH 조정 단계의 도입을 탐색하였다. 용액의 pH를 지속적으로 pH 값 7.5 이상으로 유지하면서 상기 용액에 레보플록사신의 혼입이 수행되는 것을 보장하기 위해 적절한 알칼리성 범위 내에서 몇 가지 상이한 pH 값들을 테스트하였다.
| 제조 중 중간 pH 값 |
최종 pH 7.5
조성물 3a |
최종 pH 7.7
조성물 3b |
최종 pH 8.0
조성물 3 |
| 5.3 (조정 없음) | 450일 후 침전됨 | 투명한 용액* | 투명한 용액* |
| 9.0 | 투명한 용액* | 투명한 용액* | 투명한 용액* |
| 10.0 | 162일 후 침전됨 | 202일 후 침전됨 | 투명한 용액* |
| 11.0 | 710일 후 침전됨 | 658일 후 침전됨 | 308일 후 침전됨 |
별표 *는 제조 후 약 770일 동안 모니터링한 결과를 나타낸다.
상기 결과는 중간 pH 값이 10.0 이상이면 최종 pH 값에 관계없이 조성물 3, 3a 및 3b의 안정성에 부정적인 영향을 미치는 것을 보여주었다 (표 5 참조). 즉, 제조 중에 중간 pH 값을 레보플록사신의 부가 전에 10.0 또는 11.0으로 조정한 경우 상기 조성물은 몇 개월 후에 침전물이 나타났다. 따라서, 본 발명자들은 pH 값을 8.5 내지 9.5로의 중간 pH 조정이 생성물의 안정성에 미치는 영향을 추가로 조사하였다.
그러므로, 조성물 3c, 3d 및 3e는 조성물 3의 제조 방법에 따라 중간 pH 값을 각각 8.5, 9.0 및 9.5를 사용하여 제조하였고, 상기 조성물의 병은 장기간 안정성 연구에 노출시켰다 (25±2℃/60±5% 상대 습도). 12개월에 걸친 안정성 결과는 상기 용액의 중간 pH 값을 제2 활성 성분의 부가 전에 8.5-9.5로 조정한 경우 제제가 안정하고 모든 물리화학적 특성이 허용 기준을 준수하는 것을 보여주었다 (표 6 참조).
| 제제 | 조성물 3c | 조성물 3d | 조성물 3e | |
| 중간 pH | 8.5 | 9.0 | 9.5 | |
| 외관 | 준수 | 준수 | 준수 | |
| 레보플록사신 분석 (무수 기준) (%) | 100.9 | 101.0 | 100.2 | |
| 케토롤락 분석 (%) | 99.5 | 100.6 | 99.8 | |
| 레보플록사신의 전체 관련 물질 (%) | BQL | BQL | BQL | |
| 케토롤락의 전체 관련 물질 (%) | BQL | BQL | BQL | |
| 벤잘코늄 클로라이드 분석 (%) | 92.9 | 93.4 | 92.8 | |
| 최종 pH | 8.0 | 8.0 | 8.0 | |
| 입자상 물질 | ＞ 10 μm/mL | 21 | 26 | 24 |
| ＞ 25 μm/mL | 1 | 1 | 1 | |
| ＞ 50 μm/mL | 0 | 0 | 0 | |
BQL은 정량 한계 미만 (below quantification limit)을 나타낸다.
준수 (Complies)는 기본적으로 눈에 보이는 입자가 없는 투명한 용액을 의미한다.
입자상 물질은 USP-NF 42-37 <789> Particulate matter in ophthalmic solutions에 따라 측정하였고, 이는 입자상 물질에 대한 허용 한계를 하기와 같이 정의한다: ＞ 10 μm/mL의 경우 50, ＞ 25 μm/mL의 경우 5, 및 ＞ 50 μm/mL의 경우 2.
실시예 4 - 0.5%의 레보플록사신 및 0.5%의 케토롤락 트로메타민 및 가용화제로서 폴리소르베이트 20을 함유하는 조성물 4.
| 조성물 4 | ||
| 성분 | 농도 (mg/mL) | 기능 |
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 활성 성분, 항감염제 |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 활성 성분, NSAID |
| 염화나트륨 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | 등장화제 |
| 디소듐 에데테이트 | 1.00 | 킬레이트제 |
| 폴리소르베이트 20, 10% w/v | 0.5 | 가용화제 |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.10 | 보존제 |
| 수산화나트륨 또는 염산 | q.s. pH 8.0 | pH 조정제 |
| 주사용수 | q.s. 1 mL | 비히클 |
달리 지시하지 않는 한, 이러한 절차의 모든 단계는 실온에서 수행하였다.
본 발명의 실시예 4의 조성물 4는 하기 제조 공정에 따라 제조하였다: 배합 용기에 주사용수를 전체 양의 약 90%로 부가하고, 부형제 염화나트륨, 디소듐 에데테이트 및 벤잘코늄 클로라이드의 전체 양을 부가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이후에, 케토롤락 트로메타민을 부가하고 완전히 용해될 때까지 교반하고, 상기 단계에서의 pH 값은 약 9.0으로 조정하였다. 주사용수의 나머지 양 및 레보플록사신 반수화물과 함께 폴리소르베이트 20 용액의 적절한 양을 상기 용액에 부가하였다. 최종 생성물의 pH 값은 염산 또는 수산화나트륨을 부가하여 8.0으로 조정하였다. 그 다음에 최종 용액을 멸균 필터에 통과시키고, 안구 사용을 위한 플라스틱 병에 충전하였다.
폴리소르베이트 20 이외의 다양한 가용화제/계면활성제를 포함하는 실시예 4의 조성물 4를 테스트하였고, 그 결과는 레보플록사신 및 케토롤락의 조합 생성물에 대한 안정성을 보장하는 주요 요인이 최종 pH 값임을 보여주었다. 결과는 하기 표 8에 제시되어 있다. 실제로, 최종 pH 값 7.5 이상, 특히 pH 약 7.7 내지 약 8.5의 범위, 특히 약 pH 8.0에서, 가용화제 및/또는 계면활성제가 없는 조성물이 더 우수한 안정성을 나타내었고, 여기서 가용화제 및/또는 계면활성제를 함유하는 모든 용액은 몇 개월 후에 침전물이 나타났다. 표 8의 결과는 상기 용액의 최종 pH 값이 생성물의 안정성에 결정적인 역할을 한다는 것을 추가로 뒷받침하며, 이는 높은 pH 값 (예: pH 값 8.0 이상)이 더 낮은 pH 값에서 불안정한 가용화제 및/또는 계면활성제를 함유하는 제제를 안정화시킬 수도 있기 때문이다.
| 조성물 4에 사용된 가용화제 | 최종 pH 7.5 | 최종 pH 8.0 |
| 없음 | 투명한 용액* | 투명한 용액* |
| 폴리소르베이트 20 | 114일 후 침전됨 | 투명한 용액* |
| 옥톡시놀-40 | 114일 후 침전됨 | 624일 후 침전됨 |
| 폴록사머 407 | 50일 후 침전됨 | 투명한 용액* |
| 폴리옥실 40 스테아레이트 | 39일 후 침전됨 | 투명한 용액* |
| 틸록사폴 | 78일 후 침전됨 | 투명한 용액* |
| 폴리옥실-35 캐스터 오일 | 106일 후 침전됨 | 투명한 용액* |
별표 *는 제조 후 적어도 750일 동안 모니터링한 결과를 나타낸다.
실시예 5 - 최종 pH 8.5에서 0.5%의 레보플록사신 및 0.5%의 케토롤락 트로메타민을 함유하는 조성물 5
| 조성물 5 | ||
| 성분 | 농도 (mg/mL) | 기능 |
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 활성 성분, 항감염제 |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 활성 성분, NSAID |
| 염화나트륨 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | 등장화제 |
| 디소듐 EDTA | 1.00 | 킬레이트제 |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.10 | 보존제 |
| 수산화나트륨 또는 염산 | q.s. pH 8.5 | pH 조정제 |
| 주사용수 | q.s. 1 mL | 비히클 |
본 발명의 실시예 5의 조성물 5는 조성물 3의 제조 공정에 따라 제조하였고, 염산 또는 수산화나트륨을 부가하여 중간 pH 값을 약 9.0으로 조정하고, 최종 생성물의 pH를 8.5로 조정하였다.
실시예 5의 조성물 5의 병을 장기간 (25±2℃, 60±5% 상대 습도) 안정성 연구에 노출시켰다. 3개월에 걸친 조성물 5의 안정성 결과는 최종 pH 값 8.5에서 레보플록사신 및 케토롤락 트로메타민의 상기 조성물이 또한 안정하다는 것을 보여주었고 (표 10 참조), 이는 더 높은 pH 값이 상기 조합에 적용될 수 있음을 나타낸다. 그러나, pH가 8.5보다 높은 경우 전형적으로 안과용 용액에 적용되지 않으며, 이는 눈물액의 생리학적 pH인 7.4와의 큰 차이로 인해 안구 적용에 대한 유해 효과 (예: 작열감, 가려움증 등)이 나타날 수 있기 때문이다.
| 시간 간격 | 1 개월 | 2 개월 | 3 개월 | |
| 외관 | 준수 | 준수 | 준수 | |
| 레보플록사신 분석 (무수 기준) (%) | 100.7 | 102.6 | 101.5 | |
| 케토롤락 분석 (%) | 99.2 | 99.3 | 100.8 | |
| 레보플록사신의 전체 관련 물질 (%) | ＜0.05 | 0.05 | 0.05 | |
| 케토롤락의 전체 관련 물질 (%) | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | |
| 벤잘코늄 클로라이드 분석 (%) | 92.8 | 92.0 | 92.3 | |
| 최종 pH | 8.5 | 8.5 | 8.5 | |
| 입자상 물질 | ＞ 10 μm/mL | 14 | 16 | 16 |
| ＞ 25 μm/mL | 0 | 1 | 1 | |
| ＞ 50 μm/mL | 0 | 0 | 0 | |
준수 (Complies)는 기본적으로 눈에 보이는 입자가 없는 투명한 용액을 의미한다.
입자상 물질은 USP-NF 42-37 <789> Particulate matter in ophthalmic solutions에 따라 측정하였고, 이는 입자상 물질에 대한 허용 한계를 하기와 같이 정의한다: ＞ 10 μm/mL의 경우 50, ＞ 25 μm/mL의 경우 5, 및 ＞ 50 μm/mL의 경우 2.
실시예 6 - 다양한 농도의 레보플록사신 반수화물 및 케토롤락 트로메타민을 함유하는 조성물 3, 6, 7 및 8.
| 조성물 3 | 조성물 6 | 조성물 7 | 조성물 8 | |
| 성분 | 농도 (mg/mL) | |||
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 9.05 (무수 기준 8.75) | 10.33 (무수 기준 10.00) | 15.51 (무수 기준 15.00) |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 8.75 | 10.00 | 15.00 |
| 염화나트륨 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 |
| 디소듐 EDTA | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 수산화나트륨 또는 염산 | q.s. pH 8.0 | q.s. pH 8.0 | q.s. pH 8.0 | q.s. pH 8.0 |
| 주사용수 | q.s. 1 mL | q.s. 1 mL | q.s. 1 mL | q.s. 1 mL |
생성물의 안정성을 추가로 조사하기 위해 활성 성분들의 더 높은 농도를 사용한 연구를 수행하였다. 본 발명의 실시예 6의 조성물 6, 7 및 8은 조성물 3과 동일한 제조 공정에 따라 제조하였고, 염산 또는 수산화나트륨을 부가하여, 중간 pH 값을 약 9.0으로 조정하였고, 최종 생성물의 pH는 8.0으로 조정하였다.
조성물 3, 6, 7 및 8의 병을 장기간 (25±2℃, 60±5% 상대 습도) 안정성 연구에 노출시켰다. 1개월에 걸친 조성물 3, 6, 7 및 8의 안정성 결과는 API들의 고농도가 불안정한 생성물을 유도하는 것을 보여주었으며 (표 12 참조), 이는 입자상 물질 수의 증가로부터 결정된다.
| 조성물 | 조성물 3 | 조성물 6 | 조성물 7 | 조성물 8 | |
| 중간 pH | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | |
| 외관 | 준수 | 준수 | 입자가 보임 | 입자가 보임 | |
| 레보플록사신 분석 (무수 기준) (%) | 101.0 | 101.8 | 103.5 | 101.4 | |
| 케토롤락 분석 (%) | 100.6 | 105.8 | 103.4 | 101.4 | |
| 레보플록사신의 전체 관련 물질 (%) | BQL | ＜0.05 | BQL | ＜0.05 | |
| 케토롤락의 전체 관련 물질 (%) | BQL | ＜0.05 | ＜0.05 | ND | |
| 벤잘코늄 클로라이드 분석 (%) | 93.4 | 100.4 | NP | 99.4 | |
| 최종 pH | 8.0 | 8.0 | 8.0 | 8.1 | |
| 입자상 물질 | ＞ 10 μm/mL | 26 | 21 | 81 | 236 |
| ＞ 25 μm/mL | 1 | 1 | 3 | 3 | |
| ＞ 50 μm/mL | 0 | 0 | 0 | 0 | |
BQL은 정량 한계 미만 (below quantification limit)을 나타낸다.
ND는 검출되지 않음 (not detected)을 나타낸다.
NP는 수행되지 않음 (not performed)을 나타낸다.
준수 (Complies)는 기본적으로 눈에 보이는 입자가 없는 투명한 용액을 의미한다.
입자상 물질은 USP-NF 42-37 <789> Particulate matter in ophthalmic solutions에 따라 측정하였고, 이는 입자상 물질에 대한 허용 한계를 하기와 같이 정의한다: ＞ 10 μm/mL의 경우 50, ＞ 25 μm/mL의 경우 5, 및 ＞ 50 μm/mL의 경우 2.
실시예 7 - 보존제가 존재하지 않는 레보플록사신 반수화물 및 케토롤락 트로메타민을 함유하는 조성물 9.
| 조성물 9 | ||
| 성분 | 농도 (mg/mL) | 기능 |
| 레보플록사신 반수화물 | 5.12 (무수 기준 5.00) | 활성 성분, 항감염제 |
| 케토롤락 트로메타민 | 5.00 | 활성 성분, NSAID |
| 염화나트륨 | q.s. 280-420 mOsm/kg 삼투질농도 | 등장화제 |
| 디소듐 EDTA | 1.00 | 킬레이트제 |
| 수산화나트륨 또는 염산 | q.s. pH 8.0 | pH 조정제 |
| 주사용수 | q.s. 1 mL | 비히클 |
본 발명의 실시예 7의 조성물 9는 임의의 보존제를 부가하지 않고 조성물 3과 동일한 제조 공정에 따라 제조하였고, 염산 또는 수산화나트륨을 부가하여 중간 pH 값을 약 9.0으로 조정하였고 최종 생성물의 pH는 8.0으로 조정하였다.
조성물 9의 병을 장기간 (25±2℃, 60±5% 상대 습도) 안정성 연구에 노출시켰다. 1개월에 걸친 조성물 9의 안정성 결과 (표 14 참조)는 무-보존제 안과용 용액을 저장하도록 특별히 디자인된 단일-용량 또는 다중-용량 병과 같은 적절한 용기와 조합된 무-보존제 조성물에 대한 유망한 가능성을 제공하는 것을 보여주었다.
| 외관 | 준수 |
| 레보플록사신 분석 (무수 기준) (%) | 101.9 |
| 케토롤락 분석 (%) | 101.1 |
| 레보플록사신의 전체 관련 물질 (%) | ＜0.05 |
| 케토롤락의 전체 관련 물질 (%) | ND |
| 삼투질농도 | 328 |
| 최종 pH | 8.0 |
ND는 검출되지 않음 (not detected)을 나타낸다.
준수 (Complies)는 기본적으로 눈에 보이는 입자가 없는 투명한 용액을 의미한다.
본 발명에서, 가용화제 또는 다른 부형제의 사용과는 독립적으로, 케토롤락 트로메타민 및 레보플록사신의 조합은 최종 용액의 pH 값이 7.5-8.5인 경우에만 안정적으로 유지되고 침전되지 않는 것을 관찰하였다. 또한, 제조 공정 중에 중간 pH 값을 8.5 내지 9.5의 값으로 조정하여, 최종 생성물의 전반적인 안정성에 견고함을 더하였다. 또한, 2개의 활성 성분들을 최대 약 9.0 mg/mL의 특정 양으로 조합하는 경우에만, 최종 생성물의 pH 값 7.5-8.5에서 2개의 활성 성분들이 적합한 것으로 보인다.
본 발명은 특정 구체예에 대해 설명하였지만, 첨부물에 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명에서 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
Claims (15)
- 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 (levofloxacin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 (ketorolac) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물 (ophthalmic composition)로서, 상기 제1 활성 성분은 0.4 내지 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 0.4 내지 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트 (weight/volume percentages)는 g/100mL 단위로 표시되고, 상기 조성물은 pH 값이 7.5 내지 8.5의 범위인 것인 안과용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 pH 값은 7.7 내지 8.5의 범위, 바람직하게는 7.9 내지 8.3의 범위, 더 바람직하게는 8.0인 것인 안과용 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 반수화물 (hemihydrate) 형태의 레보플록사신 및 케토롤락 트로메타민 (ketorolac tromethamine)을 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.5% w/v의 레보플록사신 및 0.5% w/v의 케토롤락 트로메타민을 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 항에 있어서, 상기 조성물은 보존제, pH 조정제, 가용화제, 킬레이트제 및 등장화제 (tonicity agents)로부터 선택된 안과용으로 허용 가능한 부형제들 (ophthalmically acceptable excipients) 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 서로 독립적으로, 상기 등장화제는 염화나트륨이고, 상기 킬레이트제는 디소듐 EDTA이며, 상기 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이고, 상기 pH 조정제는 수산화나트륨 또는 염산인 것인 안과용 조성물.
- 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 조성물은 가용화제로서 폴리소르베이트를 추가로 포함하는 것인 안과용 조성물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 항에 있어서, 상기 조성물은 임의의 보존제를 포함하지 않는 것인 안과용 조성물.
- 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안정한 안과용 조성물을 제조하는 방법으로서,
상기 제1 활성 성분은 0.4 내지 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 0.4 내지 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트는 g/100mL 단위로 표시되고,
상기 방법은
(a) 등장화제, 킬레이트제 및/또는 보존제로부터 선택된 부형제들 중 적어도 하나를 주사용수 (water for injection)에 용해시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성된 용액에 케토롤락 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 적절한 시간 동안 교반하고, 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.5 내지 9.5의 값으로 조정하는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액에 레보플록사신 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;
(d) 최종 용액의 pH를 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 7.5 내지 8.5, 바람직하게는 7.7 내지 8.5, 더 바람직하게는 7.9 내지 8.3, 더욱 바람직하게는 8.0의 pH 값으로 조정하는 단계
를 포함하는 안정한 안과용 조성물을 제조하는 방법. - 제1 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 항생제 레보플록사신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체, 및 제2 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염진통제 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체를 포함하는 수용액 형태의 안정한 안과용 조성물을 제조하는 방법으로서,
상기 제1 활성 성분은 0.4 내지 0.9% w/v로 존재하고, 상기 제2 활성 성분은 0.4 내지 0.9% w/v로 존재하며, 상기 중량/부피 퍼센트는 g/100mL 단위로 표시되고,
상기 방법은
(a) 등장화제, 킬레이트제 및/또는 보존제로부터 선택된 부형제들 중 적어도 하나를 주사용수에 용해시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성된 용액에 레보플록사신 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 적절한 시간 동안 교반하고, 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8.5 내지 9.5의 값으로 조정하는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액에 케토롤락 또는 이의 염 또는 유도체의 전체 양을 부가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;
(d) 최종 용액의 pH를 적합한 염산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 7.5 내지 8.5, 바람직하게는 7.7 내지 8.5, 더 바람직하게는 7.9 내지 8.3, 더욱 바람직하게는 8.0의 pH 값으로 조정하는 단계
를 포함하는 안정한 안과용 조성물을 제조하는 방법. - 청구항 9 또는 10에 있어서, 멸균 필터, 바람직하게는 명목 다공도 (nominal porosity)가 0.2 μm인 멸균 필터를 통해 상기 용액을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 여과된 용액을 점적기 (dropper) 및 스크류 캡 (screw cap)이 구비된 단일-용량 또는 다중-용량 병 (bottles)에 충전하는 것인 방법.
- 청구항 9 또는 10에 있어서, 단계 (a)에서 보존제가 부가되지 않는 것인 조성물을 제조하는 방법.
- 청구항 9 또는 10에 있어서, 단계 (a)에서 폴리소르베이트가 가용화제로서 부가되는 것인 조성물을 제조하는 방법.
- 청구항 1 내지 8에 있어서, 안구의 염증 및/또는 감염, 특히 결막염, 선택적으로 박테리아 또는 바이러스 기원의 감염과 관련된 결막염의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 것인 안과용 조성물.
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