CN101754745A - 用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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CN101754745A CN200880015059A CN200880015059A CN101754745A CN 101754745 A CN101754745 A CN 101754745A CN 200880015059 A CN200880015059 A CN 200880015059A CN 200880015059 A CN200880015059 A CN 200880015059A CN 101754745 A CN101754745 A CN 101754745A
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Abstract

本发明涉及用于缓解、治疗或预防干眼病的组合物，其包含海藻酸盐、至少一种多羟基化合物、以及药学上可接受的载体，其中所述组合物的pH在约5至约7.5的范围内。在一些实施方案中，所述组合物可进一步包含鳌合剂、缓冲体系或缓冲剂、有机酸、或其组合。

Description

用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物及其制备和使用方法
技术领域
本发明涉及用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物及制备和使用所述组合物方法。具体而言，本发明涉及用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的不适的组合物及方法。
背景技术
干眼也被称为干燥性角膜结膜炎或异常泪液(dyslacrima)，其是影响数百万人的常见眼科疾病。患有干眼的患者可能经受灼热、干燥感和持续的刺激。在严重的情况下，干眼会严重损害人的视觉，并因此妨碍患者的活动如驾驶。某些疾病如干燥症(Sjogren’s disease)表现出干眼症状。此外，随着人的衰老，眼睛的泪腺产生的湿润减少，导致眼睛变干、红肿、发痒以及沙砾感(gritty)。
虽然似乎干眼可能由多种不相干的病因引起，但是该疾病的所有表现都有一个共同的特点，即角膜前泪液膜破裂，这种破裂通常导致裸露的外眼表脱水并因而导致上述症状。
治疗干眼的方法有多种。一种常用的方法是全天内滴注人造泪液来补充眼部泪膜。泪液替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液和含有水溶性聚合物的水溶液，所述水溶性聚合物使溶液更具粘性并因此使其在泪液的清洗作用下更不容易从眼睛流出。参见例如Gressel等的美国专利5,209,927；Glonek等的美国专利5,294,607；和Shively的美国专利4,409,205。
虽然这些方法在某些情况下取得了一些成功，然而在干眼的治疗方面仍然存在重大的挑战。存在的问题包括使用泪液替代品虽然暂时有效，但在患者醒着的时候通常需要重复使用，一天中使用十次或更多次是很普遍的。对患者来说这种方法是不方便的。虽然增加干眼产品的粘度可以延长该产品在眼睛中的持续时间，但是增加粘度仅仅在有限的程度内对延长持续时间有效。由于他们会感觉眼睛里发粘，因此粘性滴眼剂有时不可取。此外，非常期望延长产品的持续时间。
为了这种应用的目的的海藻酸盐是一种多糖，其包含β-D-甘露糖醛酸和α-L-古罗糖醛酸的单体单元、或其盐、或所述酸或盐的衍生物。
Figure G2008800150590D00021
β-D-甘露糖醛酸(“M”)
Figure G2008800150590D00022
α-L-古罗糖醛酸(“G”)
一些海藻酸盐聚合物是古罗糖醛酸(或其盐)单体单元嵌段与甘露糖醛酸(或其盐)单体单元嵌段交替形成的嵌段共聚物。另一些海藻酸盐分子具有交替的单个古罗糖醛酸(或其盐)与单个甘露糖醛酸(或其盐)的单体单元。M和G成分的比率和分布以及平均分子量影响共聚物的物理性质和化学性质。参见A.Haug等，Acta Chem Scand，Vol.20，183-190(1996)。海藻酸盐聚合物具有粘弹流变性质和使其适用于某些医学应用的其他性质。参见G.Klock等，“Biocompatibility of Mannuronic Acid-Rich Alginates”，Biomaterials，Vol.18，No.10，707-713(1997)。
在美国专利6,528,465和美国专利申请公开2003/0232089中公开了海藻酸盐作为用于局部眼部应用的增稠剂的应用。美国专利5,776,445公开了海藻酸盐作为局部施用至眼部的药物递送剂(drug delivery agent)的应用。特别地，教导了在海藻酸盐中古罗糖醛酸的含量超过50％。
美国专利申请公开2003/0232089教导了包含包括海藻酸盐在内的两种聚合物成份的干眼制剂。
眼科组合物通常包括提供附加性质的其他成分。例如，已知多羟基化合物(如甘油)在眼科制剂(包括用于递送活性药物成分的制剂)中作为缓和剂和张力调节剂。参见例如美国专利5,075,104和5,209,927，其教导了将多羟基化合物与卡波姆聚合物一起使用。
另外，药物组合物(包括用于眼部应用的那些药物组合物)通常包括具有多重作用的抗微生物防腐剂。已在眼科制剂中使用的一些普通防腐剂包括苯扎氯铵、氯丁醇、阿来西定、氯己啶、六亚甲基双胍、季铵化合物以及对羟基苯甲酸酯。参见例如美国专利6,833,358；6,852,311；6,960,575以及7,105,473。然而，对于敏感的患者，尤其是那些已经患有干眼症的患者，这些防腐剂可能会导致一些不适。
因此，鉴于现有技术组合物的缺陷，还需要提供用于缓解、改善、治疗或预防由干眼症症状导致的不适的改进的组合物。还期望提供对眼表温和的这种组合物。
发明内容
总体而言，本发明提供能够缓解、改善、治疗或预防由干眼症导致的不适的组合物。
一方面，所述组合物引入不期望的外源性副作用如不期望的感觉的风险较低。或者说，该组合物对眼表是温和的。
另一方面，本发明的组合物包括：(a)海藻酸盐；和(b)至少一种多羟基化合物(polyol)；其中所述组合物的pH在约5至约7.5的范围内。
另一方面，所述多羟基化合物具有2至18(或可选地，2至12、或2至10、或2至6、或2至4)个碳原子。
另一方面，所述组合物不含防腐剂或基本上不含防腐剂。
另一方面，本发明还提供了用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的方法。该方法包括向患有所述疾病的对象的眼睛给药本文公开的组合物之一。
另一方面，所述组合物包括溶液剂、分散体、乳剂(例如水包油乳剂)、可形成凝胶剂的组合物或凝胶剂。
另一方面，本发明提供了用于制备药物组合物的方法。所述方法包括将海藻酸盐、多羟基化合物、以及药学上可接受的载体组合以形成pH在约5至约7.5的范围内的混合物。
从下面的详细说明和权利要求书中将明确本发明的其他特征和优点。
具体实施方式
总体而言，本发明提供能够缓解、改善、治疗或预防由干眼症导致的不适的组合物。
一方面，所述组合物引入不期望的外源性副作用如不期望的刺激、灼热或刺痛感的风险较低。或者说，该组合物对眼表是温和的。
另一方面，本发明的组合物包含：(a)海藻酸盐；和(b)多羟基化合物，其中所述组合物具有约5至约7.5范围的pH。
另一方面，本发明的组合物包括：(a)海藻酸盐；(b)至少一种多羟基化合物；和(c)药学上可接受的载体；其中所述组合物的pH在约5至约7.5的范围内。在一个实施方案中，所述组合物的pH在约5.5至约7.5的范围内。在另一个实施方案中，所述组合物的pH在约6至约7.5(或可选地，约6至约7、或约5.5至约7、或约5.5至约6.5、或约5至约6.8、或约5.5至约6.8)的范围内。
另一方面，所述海藻酸盐的量为全部组合物的约0.01至约2重量％。可选地，所述海藻酸盐的量为全部组合物的约0.01至约1重量％(或约0.01至约0.5、或约0.1至约1、或约0.1至约0.5、或约0.1至约0.3重量％)。
在一个实施方案中，所述海藻酸盐包括交替的均聚物嵌段，每个嵌段包含甘露糖醛酸(或其盐)(“M”)或古罗糖醛酸(或其盐)(“G”)的单体单元或由甘露糖醛酸(或其盐)(“M”)或古罗糖醛酸(或其盐)(“G”)的单体单元组成。在另一个实施方案中，所述海藻酸盐包括交替的单个M和G单元。
在某些实施方案中，所述海藻酸盐的分子量在约50kDa至约5000kDa的范围内。可选地，所述海藻酸盐的分子量在约50kDa至约2000kDa(或约50kDa至约1000kDa、或约50kDa至约700kDa、约50kDa至约500kDa、或约50kDa至约100kDa、或约100kDa至约2000kDa、或约100kDa至约1000kDa、或约100kDa至约500kDa、或约500kDa至约2000kDa、或约500kDa至约1000kDa)的范围内。已知可获自FMC BioPolymer，Philadelphia，Pennsylvania的商品名为Protanal的适合的海藻酸盐。
在一个优选的实施方案中，所述分子量为约200-300kDa。
在适用于本发明的组合物的海藻酸盐分子中G单体单元的比例可以为海藻酸盐分子的单体单元总数的约10％至约90％。可选地，所述比例可以为海藻酸盐分子的单体单元总数的约20％至约75％(或30％至约60％、或约25％至约50％、或约20％至约50％、或约10％至约30％)。在一个实施方案中，所述比例为约35-45％。
适合用于本发明的组合物中的多羟基化合物包括那些具有2至18(或可选地，2至12、或2至10、或2至6、或2至4)个碳原子的多羟基化合物。在一个实施方案中，所述多羟基化合物包含2至6个碳原子。在另一个实施方案中，所述多羟基化合物包含2至6个碳原子。适合的多羟基化合物的非限定性实例包括甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、单糖、二糖、三糖及其组合。在一个实施方案中，所述多羟基化合物选自甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、单糖及其组合。在另一个实施方案中，所述多羟基化合物选自二糖。在一个优选的实施方案中，所述多羟基化合物为甘油与丙二醇的组合。
本发明组合物中包括的多羟基化合物的浓度为全部组合物的约0.01至约5重量％。可选地，多羟基化合物的浓度为全部组合物的约0.01至约2重量％(或约0.01％至约1％、或约0.01％至约0.5％、或约0.05％至约1％、或约0.05％至约0.5％、或约0.1％至约1％、或约0.1％至约0.5％、或约0.1％至约0.3％、或约0.2％至约1％)。
另一方面，海藻酸盐与多羟基化合物的比例在约1∶20至约20∶1的范围内。可选地，所述比例在约1∶10至约10∶1、或约1∶7至约7∶1、或约1∶5至约5∶1、或约1∶3至约3∶1的范围内。
再一方面，本发明的组合物进一步包含有机酸。这些有机酸的非限定性实例包括山梨酸、乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、n-过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-n-丙氧基苯甲酸、对-n-丁氧基苯甲酸及其组合。它们的pKa值如表1所示。如果需要，可选择所述有机酸以提供防腐剂功效。
表1
某些有机酸的pKa值
  酸的名称   pKa
  山梨酸   4.8
  乙酸   4.76
  脱氢乙酸   5.40
  丙酸   4.87
  丁酸   4.85
  酸的名称   pKa
  异丁酸   4.84
  戊酸   4.85
  己酸   4.8
  庚酸   4.89
  辛酸   4.89
  壬酸   4.95
  癸酸   4.9
  (+)樟脑酸   4.72
  过氧乙酸   8.2
  n-过氧丁酸   8.2
  过氧甲酸   7.1
  过氧丙酸   8.1
  丙二酸   2.83、5.69
  二甲基丙二酸   3.17、6.06
  琥珀酸   4.19、5.48
  戊二酸   4.34、5.42
  β-甲基戊二酸   4.25、6.22
  己二酸   4.42、5.41
  庚二酸   4.48、5.42
  辛二酸   4.52、5.4
  酸的名称   pKa
  壬二酸   4.55、5.41
  1，1-环戊烷二乙酸   3.82、6.70
  1，2-反-环戊烷二羧酸   3.89、5.91
  1，3-反-环戊烷二羧酸   4.40、5.45
  1，3-反-环己烷二羧酸   4.18、5.93
  1，4-顺-环己烷二羧酸   4.44、5.79
  环己烷羧酸   4.90
  苯甲酸   4.21
  对甲氧基苯甲酸   4.47
  对-n-丙氧基苯甲酸   4.46
  对-n-丁氧基苯甲酸   4.53
在某些实施方案中，所述有机酸选自山梨酸、乙酸、丙酸、过氧乙酸、过氧丙酸、过氧甲酸、环己烷羧酸及其组合。
在某些其它实施方案中，所述有机酸选自山梨酸、乙酸、脱氢乙酸、丙酸、过氧乙酸、过氧丙酸及其组合。
在另一些其他实施方案中，所述有机酸选自琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸及其组合。
另一方面，本发明组合物中所述有机酸的浓度为全部组合物的约0.01至约2重量％。可选地，本发明组合物中所述有机酸的浓度为全部组合物的约0.01至约1重量％(或约0.01％至约0.5％、或约0.05％至约0.5％、或约0.05％至约0.3％、或约0.1％至约0.5％、或约0.1％至约0.3％)。
另一方面，所述有机酸的pKa比所述组合物的pH低不多于约1.5个单位。可选地，所述pKa比所述组合物的pH低不多于约1个单位。在另一个实施方案中，所述pKa比所述组合物的pH低不多于约0.5个单位。在一个实施方案中，所述有机酸为一元羧酸。
在另一个实施方案中，所述包含海藻酸盐的组合物的特征在于其Mark-Houwink数最低为约0.6。通常，理想的Mark-Houwink数在约0.6至约1.2的范围内。在一个实施方案中，所述Mark-Houwink数约为1。
利用具有三重检波的体积排阻色谱(SEC)分析组合物。具体而言，进行了光散射、粘度测定法痕量测定(viscometry trace)以及折射率检测分析。采用在”Introduction to Physical Polymer Science”，Third Edition，L.H.Sperling，Wiley-Interscience，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001中公开的数学方法，由获自三重检波SEC方法的数据计算Mark-Houwink数。所述组合物中海藻酸盐颗粒的形状可以从表2所示的Mark-Houwink数推断出。
表2Mark-Houwink数的值
  Mark-Houwink数   解释
  0   球形
  0.5-0.8   无规卷曲
  1.0   刚性卷曲
  2.0   棒状
另一方面，本发明的组合物不含阿来西定、氯己啶、对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、聚合季铵化合物及其衍生物。
本发明中采用的水溶液可包含一种或多种通常存在于眼科溶液剂中的附加成分，例如张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、粘度调节剂、表面活性剂、稳定剂、螯合剂等等，其有助于使眼科组合物对使用者而言更为舒适。
可以用张力调节剂将本发明的组合物调节到接近正常泪液的张力，其相当于0.9重量％的氯化钠溶液或2.8重量％的甘油溶液。本发明的组合物的理想的同渗质量摩尔浓度在约200mOsm/kg至约400mOsm/ka的范围内。可选地，所述同渗质量摩尔浓度在约220至约360mOsm/kg(或约220至约320mOsm/kg，或约240至约300mOsm/kg，或约240至约280mOsm/kg，或约220至约280mOsm/kg，或约220至约260mOsm/kg、或约200mOsm/kg至约300mOsm/kg)的范围内。
另一方面，本发明的组合物可包括缓冲剂或缓冲体系。适用于本发明组合物中的缓冲剂包括Good’s缓冲剂。缓冲剂的非限定性实例包括在25℃下pKa为6.1且pH在约5.5-6.7的范围内的MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸半钠盐)；在25℃下pKa为7.5且pH在约6.8-8.2的范围内的HEPES(N-{2-羟基乙基}哌嗪-N’-{2-乙磺酸})；在25℃下pKa为7.1且pH在约6.4-7.8的范围内的BES(N，N-双{2-羟基乙基}2-氨基乙磺酸)；在25℃下pKa为7.2且pH在约6.5-7.9的范围内的MOPS(3-{N-吗啉代}丙磺酸)；在25℃下pKa为6.5且pH在约5.8-7.2的范围内的BIS-TRIS(双(2-羟基乙基)氨基-三(羟基甲基)甲烷)；柠檬酸盐缓冲剂(pH在约5.5-7.2的范围内)；马来酸盐缓冲剂(pH在约5.5-7.2的范围内)；琥珀酸盐缓冲剂(pH在约5.5-6.5的范围内)；苹果酸盐缓冲剂(pH在约4-6的范围内)；和硼酸/硼酸钠缓冲剂(pH在约7-9的范围内)。也可以使用其他可提供在约5-7.5的范围内的pH的药学上可接受的缓冲剂。在一个实施方案中，该缓冲体系包含硼酸和硼酸钠。
本发明的组合物的粘度可以在约5至约100,000厘泊(“cP”)或mPa.s(或可选地，约10至约50,000、或约10至约20,000、或约10至约10,000、或约10至约1,000、或约100至约10,000、或约100至约20,000、或约100至约50,000、或约500至约10,000、或约500至约20,000cP或mPa.s)的范围内。
可以期望使用使本发明组合物的粘度大于单纯水溶液的粘度的增粘剂以延长在眼中的停留时间。所述增粘剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员公知的其他试剂。这些试剂通常以0.01至10重量％(可选地，0.1至5重量％、或0.1至2重量％)的水平使用。
适宜的表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇及丙二醇。其他表面活性剂为聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯)，它们通常以其商品名80、60、
Figure G2008800150590D00093
20为人所知)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以其商品名
Figure G2008800150590D00094
为人所知的那些；如F127或F108))、或泊洛沙胺(与乙二胺连接的环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如通常以其商品名
Figure G2008800150590D00097
为人所知的那些；如
Figure G2008800150590D00098
1508或
Figure G2008800150590D00099
908等、其他非离子表面活性剂如
Figure G2008800150590D000910
Figure G2008800150590D000911
、以及具有包含约12个或更多个碳原子(如约12至约24个碳原子)的碳链的长链脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯醇(docosohexanoyl alcohol)等)。表面活性剂有助于局部制剂在眼表扩散。
适宜的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、生育酚及其组合。抗氧化剂在本发明组合物中的用量可以在约0.005至约0.05重量％(或可选地，约0.005至约0.02重量％、或约0.005至约0.01重量％)的范围内。
合适的螯合剂包括但不限于羟基烷基膦酸和聚氨基羧酸(例如乙二胺四乙酸(“EDTA”)、二亚乙基三胺五乙酸(“DTPA”)、次氨基三乙酸(“NTA”)、六亚甲基二胺四乙酸(“HMDTA”)、N-(2-羟基乙基)乙二胺-N，N’，N’-三乙酸(“HEEDTA”或“HEDTA”)、羟基甲基乙二胺三乙酸(“HMEDTA”)、1，3-二氨基-2-丙醇-N，N，N’，N’-四乙酸、1，3-二氨基-2-丙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸、乙二胺-N，N-二乙酸(“EDDA”)、烟酸、脱氧麦根酸(“DMA”)、3，6，9-三氮杂-12-氧杂-3，6，9-三羧基亚甲基-10-羧基-13-苯基-十三烷酸(“B-19036”)及其组合)。其他螯合剂的非限定性实例包括但不限于环状氨基羧酸，例如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸(”DOTA”)、对-异硫氰基苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(“p-SCN-Bz-DOTA”)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”-三乙酸(“DO3A”)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(2-丙酸)(“DOTMA”)、1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N’，N”-三乙酸(“NOTA”)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸(“TETA”)、三亚乙基四胺六乙酸(“TTHA”)、反-1，2-二氨基己烷四乙酸(“CYDTA”)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-(2-羟基丙基)-4，7，10-三乙酸(“HP-DO3A”)、反-环己烷二胺四乙酸(“CDTA”)、反(1，2)-环己烷二亚乙基三胺五乙酸(“CDTPA”)、1-氧杂-4，7，10-三氮杂环十二烷-N，N’，N”-三乙酸(“OTTA”)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四{3-(4-羧基)-丁酸}、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(乙酸-甲基酰胺)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)。本发明组合物中包含的螯合剂的量可以在约0.005重量％至约0.2重量％(或可选地，约0.005重量％至约0.1重量％、约0.005重量％至约0.05重量％、或约0.005重量％至约0.02重量％)的范围内。
本发明还提供了用于改善、缓解、治疗或预防干眼症的方法。该方法包括向受影响的眼睛给药包括以下成分的组合物：(a)海藻酸盐；(b)多羟基化合物；和(c)药学上可接受的载体；其中所述组合物的pH在约5至约7.5的范围内。在一个实施方案中，所述组合物的pH在约5.5至约7.5的范围内。在另一个实施方案中，所述组合物的pH在约6至约7.5(或可选地，约6至约7、或约5.5至约7、或约5.5至约6.5、或约6.5至约7.5)的范围内。
在一个实施方案中，所述组合物进一步包含有机酸。在另一个实施方案中，所述有机物为所述组合物提供防腐剂功效。
一方面，所述组合物的不同成分以本文公开的量存在。
另一方面，根据需要，所述组合物可每天一次、每天二次或每天三次或更多次施用一滴或多滴到眼表。
另一方面，所述方法缓解了由干眼症导致的眼部不适。
另一方面，本发明提供了制备用于改善、缓解、治疗或预防干眼症的组合物的方法。该方法包括将：(1)海藻酸盐；(2)至少一种多羟基化合物；和(3)药学上可接受的载体组合以形成混合物；其中所述混合物的pH在约5至约7.5(或可选地，约5至约7、约5.5至约7、约5至约6、约5.5至约6.5)的范围内，且所述混合物包含所述组合物。
另一方面，所述混合步骤进一步包括在所述混合物中加入螯合剂。合适的螯合剂及它们的浓度已在上文公开。
另一方面，所述方法进一步包括：(b)调节所述混合物的pH值至所述pH范围。
另一方面，所述方法进一步包括：(c)对所述混合物进行灭菌过程。在一个实施方案中，所述灭菌过程可包括将所述混合物暴露于α、β或γ辐射；将所述混合物高压灭菌；或将所述混合物加热至约100℃至约125℃的温度范围内，持续10分钟或更长时间，但不超过会导致海藻酸盐降解的时间。
本发明的组合物可被包装于单位剂量(用于单次使用)或多剂量(用于多次使用)容器中。
表3显示本发明的示例性的组合物。已制备实施例1中的组合物并且发现其能够减轻干眼症。
表3
用于干眼症的某些组合物
Figure G2008800150590D00121
注：(1)Protanal LF 200M，海藻酸钠
(2)羟基烷基膦酸
表4显示处于本发明的范围内但未经实验制备的示例性组合物。预期这些组合物可用于减轻干眼症。
表4
用于干眼症的一些其它组合物
Figure G2008800150590D00122
注：(3)获自FMC BioPolymer的海藻酸钠，G/M比值为30-35/65-70，粘度为7-150mPa.s。
表4(续)
用于干眼症的一些其它组合物
Figure G2008800150590D00131
注：(4)获自FMC BioPolymer的海藻酸钠，G/M比值为35-45/55-65，粘度为7-150mPa.s。
表4(续)
用于干眼症的一些其它组合物
Figure G2008800150590D00132
注：(4)见上。
表4(续)
用于干眼症的一些其它组合物
Figure G2008800150590D00141
注：(4)见上。
另一方面，本发明提供制备眼科组合物的方法。所述方法包括：(a)在第一无菌容器中将适量的海藻酸盐和缓冲体系物质混合；(b)在第二无菌容器中提供占所期望的批次最终重量约85-90％的量的纯化水；(c)将第二容器的内容物加热至约45-50℃；(d)将第二容器的内容物搅拌约10-30分钟，同时保持温度；(e)在第二容器中加入适量的多羟基化合物和其它期望的成分；(f)将第一容器的内容物转移至第二容器；(g)在第二容器中加入足量的纯化水，使该批次达到期望的总重量；(h)将第二容器的内容物混合约0.5至3小时，同时保持温度；(i)将第二容器的内容物冷却至室温；(j)通过0.2μm的过滤器过滤第二容器的内容物以制备所述眼科组合物。该组合物可随即被包装、保存和使用。
在一个实施方案中，用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)螯合剂；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。在一个实施方案中，所述螯合剂基本上由羟基烷基膦酸、或DTPA、或EDTA或其盐组成。在另一个实施方案中，所述螯合剂以全部组合物的约0.01重量％至约0.2重量％的量存在。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂基本上由硼酸/硼酸盐缓冲剂组成。
在另一个实施方案中，用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；和(e)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂为硼酸/硼酸盐缓冲剂。
在另一个实施方案中，用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％的山梨酸；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂为硼酸/硼酸盐缓冲剂。
在另一个实施方案中，用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％的山梨酸；(f)浓度为全部组合物的约0.05重量％至约0.2重量％的螯合剂；和(g)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂为硼酸/硼酸盐缓冲剂。
在另一个实施方案中，用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的有机酸，所述有机酸选自乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、正-过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-正丙氧基苯甲酸、对-正丁氧基苯甲酸及其组合；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度为约200至约240mOsm/kg。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂为硼酸/硼酸盐缓冲剂。
在另一个实施方案中，用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的有机酸，所述有机酸选自乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、正-过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-正丙氧基苯甲酸、对-正丁氧基苯甲酸及其组合；(f)基本上由羟基烷基膦酸组成的浓度为全部组合物的约0.005重量％至约0.2重量％的螯合剂；和(g)水，其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度为约200至约240mOsm/kg。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂为硼酸/硼酸盐缓冲剂。
另一方面，本发明的组合物之一可以形成溶液剂、乳剂(如水包油乳剂)、分散体、可形成凝胶剂的组合物或凝胶剂。
虽然前面已经描述了本发明的特定实施方案，但本领域技术人员应理解可以在其上进行许多等价、修改、替代及变化而不脱离所附权利要求限定的本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.组合物，其包含：(a)海藻酸盐；和(b)至少一种多羟基化合物；其中所述组合物的pH在约5至约7.5的范围内，且同渗质量摩尔浓度在约200至约400mOsm/kg的范围内。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物基本上不含防腐剂。
3.如权利要求2所述的组合物，其进一步包含缓冲体系或缓冲剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其进一步包含螯合剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述海藻酸盐、多羟基化合物和螯合剂分别以全部组合物的约0.01重量％至约2重量％、约0.1重量％至约1重量％和约0.005重量％至约0.2重量％的浓度存在。
6.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物，所述组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。
7.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物，所述组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)基本上由羟基烷基膦酸、或DTPA、或EDTA或其盐组成的螯合剂；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述缓冲体系或缓冲剂基本上由硼酸和硼酸钠缓冲剂组成。
9.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物，所述组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)硼酸和硼酸钠缓冲体系；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％的山梨酸；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5范围，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。
10.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物，所述组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％的山梨酸；(f)浓度为全部组合物的约0.05重量％至约0.2重量％的螯合剂；和(g)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述缓冲体系或缓冲剂基本上由硼酸和硼酸盐缓冲剂组成。
12.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物，所述组合物基本上由以下成分组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的有机酸，所述有机酸选自乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、正过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-正丙氧基苯甲酸、对-正丁氧基苯甲酸、及其组合；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度为约200至约240mOsm/kg。
13.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的有机酸，所述有机酸选自乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、正过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-正丙氧基苯甲酸、对-正丁氧基苯甲酸、及其组合；(f)基本上由羟基烷基膦酸组成的浓度为全部组合物的约0.005重量％至约0.2重量％的螯合剂；和(g)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度为约200至约240mOsm/kg。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂是硼酸/硼酸盐缓冲剂。
14.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛给药包含以下成分的组合物：(a)海藻酸盐；和(b)至少一种多羟基化合物；其中所述组合物的pH在约5至约7.5的范围内。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物基本上不含防腐剂，并且进一步包含缓冲体系或缓冲剂及螯合剂，其中所述海藻酸盐、多羟基化合物和螯合剂分别以全部组合物的约0.01重量％至约2重量％、约0.1重量％至约1重量％和约0.005重量％至约0.2重量％的浓度存在。
16.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛给药基本上由以下成分组成的组合物：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)硼酸和硼酸钠缓冲体系；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％的山梨酸；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。
17.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛给药基本上由以下成分组成的组合物：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约1重量％的山梨酸；(f)浓度为全部组合物的约0.05重量％至约0.2重量％的螯合剂；和(g)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度在约200至约240mOsm/kg的范围内。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述缓冲体系或缓冲剂基本上由硼酸和硼酸盐缓冲剂组成。
19.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛给药基本上由以下成分组成的组合物：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的有机酸，所述有机酸选自乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、正过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-正丙氧基苯甲酸、对-正丁氧基苯甲酸及其组合；和(f)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度为约200至约240mOsm/kg。
20.用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛给药基本上由以下成分组成的组合物：(a)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的海藻酸盐；(b)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的甘油；(c)浓度为全部组合物的约0.1重量％至约1重量％的丙二醇；(d)缓冲体系或缓冲剂；(e)浓度为全部组合物的约0.01重量％至约2重量％的有机酸，所述有机酸选自乙酸、脱氢乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蜡酸)、(+)樟脑酸、过氧乙酸、正过氧丁酸、过氧甲酸、过氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、β-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-环戊烷二乙酸、1，2-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环戊烷二羧酸、1，3-反-环己烷二羧酸、1，4-顺-环己烷二羧酸、环己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、对-正丙氧基苯甲酸、对-正丁氧基苯甲酸及其组合；(f)基本上由羟基烷基膦酸组成的浓度为全部组合物的约0.005重量％至约0.2重量％的螯合剂；和(g)水；其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5，且同渗质量摩尔浓度为约200至约240mOsm/kg。在另一个实施方案中，所述缓冲体系或缓冲剂是硼酸/硼酸盐缓冲剂。
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