ES2355884A1 - Polvo para suspensión oral de un macrólido inmunosupresor. - Google Patents
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Abstract
Polvo para suspensión oral de un macrólido inmunosupresor, describe composiciones farmacéuticas que consisten en un polvo para suspensión oral de tacrolimus que presenta gran estabilidad, como polvo para suspensión y también una vez preparada la suspensión extemporánea sin la formación de aglomerados de tipo torta (cake), de buen sabor y agradable aroma. La invención también describe el método de preparación de las composiciones farmacéuticas, procedimiento en seco que consiste en mezclar durante un tiempo adecuado tacrolimus y los excipientes farmacéuticamente aceptables previamente tamizados, y el uso de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención del rechazo de transplante de órganos y dermatitis atópica.
Description
\global\parskip0.880000\baselineskip
Polvo para suspensión oral de un macrólido
inmunosupresor.
La presente invención describe composiciones
farmacéuticas que consisten en un polvo para suspensión oral de
tacrolimus que presenta gran estabilidad, como polvo para suspensión
y también una vez preparada la suspensión extemporánea sin la
formación de aglomerados de tipo torta (cake), de buen sabor y
agradable aroma. La invención también describe el método de
preparación de las composiciones farmacéuticas, procedimiento en
seco que consiste en mezclar durante un tiempo adecuado tacrolimus y
los excipientes farmacéuticamente aceptables previamente tamizados,
y el uso de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento y
prevención del rechazo de transplante de órganos y dermatitis
atópica.
Tacrolimus es un fármaco inmunosupresor
ampliamente utilizado por vía oral e intravenosa para la prevención
y tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos,
fundamentalmente de hígado y riñón (Plosker GL, Foster RH.
Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic
use in the management of organ transplantation. Drugs. 2000,
59(2):323-89). También se emplea por vía
tópica para el tratamiento de la dermatitis atópica (González de
Olano D; Roan Roan J, de la Hoz Caballer D, Amaruch García N, Moral
Jiménez S, Murie A, Sánchez Cano M. Tacrolimus como tratamiento de
la dermatitis atópica: estudio piloto observacional en la práctica
clínica. Alergol. Inmunol. Clin. 2003, 18:
269-273).
Tacrolimus ejerce su efecto terapéutico tras
unirse a la proteína FKBP-12 para formar el complejo
tacrolimus-FKBP-12-calcio-calmodulina-calcineurina.
Este complejo inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina,
evitando la desfoforilación y el desplazamiento del factor nuclear
de los linfocitos T activados (NF-AT), componente
nuclear que interviene en la transcripción de los genes que formarán
las citocinas, tales como interleukinas (IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5,
TNF-\alpha y GM-CSF) y el
interferón-\chi(IFN-\chi).
Estas citocinas participan en las primeras etapas de la activación
de los linfocitos T, por lo cual el tacrolimus inhibe la activación
de dichos mediadores celulares. También, se ha demostrado in
vitro que tacrolimus disminuye la liberación de mediadores de
los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos (Plosker GL,
Foster RH. Tacrolimus: a further update of its pharmacology and
therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs.
2000, 59(2):323-89).
La absorción de tacrolimus tras una
administración oral es variable, en ella influye su baja solubilidad
y la motilidad gastrointestinal. La concentración máxima (Cmáx) en
la sangre se alcanza dentro de 1-3 horas en
promedio, cuando es administrado por vía oral (0,3 mg/Kg/día) en
pacientes que han recibido un transplante hepático; la concentración
en el estado-estacionario se alcanza a los 3 días en
la mayoría de los casos. La biodisponibilidad es baja y muy
variable, de 4-89% y se ve reducida en presencia de
alimentos. Se distribuye en la mayoría de los tejidos, presenta un
volumen de distribución de 0,85 a 1,94 L/Kg y una alta unión a
proteínas (99%), principalmente a albúmina y a
\alpha1-glicoproteína, además se une a los
eritrocitos en la sangre en una relación plasma:sangre total de
20:1. Es metabolizado vía citocromo P450 (CYP3A4) intestinal y
hepático, siendo los principales metabolitos el
13-O-desmetil y el
15-O-desmetil tacrolimus, ambos sin
efecto inmunosupresor apreciable. La vida media de eliminación varía
de 12-19 horas. La principal vía de eliminación es
la biliar (mayor al 90%) y menos de un 1% es excretada de manera
inalterada por la orina (Bartlomiejczyk I, Zochowska D,
Sanko-Resmer J, Matuszewicz D, Paczek L. Therapeutic
monitoring of tacrolimus concentrations in blood of renal and liver
transplant recipients: comparison of microparticle enzyme
immunoassay and enzyme multiplied immunoassay methods. Transplant.
Proc. 2006, 38(1):94-96); Venkataramanan R,
Swaminathan A, Prasad T, Jain A, Zuckerman S, Warty V, McMichael J,
Lever J, Burckart G, Starzl T.CIinical pharmacokinetics of
tacrolimus. Clin. Pharmacokinet. 1995,
29(6):404-30).
Tacrolimus es un macrólido de fórmula global
C_{44}H_{69}NO_{12}, P.M.804,02, mp 127-129º
(anhidro), C_{44}H_{69}NO_{12}xH_{2}O, P.M.: 822,03
(monohidrato), producido por la bacteria Sreptomyces
tsukubaensis. Químicamente corresponde a
[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,
19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metiletenil]-14,16-dimetoxi-4,
10,12,18-tetrametil-8-(2-propenil)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosino-1,7,20,21(4H,23H)-tetraona, monohidrato. Es insoluble en agua, soluble en metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, cloroformo y dietileter (The Merk index-14 edición).
19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metiletenil]-14,16-dimetoxi-4,
10,12,18-tetrametil-8-(2-propenil)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosino-1,7,20,21(4H,23H)-tetraona, monohidrato. Es insoluble en agua, soluble en metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, cloroformo y dietileter (The Merk index-14 edición).
Los productos comerciales de tacrolimus que se
han desarrollado hasta ahora son cápsulas, ungüentos y también en
infusión intravenosa, los que presentan algunos problemas de
estabilidad, biodisponibilidad y son de difícil administración en
ancianos y niños.
Las características fisicoquímicas de
tacrolimus, particularmente su baja solubilidad en agua y baja
humectación son inconvenientes para la formulación de una
composición farmacéutica de administración oral que asegure una
buena estabilidad, una buena absorción gastrointestinal y una
adecuada biodisponibilidad.
Para resolver estos inconvenientes, se han
desarrollado diversas formulaciones, las que en algunos casos pueden
ser incorporadas en formas farmacéuticas de administración oral
tales como cápsulas, comprimidos y jarabes. Dentro de éstas, se
destacan dispersiones sólidas con la adición de polímeros entéricos
(WO2006052098), nanopartículas de un tamaño menor a 2000 nm y con
la adición de estabilizadores de superficie (WO2006066063),
preparaciones para administración oral que comprenden la adición de
agentes de superficie y disolventes tales como etanol y povidona
(CN1919186-2007-02-28),
dispersiones sólidas con recubrimiento entérico (US2006287352),
dispersiones sólidas en las cuales el fármaco es disuelto y/o
dispersado en un vehículo hidrofílico o miscible con agua para
formar un sólido en dispersión o una solución sólida a temperatura
ambiente (WO 2005020994) y formación de granulados (WO2007091109),
emulsiones formuladas con la adición de
co-surfactantes, surfactantes y aceites
(WO2006062334).
En el caso de las formulaciones farmacéuticas en
solución, una mayor solubilidad del tacrolimus se ha logrado con la
adición de surfactantes, agentes que reducen la tensión superficial
de una solución permitiendo solubilizar y emulsificar diferentes
sustancias insolubles en agua. Habitualmente se emplean surfactantes
de origen vegetal, animal o compuestos sintéticos catiónicos,
aniónicos o no-iónicos; sin embargo la selección de
un surfactante adecuado para preparar una solución estable de
tacrolimus es dificultosa. Por sus características fisicoquímicas
tales como balance hidrófilico-lipofílico (BHL) y
concentración micelar crítica (CMC), preferentemente se emplea el
aceite de castor polioxietileno, (patente coreana Nº 0177158, Chung
Y, Cho H. Preparation of highly water soluble tacrolimus
derivatives: poly(ethylene glycol) esters as potential
prodrugs. Arch. Pharm. Res. 2004,
27(8):878-83).
El aceite de castor o también denominado aceite
de ricino, puede producir reacciones de hipersensibilidad y/o
molestias gastrointestinales, estas últimas debido a sus efectos
laxantes irritantes lo que incluso puede llevar a trastornos
hidrolíticos con hipocalemia. Las reacciones adversas antes
descritas adquieren mayor relevancia si tacrolimus se administra en
pacientes pediátricos o ancianos, cuando éste es indicado para
evitar el rechazo de trasplante renal y más aún dado que dentro de
los efectos adversos de tacrolimus se destacan la nefrotoxiciad y
los problemas gastrointestinales, incluido dolor abdominal y
diarrea.
Por otra parte, en las composiciones
farmacéuticas de polvo para suspensión, el principal inconveniente
que presentan es la estabilidad de éstas una vez reconstituidas y
durante su periodo de eficacia. En el caso de tacrolimus, éste
tiende a precipitar en un periodo de almacenamiento prolongado, su
estabilidad farmacéutica puede decaer y con ello disminuir el
contenido de principio activo.
Jacobson et al. y Han et al.
(Jacobson PA, Johnson CE, West NJ, Foster JA. Stability of
tacrolimus in an extemporaneously compounded oral liquid. Am J
Health Syst Pharm. 1997, 54(2):178-80; Han J,
Beeton A, Long PF, Wong I, Tuleu C. Physical and microbiological
stability of an extemporaneous tacrolimus suspensión for paediatric
use. J Clin Pharm Ther. 2006, 31 (2): 167-72)
evaluaron la estabilidad física y microbiológica de una formulación
líquida oral preparada suspendiendo el contenido de cápsulas de
tacrolimus disponibles comercialmente en ora-plus y
jarabe simple. Los autores postulan que la suspensión preparada
permanece estable bajo las condiciones de almacenamiento
(24-26ºC), dado que por lo menos 98% de las
concentraciones de tacrolimus iniciales determinadas por HPLC,
permanecían en la suspensión a lo largo del período del estudio (0,
7, 15, 45 y 56 días), sin variaciones en el color y pH y ausente de
contaminación bacteriana y fúngica. Estos parámetros pueden ser
considerados para determinar la estabilidad de una formulación como
la descrita en la presente invención.
En cuanto a los métodos de preparación de
formulaciones que contienen tacrolimus, ellos fundamentalmente
consisten en disolver el principio activo en disolventes orgánicos,
polímeros hidrofílicos, adicionar sustancias surfactantes o la
formación de liposomas y posteriormente someterlos a tratamientos de
secado y acondicionamiento de la droga, que incrementan el tiempo de
fabricación y costo. Por lo tanto es necesario contar con una
formulación de tacrolimus para administración por vía oral con
propiedades de disolución y estabilidad adecuadas para asegurar una
buena biodisponibilidad. Al mismo tiempo, esta formulación debe ser
elaborada por un método de fácil realización, con las menos etapas
posibles, eficiente, de bajo costo y que no requiera de un
equipamiento de laboratorio especial.
La presente solicitud describe composiciones
farmacéuticas que consisten en un polvo para suspensión oral
estable, que permanece estable químicamente una vez preparada la
suspensión extemporánea, sin la formación de aglomerados de tipo
torta (cake), ausente de contaminación microbiológíca y que además
presenta un buen sabor, un agradable aroma y una biodisponibilidad
mejorada respecto a las formas sólidas de administración oral.
Las propiedades antes mencionadas, son posibles
gracias a la incorporación de sustancias tamponantes que evitan la
degradación del principio activo al dar un pH de la suspensión
acuosa, una vez reconstituida con agua, de 3,5-4,5 y
a la adición de otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales
como viscosantes, preservantes, diluyentes, antiadherentes,
edulcorantes, colorantes y saborizantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se
seleccionan entre: ácido cítrico y sus sales farmacéuticamente
aceptables tales como citrato de sodio anhidro y citrato de sodio
dihidrato como tamponantes (0,5-10,0% en peso en la
formulación final); goma guar, goma xantán, goma tragacanto,
carmelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, silicato de
aluminio, silicato de magnesio, polivinilalcohol, carbomer,
gelatina, maltodextrina y polidextrosa como sustancias viscosantes
(0,5-10,0% en peso en la formulación final); sorbato
de sodio, sorbato de potasio benzoato de sodio, acetato de
fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, propionato de sodio y
timerosal como preservantes (0,1-5,0% en peso en la
formulación final); sorbitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio,
fructosa, kaolin, carbonato de magnesio, maltosa, celulosa
microcristalina y almidón pregelatinizado como diluyentes
(10,0-95,0% en peso en la formulación final);
dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, óxido de magnesio
y talco como antiadherente (0,1-5,0% en peso en la
formulación final); sucralosa, sucrosa, aspartame, sacarina sódica,
ciclamato de sodio, fructosa, maltosa, y sorbitol como edulcorantes
(0,1-5,0% en peso en la formulación final); esencia
de tutti-fruti, esencia de vainilla y mentol como
saborizantes (0,1-5,0% en peso en la formulación
final); FD y C amarillo Nº 6, FD y C rojo Nº 40, betacaroteno y
óxido de hierro como colorantes (0,001-0,5% en peso
en la formulación final).
La formulación resultante de acuerdo a la
presente invención, es un polvo que una vez reconstituido en agua
genera una suspensión fluida, sin la formación de aglomerados, de
fácil resuspensión después de una agitación suave, de densidad
1,05-1,11 g/mL y pH 3,5-4,5.
La mayoría de las suspensiones de tacrolimus
incorporan surfactantes para estabilizar la suspensión.
Sorprendentemente la formulación de la presente solicitud, logra una
suspensión estable prescindiendo de la incorporación de
surfactantes, evitando reacciones de hipersensibilidad y/o molestias
gastrointestinales propias de este tipo de sustancias, las que se
presentan principalmente en pacientes pediátricos y geriátricos.
Este comportamiento en ningún caso es predecible para un técnico
versado en la materia.
Además, la composición farmacéutica propuesta
presenta la ventaja que no requiere la disolución de tacrolimus en
disolventes orgánicos, ni la formación de películas protectoras,
nanopartículas o granulados que aumentan el costo de la
formulación.
El procedimiento de preparación descrito en la
presente invención, igualmente novedoso y de bajo costo, consiste en
tamizar cada uno de los componentes de la formulación, adicionar al
mezclador comenzando por el diluyente y terminando la adición con el
tacrolimus y el colorante, mezclar en un mezclador un tiempo
apropiado (20-30 minutos), descargar a cuñetes
tarados y dosificar en frascos.
La tabla 1 muestra ejemplos de composiciones
farmacéuticas de tacrolimus 1 mg/mL propuestas en la presente
invención.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El método de fabricación de la composición
farmacéutica de polvo para suspensión de tacrolimus propuesto en la
presente invención, consiste en:
- 1.
- Tamizar los componentes de la formulación por una malla Nº 40 mesh.
- 2.
- Colocar en un mezclador de capacidad adecuada todos los componentes, iniciando el proceso con el diluyente seleccionado siguiendo el orden inverso de aparición en la fórmula, dejando para el final el tacrolimus y el colorante. Mezclar durante 20-30 minutos.
- 3.
- Descargar en cuñetes tarados, provistos de doble bolsa de polietileno.
- 4.
- Dosificar en frascos de capacidad adecuada, preferentemente ámbar clase hidrolítica III, provisto de tapa plástica de seguridad.
La composición farmacéutica del ejemplo 1
elaborada mediante el método antes mencionado, una vez reconstituido
conserva sus características fisicoquímicas y microbiológicas
durante todo el periodo de utilización de la suspensión.
Ejemplo
1
7 g del polvo para suspensión de tacrolimus 1
mg/mL contenidos en frascos de ámbar clase hidrolítica III provisto
de tapa plástica de seguridad, fueron reconstituidos con 20 mL de
agua purificada para obtener 25 mL de suspensión y mantenida a 25ºC
\pm 2ºC, 60% \pm 5% H.R. Se evaluó el aspecto visual, el pH, el
contenido de tacrolimus (valoración) y el contenido de impurezas a
los 8, 15, 22 y 30 días de preparada la suspensión y se comparó con
las características que presentó la suspensión recién reconstituida
(condición inicial).
Los resultados de los 3 ensayos de estabilidad,
realizados en forma independiente, para la suspensión reconstituida
en agua del polvo para suspensión de tacrolimus de acuerdo al
ejemplo 1 se muestran en las tablas 2, 3 y 4.
Los resultados (tablas 2, 3 y 4) muestran que la
suspensión mantuvo un aspecto fluido, coloración naranja, olor a
frutas y sabor dulce durante todo el periodo evaluado. El pH se
mantuvo en el rango óptimo de 3,5-4,5 y la
fluctuación observada fue inferior a 3,5%. El contenido del
principio activo tacrolimus presentó una leve disminución, siendo
esta disminución menor de un 5% el día 30. Impurezas cromatográficas
no fueron detectadas al tiempo inicial ni a los 8 días, y fueron
inferiores al 2% al día 30, indicando que no hay aparición de
productos de degradación del principio activo o de los excipientes
farmacéuticamente aceptables utilizados en la formulación, durante
el período de eficacia de la suspensión reconstituida.
Basado en los datos de estabilidad física y
química, los componentes de envase seleccionados para las
formulaciones descritas en la presente invención fueron frascos de
ámbar clase hidrolítica III provisto de tapa plástica de seguridad,
y las condiciones de almacenamiento en un lugar fresco y seco, a no
más de 25ºC y protegido de la luz.
Claims (13)
1. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende un polvo para suspensión oral de Tacrolimus o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, sus hidratos o solvatos,
que presenta gran estabilidad; y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
2. Composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 1 caracterizada porque los excipientes
farmacéuticamente aceptables corresponden a lo menos a tamponantes,
viscosantes, antiadherentes, preservantes, diluyentes, edulcorantes,
colorantes y saborizantes.
3. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque los tamponantes
se seleccionan entre ácido cítrico y sus sales farmacéuticamente
aceptables en una concentración entre 0,5 y 10,0% en peso.
4. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque los viscosantes
se seleccionan entre goma guar, goma xantán, goma tragacanto,
carmelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, silicato de
aluminio, silicato de magnesio, polivinilalcohol, carbomer,
gelatina, maltodextrina y polidextrosa, o mezclas de ellos, en una
concentración que varía entre un 0,5 y un 10,0% en peso.
5. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque los preservantes
se seleccionan entre sorbato de sodio, sorbato de potasio, benzoato
de sodio, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio,
propionato de sodio y timerosal, o mezclas de ellos, en una
concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en peso.
6. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque los diluyentes se
seleccionan entre sorbitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio,
fructosa, kaolín, carbonato de magnesio, maltosa, celulosa
microcristalina y almidón pregelatinizado, o mezclas de ellos, en
una concentración que varía entre un 10,0 y un 95,0% en peso.
7. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 6 caracterizada porque los
antiadherentes se seleccionan entre dióxido de silicio coloidal,
estearato de calcio, óxido de magnesio y talco, o mezclas de ellos,
en una concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en peso.
8. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizada porque los edulcorantes
se seleccionan entre sucralosa, sucrosa, aspartame, sacarina sódica,
ciclamato de sodio, fructosa, maltosa, y sorbitol, o mezclas de
ellos, en una concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en
peso.
9. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque los saborizantes
se seleccionan entre esencia de tutti-fruti, esencia
de vainilla y mentol en una concentración que varía entre un 0,1 y
un 5,0% en peso.
10. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 9 caracterizada porque los colorantes se
seleccionan entre FD y C amarillo Nº 6, FD y C rojo Nº 40,
betacaroteno y óxido de hierro, o mezclas de ellos, en una
concentración que varía entre un 0,001-0,5% en
peso.
11. Composición farmacéutica de acuerdo a las
reivindicaciones 1 a 10 caracterizada porque presenta una
gran estabilidad a 25ºC \pm 2ºC de temperatura, y 60% \pm 5% de
humedad relativa, una vez que la suspensión es reconstituida, por al
menos 30 días de la reconstitución.
12. Procedimiento de preparación de la
composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 10
caracterizada porque consiste en tamizar cada uno de los
componentes de la formulación, adicionar a un mezclador comenzando
por el sorbitol y dejando para el final el tacrolimus y el
colorante, mezclar durante 20 a 30 minutos, descargar a cuñetes
tarados y dosificar en frascos.
13. Uso de la composición farmacéutica de
acuerdo a las reivindicaciones 1 a 11 caracterizada porque
sirve para preparar un medicamento destinado principalmente a la
prevención y tratamiento del rechazo de transplante de órganos y
dermatitis atópica.
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