ES2268800T3 - Formulacion farmaceutica que comprende glicina como estabilizador. - Google Patents

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Ray Wood
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Kiyoshi Iwamoto
Katsumi Famile Moridou Onai
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Abstract

Formulación farmacéutica isotónica acuosa adecuada para la inyección intravenosa que comprende: un compuesto antiulceroso que tiene la **fórmula**, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-6, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno; X es un miembro seleccionado del grupo constituido por - O-, -S- o en el que R3 es un miembro seleccionado del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, fenilo, bencilo, y alcoxicarbonilo C1-6.

Description

Formulación farmacéutica que comprende glicina como estabilizador
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la preparación de formulaciones farmacéuticas con propiedades antiulcerosas, y especialmente formulaciones que se reconstituyen para la administración por vía intravenosa.
Antecedentes de la invención
Souda y cols., en la patente estadounidense número 5,045,552, describen compuestos que inhiben una H^{+}/K^{+}-ATPasa que está presente en el estómago. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de úlceras pépticas y otros trastornos asociados con la secreción de ácido gástrico, tales como acidez y reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, uno de tales compuestos tiene la estructura siguiente:
1
e incluye sales farmacéuticamente aceptables del compuesto. A este compuesto se le hace referencia en el presente documento como compuesto I.
El documento JP 05 194225 A describe una disolución acuosa de omeprazol, glicina y Na_{2}HPO_{4} que se usa para preparar comprimidos para administración oral.
El documento EP-A-0268956 describe compuestos de bencimidazol, incluyendo el omeprazol. También se describe una formulación de estos compuestos adecuada para inyección intravenosa.
El documento JP 56 065816 A describe el uso de lisina de la forma DL para estabilizar un polvo farmacéutico que contiene el principio activo acetilsalicilato.
El documento DE-A-3000743 describe el uso de glicina para estabilizar una formulación sólida de acetilsalicilato. La formulación sólida puede disolverse posteriormente y administrarse a los pacientes.
El documento EP-A-0082481 describe el uso de glicina para estabilizar formulaciones sólidas de interferones. Las formulaciones pueden reconstituirse con agua antes de la administración.
Al preparar disoluciones reconstituidas de tales compuestos antiulcerosos que son adecuados para administración intravenosa, es deseable que los compuestos solubilizados muestren una estabilidad física y química durante al menos entre 6 y 12 horas a temperatura ambiente. Los presentes inventores han encontrado que los compuestos antiulcerosos tales como el compuesto 1 y los compuestos descritos por la fórmula general I a continuación cambian de color cuando se reconstituyen, es decir, se disuelven, en disoluciones acuosas, especialmente en disoluciones adecuadas para administración intravenosa, por ejemplo, dextrosa al 5% o solución salina al 0,9%. Tales disoluciones se vuelven rápidamente de amarillas a amarillo-parduscas.
Se ha determinado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la H^{+}/K^{+}-ATPasa más potentes que el omeprazol sódico. Sin embargo, para poder proporcionar formulaciones farmacéuticas clínicamente útiles de los compuestos que se describen en el presente documento para la administración intravenosa, es necesario primero proporcionar formulaciones para la liofilización y la administración intravenosa que no se degraden físicamente, químicamente y/o que no muestren un cambio de color.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los cambios en el espectro de absorción del compuesto 1 a una concentración de 4 mg/ml en solución salina al 0,9% a pH 10 en función del tiempo tras la disolución, con almacenamiento a temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad.
La figura 2 es un gráfico que muestra el cambio en el espectro de absorción del compuesto 1, a una concentración de 4 mg/ml, en solución salina al 0,9%/tampón glicina-NaOH 50 mM a pH 10 en función del tiempo tras la disolución, con almacenamiento a temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad.
La figura 3 es un gráfico que muestra el cambio en el espectro de absorción del compuesto 1, a una concentración de 4 mg/ml, en una disolución que contiene tampón glicina-NaOH 5, 10, 25 y 50 mM, indicando un cambio de color.
La figura 4 es un gráfico que muestra el cambio en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600 nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9%, a temperatura ambiente (25ºC) con luz, en función del tiempo.
La figura 5 es un gráfico que muestra el cambio en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600 nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9%, a temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad, en función del tiempo.
La figura 6 es un gráfico que muestra el cambio en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600 nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9%, a 10ºC en la oscuridad, en función del tiempo.
La figura 7 es un gráfico que muestra el cambio en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600 nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9% y tampón glicina-NaOH 10 mM, a temperatura ambiente (25ºC) con luz, en función del tiempo.
La figura 8 es un gráfico que muestra el cambio en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600 nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9% y tampón glicina-NaOH 10 mM, a temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad, en función del tiempo.
La figura 9 es un gráfico que muestra el cambio en la absorbancia del compuesto 1 a 400, 450, 500, 550, 600 y 600 nm, a una concentración de 2 mg/ml en solución salina al 0,9% y tampón glicina-NaOH 10 mM, a 10ºC en la oscuridad, en función del tiempo.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto ahora de manera sorprendente e inesperada que si los compuestos liofilizados de la fórmula general I a continuación se reconstituyen en disoluciones isotónicas adecuadas para la administración intravenosa, tales como dextrosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%, que se han llevado a un pH de entre 9 y 12, preferiblemente entre pH 10 y 11, mediante un tampón glicina-hidróxido sódico, tales formulaciones son química y físicamente estables, y no cambian el color de manera significativa, al menos durante entre 6 y 12 horas a temperatura ambiente. También se descubrió que los compuestos disueltos en tales disoluciones isotónicas son estables contra el cambio de color durante desde entre 24 y 48 horas si se mantiene a 5ºC. También se ha descubierto que el uso de tampones de glicina con un pH de entre 9 y 12, preferiblemente entre un pH de 10 y 11, es beneficioso en la preparación de muestras liofilizadas de los compuestos de la invención.
Por tanto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas adecuadas para la inyección intravenosa que comprenden un agente antiulceroso que tiene la fórmula general siguiente:
2
en la que R^{1} y R^{2} son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6} o carboxilo, o un átomo de halógeno;
X es O, S o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
---
(en el que R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo o alcoxicarbonilo C_{1-6}); y Z se selecciona desde:
(1)
un grupo según la fórmula:
-O(CH_{2})_{p}-O-R^{4}
en la que p es un número entero de 1 a 3 y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, arilo o aralquilo;
(2)
un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{q}-R^{5}
en la que q es un número entero de 1 a 3 y R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo;
(3)
un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{r}-O(CH_{2})_{s}-R^{6}
en la que r y s son cada uno independientemente un número entero de 1 a 5 y R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
(4)
un grupo según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
un grupo según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
un grupo según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
un grupo según la fórmula general:
--- 
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{ {}\hskip-0.1cm (O) _{t} }}
--- A;
en la que t es un número entero de 0 a 2 y A es un grupo alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilmetilo, piridilo o furilo, o un grupo según la fórmula general:
6
en la que P se selecciona del grupo constituido por: -NH-, -O- o –S-; o un grupo según la fórmula general:
7
en la que R^{7} es un hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, y w es desde 0 hasta 3;
(8)
un grupo según la fórmula general:
8
en la que R^{8} es un grupo acetoxi o alquilo C_{1-6}; y
(9)
un grupo según la fórmula general: -OR^{9}
en la que R^{9} es un grupo metilo;
n es un número entero desde 0 hasta 2; m es un número entero desde 2 hasta 10, y
J y K son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que cuando Z es un grupo que pertenece a la categoría (9) anterior, R^{9} es un grupo metilo y m significa un número entero desde 3 hasta 10, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas contienen también un sistema de tampón glicina-hidróxido sódico, y un agente que imparte tonicidad a la formulación (un "agente de tonicidad"). Tales agentes son bien conocidos en la técnica, e incluyen cloruro sódico, dextrosa, manitol, glicerina, sacarosa y lactosa. Las disoluciones isotónicas poseen la misma presión osmótica que el plasma sanguíneo, y se pueden por tanto administrar por vía intravenosa en un sujeto sin cambiar la presión osmótica del plasma sanguíneo del sujeto.
Las definiciones para R^{1}, R^{2}, X, n, J, K, Z y m se usan de manera constante a lo largo de la memoria descriptiva a continuación y en las reivindicaciones adjuntas.
En la definición de los compuestos de la fórmula general (I), el grupo alquilo inferior definido anteriormente con respecto a R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, A, R^{7}, R^{8}, J, y K en el compuesto (I) de la presente invención pueden ser grupos alquilo de cadena recta o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isoamilo, n-hexilo, entre los que los grupos metilo y etilo son los más preferidos.
El grupo alcoxi inferior y el radical alcoxi inferior del grupo alcoxicarbonilo inferior definido anteriormente con respecto a R^{1} y R^{2} puede ser un grupo alcoxi obtenido a partir del grupo alquilo inferior definido y ejemplificado anteriormente. Los grupos metoxi y etoxi son los grupos alcoxi más preferidos.
El átomo de halógeno definido anteriormente incluye cloro, bromo, iodo o flúor. El grupo arilo definido anteriormente con respecto a R^{4} y R^{5} puede ser fenilo, tolilo, xililo, naftilo que pueden estar sustituidos con un grupo alcoxi C_{1-6} o hidroxilo, un átomo de halógeno.
El grupo aralquilo definido anteriormente con respecto a R^{4} se selecciona de entre grupos bencilo y fenetilo.
El grupo heteroarilo definido anteriormente con respecto a R^{5} se selecciona de entre grupos piridilo, furilo, y tienilo.
En la definición de Z en la fórmula general (I), se prefieren los grupos (1), (2), (3), (4), (5) y (9); el grupo (9) es el más preferido. R^{1} y R^{2} son preferiblemente ambos átomos de hidrógeno; otra configuración preferida de R^{1} y R^{2} es cuando R^{1} es un alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, y R^{2} es un átomo de hidrógeno. X es preferiblemente –NR^{3} en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno. Un valor preferido para n es 1. Los sustituyentes preferidos para J y K son ambos átomos de hidrógeno o, cuando J es un alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo, K es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y cuando J es un átomo de hidrógeno K es preferiblemente un alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo. Por tanto, J o K son por separado preferiblemente un átomo de hidrógeno o un metilo, más preferiblemente J es un metilo y K es un átomo de hidrógeno.
Una primera clase preferida de compuestos incluidos en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención está dentro de los compuestos de la fórmula general (I) que se representa según la fórmula (A) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno; R^{9} es metilo, J se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; m es un número entero desde 2 hasta 10; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula A, se prefiere que R^{1} y R^{2} sean ambos átomos de hidrógeno; también se prefiere cuando R^{1} es 5-alcoxi C_{1-6}, 5-alquilo C_{1-6} o 5-alquilo C_{1-6} halogenado y R^{2} es un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes preferidos en J son hidrógeno o metilo; los valores preferidos de m son desde 3 hasta 10, siendo 3 el más preferido.
En un grupo de compuestos preferidos de la fórmula A, R^{1} y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno, J es metilo, m es 3 y R^{9} es metilo.
En un segundo grupo de compuestos preferidos que entran dentro de la fórmula A, R^{1} y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno, J es un átomo de hidrógeno, m es 3 y R^{9} es metilo.
Una segunda clase de compuestos que entran dentro de la fórmula general (I) para su inclusión en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se representan según la fórmula (B) de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno; R^{4} se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, y aralquilo; J se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6}; m es un número entero desde 2 hasta 10; p es un número entero desde 1 hasta 3; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de la fórmula (B), los sustituyentes preferidos para R^{1} y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno; también se prefieren los compuestos en los que R^{1} es 5-alcoxi C_{1-6}, 5-alquilo C_{1-6} o 5-alquilo C_{1-6} halogenado y R^{2} es un átomo de hidrógeno. Los valores preferidos de m son 2 ó 3; los valores preferidos de p son 2 ó 3; y los sustituyentes preferidos en R^{4} son metilo o bencilo. Los más preferidos son los compuestos de la fórmula (B) en los que R^{1} es 5-metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, J es metilo, m es 2, p es 2 y R^{4} es metilo.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato; aquellos con ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y toluensulfonato; y aquellos con aminoácidos tales como arginina, ácido aspártico y ácido glutámico.
Algunos de los compuestos según la presente invención pueden formar una sal con un metal tal como Na, K, Ca o Mg. Estas sales metálicas están incluidas también entre las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula general (I), en los que X es un grupo de
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
---
y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o compuestos representados por la fórmula general (I), en los que Z es un grupo de la categoría (7) y B es un grupo NH, pueden estar presentes como una sal metálica.
Los compuestos de la presente invención también pueden tomar la forma de hidratos, o estereoisómeros. Los expertos medios en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones evidentes a la invención que se reivindica en el presente documento, estando dichas variaciones y modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada.
Los procedimientos para la preparación de los compuestos de las formulaciones estabilizadas de la invención se describen en Souda y cols., patente estadounidense 5,045,552.
La presente invención proporciona también procedimientos para la estabilización de compuestos según la fórmula general I anterior, tanto en el transcurso de la preparación de muestras liofilizadas para reconstitución, como en formulaciones reconstituidas adecuadas para la administración intravenosa. Antes de la presente invención, la utilidad de la glicina como estabilizador de color para disoluciones de los compuestos de la invención no se conocía en la técnica, ni en el contexto de la preparación de disoluciones para liofilización, ni para preparar disoluciones para administración intravenosa.
Para preparar muestras liofilizadas para reconstitución, una cantidad deseada de un compuesto de la invención se disuelve en una cantidad suficiente de una disolución acuosa (es decir, una cantidad de disolución en la que el compuesto se disolverá por completo) que comprende también un tampón glicina-hidróxido sódico de modo que el pH de la disolución esté entre 9 y 12, preferiblemente entre pH 10 y 11. La concentración de glicina en la disolución está entre 1 y 300 mM, preferiblemente entre 10 y 150 mM. La concentración del compuesto de la invención en tales disoluciones está normalmente desde entre 1 mg/ml y 50 mg/ml. Entonces la disolución se liofiliza en un recipiente sellable, tal como un vial, y el recipiente se sella de modo que no sea posible el intercambio de aire entre el interior del recipiente sellable y el entorno exterior del recipiente. El recipiente normalmente contendrá entre 1 y 100 mg del compuesto de la invención, preferiblemente entre 20 y 60 mg del compuesto de la invención, y más preferiblemente aproximadamente 40 mg del compuesto de la invención.
Según la presente invención, las disoluciones reconstituidas para administración intravenosa pueden prepararse disolviendo inicialmente una cantidad de un compuesto liofilizado deseado (junto con otros solutos cualquiera, tales como tampón glicina-NaOH, que se liofilizaron con el compuesto) en una cantidad suficiente de una disolución acuosa, estéril, para disolver completamente el compuesto liofilizado. Tales disoluciones inicialmente disueltas contienen el sistema original de tampón glicina-NaOH, sustancialmente sin diluir, y tienen un pH desde entre 10 y 11,5. En estas condiciones, tal como se determina en la presente invención, los compuestos antiulcerosos de la invención son química y físicamente estables.
Para administrar los compuestos de la presente invención por vía intravenosa, pueden disolverse en disoluciones estériles adecuadas para la administración intravenosa, tales como solución salina normal (solución salina al 0,9%) o dextrosa al 5%. Tales disoluciones tienen normalmente un pH de entre 4 y 5, respectivamente. Cuando se diluye el sistema de tampón glicina-NaOH residual en la disolución adecuada para la administración intravenosa, por ejemplo una disolución a 50 veces de 2 ml de una disolución inicial de 20 mg/ml de un compuesto antiulceroso, el pH de la disolución obtenida queda por debajo del intervalo de pH 9 a 12 en el que los compuestos antiulcerosos son más estables. Por tanto, según la presente invención, se puede añadir o incluir glicina-NaOH adicional en la disolución final que se va a administrar por vía intravenosa. La concentración de tampón glicina-NaOH en la disolución final para la administración intravenosa debería estar entre 1 mM y 300 mM, preferiblemente entre 10 mM y 150 mM, más preferiblemente entre 10 y 50 mM, y lo más preferiblemente entre 10 mM y 25 mM. El pH de la disolución obtenida debería ser alcalino, preferiblemente entre pH 9 y 12, más preferiblemente entre pH 10 y 11.
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Estudios de pH
La estabilidad química y física del compuesto 1 a 8 mg/ml en un agua para inyección (API), ajustado con dilución de NaOH 6 M (6 N) hasta pH 9,5, 10, 11 y 11,5, se evaluó a temperatura ambiente, 5ºC, y -20ºC. La estabilidad química se controló evaluando los niveles residuales de potencia e impurezas durante 48 horas mediante HPLC. La estabilidad física se evaluó midiendo la velocidad de formación de color a 405 nm y mediante observaciones visuales.
El orden de la estabilidad química y física es pH 11,5 > pH 11 > pH 10,5 > pH 10 > pH 9,5 a 5ºC y a temperatura ambiente. Es decir, que la estabilidad química y física del compuesto 1 es lo más elevada a pH 11,5, y se reduce con el pH; este efecto ocurre a temperatura ambiente y a temperaturas bajas. Las disoluciones a pH 9,5 comenzaron a adquirir un color amarillo a los 30 minutos; el color se intensificó rápidamente. A temperatura ambiente, las disoluciones a pH 10,5 fueron marginalmente estables a las 24 horas con respecto a la estabilidad química y física; sin embargo, a temperaturas frías (5ºC), el pH 10,5 se encontró adecuado para una estabilidad de 24 horas.
A pH 11 o superior y a temperaturas frías, las disoluciones del compuesto 1 parecen ser adecuadamente estables para la fabricación y manejo en preparación para la liofilización. Se concluyó que deberían evitarse los niveles de pH por debajo de 10,5.
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Ejemplo 2
Evaluación preliminar del tampón
Es deseable que el pH de las disoluciones del compuesto 1 y otros compuestos de la invención en dextrosa al 5% o en disolución salina normal permanezcan en un intervalo cercano a aproximadamente pH 10 para proporcionar un periodo de uso aceptable en un entorno clínico. Se probaron sistemas de tampón fosfato y glicina. Se encontró que el fosfato era un tampón eficaz en el intervalo de pH deseado, pero, tal como se indica a continuación, se precipitaba durante la liofilización de las muestras que lo contenían; la glicina-NaOH era un tampón eficaz y tenía un efecto estabilizador sobre el cambio de color y puede afectar la turbidez cuando se evalúa con el compuesto
1.
Las disoluciones del compuesto 1 en tampón fosfato 50 mM se comportaron con respecto a la formación de color de manera similar a las disoluciones del compuesto 1 sin tampón (es decir, no se inhibió la formación de color). En glicina/NaOH 100 mM a valores de pH por encima de 10, el cambio de color era sustancialmente más lento. La liofilización de disoluciones del compuesto 1 en tampones fosfato y glicina proporcionó tapones blancos, bien formados. La reconstitución de los tapones que contienen fosfato produjo disoluciones nebulosas, es decir, precipitación. Basados en esta propensión a precipitarse, se descalificó el fosfato como tampón para los compuestos de la inven-
ción.
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Ejemplo 3
Estudios de temperatura y concentración de glicina
El compuesto 1 a 8 mg/ml en glicina a 0 mM, 100 mM, y 150 mM se evaluó a pH 10,5 hasta 11 a temperatura ambiente, 5ºC, y -20ºC. La estabilidad química se controló midiendo los niveles residuales de potencia e impurezas durante 48 horas. La estabilidad física se evaluó midiendo la velocidad de formación del color a 405 nm y mediante observaciones visuales. Los resultados para la formación de color se muestran en las tablas 1, 2 y 3 a continuación. A, B y C contienen 7,5 mg/ml de glicina, igual a glicina 100 mM. D y E tienen 11,25 mg/ml de glicina, igual a glicina 150 mM. F es el control sin glicina. El pH de la disolución se indica entre paréntesis; los valores en las tablas son la absorbancia a 405 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Información de color de muestras a temperatura ambiente (25ºC) (absorbancia a 405 nm)
A(11,0) B(10,76) C(10,5) D(11,0) E(10,5) F(10,5)
0 horas 0,009 0,010 0,011 0,008 0,011 0,012
6 horas 0,034 0,048 0,066 0,032 0,056 0,188
12 horas 0,053 0,076 0,107 0,047 0,089 0,349
24 horas 0,101 0,145 0,200 0,091 0,162 0,838
48 horas 0,163 0,245 0,333 0,152 0,269 2,396 
\global\parskip0.980000\baselineskip
TABLA 2 Muestras refrigeradas (5ºC)
A(11,0) B(10,76) C(10,5) D(11,0) E(10,5) F(10,5)
0 horas 0,009 0,010 0,011 0,008 0,011 0,012
12 horas 0,015 0,016 0,020 0,012 0,017 0,052
24 horas 0,051 0,021 0,026 0,016 0,022 0,073
48 horas 0,019 0,025 0,030 0,017 0,027 0,098
TABLA 3 Muestras congeladas (-20ºC)
A(11,0) B(10,76) C(10,5) D(11,0) E(10,5) F(10,5)
Inicial 0,009 0,010 0,011 0,008 0,011 0,012
24 horas 0,011 0,012 0,0175 0,010 0,012 0,022
48 horas 0,010 0,013 0,015 0,010 0,014 0,027
No se notó ninguna diferencia sustancial en estabilidad química entre las formulaciones de glicina 0 mM, 100 mM y 150 mM. Las disoluciones con concentraciones de glicina superiores cambiaron de color más lentamente. Las disoluciones sin glicina cambiaron de color muy rápidamente sin importar las condiciones de temperatura. A 5ºC, pH 10,5 hasta 11 las disoluciones pueden mantenerse durante 24 horas sin aumentos mensurables en los niveles de impureza. A temperatura ambiente, hay un aumento en impurezas <0,5% para la disolución a pH 11, pero a pH 10,5 se midieron >1% impurezas a las 24 horas. La formación de color a 5ºC se retarda significativamente comparada con la temperatura ambiente. Las temperaturas frías, es decir, aquellas a o cerca de 5ºC, también se prefieren para la fabricación del compuesto 1 y los otros compuestos de la invención.
Ejemplo 4
Experimentos de concentraciones reducidas de glicina
El cambio de color en una disolución a 4 mg/ml del compuesto 1 en solución salina al 0,9% a pH 10, con y sin tampón glicina-NaOH 50 mM se evaluó midiendo la absorción a 405 nm en función del tiempo. Se disolvieron 200 mg del compuesto 1 en 50 ml de solución salina al 0,9%, y se almacenó a temperatura ambiente, es decir, a 25ºC, en la oscuridad. Se tomaron mediciones de absorción al tiempo origen, y a las 2, 4, 6 y 8 horas después de la disolución. Tal como se puede ver en las figuras 1 y 2, el compuesto 1 cambió de color a una velocidad mucho más rápida en la disolución sin glicina que en la disolución que contenía glicina 50 mM.
La dependencia del cambio de color del compuesto 1 con la concentración de glicina se evaluó a las 5 horas después de la disolución. El compuesto 1 se disolvió a una concentración de 4 mg/ml en solución salina al 0,9% a pH 10, que contenía tampón glicina-NaOH 5, 10, 25, y 50 mM. Tal como puede verse a partir de la figura 3, a las 5 horas después de la disolución hubo poca diferencia en el espectro de absorbancia entre las disoluciones, aunque hay una absorbancia notablemente mayor para la disolución que contiene tampón glicina-NaOH 5 mM.
Ejemplo 5
Efecto de las condiciones de almacenamiento
Se evaluó el efecto de exposición a la luz y a la temperatura en función del tiempo para disoluciones salinas al 0,9% que contenían 2 mg/ml del compuesto 1, con o sin tampón glicina-NaOH 10 mM, evaluado por control de la absorbancia a 400, 450, 500, 600, y 650 nm. Tal como se puede ver a partir de las figuras 4 a 6, en las disoluciones sin tampón glicina-NaOH, temperaturas de almacenamiento mayores ocasionaron un aumento en un desarrollo de color no deseable. Los experimentos revelan también que la exposición a la luz no tiene un efecto perjudicial sobre el desarrollo del color en las disoluciones que contienen el compuesto 1. Estos resultados se dan también con las disoluciones del compuesto 1 que sí contienen tampón glicina-NaOH 10 mM. Sin embargo, tal como se puede ver a partir de las figuras 7 a 9, la presencia de tampón glicina-NaOH reduce la absorción en todas las longitudes de onda, temperaturas, y condiciones de iluminación, es decir, que el tampón glicina-NaOH reduce el desarrollo de color en disoluciones del compuesto 1.

Claims (17)

1. Formulación farmacéutica isotónica acuosa adecuada para la inyección intravenosa que comprende:
un compuesto antiulceroso que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno;
X es un miembro seleccionado del grupo constituido por -O-, -S- o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
---
en el que R^{3} es un miembro seleccionado del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo, y alcoxicarbonilo C_{1-6}; y
Z se selecciona del grupo constituido por:
(1)
un grupo según la fórmula:
-O(CH_{2})_{p}-O-R^{4}
en la que p es un número entero de 1 a 3 y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, arilo o aralquilo;
(2)
un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{q}-R^{5}
en la que q es un número entero de 1 a 3 y R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo;
(3)
un grupo según la fórmula general:
-O(CH_{2})_{r}-O(CH_{2})_{s}-R^{6}
en la que r y s son cada uno independientemente un número entero de 1 a 5 y R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
(4)
un grupo según la fórmula:
12
(5)
un grupo según la fórmula:
13
(6)
un grupo según la fórmula:
14
(7)
un grupo según la fórmula general:
--- 
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{(O) _{t} }}
--- A;
en la que t es un número entero de 0 a 2 y A es un grupo alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilmetilo, piridilo o furilo, o un grupo según la fórmula general:
15
en la que P se selecciona del grupo constituido por: -NH-, -O- o –S-; o un grupo según la fórmula general:
16
en la que R^{7} es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, y w es desde 0 hasta 3;
(8)
un grupo según la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8} es un grupo acetoxi o alquilo C_{1-6}; y
(9)
un grupo según la fórmula general: -OR^{9}
en la que R^{9} es un grupo metilo;
n es un número entero desde 0 hasta 2; m es un número entero desde 2 hasta 10, y
J y K son, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6, con la condición de que cuando Z es un grupo que pertenece a la categoría (9) anterior, R^{9} es un grupo metilo y m significa un número entero desde 3 hasta 10, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y
un tampón glicina con un pH de entre 9 y 12, en un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en la que "arilo" significa un grupo fenilo, tolilo, xililo o naftilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxilo, o un átomo de halógeno; "aralquilo" significa un grupo bencilo o fenetilo; "heteroarilo" significa un grupo piridilo, furilo o tienilo.
2. Formulación farmacéutica acuosa según la reivindicación 1 adecuada para la inyección intravenosa que comprende:
un compuesto antiulceroso que tiene la fórmula siguiente:
18
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno;
en la que R^{9} es metilo;
en la que J se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6};
en la que m es un número entero desde 3 hasta 10;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
glicina, hidróxido sódico; y
un agente de tonicidad.
3. Formulación farmacéutica acuosa según la reivindicación 1 adecuada para la inyección intravenosa que comprende:
un compuesto antiulceroso que tiene la fórmula siguiente:
19
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, y un átomo de halógeno;
en la que R^{4} se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, y aralquilo;
en la que J se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6};
en la que m es un número entero desde 2 hasta 10;
en la que p es un número entero desde 1 hasta 3;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
glicina, hidróxido sódico; y
un agente de tonicidad;
en la que los términos "arilo" y "aralquilo" son como se define según la reivindicación 1.
4. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según la reivindicación 1 en la que dicho agente de tonicidad se selecciona del grupo constituido por cloruro sódico, glicerina, manitol, sacarosa, lactosa y dextrosa.
5. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según la reivindicación 1 en la que dicho compuesto es
20
6. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según las reivindicaciones 2, 3 ó 5 en la que dicho agente de tonicidad se selecciona del grupo constituido por cloruro sódico y dextrosa.
7. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según la reivindicación 6 cuando es dependiente de la reivindicación 5 en la que dicho agente de tonicidad es cloruro sódico y dicho cloruro sódico está presente en dicha formulación a una concentración de aproximadamente un 0,9% en peso.
8. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según la reivindicación 6 en la que dicho agente de tonicidad es dextrosa y dicha dextrosa está presente en dicha formulación en una concentración de aproximadamente un 5% en peso.
9. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según la reivindicación 1 en la que dicha formulación tiene un pH alcalino, y en la que dicha glicina en dicha formulación está presente en una concentración de entre 1 mM y 300 mM.
10. Formulación farmacéutica acuosa adecuada para la inyección intravenosa según las reivindicaciones 4 ó 6 en la que dicha formulación tiene un pH de entre 9 y 12, y en la que dicha glicina en dicha formulación está presente en una concentración de entre 10 mM y 300 mM.
11. Procedimiento para estabilizar formulaciones antiulcerosas adecuadas para la inyección intravenosa que comprende:
proporcionar un compuesto según la reivindicación 1 ó 5, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
proporcionar una disolución adecuada para la inyección intravenosa que tiene un pH de entre 10 y 11 y que comprende glicina; y
mezclar dicho compuesto y dicha disolución hasta que dicho compuesto se disuelva en dicha disolución.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 en el que dicha disolución contiene un soluto seleccionado del grupo constituido por dextrosa y cloruro sódico.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 en el que dicha glicina está presente en dicha solución en una concentración de entre 10 y 300 mM.
14. Procedimiento según la reivindicación 13 en el que dicha disolución contiene un soluto seleccionado del grupo constituido por dextrosa y cloruro sódico, y en el que dicha disolución es isotónica con el plasma sanguíneo.
15. Formulación según la reivindicación 1, que comprende un agente de tonicidad.
16. Formulación según la reivindicación 1, que comprende hidróxido sódico.
17. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho pH alcalino está entre 9 y 12.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7396841B2 (en) * 2000-08-18 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injections
MY137726A (en) 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
KR20040105816A (ko) * 2002-03-29 2004-12-16 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 1-엔-아미노벤즈이미다졸 유도체
US20090137633A1 (en) * 2003-08-18 2009-05-28 Bakulesh Mafatlal Khamar Stable pharmaceutical composition of rabeprazole
DE102004007854A1 (de) * 2004-02-17 2005-09-01 Hexal Ag Stabile, wässrige Formulierung für Benzimidazole
CN104840431B (zh) * 2014-02-13 2017-09-08 长春海悦药业股份有限公司 一种含有伏立康唑的药物组合物
CN112807282A (zh) * 2021-01-13 2021-05-18 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5610110A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
JPS5665816A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Green Cross Corp:The Acetylsalicylate pharmaceutical for injection
DE3262575D1 (en) * 1981-12-23 1985-04-18 Schering Corp Stabilised interferon formulations and their preparation
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0594225A (ja) * 1991-09-30 1993-04-16 Toshiba Corp セキユリテイ機能を内蔵したパーソナルコンピユータ
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
US6270757B1 (en) * 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11

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