JPH0782150A - ウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の薬剤 - Google Patents

ウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の薬剤

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JPH0782150A JP6202329A JP20232994A JPH0782150A JP H0782150 A JPH0782150 A JP H0782150A JP 6202329 A JP6202329 A JP 6202329A JP 20232994 A JP20232994 A JP 20232994A JP H0782150 A JPH0782150 A JP H0782150A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、胆汁酸を投与するのに極めて苦い
という問題点を解決するため、味が受け入れ可能で作用
成分濃度が十分に高いウルソデオキシコール酸の液体投
与形態を提供することである。 【構成】 本発明によれば摂取される液体は、膨潤剤及
び／又は増粘剤を添加して調製される懸濁液であり、作
用成分のうち、大部分を分散相として微細な結晶の形で
有し、遥かに小さな割合の部分を水性分散媒中に溶解さ
せた状態で含む。残存苦さは、β−シクロデキストリン
あるいは適当な味改善剤を添加することにより更にマス
キングすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ウルソデオキシコール
酸を含む液体投与形態の薬剤、特に幼児における胆汁分
泌停止による肝性疾患治療のためのウルソデオキシコー
ル酸を含む液体投与形態の薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトの胆汁プールには、通常７０乃至８
０％のケノデオキシコール酸(chenodeoxycholic acid)
及びほぼ３％までのウルソデオキシコール酸(ursodeoxy
cholicacid)を含んだ種々の胆汁酸が含まれる。腸内へ
の胆汁の流入が不十分あるいは流入しないことによる肝
汁分泌停止症あるいは胆汁うっ滞の場合、肝臓への胆汁
液の逆流及び特に攻撃的なケノデオキシコール酸による
肝臓細胞の損傷がみられる。しかし、ウルソデオキシコ
ール酸を計画的に投与することにより、攻撃性の少ない
このウルソデオキシコール酸を著しく増加させる方向
に、従って胆汁液の攻撃性を全体的に著しく低下させる
ように胆汁酸プール中で二つの胆汁酸の割合を調整する
ことが可能である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ウルソデオキ
シコール酸を含むすべての胆汁酸は極めて苦く、同じ後
味の苦さが数時間も継続する。カプセルや錠剤などの標
準的な経口投与形態の場合、苦い味を有効に隠し得るこ
とが知られているが、このような投与形態は、特に小児
医学分野の場合、殆んど採用できない。なぜなら幼児は
カプセルあるいは錠剤をのみ込むことができないか、極
めて困難であるからである。小児医学分野では、特に体
重にあわせて投与をすることがより容易であるというこ
とから液体投与形態が好ましい。また液体投与形態の場
合、例えばペレット（小丸剤）を用いることにより、味
をマスキング（masking)すること或いは隠すことが可能
である。ペレットは小さな球体であり、この中に作用成
分を封入するため口の粘膜と直接的な接触をしない。ペ
レットは懸濁剤中に分散した形で投与される。しかしな
がら、ペレットの製造は複雑であり、コストが高くつ
く。また、ペレットは極めて脆く、従って壊れたりへこ
んだりする危険がある。更にまた、通常各重量単位中に
比較的僅かの有効成分量しか含められない。ウルソデオ
キシコール酸の場合、この方法では２０乃至３０mg／ml
の濃度しか得られないが、ほぼ５０mg／mlの濃度である
ことが望ましい。ウルソデオキシコール酸を十分高い量
（１．５〜２０mg／体重kg，１日）投与するために、こ
れまで実際上味のマスキングが行われておらず、それに
代って重炭酸ナトリウムに溶かした胆汁酸溶液が用いら
れ、プローブ（探り針）により投与されていた。
【０００４】本発明の課題は、味が受入れ可能な液体投
与形態の十分に高い作用成分濃度を有するウルソデオキ
シコール酸を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、この課
題は、摂取される液体が膨潤剤及び／又は増粘剤を添加
して調製された懸濁液であって、作用成分のうち、大部
分を分散相として微細な結晶（fine crystal）の形で有
し、これに比べて遥かに小さな割合の部分を水性分散媒
中に溶けた状態で有するようにしたことにより解決され
る。
【０００６】本発明より組成されるウルソデオキシコー
ル酸は極めて僅かの残存苦さしか有さない。胆汁酸の極
めて苦い味が大幅に減少した理由は、おそらく、微細な
酸結晶（粒子径は好ましくは９９％以上が９０μｍ以
下）が膨潤剤又は増粘剤中にそれぞれ内包されるか包摂
されるからであろう。この液体を摂取した後では、上記
酸結晶は口の粘膜と接触しないか接触しても限定された
ものになるのである。このような味の隠蔽現象それ自体
は知られているが、本例のように胆汁酸の苦さを減少さ
せ得る程度は驚くべきものであり、予期されなかったも
のである。なお残る残存苦さは、主として分散媒中に溶
解している作用物質部分による。分散媒中における上記
酸結晶の溶解をより困難にすることによって、膨潤剤あ
るいは増粘剤中での酸結晶の包埋(embedding) が更に好
ましい効果をもつ。その結果、作用成分が５０mg／mlの
場合、溶解する作用成分割合は、僅かにほぼ０．５％に
過ぎない。
【０００７】分散媒は好ましくは脱イオン水である。膨
潤剤あるいは増粘剤としては種々の物質を挙げることが
でき、それらのうちには、アルミノシリケート(alumino
silicate) 、ベントナイト(bentonite) 、種々の形のメ
チルセルロース(methyl cellulose)、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulos
e)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cel
lulose) 、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethyl
cellulose)及びガラクトマンナン(gallactomannans) が
含まれる。懸濁液の長期間安定性やその流れ特性（粘
度、チキソトロピー) を考慮すると、米国フィラデルフ
ィアのＦＭＣ社からＡＶＩＣＥＬ（登録商標） ＲＣ
５９１の名で市販されている、水に分散性のある微結晶
(microcrystal)性セルロースを使用することが特に適当
であることがわかった。この物質は、保護コロイドとし
てある割合のナトリウムカルボキシメチルセルロース(s
odiumcarboxymethyl cellulose)を含む。同じ会社から
ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）の名で提供されている膨潤剤
も同様に基本的に有用である。
【０００８】特に適当な作用物質濃度は５０mg／mlであ
る。しかし、おそらく必要な他の作用成分濃度（例えば
僅かに２５mg／mlあるいは７５mg／mlまで）の懸濁液を
調製することもできる。
【０００９】溶解した作用成分部分により生じる残存苦
さは、７個のグルコース単位から形成される環状分子で
あるβ−シクロデキストリン (β-cyclodextrin)を添加
することにより、更に減少させることができる。環の内
側は疎水性であり疎水性分子を結合することができる。
環の外側は親水性であり、水性分散媒と共存し得る。こ
のシクロデキストリンは、溶解した作用成分と共に包接
化合物を生成し、シクロデキストリンの“ホスト(hos
t)”分子中に作用成分分子は“ゲスト(gest)”として包
接される。かくして作用成分分子の空間的な遮断が別の
様式でも行われるのである。
【００１０】本発明による懸濁液は保存剤や、更に味を
改善するための甘味剤、風味剤、塩化ナトリウムと混合
してもよい。
【００１１】pH値も苦味を生じる場合に重要な役割を果
す。作用成分は、pHが上昇すると共に、塩の形成を伴っ
て溶解し、従って苦さを強める。そのため懸濁剤のpH値
を、適当な緩衝剤系（例えばリン酸緩衝液あるいはクエ
ン酸緩衝液、例えばＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）を用い
て、２．５乃至８、好ましくは３．５乃至６に調整する
ことが有利である。
【００１２】
【実施例】以下に、本発明による懸濁液１mlの好ましい
組成を示す。かっこ中の値は夫々成分の可能な範囲を示
し、その最も低い値は作用成分量が最も少なく、最も高
い値は作用成分の量が最も大きい場合を示す。
【００１３】 成 分 量（ｇ） 機 能 微細結晶性の ウルソデオキシコール酸 0.05（0.025 〜0.075 ） 作用成分 β−シクロデキストリン 0.1 （0.015 〜0.3 ） 味隠蔽剤 ＡＶＩＣＥＬ（登録商標） ＲＣ ５９１ 0.01（0.005 〜0.03） 増粘剤 サッカロース 0.3 （0.15〜0.45） 甘味剤 メチルパラベン 0.0013（0.0012〜0.0014） 保存剤 プロピルパラベン 0.0002（0.0001〜0.0003） 保存剤 プロピレングリコール 0.25（0.045 〜0.055 ） 保存剤溶解剤 風味剤 0.0013（0.001 〜0.0015） 脱イオン水 1.00ml添加 分散媒
【００１４】 糖分を含まない場合の態様 成 分 量（ｇ） 機 能 微細結晶性の ウルソデオキシコール酸 0.05 作用成分 ヒドロキシエチルセルロース 0.008 （0.004 −0.012 ） 増粘剤 安息香酸 0.0015 保存剤 キシリトール 0.32（0.25−0.4 ） 甘味剤 グリセロール 0.1 （0.05−0.2 ） 甘味剤 シクラミン酸ナトリウム 0.005 甘味剤 塩化ナトリウム 0.0007（0.0005−0.002 ） 味隠蔽剤 クエン酸 0.002 緩衝液 クエン酸ナトリウム 0.0014 緩衝液 風味剤 0.0005 精製水 1.0 （ml）添加
【００１５】上記組成の一方の懸濁液は、好ましくは以
下の段階により調製される。 １．メチル及びプロピルパラベン (methyl and propylp
araben) を容器にいれたプロピレングリコール(propyle
ne glycol)中で完全に溶解し、約７０℃で撹はんした
後、放置冷却させる。 ２．水を容器中にいれ、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標） Ｒ
Ｃ５９１を、高速均質化ロッド(high-speed homogenizi
ng rod) を用いてその中に分散させる。 ３．均質化ロッドを用いて、作用成分であるウルソデオ
キシコール酸及びβ−シクロデキストリンを順次少しず
つ加える。 ４．上記パラベン溶液を添加する。 ５．サッカロース(saccharose)を均質化ロッドを用いて
加える。 ６．数時間放置した後に風味剤を加え、得られた懸濁液
を再び簡単に均質化する。
【００１６】β−シクロデキストリンを使用しない懸濁
液は以下のように調製される。 １．メチル及びプロピルパラベンを、容器にいれたプロ
ピレングリコール中で完全に溶解し、約７０℃で撹拌し
た後、放置冷却させる。 ２．サッカロースを溶器中の水の２／３に溶解し、周囲
温度で撹拌する。 ３．高速の均質化ロッドを用いてＡＶＩＣＥＬ（登録商
標） ＲＣ５９１を、容器の水の１／３中に添加し、次
いで上記パラベン溶液及びサッカロース溶液をこのＡＶ
ＩＣＥＬ（登録商標） ＲＣ５９１分散液中に添加す
る。 ４．作用成分であるウルソデオキシコール酸を数回にわ
けて、均質化ロッドにより添加する。 ５．風味剤を添加し、得られた懸濁液を再び簡単に均質
化する。
【００１７】糖を使用しない本発明の懸濁液は、好まし
くは以下のように調製する。 １．ヒドロキシエチルセルロースを水の２／３のに溶か
し、約４０℃で撹拌する。 ２．ヒドロキシエチルセルロース溶液に、安息香酸、キ
シリトール(xylitol)、シクラミン酸ナトリウム(sodium
cyclamate)、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸
ナトリウムを溶解させる。 ３．グリセロールを水の１／３に混合し、その中に周囲
温度で、均質化ロッドを用いてウルソデオキシコール酸
を加える。 ４．このウルソデオキシコール酸懸濁液を撹拌した後、
前記ヒドロキシエチルセルロース溶液に添加する。 ５．風味剤を添加し、撹拌する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胆汁うっ滞肝性疾患治療のための作用成
    分としてウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の
    薬剤であって、摂取される液体が膨潤剤及び／又は増粘
    剤を添加して調製される懸濁液であり、作用成分の大部
    分を分散相として微細な結晶の形で有し且つ遥かに小さ
    い割合の部分を水性分散媒中に溶解させた状態で有する
    ことを特徴とする薬剤。
  2. 【請求項２】 前記微細な結晶状の作用成分の９９％以
    上、好ましくは９９．４％以上の粒径が９０μｍよりも
    小さい請求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 前記分散媒として脱イオン水を使用する
    請求項１または２記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 前記膨潤剤又は増粘剤が、水に対し分散
    性があり、或る一定の割合のナトリウムカルボキシメチ
    ルセルロースを保護コロイドとして含む微結晶セルロー
    スであって、前記膨潤剤又は増粘剤を０．００５乃至
    ０．０３ｇ／mlの割合で含む請求項１、２または３記載
    の薬剤。
  5. 【請求項５】 前記懸濁液が、更に分散媒中に溶解する
    作用成分の味隠蔽剤として、β−シクロデキストリンを
    含む請求項１、２、３または４記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 前記懸濁液が、更に保存剤として、メチ
    ルパラベン及び／又はプロピルパラベン及び／又は安息
    香酸及び／又はソルビン酸を含む請求項１、２、３、４
    または５記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 前記懸濁液が、更に上記保存剤の溶解剤
    としてプロピレングリコールを含む請求項６記載の薬
    剤。
  8. 【請求項８】 前記懸濁液が、更に甘味剤としてのサッ
    カロース及び／又は風味剤を含む請求項１、２、３、
    ４、５、６または７記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 前記懸濁液が、ソルビトール、マンニト
    ール、キシリトール等の糖代替物及び／又はサッカリ
    ン、シクラミン酸ナトリウム、アスパルテーム若しくは
    アセスルフェームカリウム等の甘味剤を含む請求項１、
    ２、３、４、５、６または７記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 前記懸濁液のpH値が２．５乃至８、好
    ましくは３．５乃至６に調整されている請求項１、２、
    ３、４、５、６、７、８または９記載の薬剤。
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