ES2339790T3 - Efecto neuroprotector de udca solubilizado en modelo isquemico focal. - Google Patents
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Abstract
Un método para usar una composición para fabricar una composición farmacéutica para - reducir el volumen de infarto de una apoplejía isquémica, - potenciar la recuperación funcional, - aumentar la expresión de eNOS, - inhibir la apoptosis y aumentar la expresión de eNOS, - tratar al menos un síntoma de apoplejía isquémica, o - suministrar un material de ácido biliar al cerebro en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una apoplejía isquémica, que comprende: (a) un material de ácido ursodesoxicólico que es; un ácido ursodesoxicólico, un derivado soluble acuoso de ácido ursodesoxicólico, o una sal de ácido ursodesoxicólico, (b) un carbohidrato que es un producto soluble acuoso de la conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y (c) agua, en el que el material de ácido ursodesoxicólico y el carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores de pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH entre pH 1 y aproximadamente pH 10.
Description
Efecto neuroprotector de UDCA solubilizado en
modelo isquémico focal.
La presente descripción se refiere a un sistema
y proceso para proporcionar soluciones acuosas transparentes de uno
o más ácidos biliares que pueda reducir la apoplejía.
De acuerdo con la estadística reciente de
Estados Unidos, se estima que cada año más de 400.000 pacientes
tienen apoplejía por primera vez. Además, la apoplejía puede ser la
causa principal de discapacidad y la tercera causa principal de
muerte. Los hombres pueden tener mayor riesgo de tener una apoplejía
que las mujeres. Aproximadamente el 80% de todas las apoplejías
pueden ser apoplejías isquémicas agudas (debido a, por ejemplo,
trombosis intracraneal o embolia extracraneal). Aproximadamente una
cuarta parte de todas las apoplejías suceden en individuos por
debajo de los 65 años de edad, una cantidad que es algo
contradictoria con la percepción de que la apoplejía es una
enfermedad de la gente anciana.
Puede iniciarse una cascada isquémica en los
primeros segundos a minutos después de la pérdida de perfusión al
cerebro. La ausencia de intervención terapéutica provoca daño
neurológico. Este daño puede dividirse en dos regiones, un área de
infarto en el que el daño puede ser irreversible y una penumbra
isquémica en la que el daño puede ser reversible. Sin embargo, en
las horas y días después de la pérdida de circulación, el daño en
la penumbra, como en el infarto, llega a ser irreversible.
El lector puede ilustrarse adicionalmente en
cuando al estado de la técnica por referencia a los documentos de
la técnica anterior establecidos como referencia durante la
realización de esta solicitud y aquí identificados como:
- \quad
- RODRIGUES CECILIA M P ET AL: "Neuroprotection by a bile acid in an acute stroke model in the rat" JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM, vol. 22, nº 4, abril de 2002 (04-2002), páginas 463-471, XP009064738 ISSN: 0271-678X
- \quad
- Documento US 2003/044413 A1 (STEER CLIFFORD J ET AL) 6 de marzo de 2003 (06-03-2003)
- \quad
- Documento WO 2004/043342 A (REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MINNESOTA; STEER, CLIFFORD, J; LOW, WALTE) 27 de mayo de 2004 (27-05-2004)
- \quad
- Documento WO 01/56547 A (YOO, SEO, HONG) 9 de agosto de 2001 (09-08-2001)
- \quad
- Documento WO 00104875 A (YOO, SEO, HONG) 3 de febrero de 2000 (03-02-2000)
- \quad
- MA J ET AL: "Ursodeoxicholic acid inhibits endothelin-1 production in human vascular endothelial cells" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 505, nº 1-3, 28 de noviembre de 2004 (28-11-2004), páginas 6774, XP004649369 ISSN: 0014-2999.
\vskip1.000000\baselineskip
La relevancia de estas publicaciones puede
establecerse mejor por referencia a los documentos de realización
que se refieren a esta solicitud y disponibles en el sitio web
EPOIine.
Por lo tanto, existe la necesidad de
composiciones farmacéuticas que reduzcan el volumen de infarto y/o
conserven la función neurológica.
Este objetivo puede conseguirse por el método
definido en la reivindicación independiente. Las mejoras adicionales
se caracterizan en las reivindicaciones dependientes.
Por consiguiente, la presente descripción se
refiere a composiciones de ácido biliar que pueden reducir el
volumen de infarto y/o potenciar la recuperación funcionar después
de una apoplejía isquémica. En algunas realizaciones, sin limitarse
a ningún mecanismo de acción particular, esto puede suceder a través
de la inhibición de la apoptosis y/o la potenciación de la
expresión de eNOS. En un aspecto, la presente descripción
proporciona composiciones que comprenden (1) un ácido biliar, un
derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido
biliar conjugado con una amina, (2) agua, y (3) una cantidad
suficiente de un producto soluble acuoso de la conversión del
almidón de modo que el ácido biliar y el producto de conversión del
almidón permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un
intervalo seleccionado de pH.
La descripción se refiere adicionalmente a una
composición que comprende (1) un ácido biliar, un derivado de ácido
biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar conjugado con una
amina, (2) agua, y (3) una cantidad suficiente de un polisacárido
soluble acuoso que no es almidón de modo que el ácido biliar y el
polisacárido permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un
intervalo seleccionado de pH.
La descripción se refiere adicionalmente a una
composición farmacéutica que comprende (1) un ácido biliar, un
derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar
conjugado con una amina, (2) agua, (3) un compuesto farmacéutico en
una cantidad farmacéuticamente apropiada, y (4) una cantidad
suficiente de un producto soluble acuoso de la conversión del
almidón y un polisacárido soluble acuoso que no es almidón de modo
que el ácido biliar, el compuesto farmacéutico, y el carbohidrato
permanezcan en solución a cualquier nivel de pH dentro de un
intervalo seleccionado de pH.
De acuerdo con una realización no limitante de
la descripción, el compuesto farmacéutico puede ser una molécula o
mezcla terapéutica anti-apoplejía.
La descripción se refiere adicionalmente a
formas de dosificación en solución de composiciones de ácido biliar.
Estas formas de dosificación en solución pueden presentar
biodisponibilidad y/o capacidad de absorción y/o permeabilidad de
membrana mejoradas de un ácido biliar. Estas formas de dosificación
en solución también pueden presentar biodisponibilidad y/o
capacidad de absorción y/o permeabilidad de membrana mejoradas de un
compuesto farmacéutico. Además, la presencia de ácido biliar puede
reducir o eliminar la toxicidad y/o efecto(s)
secundario(s) de un agente farmacéutico.
En algunas realizaciones de la descripción, se
proporciona una composición que comprende (1) un ácido biliar, un
derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar
conjugado con una amina, (2) agua, y (3) una cantidad suficiente de
carbohidrato de modo que el componente de ácido biliar y el
carbohidrato permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un
intervalo seleccionado de pH, donde el carbohidrato es una
combinación de un producto soluble acuoso de la conversión del
almidón y un polisacárido soluble acuoso que no es almidón. En
realizaciones que contienen tanto polisacárido soluble que no es
almidón como producto de conversión del almidón de elevado peso
molecular, las cantidades de cada uno son tales que cuando se
combinan juntas en la composición son suficientes para permitir que
un componente de ácido biliar, un producto de conversión del
almidón de elevado peso molecular, un polisacárido soluble que no es
almidón y un compuesto farmacéutico, si lo hay, permanezcan en
solución a cualquier pH dentro de un intervalo seleccionado de
pH.
En algunas realizaciones de la descripción, se
proporciona una composición de terapia de combinación que puede
aumentar la intensidad de la respuesta a o la eficacia de un agente
farmacéutico. Dicha composición puede permitir la administración de
dosificaciones inferiores de un compuesto farmacéutico, atacar una
enfermedad compleja en diferentes puntos, afectar a la eliminación
y/o alterar la absorción de un compuesto farmacéutico. Las
composiciones de la descripción pueden, en algunas realizaciones,
conducir a o contribuir a una reducción en la toxicidad y/o los
efectos secundarios de un agente farmacéutico.
En algunas realizaciones, la presente
descripción se refiere a métodos para reducir el volumen de infarto
de una apoplejía isquémica en un sujeto que tiene o está en riesgo
de tener una apoplejía isquémica. Dichos métodos pueden incluir
administrar al sujeto una composición que comprende (a) un material
de ácido biliar seleccionado entre el grupo compuesto por un ácido
biliar, un derivado soluble acuoso de un ácido biliar, una sal de
ácido biliar, y un ácido biliar conjugado con una amina por un
enlace amida; (b) un carbohidrato seleccionado entre el grupo
compuesto por un producto soluble acuoso de la conversión del
almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y (c)
agua, donde el material de ácido biliar y el carbohidrato ambos
permanecen en solución para todos los valores de pH de la solución
dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH y donde se
reduce el volumen de infarto.
La presente descripción, en algunas
realizaciones, se refiere a métodos para potenciar la recuperación
funcional en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una
apoplejía isquémica. De acuerdo con algunas realizaciones, la
recuperación funcional puede incluir, sin limitación, cualquier
restauración de cualquier función neurológica, cognitiva,
sensorial, y/o motora. Dichos métodos pueden incluir administrar al
sujeto una composición que comprende (a) un material de ácido
biliar seleccionado entre el grupo compuesto por un ácido biliar, un
derivado soluble acuoso de un ácido biliar, una sal de ácido
biliar, y un ácido biliar conjugado con una amina por un enlace
amida; (b) un carbohidrato seleccionado entre el grupo compuesto por
un producto soluble acuoso de la conversión del almidón o un
polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y (c) agua, donde el
material de ácido biliar y el carbohidrato ambos permanecen en
solución para todos los valores de pH de la solución dentro de un
intervalo seleccionado de valores de pH y donde se mejora la
recuperación funcional.
De acuerdo con algunas realizaciones, la
descripción se refiere a métodos para reducir el volumen de infarto
aumentando la expresión de eNOS en un sujeto que tiene o está en
riesgo de tener una apoplejía isquémica. Dichos métodos pueden
incluir administrar al sujeto una composición que comprende (a) un
material de ácido biliar seleccionado entre el grupo compuesto por
un ácido biliar, un derivado soluble acuoso de un ácido biliar, una
sal de ácido biliar, y un ácido biliar conjugado con una amina por
un enlace amida; (b) un carbohidrato seleccionado entre el grupo
compuesto por un producto soluble acuoso de la conversión del
almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y (c)
agua, donde el material de ácido biliar y el carbohidrato ambos
permanecen en solución para todos los valores de pH de la solución
dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH y donde se
aumenta la expresión de eNOS.
En algunas realizaciones, la presente
descripción se refiere a métodos para potenciar la inhibición
funcional de la apoptosis y aumentar la expresión de eNOS en un
sujeto que tiene o está en riesgo de tener una apoplejía isquémica.
Dichos métodos pueden incluir administrar al sujeto una composición
que comprende (a) un material de ácido biliar seleccionado entre el
grupo compuesto por un ácido biliar, un derivado soluble acuoso de
un ácido biliar, una sal de ácido biliar, y un ácido biliar
conjugado con una amina por un enlace amida; (b) un carbohidrato
seleccionado entre el grupo compuesto por un producto soluble acuoso
de la conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que
no es almidón; y (c) agua, donde el material de ácido biliar y el
carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores de
pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de valores de
pH y donde se reduce la apoptosis y se aumenta la expresión de
eNOS.
La presente descripción, en algunas
realizaciones, se refiere a métodos para tratar la apoplejía
isquémica (por ejemplo, tratar, mejorar, o aliviar al menos un
síntoma asociado con la apoplejía isquémica) en un sujeto que tiene
o está en riesgo de tener una apoplejía isquémica. Dichos métodos
pueden incluir administrar al sujeto una composición que comprende
(a) un material de ácido biliar seleccionado entre el grupo
compuesto por un ácido biliar, un derivado soluble acuoso de un
ácido biliar, una sal de ácido biliar, y un ácido biliar conjugado
con una amina por un enlace amida; (b) un carbohidrato seleccionado
entre el grupo compuesto por un producto soluble acuoso de la
conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es
almidón; y (c) agua, donde el material de ácido biliar y el
carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores de
pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de valores de
pH y donde se trata la apoplejía isquémica (por ejemplo, al menos
un síntoma de la apoplejía isquémica).
De acuerdo con algunas realizaciones, la
descripción se refiere a métodos para suministrar un material de
ácido biliar al cerebro (por ejemplo, a través de la barrera
hemato-encefálica) en un sujeto. Dichos métodos
pueden incluir administrar al sujeto una composición que comprende
(a) un material de ácido biliar seleccionado entre el grupo
compuesto por un ácido biliar, un derivado soluble acuoso de un
ácido biliar, una sal de ácido biliar, y un ácido biliar conjugado
con una amina por un enlace amida; (b) un carbohidrato seleccionado
entre el grupo compuesto por un producto soluble acuoso de la
conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es
almidón; y (c) agua, donde el material de ácido biliar y el
carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores de
pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de valores de
pH y donde se suministra un material de ácido biliar al
cerebro.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones ejemplares específicas de
la descripción pueden entenderse por referencia, en parte, a la
siguiente descripción y los dibujos adjuntos en los que:
la Figura 1A muestra secciones coronales de
cerebros de rata teñidas con NissI;
la Figura 1B muestra una representación gráfica
del volumen de infarto 2 y 7 días después de la reperfusión (los
datos se presentan como la media \pm DT (n=6 respectivamente);
la Figura 2A muestra una representación gráfica
de los resultados del ensayo Rotarod (había nueve ratas en cada
grupo; un asterisco ("*") se refiere a P<0,05, ensayo U de
Mann-Whitney);
la Figura 2B muestra una representación gráfica
de los resultados del ensayo de colocación modificada de la
extremidad (MLPT) (había nueve ratas en cada grupo; un asterisco
("*") se refiere a P<0,05, ensayo U de
Mann-Whitney);
la Figura 3A muestra micrografías de células en
la penumbra isquémica después de marcaje con TUNEL;
la Figura 3B muestra una representación gráfica
de la cantidad de células TUNEL positivas por campo en los
hemisferios contralateral e ipsilateral (los datos se presentan como
valores de la media \pm DT (barras));
la Figura 3C muestra una representación gráfica
de la capacidad caspasa (en unidades arbitrarias) observada en cada
grupo de tratamiento (los datos se expresan como la media \pm DT);
y
la Figura 4 muestra la expresión de eNOS medida
por análisis de transferencia de Western.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido ursodesoxicólico (ácido
3[\alpha]-7[\beta]-dihidroxi-5[\beta]-colánico)
("UDCA"), un componente principal de la bilis de oso, y otras
formas de ácido biliar son altamente hidrófobos.
Muchos son insolubles en solución acuosa a pH
fisiológico y ácido (por ejemplo, por debajo de aproximadamente pH
8,4). Además, aunque el UDCA y otros ácidos biliares pueden
tolerarse bien cuando se administran por vía oral, pueden tener un
sabor y regusto intensamente amargo y desagradable.
Las acciones farmacológicas del UDCA pueden
incluir, sin limitación, dependiente de la dosis: (1) reemplazo y/o
desplazamiento de ácidos biliares tóxicos, (2) efectos
citoprotectores, (3) estabilización y/o protección de membranas
celulares, (4) efectos antiapoptóticos, (5) efectos
inmunomoduladores (por ejemplo, debido a la activación del receptor
de glucocorticoides intracelular), (6) efectos
anti-inflamatorios (por ejemplo, debido a la
represión de NF-kB y la inhibición de la inducción
de la óxido nítrico sintasa), (7) estimulación de la secreción de
bilis, y (8) estimulación de la exocitosis e inserción de los
transportadores de membrana canaliculares.
Algunas formas de ácido biliar pueden ser útiles
como agente terapéutico para una o más afecciones. Por ejemplo, el
UDCA puede ser útil para el tratamiento de una o más afecciones
incluyendo, sin limitación, la protección contra muchos tipos de
enfermedad hepática. Sus usos medicinales pueden incluir la
disolución de cálculos biliares radiolúcidos y uno o más trastornos
colestáticos incluyendo, sin limitación, cirrosis biliar primaria,
colangitis esclerosante primaria, colestasis intrahepática del
embarazo, enfermedad hepática asociada a fibrosis quística, un
trastorno hepático pediátrico, y enfermedad de injerto contra
hospedador aguda del hígado.
A pesar de estas propiedades farmacológicas
útiles de los ácidos biliares como agentes terapéuticamente activos
y como vehículos y/o adyuvantes, el uso comercial de los ácidos
biliares puede verse limitado por la mala solubilidad y/o
biodisponibilidad. Por ejemplo, muchas formulaciones de ácido biliar
incluyen una forma sólida de ácido biliar como un componente de un
comprimido o como una partícula y/o precipitado en una solución o
suspensión. Estas formulaciones pueden contener cristales de ácido
biliar, que son muy poco solubles a pH 1 a 8. La disolución de UDCA
cristalino puede ser extremadamente lenta e incompleta.
En algunos casos, menos de aproximadamente el
30% a aproximadamente el 60% del UDCA administrado puede absorberse.
Esto puede suceder principalmente en el intestino delgado por
difusión no iónica pasiva limitada por disolución. La
solubilización mejorada para cristales de UDCA puede ser posible a
un pH endoluminal sobre aproximadamente 8,4, pero este valor ha
sido inalcanzable in vivo durante la secreción pancreática o
duodenal. Por consiguiente, muchas formas existentes de ácido
biliar tienen escasa biodisponibilidad. Esto, a su vez, significa
que los niveles de bilis en la circulación sistémica después de la
administración de muchas formas existentes de UDCA pueden ser
extremadamente bajos. Por lo tanto, muchas formulaciones existentes
de ácido biliar tienen utilidad limitada para suministrar UDCA de
forma sistémica e incluso menos utilidad para suministrar UDCA al
cerebro.
Los hepatocitos pueden captar y conjugar UDCA y
después excretarlo en la bilis en un proceso llamado eliminación de
primer paso. La concentración de UDCA en la bilis puede alcanzar un
pico de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas después de
la administración. El UDCA libre en la bilis puede reabsorberse por
los colangiocitos. Este fenómeno, llamado derivación colehepática,
puede estar ligado a una secreción aumentada de bicarbonato biliar.
El grado de enriquecimiento con UDCA en la bilis biliar después de
la ingesta crónica puede correlacionarse con su dosis administrada
diariamente. Usando algunas formulaciones existentes de UDCA, dosis
por encima de 10 \pm 12 mg/kg por día pueden no aumentar
adicionalmente la proporción de UDCA en la bilis. Esto puede
deberse a su epimerización en ácido quenodesoxicólico y/o una
incapacidad de inhibir la síntesis hepática de ácidos biliares
primarios. Por lo tanto, la absorción de UDCA realmente puede
disminuir con dosis crecientes de formulaciones existentes que usan
UDCA. Por consiguiente, existe la necesidad de composiciones
biliares con solubilidad, biodisponibilidad, y/o permeabilidad de
membrana aumentadas. Además, existe la necesidad de composiciones
biliares que experimenten menos epimerización de UDCA en CDCA.
De acuerdo con algunas realizaciones de la
presente descripción, las sales, precursores, y/o derivados del
ácido ursodesoxicólico (UDCA) pueden tener un efecto beneficioso
sobre sujetos que experimentan una interrupción en el suministro de
sangre al tejido cerebral. El suministro terapéutico de ácidos
biliares al cerebro puede verse impedido por la acción circulatoria
enterohepática del UDCA, una concentración extremadamente baja de
UDCA en la sangre, y una permeabilidad de membrana reducida debido a
la fuerte hidrofilicidad y el carácter ácido. Realizaciones de la
presente descripción proporcionan formulaciones biliares que pueden
mejorar o superar estos impedimentos.
De acuerdo con realizaciones ejemplares
específicas de la presente descripción, se ensayó el efecto
neuroprotector de una formulación de ácido biliar solubilizado. Se
prepararon sesenta y tres ratas isquémicas focales transitorias por
el modelo isquémico focal transitorio. Se administró por vía
intravenosa UDCA solubilizado una vez a diversas dosis
inmediatamente después de la reperfusión en cinco grupos; solamente
solución salina, 25 mg de UDCA/kg, 100 mg de UDCA/kg, 400 mg de
UDCA/kg, y 400 mg de TUDCA/kg respectivamente. En cada grupo, se
midieron el volumen de infarto y el resultado funcional, y se
obtuvieron los cerebros para el análisis de ácido biliar. El
volumen de infarto disminuyó y los valores de comportamiento
mejoraron en ratas tratadas con UDCA solubilizado. Las células
TUNEL-positivas disminuyeron dentro de la penumbra,
se observó una actividad caspasa inferior, y una elevada
concentración cerebral de UDCA en el grupo tratado con UDCA
solubilizado. Por consiguiente, pero sin limitarse a ningún
mecanismo de acción particular, el UDCA solubilizado puede tener un
efecto neuroprotector contra la isquemia cerebral por un mecanismo
antiapoptótico y/o una acción anti-inflamatoria.
En algunas realizaciones, los ácidos biliares
solubles pueden incluir, sin limitación, cualquier tipo de ácidos
biliares solubles acuosos. Una sal de ácido biliar puede ser, en
algunas realizaciones, cualquier sal soluble acuosa de un ácido
biliar. De acuerdo con algunas realizaciones, pueden formarse sales
disueltas acuosas de ácidos biliares por la reacción de los ácidos
biliares descritos anteriormente y una amina que incluye, aunque
sin limitación, aminas libres alifáticas tales como trientina,
dietilentriamina, tetraetilenpentamina, y aminoácidos básicos tales
como arginina, lisina, ornitina, y amoniaco, y aminoazúcares tales
como D-glucamina,
N-alquilglucaminas, y derivados de amonio
cuaternario tales como colina, aminas heterocíclicas tales como
piperazina, N-alquilpiperazina, piperidina,
N-alquilpiperidina, morfolina,
N-alquilmorfolina, pirrolidina, trietanolamina, y
trimetanolamina. De acuerdo con algunas realizaciones ejemplares
específicas de la descripción, también pueden incluirse sales
metálicas solubles acuosas de ácidos biliares, un compuesto de
inclusión entre el ácido biliar y la ciclodextrina y sus derivados,
y ácidos biliares O-sulfonados solubles acuosos como
sales de ácido biliar solubles.
Los derivados de ácido biliar solubles de esta
descripción pueden ser aquellos derivados que son tan solubles como
o más solubles en solución acuosa que el ácido biliar sin
derivatizar correspondiente. Los derivados de ácido biliar
incluyen, aunque sin limitación, derivados formados en los grupos
hidroxilo y ácido carboxílico del ácido biliar con otros grupos
funcionales que incluyen, aunque sin limitación, halógenos y grupos
amino. El ácido biliar soluble puede incluir una preparación acuosa
de una forma ácida libre de ácido biliar combinada con un ácido
mineral (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, y fosfato ácido) y/o un ácido orgánico (por ejemplo,
ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido acético).
De acuerdo con algunas realizaciones, los ácidos
biliares pueden incluir, sin limitación, ácido ursodesoxicólico,
ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido
desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido
litocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido
tauroursodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido
taurodesoxicólico, ácido taurolitocólico, ácido
glicoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicocólico, y sus
derivados en un grupo hidroxilo o ácido carboxílico en el núcleo
esteroide. En algunas realizaciones, sin embargo, una composición
de la descripción puede excluir uno o más de los ácidos biliares
anteriores (por ejemplo, ácido tauroursodesoxicólico).
En algunas realizaciones de la descripción, el
suministro de ácido biliar (por ejemplo, UDCA) en solución puede
conseguir niveles mayores in vivo de ácido biliar (por
ejemplo, UDCA) que las preparaciones existentes. Por lo tanto, el
potencial terapéutico del ácido biliar (por ejemplo, UDCA) puede
conseguirse más completamente que con las formulaciones existentes.
Como el ácido biliar puede disolverse completamente en las
formulaciones de la descripción, pueden conseguirse niveles mayores
in vivo de ácido biliar en algunas realizaciones, aunque se
administren dosis inferiores.
De acuerdo con algunas realizaciones, las
composiciones de la descripción pueden administrarse a un sujeto a
través de cualquier modo eficaz incluyendo, sin limitación,
La hormona puede administrarse a través de
cualquier modo eficaz incluyendo, sin limitación, a través de
cualquier orificio y/o a través de la piel. Por ejemplo, las vías
de administración pueden incluir administración oral,
administración sublingual, administración parenteral, inyección
intradérmica, inyección subcutánea, inyección intratiroidea,
inyección intravenosa, administración intranasal, administración
transdérmica, y administración a través de la conjuntiva.
En algunas realizaciones, las composiciones de
la descripción pueden tener una forma seleccionada entre el grupo
compuesto por comprimido ingerible, comprimido bucal, trociscos,
cápsula, elixir, suspensión, jarabe, oblea, píldora, gránulo,
polvo, gragea, emulsión, líquido, aerosol, cápsula de gelatina
blanda o dura, líquido esterilizado para inyección, polvo
esterilizado y similares.
En algunas realizaciones de la descripción,
puede usarse una pluralidad de ácidos biliares en una única
formulación. Mezclas de dos o más sales biliares de diferente
actividad hidrófoba pueden comportarse como una única sal biliar de
una actividad hidrófoba intermedia. Como resultado, las propiedades
detergentes y la toxicidad de mezclas de dos ácidos biliares de
diferente actividad hidrófoba pueden ser intermedias entre los
componentes individuales.
Los carbohidratos adecuados para su uso en la
descripción pueden incluir productos solubles acuosos de la
conversión del almidón y polisacáridos solubles acuosos que no son
almidón. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente
descripción, los productos solubles acuosos de la conversión del
almidón pueden incluir carbohidratos obtenidos directamente de la
hidrólisis parcial o incompleta del almidón en diversas condiciones
de pH. Los ejemplos no limitantes pueden incluir maltodextrina,
dextrina, glucosa líquida, jarabe de maíz sólido (polvo secado de
glucosa líquida), y almidón soluble. En algunas realizaciones, un
carbohidrato puede seleccionarse entre el grupo compuesto por
MALTRIN® M200, MALTRIN® M2050, un jarabe de maíz sólido, y MALTRIN®
M700, MALTRIN® M040, MALTRIN® M050, MALTRIN® M100, MALTRIN® M150,
MALTRIN® M180, una maltodextrina, ambos cuales pueden estar
fabricados por GPC®, Grain Processing Corporation of Muscatine,
Iowa. Para el propósito de esta realización, el término "jarabe
de maíz" puede incluir tanto jarabe de maíz como glucosa líquida.
Si un producto de conversión del almidón es polimérico, el polímero
puede tener al menos un extremo reductor y al menos un extremo no
reductor y puede ser lineal o ramificado. El peso molecular puede
ser de aproximadamente 100 unidades de masa a más de 106 unidades
de masa.
De acuerdo con algunas realizaciones de la
presente descripción, los polisacáridos solubles acuosos que no son
almidón pueden obtenerse en diversas condiciones de pH por diversos
mecanismos hidrolíticos o sintéticos. Los ejemplos no limitantes
incluyen dextrano, goma guar, pectina, fibra soluble indigestible.
Si es polimérico, el polímero puede tener al menos un extremo
reductor y al menos un extremo no reductor. El polímero puede ser
lineal o ramificado. El peso molecular puede ser de aproximadamente
100 unidades de masa a más de 106 unidades de masa.
La cantidad del producto soluble acuoso de la
conversión del almidón y/o el polisacárido soluble que no es
almidón de elevado peso molecular usada en realizaciones de la
descripción es al menos la cantidad necesaria para convertir el
(los) ácido(s) biliar(es) elegido(s) en la
preparación en soluble(s) en la concentración deseada y en
el intervalo de pH deseado. En algunas realizaciones de la
descripción, la proporción ponderal mínima aproximada de
maltodextrina a UDCA necesaria para evitar la precipitación de UDCA
puede ser 6:1 (es decir, 1,2 g por cada 0,2 g de UDCA, 6 g por cada
1 g de UDCA, y 12 g por cada 2 g de UDCA en 100 ml de agua). En
algunas realizaciones de la descripción, la cantidad mínima
aproximada de maltodextrina puede ser de 30 g por cada 200 mg de
ácido quenodesoxicólico, 12 g por cada 200 mg de ácido
7-cetolitocólico, 10 g por cada 200 mg de ácido
cólico y 50 g por cada 200 mg de ácido desoxicólico. En algunas
realizaciones de la descripción, la proporción ponderal mínima
aproximada de glucosa líquida (jarabe de maíz ligero comercial) a
UDCA necesaria para evitar la precipitación de los ácidos biliares
de las formas de dosificación en solución acuosa de la descripción
puede ser aproximadamente 160:1 (es decir, 80 g por cada 500 mg de
UDCA en 100 ml de agua y 80 g por cada 500 mg de ácido
ursodesoxicólico en 200 ml de agua). La cantidad mínima necesaria de
los productos solubles acuosos de la conversión del almidón o el
polisacárido soluble que no es almidón de elevado peso molecular
puede determinarse principalmente por la cantidad absoluta de ácidos
biliares en la formulación en solución en lugar de la
concentración.
En algunas realizaciones de la descripción, una
formulación puede comprender ciclodextrina además de un producto de
conversión del almidón y/o un polisacárido que no es almidón. En
otras realizaciones, las composiciones de la descripción excluyen
ciclodextrina y sus derivados.
En algunas realizaciones de la descripción, la
formulación comprende adicionalmente fibra de la dieta. Los
ejemplos no limitantes de fibra de la dieta pueden incluir goma
guar, pectina, psyllium, goma de avena, fibra de soja, salvado de
avena, salvado de maíz, celulosa, y salvado de trigo.
En algunas realizaciones de la descripción, la
formulación puede comprender adicionalmente un agente emulsionante.
En algunas realizaciones de la descripción, un agente emulsionante
puede incluir agentes emulsionantes y agentes de suspensión. Los
ejemplos no limitantes de agentes emulsionantes pueden incluir goma
guar, pectina, goma arábiga, carragenina, carboximetilcelulosa
sódica, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
alcohol polivinílico, povidona, goma de tragacanto, goma xantana, y
éster de sorbitán.
El intervalo de pH seleccionado para que la
formulación no precipite su ácido biliar, el producto de conversión
del almidón, el polisacárido soluble que no es almidón, y/o su
compuesto farmacéutico, puede se cualquier intervalo de niveles de
pH que se pueden obtener con un sistema acuoso. Por ejemplo, este
intervalo puede estar entre aproximadamente pH 1 y aproximadamente
pH 14 o entre aproximadamente pH 1 y aproximadamente pH 10. En
algunas realizaciones, el intervalo puede ser cualquier subconjunto
del intervalo de niveles de pH que se pueden obtener en un sistema
acuoso suficiente para que una formulación farmacéutica permanezca
en solución. Por ejemplo, un agente farmacéutico puede permanecer
en solución desde la preparación, hasta la administración, para la
absorción en el cuerpo, de acuerdo con el método de administración.
Por tanto, la composición puede usarse como formulación
farmacéutica en la que el compuesto farmacéutico permanece en
solución sin precipitación a niveles de pH predominantes en la
boca, el estómago y los intestinos. En algunas realizaciones de la
descripción, un ácido biliar permanece disuelto en condiciones
ácidas en forma de un ácido biliar libre a pesar de la
insolubilidad general de los ácidos biliares en condiciones
ácidas.
Un compuesto farmacéutico puede afectar a la
respuesta a otro fármaco (por ejemplo, de forma cuantitativa o
cualitativa). Por ejemplo, un efecto cuantitativo puede suceder
cuando la co-administración con ácido biliar
aumenta la intensidad del efecto terapéutico del compuesto
farmacéutico. Un efecto cualitativo puede suceder, por ejemplo,
cuando la co-administración con ácido biliar conduce
a la producción de restos activos diferentes o adicionales in
vivo.
De acuerdo con la descripción, se contempla el
uso de un amplio intervalo de agentes farmacéuticos. Los ejemplos
no limitantes incluyen hormonas, antagonistas de hormonas, fármacos
analgésicos, antipiréticos, anti-inflamatorios,
fármacos inmunoactivos, fármacos antineoplásicos, antibióticos,
agentes anti-inflamatorios, fármacos
simpatomiméticos, agentes anti-infecciosos, agentes
anti-tumorales, y anestésicos. Los ejemplos no
limitantes adicionales incluyen fármacos que se dirigen a o afectan
al tracto gastrointestinal, el hígado, el sistema cardiovascular, y
el sistema respiratorio. Los ejemplos no limitantes adicionales de
compuestos farmacéuticos incluyen insulina, heparina, calcitonina,
ampicilina, octreotida, citrato de sildenafil, calcitriol,
dihidrotaquisterol, apomorfina, yohimbina, trazadona, aciclovir,
amantadina\bulletHCl, rimantadina\bulletHCl, cidofovir,
delavirdina\bulletmesilato, didanosina, famciclovir, foscarmet
sódico, fluorouracilo, ganciclovir sódico, idoxuridina,
interferón-\alpha, lamivudina, nevirapina,
penciclovir, ribavirina, estavudina, trifluridina,
valaciclovir\bulletHCl, zalcitabina, zidovudina,
indinavir\bulletH_{2}SO_{4}, ritonavir,
nelfinavir\bulletCH_{3}SO_{3}H,
saquinavir\bulletCH_{3}SO_{3}H,
d-penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina,
aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina levamisol,
dacarbazina, isoprinosina, monofosfato de metilinosina, muramil
dipéptido, diazóxido, hidralazina\bulletHCl, minoxidil,
dipiridamol, isoxsuprina\bulletHCl, niacina,
nilidrina\bulletHCl, fentolamina, doxazosina\bullet
CH_{3}SO_{3}H, prazosina\bulletHCl, terazocina\bulletHCl, clonidina\bulletHCl, nifedipina, molsidomina, amiodarona, ácido acetilsalicílico, verapamil, diltiazem, nisoldipina, isradipina, bepridil, isosorbida\bulletdinitrato, pentaeritritol\bullettetranitrato, nitroglicerina, cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina, lansoprazol, omeprazol, misoprostol, sucralfato, metoclopramida\bullet
HCl, eritromicina, compuesto bismuto, alprostadil, albuterol, pirbuterol, terbutalina\bulletH_{2}SO_{4}, salmetrol, aminofilina, difilina, efedrina, etilnorepinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol, nedocromil, oxtrifilina, teofilina, bitolterol, fenoterol, budesonida, flunisolida, beclometasona\bulletdipropionato, fluticasona\bulletpropionato, codeína, sulfato de codeína, fosfato de codeína, dextrometorfano\bulletHBr, triamcinolona\bulletacetonida, montelukast sódico, zafirlukast, zileutón, cromolina sódica, bromuro de ipratropio, benzonato de nedocromil sodio, difenhidramina\bulletHCl, hidrocodona\bulletbitartarato, metadona\bulletHCl, sulfato de morfina, acetilcisteína, guaifenesina, carbonato de amonio, cloruro de amonio, tartrato de antimonio y potasio, glicerina, terpina\bullethidrato, palmitato de colfosceril, atorvastatina\bulletcalcio, cervastatina\bulletsodio, fluvastatina\bulletsodio, lovastatina, pravastatina\bulletsodio, simvastatina, picrorrhiza kurroa, andrographis paniculata, moringa oleifera, albizia lebbeck, adhatoda vasica, curcuma longa, momordica charantia, gymnema sylvestre, terminalia arjuna, azadirachta indica, tinospora cordifolia, metronidazol, anfotericina B, clotrimazol, fluconazol, haloprogina, cetoconazol, griseofulvina, itraconazol, terbinafina\bulletHCl, econazol\bulletHNO_{3}, miconazol, nistatina, oxiconazol\bulletHNO_{3}, sulconazol\bulletHNO_{3}, cetirizina\bullet2HCl, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, cortisona, catequina y sus derivados, glicirricina, ácido glicirrícico, betametasona, fludrocortisona\bulletacetato, flunisolida, fluticasona\bulletpropionato, metil prednisolona, somatostatina, lispro, glucagón, proinsulina, insulinas insolubles, acarbosa, clorpropamida, glipizida, gliburida, metformina\bulletHCl, repaglinida, tolbutamida, aminoácido, colchicina, sulfinpirazona, alopurinol, piroxicam, tolmetina sódica, indometacina, ibuprofeno, diflunisal, ácido mefenámico, naproxeno, y trientina.
CH_{3}SO_{3}H, prazosina\bulletHCl, terazocina\bulletHCl, clonidina\bulletHCl, nifedipina, molsidomina, amiodarona, ácido acetilsalicílico, verapamil, diltiazem, nisoldipina, isradipina, bepridil, isosorbida\bulletdinitrato, pentaeritritol\bullettetranitrato, nitroglicerina, cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina, lansoprazol, omeprazol, misoprostol, sucralfato, metoclopramida\bullet
HCl, eritromicina, compuesto bismuto, alprostadil, albuterol, pirbuterol, terbutalina\bulletH_{2}SO_{4}, salmetrol, aminofilina, difilina, efedrina, etilnorepinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol, nedocromil, oxtrifilina, teofilina, bitolterol, fenoterol, budesonida, flunisolida, beclometasona\bulletdipropionato, fluticasona\bulletpropionato, codeína, sulfato de codeína, fosfato de codeína, dextrometorfano\bulletHBr, triamcinolona\bulletacetonida, montelukast sódico, zafirlukast, zileutón, cromolina sódica, bromuro de ipratropio, benzonato de nedocromil sodio, difenhidramina\bulletHCl, hidrocodona\bulletbitartarato, metadona\bulletHCl, sulfato de morfina, acetilcisteína, guaifenesina, carbonato de amonio, cloruro de amonio, tartrato de antimonio y potasio, glicerina, terpina\bullethidrato, palmitato de colfosceril, atorvastatina\bulletcalcio, cervastatina\bulletsodio, fluvastatina\bulletsodio, lovastatina, pravastatina\bulletsodio, simvastatina, picrorrhiza kurroa, andrographis paniculata, moringa oleifera, albizia lebbeck, adhatoda vasica, curcuma longa, momordica charantia, gymnema sylvestre, terminalia arjuna, azadirachta indica, tinospora cordifolia, metronidazol, anfotericina B, clotrimazol, fluconazol, haloprogina, cetoconazol, griseofulvina, itraconazol, terbinafina\bulletHCl, econazol\bulletHNO_{3}, miconazol, nistatina, oxiconazol\bulletHNO_{3}, sulconazol\bulletHNO_{3}, cetirizina\bullet2HCl, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, cortisona, catequina y sus derivados, glicirricina, ácido glicirrícico, betametasona, fludrocortisona\bulletacetato, flunisolida, fluticasona\bulletpropionato, metil prednisolona, somatostatina, lispro, glucagón, proinsulina, insulinas insolubles, acarbosa, clorpropamida, glipizida, gliburida, metformina\bulletHCl, repaglinida, tolbutamida, aminoácido, colchicina, sulfinpirazona, alopurinol, piroxicam, tolmetina sódica, indometacina, ibuprofeno, diflunisal, ácido mefenámico, naproxeno, y trientina.
Los ejemplos adicionales de compuestos
farmacéuticos que pueden incluirse en una composición de la
descripción pueden incluir, sin limitación, cualquier compuesto que
llegue a ser o permanezca soluble cuando se añade a una formulación
de la descripción, cualquier compuesto que potencie la eficacia de
otro agente (por ejemplo, amplificando la respuesta deseable,
disminuyendo la dosis necesaria para conseguir el mismo nivel de
efecto, diversificando el (los) mecanismo(s) de acción, o
mejorando la absorción), y cualquier compuesto que reduzca la
toxicidad de un agente (por ejemplo, administrado al mismo tiempo
y/o en otro momento). De acuerdo con algunas realizaciones en las
que una composición de la descripción incluye un compuesto
farmacéutico adicional, un ácido biliar en solución puede actuar
como adyuvante, vehículo, o potenciador. Por ejemplo, un ácido
biliar puede potenciar un efector terapéutico o el metabolismo del
compuesto farmacéutico adicional.
En algunas realizaciones, un agente
terapéuticamente activo puede incluir, sin limitación, un
anticoagulante (por ejemplo, anisindiona, dicumarol, warfarina
sódica, solución de citrato de dextrosa, danaparoid sódico,
heparina sódica), un inhibidor fibrinolítico (por ejemplo, ácido
aminocaproico, ácido tranexámico), un compuesto antiplaquetario
(por ejemplo, ticlopidina HCl, bisulfato de clopidogrel,
eptifibatida, tirofibán HCl), un bloqueante de los canales de
calcio (por ejemplo, sales de amlodipina, bepridil HCl, diltiazem
HCl, felodipina, nifedipina), un corticosteroide (por ejemplo,
betametasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida,
hidrocortisona), un agente de bloqueo gangliónico (por ejemplo,
mecamilamina HCl, camsilato de trimetafán), un factor de crecimiento
hemopoyético (por ejemplo, eritropoyetina, factores estimuladores
de colonias de granulocitos), un compuesto hemostático (por
ejemplo, colágeno microfibrilar, gelatina absorbible, trombina), un
donante de óxido nítrico (por ejemplo, L-arginina,
inhibidores de la óxido nítrico sintasa), un agente trombolítico
(por ejemplo, amciximab, alteplase, estreptoquinasa, uroquinasa),
un agente vasoactivo (por ejemplo, diazóxido, hidralazina HCl,
minoxidil), una medicina oriental (por ejemplo, dan shen,
dengzhanhua, di dang tang), y compuestos individuales (por ejemplo,
ginkgo biloba, lubeluzol, solución de manitol, naftidrofurilo,
pentoxifilina, propentofilina, pentifilina piracetam,
prostaciclina, puerarina, sanchi, teofilina, aminofilina, tirilazad,
triflusal, vinpocetina).
Algunas realizaciones de la descripción pueden
ponerse en práctica con agentes de ajuste del pH. Los ejemplos no
limitantes incluyen HCl, ácido fosfórico, H_{2}SO_{4},
HNO_{3}, CH_{3}COOH, ácido cítrico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido eidético, fosfato y álcalis.
En algunas realizaciones de la descripción, la
formulación se modifica de tal modo que puede administrarse en
forma de un líquido, sólido, polvo o comprimido. En algunas
realizaciones de la descripción, la formulación está compuesta por
un jarabe, jarabe espeso o pasta. Un ejemplo no limitante de un
jarabe es una solución de maltodextrina en la que la concentración
de maltodextrina es de menos de 1,0 kg/l. Un ejemplo no limitante
de un jarabe espeso es una solución de maltodextrina en la que la
concentración de maltodextrina está entre 1,0 kg/l y 1,2 kg/l
inclusive. Un ejemplo no limitante de una pasta es una solución de
maltodextrina en la que la concentración de maltodextrina es mayor
de 1,2 kg/l.
Las composiciones de la presente descripción
pueden, en algunas realizaciones, administrarse junto con otra
terapia para la apoplejía incluyendo, sin limitación, cuidados de
apoyo, tratamiento de complicaciones neurológicas, terapia
antitrombótica, terapia trombolítica, y terapia con activador de
plasminógeno de tipo tisular recombinante
(rt-PA).
De acuerdo con algunas realizaciones de la
descripción, una solución acuosa que comprende un compuesto de
ácido biliar y un carbohidrato es transparente (es decir, libre de
precipitado visible al ojo humano). La transparencia, de acuerdo
con algunas realizaciones puede evaluarse por inspección visual y/o
métodos espectrofotométricos (Dasta JF et al., Am. J.
Hospital Pharm. (1988) 45:2361-2366). De acuerdo con
realizaciones en las que se usan métodos espectrofotométricos,
puede detectarse la absorbancia a cualquier longitud de onda útil
incluyendo, sin limitación, 260 nm, 400 nm, 580 nm, 680 nm, y 720
nm. En algunas realizaciones, la absorbancia de una solución de la
descripción se compara con agua sola o agua con el carbohidrato,
pero sin el compuesto de ácido biliar. La diferencia comparativa a
una longitud de onda seleccionada, en algunas realizaciones, puede
ser menor de 0,1 unidades de absorbancia, mientras que en otras
puede ser menor de 0,05 unidades de absorbancia. En algunas
realizaciones, la diferencia puede ser menor de 0,01 unidades de
absorbancia o incluso menor de 0,005 unidades de absorbancia.
En algunas realizaciones, las soluciones de
bilis de la descripción pueden secarse ("s-UDCA
seco"). Una forma seca puede obtenerse de formulaciones en
solución de composiciones de ácido biliar por liofilización,
evaporación, o cualquier otro medio de deshidratación conocido en
la técnica. Una solución de la descripción puede secarse
parcialmente para producir formas semi-sólidas. Las
soluciones pueden secarse minuciosamente para formar un sólido, un
polvo y un gránulo. En algunas realizaciones, una forma seca puede
tener menos de aproximadamente el 20% de su contenido de agua
original. En algunas realizaciones, una forma seca puede tener menos
de aproximadamente el 10% de su contenido de agua original. En
algunas realizaciones, una forma seca puede tener menos de
aproximadamente el 5% de su contenido de agua original. En algunas
realizaciones, una forma seca puede tener menos de aproximadamente
el 1% de su contenido de agua original. En algunas realizaciones,
una forma seca puede tener menos de aproximadamente el 0,2% de su
contenido de agua original. En algunas realizaciones, las formas
secas de las soluciones acuosas pueden estar sustancialmente libres
de agua. Las formas secas pueden secarse por un proceso fluido, un
proceso en bandeja, un proceso de pulverización, y/o un proceso de
congelación. Las formas secas pueden administrarse directamente,
como formas de dosificación sólidas o combinarse con agua antes de
la administración.
En algunas realizaciones, las composiciones de
la descripción pueden prepararse de acuerdo con los métodos
descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 09/778.154
presentada el 5 de febrero de 2001 y/o la solicitud de patente de
Estados Unidos Nº 10/996.945 presentada el 24 de noviembre de 2004,
ambas cuales se incorporan por la presente en su totalidad por
referencia.
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Se preparó una solución acuosa transparente de
UDCA solubilizado (s-UDCA) que comprende un UDCA
intacto y un almidón soluble acuoso que tiene baja equivalencia de
dextrosa. En resumen, se disolvieron 6,48 g de gránulos de
hidróxido sódico en 500 ml de agua purificada. A continuación, se
disolvieron 60 g de UDCA en la solución de hidróxido sódico con
agitación a temperatura ambiente. Después, se añadieron 400 g de
carbohidrato (maltodextrina) por partes en la solución transparente
y se agitó. En la solución transparente resultante, se añadieron
edulcorante, conservantes (y/o edulcorante y agentes aromatizantes)
en cantidades adecuadas para una formulación farmacéutica. El pH de
la solución transparente se ajustó a 7-7,5 con
bifosfato sódico. Se añadió agua purificada para hacer un total de
1000 ml. Si se desea, la solución transparente puede filtrarse por
una unidad de filtración stericup que tiene 0,22 \mum y membrana
GP plus.
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Se preparó una solución acuosa transparente de
UDCA solubilizado (s-UDCA) que comprende un UDCA
intacto y un almidón soluble acuoso que tiene baja equivalencia de
dextrosa. En resumen, se disolvieron 1,1 g de gránulos de hidróxido
sódico en 500 ml de agua purificada. A continuación, se disolvieron
10 g de UDCA en la solución de hidróxido sódico con agitación a
temperatura ambiente. Después, se añadieron 500 g de carbohidrato
(jarabe de maíz sólido) por partes en la solución transparente y se
agitó. En la solución transparente resultante, se añadieron
edulcorante, conservantes (y/o edulcorante y agentes aromatizantes)
en cantidades adecuadas para una formulación farmacéutica. El pH de
la solución transparente se ajustó a 7-7,5 con
bifosfato sódico. Se añadió agua purificada para hacer un total de
1000 ml.
Esta composición tiene una Cmáx de 20,4
\mug/ml, que era 7 veces mayor que la presentada para actigall
producido por Novartis Pharmaceuticals, Newark, Nueva Jersey. Datos
de "Results of a phase I multiple-dose clinical
study of Ursodeoxicholic Acid" Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
Mayo de 2004; 13(5):861-7. Además, esta
composición mostraba un Tmáx 5,5 veces más corto y una solubilidad
2.500 veces mayor (50 g/l) que actigall. La Tabla 1 muestra una
comparación de la formulación de este Ejemplo 2 con otras
formulaciones.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se preparó una solución acuosa transparente de
UDCA solubilizado (s-UDCA) que comprende un UDCA
intacto y un almidón soluble acuoso que tiene baja equivalencia de
dextrosa. En resumen, se disolvieron 2,27 g de gránulos de
hidróxido sódico en 100 ml de agua purificada. A continuación, se
disolvieron 25 g de UDCA en la solución de hidróxido sódico con
agitación a temperatura ambiente. Por separado, se añadieron 745 g
de carbohidrato (maltodextrina) por partes en 400 ml de agua
purificada y se agitó hasta que se disolvieron. La solución de
carbohidrato transparente resultante se combinó con la sal sódica
de la solución de UDCA y se agitó. En la solución transparente
resultante, se añadieron edulcorante, conservantes (y/o edulcorante
y agentes aromatizantes) en cantidades adecuadas para una
formulación farmacéutica. El pH de la solución transparente se
ajustó a 6,5-7,5 con bifosfato sódico. Se añadió
agua purificada para hacer un total de 1000 ml.
La solución resultante se secó en un evaporador
rotario a 90-95ºC al vacío (1,3 X 10^{-1} Pa) para
producir una forma de polvo seco de UDCA solubilizado.
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Se anestesiaron sesenta y tres ratas macho
Sprague-Dawley que pesaban \sim250 g (Genomics)
con ketamina (30 mg/kg)/clorhidrato de xilazina (4 mg/kg), y se
ventilaron a través de una máscara facial con oxígeno al 20%. La
P_{CO2} arterial se mantuvo entre 35-40 mm de Hg y
la temperatura rectal se controló y mantuvo a aproximadamente 37ºC
con almohadillas de calentamiento. Las ratas tenían acceso libre a
agua pero estuvieron sin alimento durante una noche un día antes de
la cirugía.
Se indujeron infartos focales en la arteria
cerebral media (MCA) por el método de oclusión con hilo
intraluminal. En resumen, se hizo una incisión para exponer la
bifurcación carótida izquierda. Se identificó y se ligó la
ramificación pterigopalatina. La oclusión de la arteria carótida
común se consiguió con una sutura de nylon que tiene una punta
recubierta con silicona. Ésta se hizo avanzar desde la arteria
carótida externa en la luz de la arteria carótida interna hasta que
se bloqueó el origen de la arteria cerebral media (Yanaka et
al., 1996, J. Neurosurg. 85:125). El flujo cerebral se controló
y se consideró ocluido si el flujo se reducía en un 75% con
relación a la medida inicial. Se permitió la reperfusión después de
90 minutos eliminando completamente la sutura.
Las ratas se separaron en 5 grupos, y cada uno
recibió una única inyección de vehículo (n=18), 25 mg de
s-UDCA/kg (n=9), 100 mg de UDCA/kg (n=18), 400 mg
de UDCA/kg (n=9), y 400 mg de TUDCA/kg (n=9) por vía intravenosa
inmediatamente después de la reperfusión.
Durante el periodo de recuperación, se evaluó a
las ratas para la flexión de las extremidades anteriores y el
torneo contralateral para confirmar la isquemia. No se observaron
casos de ataques durante los experimentos en ningún momento después
de las oclusiones de la MCA. La temperatura rectal se mantuvo a 37
\pm 0,5ºC usando un sistema de calentamiento regulado por
retroalimentación. Se permitió acceso libre al alimento y al agua
después de la recuperación de la anestesia. Las ratas se mantuvieron
en jaulas ventiladas con aire a 24 \pm 0,5ºC durante el periodo
del experimento. Después de 2 semanas se restringió la cantidad de
granos a 30 g/día para controlar el peso corporal, hasta 28 días
para el eficaz
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogieron sangre y cerebro 1 hora después de
la inyección de s-UDCA, TUDCA, o vehículo, y se
evaluaron por HPLC para el análisis de ácido biliar. En resumen, se
extrajo sangre completa, se coaguló, y se centrifugó y se separó y
se congeló el plasma. Después de anestesia humanitaria apropiada
(hidrato de cloral al 5%) y perfusión transcardiaca con tampón
fosfato, se retiraron los cerebros, se congelaron rápidamente, y se
almacenaron a -70ºC. Se midieron las concentraciones de UDCA libre
por HPLC (Sistema de Análisis de Ácidos Biliares por HPLC JASCO).
Los ácidos biliares se evaluaron por HPLC de acuerdo con, por
ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 09/778.154
presentada el 5 de febrero de 2001, cuya descripción completa se
incorpora por la presente por referencia.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. A
diferencia de los cerebros de animales de control inyectados con
vehículo, la concentración de UDCA en cerebros de animales
inyectados con UDCA aumentaba con la cantidad de
s-UDCA inyectada. Se observaron concentraciones
mayores de UDCA en cerebros de animales a los que se les inyectó 25
mg de s-UDCA que en animales a los que se les
inyectó 400 mg de TUDCA. No se detectó UDCA libre en los cerebros o
el suero de los animales de control inyectados con vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ejecutaron el ensayo rotarod y el ensayo de
colocación modificada de la extremidad (MLPT) a los 2 y 7 días
después de la oclusión, como se ha descrito previamente (Jeong et
al., 2003, Stroke 34:2258). En resumen, las ratas asignadas al
ensayo de comportamiento se pre-adiestraron durante
3 días para aliviar el efecto de aprendizaje en el ensayo rotarod
(Chen et al., 2001, Stroke 32:1005). En el ensayo rotarod,
las ratas se colocaron sobre un cilindro en aceleración rotarod
(4-40 rpm), y se midió tres veces el tiempo que los
animales permanecería sobre el rotarod.
Los datos del ensayo rotarod se muestran en la
Figura 2A como porcentajes de la duración máxima en comparación con
el control inicial interno (antes de la isquemia). Cuando se ensayó
en el día 7, las ratas que recibieron vehículo solo permanecían en
el cilindro el 36,6% del tiempo inicial, mientras que las ratas que
recibieron 100 mg/kg de s-UDCA permanecían sobre el
mismo durante el 76,3% del tiempo inicial.
El MLPT constaba de tareas de colocación de dos
extremidades que evalúa la integración sensoriomotora de la
extremidad anterior y la extremidad posterior, comprobando las
respuestas a estimulación táctil y propioceptiva (Jeong et
al.; Song et al., 2003, Stroke 34:2215). Primero, cada
rata se suspendió 10 cm sobre una mesa y se observa y evalúa el
estiramiento de las extremidades anteriores hacia la mesa:
estiramiento normal, 0 puntos; flexión anormal, 1 punto. A
continuación, cada rata se colocó a lo largo del borde de la mesa, y
sus extremidades anteriores se colocaron libremente fuera de la
mesa suspendidas sobre el borde y se les dejó mover libremente.
Cada extremidad anterior (segunda tarea-extremidad
anterior, tercera tarea-extremidad posterior) se
hizo fallar suavemente y se comprobó la recuperación y colocación.
Finalmente, cada rata se puso hacia el borde de la mesa para
comprobar la colocación lateral de la parta posterior. Las tres
tareas se valoraron de la siguiente manera: ejecución normal, 0
puntos; ejecución con un retardo (2 s) y/o incompleta, 1 punto; sin
ejecución, 2 puntos; 7 puntos significa déficit neurológico máximo
y 0 puntos significa ejecución normal. Los resultados se muestran
en la Figura 2B. Los animales que recibieron vehículo solo tuvieron
una valoración de 3,2 mientras que las ratas que recibieron 100
mg/kg de s-UDCA tuvieron una valoración de 1,5.
Los animales tratados con s-UDCA
hicieron mejor ejecución que los animales de control. Además, los
animales en el grupo de 100 mg de UDCA mostraron una ejecución
significativamente mejor que los grupos de 25 mg de UDCA y de 400
mg de TUDCA. El grupo tratado con 100 mg de s-UDCA
mostró la mejor ejecución en el Rotarod y el MLPT después de 7
días, a un menor grado en el grupo de 25 mg de
s-UDCA y de 400 mg de TUDCA, en comparación con el
grupo de control (Fig. 2). A los 28 días después de la reperfusión,
la ejecución en el Rotarod mostró una mejora del 80% del nivel
pre-adiestrado, mientras que el grupo de control
inyectado con vehículo mostró un 40% (datos no mostrados). El peso
corporal inicial y los pesos durante el transcurso de 4 semanas
fueron similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de los ensayos de comportamiento, se
retiraron los cerebros, y se cortaron secciones en serie de 1 mm de
grosor a través del cerebro completo usando un dispositivo de matriz
cerebral. Cada sección se tiñó posteriormente con NissI. Se
localizaron el volumen de la corteza, del estriado así como del
hemisferio en las áreas infartadas y contralesionales de cada
sección y se midieron medido usando un sistema de análisis de
imágenes (Image-Pro Plus^{TM}, Media Cybernetics,
Silver Spring, MD). La cuantificación del grado de lesión se
determinó usando un sistema de análisis de imágenes informatizado.
Para conseguir esto, se obtuvo una imagen digital de cada sección y
se dibujó el área de lesión perfilando la región en la que no se
redujo el NissI. Para casos en los que la necrosis era tan grave
que el tejido estaba realmente perdido y por lo tanto los límites
no podían evaluarse directamente, se usó un contorno del lado
contralateral para estimar el volumen de cerebro lesionado. El
volumen total de infarto se calculó por el método de Cavalieri.
Puede observarse un área pálida bien definida,
que se considera que es infarto, en el hemisferio izquierdo (Figura
1A). Los volúmenes de infarto a los 2 días se redujeron marcadamente
en animales que recibieron 100 mg de s-UDCA,
especialmente en la corteza (Figura 1A).
Los volúmenes de infarto medios del grupo
tratado con 100 mg de s-UDCA a los 2 días (41,03
\pm 29,2 mm^{3}) eran menores que la mitad del infarto de los
inyectados con vehículo (90,59 \pm 33,03 mm^{3}, P<0,05)
(Figura 1B). Se observaron resultados similares a los 7 días después
de la reperfusión; 86,64 \pm 18,78 mm^{3} en el grupo de
control, 39,07\pm 26,36 mm^{3} en el grupo de 25 mg de
s-UDCA, 26,87 \pm 26,63 mm^{3} en el grupo de
100 mg de UDCA (Figura 1B). Aunque el volumen de infarto de los
animales en el grupo de 400 mg de s-UDCA era menor
que el de los animales del grupo de control, la diferencia en este
experimento particular puede no haber sido estadísticamente
significativo.
\vskip1.000000\baselineskip
A los 2 y 7 días después de la reperfusión, se
cuantificaron las células apoptóticas usando el ensayo TUNEL. El
TUNEL se consiguió usando un kit de detección de fragmentación de
ADN (nº cat. QIA33; Oncogene, Boston, MA, EEUU). Después de
inmersión en 100 \mul de H_{2}O_{2} al 3% durante 5 min., las
secciones se incubaron en una mezcla de reacción de marcaje de TdT
(suministrada con el kit) en una cámara humidificada durante 90
min. a 37ºC, y después se incubaron en el tampón de detención a 37ºC
durante 5 min. Las secciones se lavaron con PBS antes de incubarse
en tampón de bloqueo (suministrado con el kit) durante 30 min. a
temperatura ambiente, se colorearon con solución de
diaminobenzidina-H_{2}O_{2}, y se tiñeron con
contraste con verde de metilo. De acuerdo con los criterios
morfológicos, los núcleos TUNEL-positivos con
condensación de cromatina y núcleos fragmentados se consideraron
como probables células apoptóticas, y las células
TUNEL-positivas con marcaje difuso marrón claro del
núcleo y del citoplasma se consideraron probables células
necróticas.
Se hicieron exámenes cuantitativos en tinción
TUNEL. Se seleccionaron el caudoputamen lateral y la corteza
frontoparietal superior para el análisis, porque estas dos áreas
típicamente se ven afectadas por la lesión isquémica, y representan
diferentes grados de reducción de la función cerebral cortical. Es
probable que el caudoputamen lateral contenga el núcleo isquémico y
la corteza frontoparietal la zona límite o penumbra, en este modelo
de oclusión de la MCA. Se analizaron cinco campos microscópicos no
solapantes por región por sección y dos secciones por cerebro por
un investigador que desconoce la procedencia. Se contó la cantidad
de células apoptóticas en cada región en un campo de alta potencia
(x400), y ésta se expresó como número/mm^{2}.
Se muestran micrografías de tejido marcado en la
Figura 3A y se muestra un gráfico de resultados en la Figura 3B.
Como se muestra en la Figura 3A, se detectaron células apoptóticas
TUNEL-positivas en el caudoputamen lateral y la
corteza frontoparietal de todos los grupos 7 días después de la
reperfusión (Figura 3A). Estos resultados indican que
s-UDCA a 25 mg y 100 mg reducía significativamente
la cantidad de células TUNEL-positivas en el
hemisferio ipsilateral a la oclusión de la MCA.
El análisis cuantitativo mostró una reducción de
aproximadamente el 50% de las células apoptóticas después de los 25
mg de s-UDCA de ese grupo. Además, cuando se
administró a dosificación mayor, 100 mg de s-UDCA,
la reducción de células apoptóticas alcanzó aproximadamente el 70%.
Específicamente, se observó que las ratas de control con vehículo
tenían 67,5 células TUNEL-positivas (pulsos) por
campo (Figura 3B) y en contraste, se observó que ratas que
recibieron 100 mg/kg de s-UDCA tenían 16,7 pulsos
por campo (HFP). Las células apoptóticas se examinaron
estadísticamente usando el ensayo t de Student.
\vskip1.000000\baselineskip
En el día 7 después de la reperfusión, se
homogeneizaron cerebros completos en tampón de aislamiento y se
evaluaron para la actividad caspasa específica de DEVD para
colocarse inmediatamente en tampón de lisis
(Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, EDTA 20 mM y
Triton-X100 al 0,5%) a 4ºC durante 15 min. Los
lisados después se centrifugaron a 1000 g durante 10 min. a 4ºC, y
los sobrenadantes se centrifugaron a 17.000 g durante 20 min. a 4ºC.
Las concentraciones de proteínas se determinaron usando el método
de Bradford (Bio-Rad, Richmond, CA, EEUU). Se usó
Ac-DEVD-AMC
[N-acetil-Asp-Glu-Val-Asp-AMP(7-amino-4-metilcumarina)]
(Pharmingen, San Diego, CA, EEUU) para los ensayos de la actividad
caspasa-3, y se añadieron 200 \mug de proteína,
200 \mul de tampón de reacción (HEPES 20 mM, pH 7,5, glicerol al
10%, DTT 4 mM), y 5 \mul (1 \mug/\mul) de
Ac-DEVD-AMC reconstituido a cada
pocillo de una placa de 96 pocillos. La mezcla de reacción se incubó
durante 1 hora a 37ºC. La cantidad de AMC liberado se midió usando
un espectrofotómetro de fluorescencia (LS-50B,
Perkin-Elmer, Wellesley, MA, EEUU) a 380 nm de
excitación y 460 nm de emisión.
Los resultados de la Figura 3C muestran que
s-UDCA también evitaba la activación de la
caspasa-3, que se midió usando los sustratos
colorimétricos DEVD-pNA. Los grupos de 25 mg y 100
mg de s-UDCA mostraron una actividad
caspasa-3 disminuida a los 7 días después de la
reperfusión. Un asterisco ("*") se refiere a P<0,05, que
constituye una diferencia significativa entre el grupo de control y
los grupos post-isquémicos analizados por ANOVA
seguido del ensayo de mínima diferencia significativa protegido de
Fisher. Se descubrió que la actividad caspasa-3
disminuían significativamente 7 días después de la reperfusión en el
grupo de 100 mg de s-UDCA (1,72 \pm 0,32, n=3),
en comparación con el grupo de control (0,56 \pm 0,51, n=3). La
actividad caspasa también se reducía en animales inyectados con 25
mg de s-UDCA o 400 mg de s-UDCA,
aunque la reducción con 400 mg de s-UDCA puede no
haber sido estadísticamente significativa en este ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar adicionalmente cualquier efecto
neuroprotector, se evaluó la expresión de eNOS por transferencia de
Western a los 7 días después de la reperfusión. Los resultados se
muestran en la Figura 4.
Sin limitarse a ningún mecanismo de acción, los
resultados anteriores pueden mostrar que s-UDCA
puede reducir el volumen de infarto y potenciar la recuperación
funcional después de apoplejía isquémica a través de la inhibición
de la apoptosis y la potenciación de la expresión de eNOS. En
algunas realizaciones, una dosis de 100 mg de UDCA/kg puede ser más
eficaz, mientras que una dosis de 400 mg de UDCA/kg puede estar
asociada con mayor mortalidad. En algunas realizaciones ejemplares
específicas, la viscosidad aumentada de la solución debido a la
maltodextrina puede relacionarse con una mortalidad aumentada. De
acuerdo con algunas realizaciones, el s-UDCA puede
correlacionarse con la concentración de UDCA en el cerebro y la
sangre. El TUDCA, sin embargo, no se detectó ni en el cerebro ni en
la sangre después de la administración de UDCA y TUDCA aunque la
concentración de UDCA aumentó ligeramente en el cerebro después de
la inyección de TUDCA.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los animales del grupo de control, de 25
mg, de 100 mg de s-UDCA sobrevivieron a la cirugía
después de 1 semana. Pero, el grupo de 400 mg de
s-UDCA mostró disnea frecuente y muerte (índice de
mortalidad del 75%) probablemente debido al taponamiento vascular
por la inyección intravenosa de solución viscosa de
s-UDCA, que se confirmó por autopsia. Entre los
animales supervivientes, los parámetros fisiológicos, incluyendo la
presión sanguínea arterial media, los gases sanguíneos, la glucosa
sérica, y la temperatura corporal, no eran significativamente
diferentes en ningún grupo experimental antes, durante, o después
del infarto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se presentan como la media \pm DT.
Los análisis estadísticos de las variables fisiológicas se
realizaron usando análisis de una vía de la varianza. Se usó el
ensayo t de Student para determinar la significancia de cualquier
diferencia en el volumen de infarto y la cantidad de células
apoptóticas entre los grupos. Los niveles de actividad
caspasa-3 se examinaron por análisis de la varianza
seguido del ensayo de mínima diferencia significativa protegido de
Fisher. Un valor P de <0,05 se consideró significativo.
Claims (8)
1. Un método para usar una composición para
fabricar una composición farmacéutica para
- -
- reducir el volumen de infarto de una apoplejía isquémica,
- -
- potenciar la recuperación funcional,
- -
- aumentar la expresión de eNOS,
- -
- inhibir la apoptosis y aumentar la expresión de eNOS,
- -
- tratar al menos un síntoma de apoplejía isquémica, o
- -
- suministrar un material de ácido biliar al cerebro
\vskip1.000000\baselineskip
en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener
una apoplejía isquémica, que comprende:
- (a)
- un material de ácido ursodesoxicólico que es;
- un ácido ursodesoxicólico,
- un derivado soluble acuoso de ácido ursodesoxicólico, o
- una sal de ácido ursodesoxicólico,
- (b)
- un carbohidrato que es un producto soluble acuoso de la conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y
- (c)
- agua,
en el que el material de ácido ursodesoxicólico
y el carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los
valores de pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de
valores de pH entre pH 1 y aproximadamente pH 10.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la composición comprende adicionalmente al menos un
agente farmacéutico en una cantidad farmacéuticamente eficaz.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo
compuesto por un anticoagulante, un inhibidor fibrinolítico, un
compuesto antiplaquetario, un bloqueante de los canales de calcio,
un corticosteroide, un agente de bloqueo gangliónico, un factor de
crecimiento hemopoyético, un compuesto hemostático, un donante de
óxido nítrico, un agente trombolítico, un agente vasoactivo, y un
compuesto individual.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo
compuesto por anisindiona, dicumarol, warfarina sódica, solución de
citrato de dextrosa, danaparoid sódico, heparina sódica, ácido
aminocaproico, ácido tranexámico, ticlopidina HCl, bisulfato de
clopidogrel, eptifibatida, tirofibán HCl, sales de amlodipina,
bepridil HCl, diltiazem HCl, felodipina, nifedipina, betametasona,
dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, hidrocortisona,
mecamilamina HCl, camsilato de trimetafán, eritropoyetina, un
factor estimulador de colonias de granulocitos, colágeno
microfibrilar, gelatina absorbible, trombina,
L-arginina, inhibidores de la óxido nítrico
sintasa, amciximab, alteplase, estreptoquinasa, uroquinasa,
diazóxido, hidralazina HCl, minoxidil, dan shen, dengzhanhua, di
dang tang, ginkgo biloba, lubeluzol, solución de manitol,
naftidrofurilo, pentoxifilina, propentofilina, pentifilina
piracetam, prostaciclina, puerarina, sanchi, teofilina, aminofilina,
tirilazad, triflusal, vinpocetina.
5. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la composición es una
solución transparente.
6. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el material de ácido
ursodesoxicólico es un derivado de ácido ursodesoxicólico en un
grupo hidroxilo o ácido carboxílico en el núcleo esteroide.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la composición es una formulación seca de ácido
ursodesoxicólico solubilizado.
8. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la composición está
libre de ciclodextrina.
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