ES2322999T3 - Forma galenica inyectable de flupirtina. - Google Patents

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Abstract

Liofilizado que contiene el principio activo flupirtina en forma de base o en forma de sal fisiológicamente compatible y que puede utilizarse para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral.

Description

Forma galénica inyectable de flupirtina.
La presente invención se refiere a un liofilizado que contiene flupirtina, al uso del liofilizado para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral, a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene flupirtina para la administración parenteral, a un procedimiento para la preparación del liofilizado que contiene flupirtina, así como a la composición farmacéutica que contiene flupirtina preparada usando el liofilizado.
La flupirtina (Katadolon®; 2-amino-3-carboetoxiamino-6-(4-fluorobencilamino)piridina = 2-amino-3-etoxicarbonilamino-6-(p-fluorobencilamino)piridina) es un analgésico no opiáceo eficaz central. La flupirtina, particularmente en forma de su sal de ácido maleico, se utiliza exitosamente desde hace muchos años para la terapia, por ejemplo, de dolores nerviosos, dolores en artropatías causadas por el desgaste, dolores de cabeza y dolores postoperatorios. Según el documento DE 41 22 166 A1, la flupirtina puede utilizarse también como agente para combatir enfermedades o síntomas de enfermedades que están basados en tensiones musculares o son una consecuencia de dichas tensiones musculares. En el documento DE 43 27 516, se describe además el uso de flupirtina para el tratamiento de isquemia cerebral y enfermedades neurodegenerativas. Es conocido por el documento DE 195 41 405 A1 el uso de flupirtina para la profilaxis y la terapia de enfermedades que están acompañadas de un daño del sistema hematopoyético celular. El documento DE 100 48 969 A1 describe además el uso de flupirtina para el tratamiento de acúfenos. Se describe la preparación de flupirtina y sales fisiológicamente utilizables de la misma en los documentos DE 17 95 858 C2, DE 31 33 519 C2 y DE 34 16 609 A1.
La flupirtina se administra principalmente por vía oral. Así, el documento DE 93 21 574 U1 describe, por ejemplo, formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos, gránulos o aglomerados que contienen maleato de flupirtina como principio activo. Son conocidas por el documento DE 43 19 649 A1 formas galénicas orales sólidas que contienen flupirtina de suministro controlado de principio activo.
Debido al buen efecto analgésico de la flupirtina, es sin embargo deseable administrar la flupirtina por vía parenteral, para conseguir un efecto local o sistémico rápido. Sin embargo, es contrario a ello que la flupirtina o sales fisiológicamente activas de la misma son apenas solubles en soluciones acuosas y en la mayoría de disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles.
El documento DE 34 16 609 A1 describe formulaciones farmacéuticas en forma de soluciones de gluconato de flupirtina inyectables que se preparan usando disolventes adecuados. Se utiliza como disolventes particularmente una mezcla de polietilenglicol y agua o una mezcla de glucofurol y agua. Las soluciones de inyección descritas presentan sin embargo una serie de graves desventajas. Así, las soluciones de gluconato de flupirtina preparadas usando mezclas de polietilenglicol/agua o glucofurol/agua son extremadamente hipertónicas y por tanto sólo adecuadas para la aplicación intramuscular. A causa del valor de pH relativamente bajo de 3,2 a 3,6 y a los coadyuvantes utilizados como bisulfito de sodio y propilenglicol, aparecen también frecuentemente irritaciones en el sitio de administración. Además, las soluciones de gluconato de flupirtina descritas presentan una estabilidad física insuficiente, ya que son estables sólo durante un intervalo de tiempo muy limitado y ya después de pocas semanas empieza un proceso de precipitación que limita claramente la vida útil del preparado acabado. Además, ha resultado que la estabilidad física de las soluciones de flupirtina depende en gran medida también de la temperatura de almacenamiento. Ya que la precipitación empieza claramente antes a bajas temperaturas, es necesario en el almacenamiento de las soluciones de flupirtina mantener una temperatura mínima de 20ºC para mejorar la estabilidad al almacenamiento. Idealmente, aquellas ampollas que contienen soluciones de inyección deberían almacenarse a temperaturas de 25 a 30ºC, lo que en la práctica sin embargo apenas se realiza.
El problema técnico subyacente de la presente solicitud consiste en poner a disposición agentes y procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen flupirtina que sean adecuadas para la administración parenteral y que no presenten las desventajas de las composiciones farmacéuticas parenterales conocidas en el estado de la técnica, es decir, particularmente que no generen en la administración efectos secundarios como irritaciones y además que sean estables física y químicamente durante un intervalo de tiempo suficientemente largo.
La presente invención resuelve el problema técnico subyacente a la misma mediante la puesta a disposición de un liofilizado que contiene el principio activo flupirtina en forma de base o de sal fisiológicamente compatible y que puede utilizarse para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral.
Según la invención, se ha encontrado sorprendentemente que las desventajas y problemas conocidos en el estado de la técnica en el manejo y almacenamiento de soluciones de inyección de flupirtina pueden corregirse completamente mediante el uso del liofilizado de flupirtina según la invención para la preparación de formulaciones líquidas para la administración parenteral. Así, la reconstitución del liofilizado de flupirtina según la invención conduce ventajosamente a soluciones de flupirtina muy transparentes que son muy estables durante muchas horas y no muestran procesos de precipitación, mientras que en soluciones de inyección convencionales, la flupirtina precipita ya inmediatamente después de la entrada en solución. Debido a su estabilidad, las soluciones de flupirtina preparadas usando los liofilizados de flupirtina según la invención son utilizables por tanto de modo destacado para la administración parenteral, particularmente en forma de soluciones de inyección o infusión.
Otra ventaja sorprendente adicional de los liofilizados de flupirtina según la invención consiste en que para la preparación de formas galénicas líquidas pueden utilizarse medios acuosos puros. Mientras que en la preparación de soluciones de inyección de flupirtina convencionales no pueden usarse medios acuosos puros, sino sólo sistemas disolventes que presenten una alta proporción de disolventes orgánicos como propilenglicol, los liofilizados de flupirtina según la invención son notablemente solubles en sistemas acuosos, de modo que para la disolución no deben utilizarse disolventes orgánicos o sustancias mediadoras de la disolución. Los liofilizados de flupirtina según la invención presentan además la ventaja de que no es necesario un calentamiento en la disolución del liofilizado, ya que los liofilizados de flupirtina según la invención se disuelven muy rápidamente ya a temperatura ambiente.
Otra ventaja consiste en que los liofilizados según la invención pueden reconstituirse y/o diluirse a voluntad. Así, el liofilizado de flupirtina según la invención puede utilizarse igualmente para la preparación de soluciones de inyección intramuscular o intravenosa, pero también para la preparación de soluciones de infusión. A este respecto, la preparación acuosa reconstituida puede usarse también como aditivo de soluciones de infusión usadas habitualmente. Esta forma de aplicación es ante todo ventajosa para aquellos pacientes para los que es necesario un tratamiento sistémico del dolor en relación con otras medidas terapéuticas. Ya que los liofilizados según la invención se disuelven muy rápidamente de modo característico, los liofilizados según la invención pueden reconstituirse inmediatamente antes de la aplicación.
En relación con la presente invención, se entiende por un "liofilizado" un material que se obtiene mediante secado en estado ultracongelado a alto vacío mediante congelación del disolvente, que se evapora en estado congelado. Un material liofilizado obtenido de este modo es muy poroso y mantiene su volumen original. Las funciones metabólicas, funciones enzimáticas y/o actividad biológica del material entran en suspenso después de la liofilización.
En relación con la presente invención, se entiende por una "composición farmacéutica" o un "medicamento" una mezcla usada con fines diagnósticos, terapéuticos y/o profilácticos, así pues, que potencia o restablece la salud de un cuerpo humano o animal, que comprende al menos un principio activo natural o preparado sintéticamente que causa el efecto terapéutico.
La composición farmacéutica puede comprender aditivos usados habitualmente en el campo técnico, por ejemplo estabilizadores, agentes de producción, agentes de desmoldeo, emulsionantes, detergentes, antioxidantes, agentes formadores de torta u otras sustancias usadas para la preparación de composiciones farmacéuticas, particularmente para la preparación de formas galénicas líquidas.
En un modo de realización preferido de la invención, se trata de la composición farmacéutica a preparar según la invención de una composición farmacéutica líquida para la administración parenteral.
Por una "forma galénica o composición farmacéutica para la administración parenteral", se entiende una composición farmacéutica estéril que se administra evitando el tracto gastrointestinal. Las ventajas de la administración parenteral, particularmente frente a la administración oral, consisten ante todo en que es posible un inicio del efecto mucho más rápido, que se evitan efectos secundarios como, por ejemplo, vómitos o irritaciones intestinales lo más posible, que los principios activos no se inactivan de forma gastrointestinal, que también pueden administrarse principios activos que en general se absorben insuficientemente por el tracto gastrointestinal, que el nivel sanguíneo del principio activo administrado es predecible con antelación y que se evita el denominado efecto de primer paso.
En composiciones farmacéuticas para la administración parenteral se trata particularmente de soluciones de inyección e infusión. "Inyecciones" o "soluciones de inyección" son preparados de volúmenes bajos, particularmente entre 1 y 20 ml, que se administran en forma de solución, suspensión o emulsión. En una "infusión" o "solución de infusión", se administran volúmenes que son mayores de 100 ml. Los modos de administración parenteral más frecuentes son la administración intravenosa (iv), intramuscular (im) y subcutánea (sc). La administración intravenosa posibilita la alimentación y administración rápida de principios activos que en otros modos de administración parenteral actúan irritando tejidos. En las inyecciones intramusculares y subcutáneas, debe respetarse la isohidria e isotonía, ya que si no pueden aparecer fenómenos de incompatibilidad local.
Según la invención, se prevé por tanto que la composición farmacéutica para la administración parenteral preparada usando el liofilizado según la invención sea una solución de inyección o solución de infusión.
Se prevé según la invención que la flupirtina en los liofilizados según la invención pueda presentarse en forma de base o de sal fisiológicamente compatible, conteniendo en un modo de realización preferido de la invención el liofilizado según la invención al menos 100 mg de flupirtina, refiriéndose esta cantidad a la flupirtina base.
Por "sales fisiológicamente compatibles" de flupirtina se entienden particularmente aquellas sales de flupirtina que se presentan en forma de sales de adición de ácido y que presentan una amplitud terapéutica que se caracteriza por una distancia suficientemente grande en las curvas de sensibilidad de las sales de flupirtina entre su efecto terapéutico y letal.
Los ejemplos de ácidos adecuados para la preparación de sales de flupirtina fisiológicamente compatibles comprenden ácidos halogenhídricos, ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos, ácido nítrico, ácido perclórico, ácidos mono-, di- o tricarboxílicos orgánicos de la serie alifática, alicíclica, aromática o heterocíclica, así como ácidos sulfónicos. Son ejemplos preferidos de ácidos adecuados ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, p-aminosalicílico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxetanosulfónico, etilenosulfónico, halogenobencenosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico y clorhídrico. Se utiliza de forma especialmente preferida según la invención para la preparación de la sal de flupirtina fisiológicamente compatible el ácido glucónico.
En un modo de realización preferido de la invención, es la sal de flupirtina fisiológicamente compatible por tanto el formiato, acetato, propionato, succinato, glicolato, lactato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, piruvato, fenilacetato, benzoato, embonato, metanosulfonato, etanosulfonato, hidroxietanosulfonato, etilenosulfonato, halogenobencenosulfonato, toluenosulfonato, naftalenosulfonato, aminobencenosulfonato o cloruro de flupirtina. En un modo de realización especialmente preferido de la invención, la sal de flupirtina fisiológicamente compatible es gluconato de flupirtina.
Se prevé además según la invención que el liofilizado de flupirtina contenga el componente ácido de la sal de flupirtina fisiológicamente compatible en una cantidad de 60 mg a 650 mg, preferiblemente de 200 mg a 400 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
En un modo de realización preferido de la invención, el liofilizado de flupirtina según la invención contiene adicionalmente al menos un agente formador de torta. Por un "agente formador de torta" o "estructurante" se entiende un agente que durante y/o después de la liofilización de un material apoya la formación de una torta porosa de muy alta superficie interna. En un modo de realización preferido, el liofilizado de flupirtina según la invención contiene como agente formador de torta manita, sacarosa o glicina. Según la invención, se prevé particularmente que el agente formador de torta esté contenido en el liofilizado de flupirtina en una cantidad de 10 mg a 1.000 mg, preferiblemente de 30 mg a 300 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
En un modo de realización preferido adicional de la invención, se prevé que el liofilizado de flupirtina según la invención contenga adicionalmente al menos un antioxidante. Por "antioxidantes" se entienden coadyuvantes que inhiben, retardan o eliminan la oxidación de una sustancia, particularmente un principio activo. En los antioxidantes, puede tratarse de secuestrantes de radicales, sustancias fácilmente oxidables o sinergistas. En la oxidación de compuestos orgánicos, se producen frecuentemente productos intermedios radicálicos. Los coadyuvantes con grupos fenólicos con impedimento estérico pueden transferir fácilmente radicales hidrógeno a estos productos intermedios, formando moléculas más estables. De este modo, se interrumpe la reacción en cadena oxidativa. Los secuestrantes de radicales se utilizan particularmente en sistemas lipófilos no acuosos. En los sistemas acuosos, en cambio, se utilizan prioritariamente sustancias fácilmente oxidables, aprovechando el hecho de que cada sustancia a proteger posee un determinado potencial de oxidación eléctrica. El antioxidante a utilizar presenta a este respecto un potencial de oxidación claramente menor que la sustancia a proteger. Con la entrada de oxígeno, se oxida entonces el antioxidante más fácilmente que la sustancia a proteger. Al mismo tiempo, el coadyuvante fácilmente oxidable actúa como donante de protones y por tanto estabilizante. Las sustancias farmacéuticamente útiles de este tipo son ante todo ácido ascórbico con un potencial de oxidación normal de -0,04 V. Hidrogenosulfito y sulfito poseen un potencial de oxidación normal de +0,12 V. En los sinergistas, se trata de un grupo de coadyuvantes que apoyan la acción de los antioxidantes mediante la regeneración de moléculas de coadyuvante ya oxidadas, mediante la complejación de trazas de metales pesados, mediante la degradación de los peróxidos como etapas intermedias de la oxidación o mediante el ajuste de un valor de pH inhibidor de la oxidación.
En un modo de realización preferido de la invención, el liofilizado según la invención contiene como antioxidante bisulfito de sodio o ácido ascórbico. Según la invención, se prevé que el antioxidante esté contenido en el liofilizado de flupirtina según la invención en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg, con especial preferencia en una cantidad de 2 mg a 5 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
En un modo de realización preferido adicional de la invención, se prevé que el liofilizado de flupirtina según la invención contenga adicionalmente al menos un detergente. En relación con la presente invención, se entiende por un "detergente" una sustancia tensioactiva orgánica que puede estar construida catiónica, anfolítica o no iónica. Los detergentes se designan también como tensioactivos. En la farmacia, se utilizan tensioactivos catiónicos principalmente como agentes conservantes o desinfectantes. Los tensioactivos pueden utilizarse también en forma de emulsionantes de agua/aceite o aceite/agua, humectantes, solubilizantes, estabilizadores de espuma o antiespumantes. La selección de los detergentes para objetivos determinados se guía tanto por la constitución química de los grupos hidrófilos y lipófilos del compuesto utilizado como detergente, ya que estos determinan las afinidades por las fases presentes, como por los valores de HLB, y también por las temperaturas de fusión o solidificación y por las
viscosidades.
En un modo de realización preferido, el liofilizado según la invención contiene como detergente una polivinilpirrolidona. Las polivinilpirrolidonas son productos de polimerización de vinilpirrolidona. Está comercialmente disponible una serie de fracciones con distintos tamaños moleculares o longitudes de cadena molecular. Es una propiedad sobresaliente de las polivinilpirrolidonas la buena solubilidad tanto en agua como en disolventes orgánicos polares como alcoholes, glicoles, etc. Según la invención, se prevé particularmente que el detergente, particularmente polivinilpirrolidona, esté contenido en el liofilizado de flupirtina según la invención en una cantidad de 10 mg a 150 mg, con especial preferencia en una cantidad de 10 mg a 50 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
La presente invención se refiere igualmente al uso del liofilizado que contiene flupirtina según la invención para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral. Se prevé a este respecto según la invención que el liofilizado se use para la preparación de la composición farmacéutica para la administración parenteral disolviendo el liofilizado en un medio acuoso y/o un disolvente orgánico, obteniéndose la composición farmacéutica para la administración parenteral. Según la invención, se prevé particularmente que el liofilizado se disuelva a este respecto a temperatura ambiente. Como medio acuoso, se usa según la invención preferiblemente agua, con especial preferencia agua para inyecciones. En otro modo de realización de la invención, se prevé que se use como medio acuoso una solución tampón adecuada. En un modo de realización adicional, se prevé que el liofilizado se disuelva en una mezcla de disolvente-agua para la preparación de la composición farmacéutica parenteral.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene flupirtina para la administración parenteral, en el que se disuelve un liofilizado que contiene flupirtina según la invención en un medio acuoso y/o un disolvente orgánico y se obtiene una composición farmacéutica líquida lista para usar.
Preferiblemente, se disuelve el liofilizado de flupirtina según la invención a temperatura ambiente. En un modo de realización especialmente preferido, se disuelve el liofilizado de flupirtina según la invención en agua, particularmente agua para inyecciones. Sin embargo, el liofilizado de flupirtina puede disolverse también en una solución tampón o en una mezcla de agua-disolvente.
Mediante el volumen de medio acuoso usado para la disolución, puede ajustarse la isotonía de la solución obtenida. Antes de la administración de la composición farmacéutica para la administración parenteral, puede decidirse cómo se va a reconstituir el liofilizado y si eventualmente puede realizarse una dilución. Así, puede prepararse a partir del liofilizado según la invención igualmente una inyección intramuscular o intravenosa. El preparado acuoso reconstituido puede usarse también como aditivo a soluciones de infusión corrientes.
Según la invención, se prevé por tanto que la composición farmacéutica para la administración parenteral preparada usando el procedimiento según la invención sea una solución de inyección. Si la solución de inyección a preparar debe administrarse por vía intravenosa, se prevé según la invención que el liofilizado según la invención, que contiene preferiblemente 100 mg de flupirtina, se disuelva en 3 a 20 ml, preferiblemente 9 a 15 ml de agua para inyecciones, solución tampón o mezcla de agua/disolvente. Si la solución de inyección a preparar debe aplicarse por vía intramuscular, se prevé según la invención que el liofilizado según la invención, que contiene preferiblemente 100 mg de flupirtina, se disuelva en 3 ml de agua para inyecciones, solución tampón o mezcla de agua/disolvente. En un modo de realización preferido adicional de la invención, se prevé que la composición farmacéutica para la administración parenteral sea una solución de infusión.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento para la preparación del liofilizado que contiene flupirtina según la invención, que comprende
a) la preparación de una solución de flupirtina mediante la adición de flupirtina base a un medio acuoso y la disolución en el mismo, y
b) la liofilización de la solución de flupirtina obtenida.
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Así pues, se prevé según la invención que en la primera etapa se disuelva en primer lugar flupirtina en forma de base en un medio acuoso. En caso de contener el liofilizado de flupirtina a preparar exclusivamente flupirtina base, se disuelve preferiblemente la flupirtina base en agua, particularmente agua para inyecciones. En caso de contener el liofilizado de flupirtina a preparar una sal de flupirtina fisiológicamente compatible, se disuelve la flupirtina base en una solución acuosa del ácido correspondiente, seleccionándose el ácido del grupo compuesto por ácido glucónico, fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, p-aminosalicílico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, etilenosulfónico, halogenobencenosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico y clorhídrico. En un modo de realización preferido, el liofilizado a preparar debe contener gluconato de flupirtina. Para la preparación de un liofilizado que comprende gluconato de flupirtina, se disuelve la flupirtina base por tanto en una solución de ácido glucónico.
En un modo de realización preferido de la invención, se calienta a una temperatura superior a la temperatura ambiente el medio acuoso usado para la disolución de la flupirtina base, por ejemplo agua o la solución ácida, antes de la adición de la flupirtina base, y se mantiene a esta temperatura. Sólo después del calentamiento, se añade la flupirtina al medio acuoso calentado y se disuelve en él. En un modo de realización preferido, se calienta el medio acuoso a una temperatura de 30ºC a 90ºC, con especial preferencia a 70ºC. Según la invención, se prevé también que la flupirtina se añada con agitación al medio acuoso preferiblemente calentado. La solución se agita entonces hasta que se disuelve completamente la flupirtina.
Según la invención, se prevé además que la solución de flupirtina así preparada se filtre a continuación. Con especial preferencia, se utiliza a este respecto un filtro con un tamaño de poro de 0,2 \mum. Después, se rellenan con la solución que contiene flupirtina preferiblemente filtrada matraces de liofilización, a los que se proporcionan entonces tapones de liofilización. Para la congelación de la solución de flupirtina, se almacenan los matraces de liofilización a -45ºC.
Según la invención, se prevé que la liofilización propiamente dicha comprenda un secado principal y un secado posterior. En un modo de realización preferido, el secado principal se realiza a una temperatura de -37ºC a -23ºC y a una presión de 10 a 100 mbar. En un modo de realización preferido, se realiza después el secado posterior a una temperatura de 27ºC y una presión de 0,0001 mbar. Después de la liofilización, se descomprime el liofilizador con N_{2}. Los matraces que contienen liofilizado de flupirtina se sellan entonces de manera estéril preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.
La presente invención se refiere igualmente a la composición farmacéutica líquida para la administración parenteral que es obtenible mediante el liofilizado de flupirtina según la invención.
La presente invención se ilustra detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1
Preparación de un liofilizado que contiene flupirtina
Se disuelven 7,81 g de d-lactona de ácido glucónico en 70 ml de agua y se calientan entonces a 70ºC. Se añaden a esta temperatura con agitación 3,33 g de flupirtina y se agita hasta disolución completa. Se filtra la mezcla así obtenida a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,2 \mum. Después de la filtración, se llenan con la solución matraces de liofilización y se proporcionan tapones de liofilización adecuados. Para la congelación del relleno, se almacenan los matraces a -45ºC. Se realiza el secado principal del proceso de liofilización a -37ºC a -23ºC y 100 a 10 mbar. Se lleva a cabo el secado posterior entonces a 27ºC y 0,0001 mbar. Después del secado, se descomprime el liofilizador con N_{2}. Se sellan los matraces entonces en atmósfera de nitrógeno.
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Ejemplo 2
Preparación de un liofilizado que contiene flupirtina
Se disuelven 7,81 g de d-lactona de ácido glucónico en 70 ml de agua y se calientan a 70ºC. Se añaden a esta temperatura con agitación 4,0 g de manita y 3,33 g de flupirtina y se agitan hasta que se disuelven completamente los compuestos añadidos. Se filtra la mezcla así obtenida a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,2 \mum. Después de la filtración, se llenan con la solución matraces de liofilización y se proporcionan tapones de liofilización adecuados. Para la congelación del relleno, se almacenan los matraces a -45ºC. Se realiza el secado principal del proceso de liofilización a -37ºC y 100 a 10 mbar. Se lleva a cabo el secado posterior a 27ºC y 0,0001 mbar. Después del secado, se descomprime el liofilizador con N_{2}. Después, se sellan los matraces en atmósfera de nitrógeno.
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Ejemplo 3
Preparación de un liofilizado que contiene flupirtina
Se disuelven 7,81 g de d-lactona de ácido glucónico en 70 ml de agua y se calientan a 70ºC. Se añaden a esta temperatura con agitación 7,5 g de sacarosa, 0,4 g de polivinilpirrolidona (PM aproximadamente 11.500; Kollidon PF17; BASF) y 3,33 g de flupirtina. Se agita la solución hasta que se disuelven completamente las sustancias añadidas. Se filtra la mezcla así obtenida a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,2 \mum. Después de la filtración, se llenan con la solución matraces de liofilización y se proporcionan tapones de liofilización adecuados. Para la congelación del relleno, se almacenan los matraces a -45ºC. Se realiza el secado principal del proceso de liofilización a -37ºC a -23ºC y 100 a 10 mbar. Se lleva a cabo el secado posterior a 27ºC y 0,0001 mbar. Después del secado, se descomprime el liofilizador con N_{2}. Se sellan entonces los matraces en atmósfera de nitrógeno.
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Ejemplo 4
Composición de un liofilizado de flupirtina
Un matraz contiene:
100,00 mg de flupirtina
257,85 mg de ácido glucónico
300,00 mg de manita.
Ejemplo 5 Composición de un liofilizado de flupirtina
Un matraz contiene:
100,00 mg de flupirtina
257,85 mg de ácido glucónico
225,00 mg de sacarosa
12,00 mg de polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF, BASF).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Composición de un liofilizado de flupirtina
Un matraz contiene:
100,00 mg de flupirtina
257,85 mg de ácido glucónico
120,00 mg de manita
4,50 mg de bisulfito de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Composición de un liofilizado de flupirtina
Un matraz contiene:
100,00 mg de flupirtina
257,85 mg de ácido glucónico
207,00 mg de manita
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Preparación de una composición farmacéutica líquida
Se mezcla un matraz del liofilizado descrito en el ejemplo 7 con 3 ml de agua para inyecciones. Después de agitaciones ocasionales, se obtiene una solución transparente después de 1 min. La solución es claramente hipertónica con 980 mosmol/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Preparación de una composición farmacéutica líquida
Se mezcla un matraz del liofilizado del ejemplo 7 con 9 ml de agua para inyecciones. Con agitaciones ocasionales, se obtiene una solución transparente después de aproximadamente 1 minuto. La solución es casi isotónica con 305 mosmol/kg.

Claims (53)

1. Liofilizado que contiene el principio activo flupirtina en forma de base o en forma de sal fisiológicamente compatible y que puede utilizarse para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral.
2. Liofilizado según la reivindicación 1, que contiene al menos 100 mg de flupirtina.
3. Liofilizado según la reivindicación 1, en el que la sal fisiológicamente compatible es una sal de adición de ácido de flupirtina.
4. Liofilizado según la reivindicación 3, en el que el componente ácido de la sal se selecciona del grupo compuesto por ácido glucónico, fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, p-aminosalicílico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, etilenosulfónico, halogenobencenosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico y clorhídrico.
5. Liofilizado según la reivindicación 3 ó 4, en el que el componente ácido de la sal está contenido en una cantidad de 60 mg a 650 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
6. Liofilizado según la reivindicación 5, en el que el componente ácido está contenido en una cantidad de 200 mg a 400 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
7. Liofilizado según una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene adicionalmente al menos un agente formador de torta.
8. Liofilizado según la reivindicación 7, en el que el agente formador de torta es manita, sacarosa o glicina.
9. Liofilizado según la reivindicación 7 u 8, en el que el agente formador de torta está contenido en una cantidad de 10 mg a 1000 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
10. Liofilizado según la reivindicación 9, en el que el agente formador de torta está contenido en una cantidad de 30 mg a 300 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
11. Liofilizado según una de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene adicionalmente al menos un antioxidante.
12. Liofilizado según la reivindicación 11, en el que el antioxidante es bisulfito de sodio o ácido ascórbico.
13. Liofilizado según la reivindicación 11 ó 12, en el que el antioxidante está contenido en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
14. Liofilizado según la reivindicación 13, en el que el antioxidante está contenido en una cantidad de 2 mg a 5 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
15. Liofilizado según una de las reivindicaciones 1 a 14, que contiene adicionalmente un detergente.
16. Liofilizado según la reivindicación 15, en el que el detergente es una polivinilpirrolidona.
17. Liofilizado según la reivindicación 15 ó 16, en el que el detergente está contenido en una cantidad de 10 mg a 150 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
18. Liofilizado según la reivindicación 17, en el que el detergente está contenido en una cantidad de 10 mg a 50 mg, referida a 100 mg de flupirtina.
19. Liofilizado según una de las reivindicaciones 1 a 18, en el que la composición farmacéutica para la administración parenteral es una solución de inyección o solución de infusión.
20. Uso de un liofilizado de flupirtina según una de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que el liofilizado se disuelve en un medio acuoso y/o un disolvente orgánico y se obtiene la composición farmacéutica para la administración parenteral.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el liofilizado se disuelve en agua para inyecciones.
23. Uso según la reivindicación 21, en el que el liofilizado se disuelve en solución tampón.
24. Uso según la reivindicación 21, en el que el liofilizado se disuelve en una mezcla de agua/disolvente.
25. Uso según una de las reivindicaciones 21 a 24, en el que el liofilizado se disuelve a temperatura ambiente.
26. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que contiene flupirtina, en el que se disuelve un liofilizado que contiene flupirtina según una de las reivindicaciones 1 a 19 en un medio acuoso y/o un disolvente orgánico, y se obtiene una composición farmacéutica líquida lista para usar.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el liofilizado se disuelve en agua para inyecciones.
28. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el liofilizado se disuelve en una solución tampón.
29. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el liofilizado se disuelve en una mezcla de agua/disolvente.
30. Procedimiento según una de las reivindicaciones 26 a 29, en el que el liofilizado se disuelve a temperatura ambiente.
31. Procedimiento según una de las reivindicaciones 26 a 30, en el que la composición farmacéutica para la administración parenteral es una solución de inyección.
32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la solución de inyección es administrable por vía intravenosa.
33. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que el liofilizado para la preparación de la solución de inyección administrable por vía intravenosa se disuelve en 3 a 20 ml, preferiblemente 9 a 15 ml, de agua para inyecciones.
34. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la solución de inyección es administrable por vía intramuscular.
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que el liofilizado para la preparación de una solución de inyección administrable por vía intramuscular se disuelve en 3 ml de agua para inyecciones.
36. Procedimiento según una de las reivindicaciones 26 a 30, en el que la composición farmacéutica para la administración parenteral es una solución de infusión.
37. Procedimiento para la preparación de un liofilizado que contiene flupirtina según una de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo
a)
la preparación de una solución de flupirtina mediante la adición de flupirtina base a un medio acuoso y la disolución en el mismo, y
b)
la liofilización de la solución de flupirtina obtenida.
38. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la solución de flupirtina se prepara en agua.
39. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la solución de flupirtina se prepara en una solución acuosa ácida.
40. Procedimiento según la reivindicación 39, en el que la solución acuosa ácida se prepara mediante la disolución de un ácido seleccionado del grupo compuesto por ácido glucónico, fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, p-aminosalicílico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, etilenosulfónico, halogenobencenosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico y clorhídrico en agua.
41. Procedimiento según una de las reivindicaciones 38 a 40, en el que el medio acuoso usado para la disolución de la flupirtina base se calienta a una temperatura superior a la temperatura ambiente y se añade entonces la flupirtina base.
42. Procedimiento según la reivindicación 41, en el que el medio acuoso se calienta a 30ºC a 90ºC.
43. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que el medio acuoso se calienta a 70ºC.
44. Procedimiento según una de las reivindicaciones 37 a 43, en el que la flupirtina base se añade con agitación al medio acuoso preferiblemente calentado y se disuelve con agitación en el mismo.
45. Procedimiento según una de las reivindicaciones 37 a 44, en el que la solución de flupirtina se filtra antes de la liofilización.
46. Procedimiento según la reivindicación 45, en el que para la filtración se utiliza un filtro con un tamaño de poro de 0,2 \mum.
47. Procedimiento según una de las reivindicaciones 37 a 46, en el que se llenan matraces de liofilización con la solución de flupirtina después de la filtración y se proporcionan entonces a estos tapones de liofilización.
48. Procedimiento según una de las reivindicaciones 37 a 47, en el que la solución de flupirtina se almacena a -45ºC.
49. Procedimiento según una de las reivindicaciones 37 a 48, en el que la liofilización comprende un secado principal y un secado posterior.
50. Procedimiento según la reivindicación 49, en el que el secado principal se realiza a una temperatura de -37ºC a -23ºC y una presión de 10 a 100 mbar.
51. Procedimiento según la reivindicación 49 ó 50, en el que el secado posterior se realiza a una temperatura de 27ºC y una presión de 0,0001 mbar.
52. Procedimiento según una de las reivindicaciones 37 a 51, en el que después de la liofilización se sellan los matraces que contienen liofilizado en atmósfera de nitrógeno.
53. Composición farmacéutica líquida que contiene flupirtina para la administración parenteral, preparable mediante la disolución de un liofilizado que contiene flupirtina según una de las reivindicaciones 1 a 19.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592002B2 (en) * 2005-10-31 2009-09-22 Bioderm Research Sugar esters for depilation (hair removal), demabrasion, and wrinkles reduction
JP5283050B2 (ja) * 2005-02-07 2013-09-04 国立大学法人京都大学 繊維強化複合材料
WO2008020584A1 (fr) * 2006-08-14 2008-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Préparation lyophilisée stable
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
US8183267B2 (en) * 2008-06-09 2012-05-22 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
EA019038B1 (ru) * 2008-06-09 2013-12-30 Авд. Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Сульфонатные соли 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина
DE102010030053A1 (de) * 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
DE102017007385A1 (de) 2017-08-02 2019-02-07 Christoph Hoock Maleatfreie feste Arzneimittelformen

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795858C2 (de) 1968-07-19 1979-01-11 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Benzylaminopyridine
US4481205A (en) * 1980-09-13 1984-11-06 Degussa Aktiengesellschaft 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate
DE3133519A1 (de) 1980-09-13 1982-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat"
DE3416609A1 (de) 1984-05-05 1985-11-07 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten
JPH0665648B2 (ja) * 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
IN172468B (es) * 1990-07-14 1993-08-14 Asta Medica Ag
ES2111659T3 (es) 1992-03-11 1998-03-16 Asta Medica Ag Comprimidos, granulados y nodulos con alto contenido en sustancias activas para formas de administracion solidas de alta concentracion.
DE4319649A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Asta Medica Ag Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DE4327516A1 (de) * 1993-08-17 1995-02-23 Asta Medica Ag Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
DE19541405A1 (de) 1995-11-07 1997-05-15 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen
JP2781783B2 (ja) * 1996-07-30 1998-07-30 山形日本電気株式会社 半導体装置用パッケージ
US6010719A (en) * 1997-09-16 2000-01-04 Universiteit Gent Freeze-dried disintegrating tablets
DE10048969A1 (de) 2000-08-23 2002-03-14 Mueller Schwefe Gerhard Verwendung von Flupirtin zur Tinnitusbehandlung
MY137736A (en) * 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition

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