EA019038B1 - Сульфонатные соли 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина - Google Patents
Сульфонатные соли 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина Download PDFInfo
- Publication number
- EA019038B1 EA019038B1 EA201071424A EA201071424A EA019038B1 EA 019038 B1 EA019038 B1 EA 019038B1 EA 201071424 A EA201071424 A EA 201071424A EA 201071424 A EA201071424 A EA 201071424A EA 019038 B1 EA019038 B1 EA 019038B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- flupirtine
- acid
- ray diffraction
- mesylate
- maleate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
Abstract
Получение кислотно-аддитивных солей флупиртина, имеющих следующую формулу (2), где R представляет собой замещенную или незамещенную С-С-алкильную или замещенную или незамещенную С-С-арильную группу.
Description
(57) Получение кислотно-аддитивных солей флупиртина, имеющих следующую формулу (2), где К представляет собой замещенную или незамещенную С^С^-алкильную или замещенную или незамещенную С6-Сю-арильную группу.
019038 Β1
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании Европейской патентной заявки № 08101471.4, поданной 9 июня 2008 г., которые включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям сульфоновых кислот и флупиртина, к способам получения указанных солей и к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их терапевтическим применениям.
Уровень техники
2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридин (флупиртин) следующей формулы (1)
представляет собой неопиоидный анальгетик с центральным механизмом действия, который не вызывает развития какой-либо зависимости или привыкания. Он также представляет собой мышечный релаксант.
Флупиртин имеет уникальный спектр фармакологической активности. Он используется при лечении и предотвращении острой и хронической боли, включая невропатическую боль, невралгию, боль при раке, вазомоторные головные боли и мигрени, послеоперационную боль, посттравматическую боль, боль при введении эндоскопического зонда, эрозионную боль, зубную боль и боль, связанную с дегенеративным и воспалительным заболеванием суставов.
Флупиртин также используют при лечении и предотвращении мышечного напряжения, мышечного спазма и ригидности мышц. Он является особенно полезным при лечении боли в пояснице. В дополнение к этому, флупиртин также оказывает сильные цито- и нейропротекторные воздействия и находит применение при лечении и предотвращении нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, деменция, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, множественный склероз, амиотрофический боковой склероз, энцефалопатию, включая энцефалопатию, связанную со СПИДом, болезнь Крейцфельда-Якоба, включая типы с классическими и новыми вариантами, и болезнь Баттена. Флупиртин также находит применение при лечении и предотвращении заболеваний глаз, таких как макулопатия, включая возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, глаукому и пигментную дистрофию сетчатки. Флупиртин также находит применение при лечении и предотвращении ишемии и инфаркта миокарда, церебральной ишемии и инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита.
Флупиртин обычно используется в форме фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Коммерчески, флупиртин является доступным как его малеатная кислотно-аддитивная соль под торговым наименованием Ка1або1оп®.
Имеются два известных полиморфа флупиртина малеата, обозначаемые в данной области как флупиртин малеат А и В. Европейский патент ЕР 0977736 описывает чистую кристаллическую форму А флупиртина малеата и способ его получения. Флупиртин и смеси полиморфов флупиртина малеата А и В, и чистый полиморф В могут синтезироваться в соответствии с патентом ΌΕ 3133519.
Другие известные соли флупиртина представляют собой флупиртина хлорид, о котором сообщается в патенте Германии ΌΕ 1795858, и флупиртина глюконат, о котором сообщается в Европейском патенте ЕР 0160865. Ж) 2004/112754 описывает несколько кислотно-аддитивных солей флупиртина и их применение в лиофилизатах для парентеральных растворов. Например, кислотно-аддитивную соль флупиртина глюконат приготавливают посредством лиофилизации и получают в аморфной форме.
Полиморфы флупиртина малеата как А, так и В, характеризуются игольчатой морфологией. Исключительно мелкодисперсная игольчатая структура флупиртина малеата создает трудности в способе приготовления, как сообщается, например, в ЕР 1795186. В частности, игольчатая структура создает трудности при разработке препаратов флупиртина с контролируемым высвобождением, как описано в патентах ЕР 0615754 и ЕР 1795186. Кроме того, из-за игольчатой морфологии полиморфы флупиртина малеата А и В имеют очень низкую объемную плотность и плохую сыпучесть, создавая трудности при формулировании. Как следствие, дозирование флупиртина малеата вызывает трудности и воспроизводимость при формулировании является низкой. Эти характеристики флупиртина малеата делают необходимой дорогостоящую дополнительную механическую обработку лекарственного вещества для соответствующей дополнительной переработки.
В дополнение к этому, флупиртина малеат является чувствительным к окислению, и он плохо растворим в воде. Как известно, он также образует изопропанольный сольват, как сообщается в Ро1утогрЫзт апб безокайоп о£ ПирШте та1еа!е, Еигореап <1оигпа1 о£ Рйагтасеийсз апб БюрНагтасеийсз 46 (1998) 329-337.
Задача настоящего изобретения представляет собой создание кислотно-аддитивных солей флупиртина, которые отличаются улучшенным сбалансированным сочетанием растворимости, окислительной
- 1 019038 стабильности и морфологии, то есть обладают менее игольчатой морфологией. Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в создании фармацевтических композиций, содержащих указанные кислотно-аддитивные соли флупиртина в качестве активного ингредиента, способов получения указанных солей и фармацевтических композиций, и их терапевтических применений.
Сущность изобретения
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям сульфоновых кислот и флупиртина, имеющим следующую формулу (2):
где К представляет собой замещенную или незамещенную СгС12-алкильную или С6-С10-арильную группу.
В другом варианте осуществления кислотно-аддитивные соли, имеющие формулу (2), могут быть получены с помощью способа, включающего взаимодействие флупиртинового основания (2-амино-3карбэтоксиамино-6-п-фторбензиламинопиридина) и кислоты, имеющей следующую формулу:
О
II
НО—5—Р
II о с получением реакционной смеси, из которой осаждается указанная кислотно-аддитивная соль, где К представляет собой замещенную или незамещенную С1-С12-алкильную или С6-С10-арильную группу.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из указанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллические формы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллические формы, полученные в соответствии со способами по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение по меньшей мере одной из описанных выше кислотноаддитивных солей и их кристаллических форм, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает использование по меньшей мере одной из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм для получения лекарственного средства для лечения и предотвращения острой и хронической боли, боли, связанной с дегенеративным и воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, ожоговой боли, ригидности мышц, нейродегенеративных расстройств, деменции, энцефалопатии, заболеваний глаз, ишемии и инфаркта миокарда, церебральной ишемии и инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает использование по меньшей мере одной из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм для получения фармацевтической композиции.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает способ лечения и предотвращения острой и хронической боли, боли, связанной с дегенеративным и воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, ригидности мышц, нейродегенеративных расстройств, деменции, энцефалопатии, заболеваний глаз, ишемии и инфаркта миокарда, церебральной ишемии и инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм, пациенту, нуждающемуся в этом.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 изображена сделанная под микроскопом фотография флупиртина мезилата;
на фиг. 2 - сделанная под микроскопом фотография флупиртина малеата;
на фиг. 3 - порошковая дифракционная рентгенограмма флупиртина мезилата;
на фиг. 4 - ДСК термограмма флупиртина мезилата;
на фиг. 5 - ИК-спектр флупиртина мезилата;
на фиг. 6 - порошковая дифракционная рентгенограмма флупиртина безилата;
на фиг. 7 - ДСК термограмма флупиртина безилата;
на фиг. 8 - ИК-спектр флупиртина безилата.
- 2 019038
Подробное описание
Как упоминается в настоящем документе, отношение размеров обозначает отношение второго по величине размера кристаллической частицы (то есть ее ширины) к самому большому размеру кристаллической частицы (то есть ее длине). Отношение размеров может определяться по репрезентативному количеству кристаллов посредством визуального наблюдения под световым микроскопом.
Как упоминается в настоящем документе, термин существенно менее игольчатый обозначает кристаллические частицы, имеющие отношение размеров 0,1 или больше. Предпочтительно отношение размеров находится между 0,2 и 1,0, предпочтительно между 0,3 и 0,9, более предпочтительно между 0,4 и 0,8 и наиболее предпочтительно между 0,6 и 0,7.
Как упоминается в настоящем документе, термин кристаллические частицы предпочтительно обозначает кристаллические кислотно-аддитивные соли флупиртина, отличающиеся тем, что они имеют средний размер частиц больше чем 30 мкм. Предпочтительно средний размер частиц составляет больше чем 50 мкм, более предпочтительно больше чем 100 мкм, еще более предпочтительно больше чем 150 мкм и наиболее предпочтительно больше чем 200 мкм. Кроме того, по причинам эффективности приготовления, является предпочтительным, чтобы средний размер частиц был меньше чем 1000 мкм, предпочтительно меньше чем 500 мкм, еще более предпочтительно меньше чем 300 мкм и наиболее предпочтительно меньше чем 250 мкм.
Как определено в настоящем документе, термин размер частиц относится к размеру самого большого измерения кристаллической частицы, и средний размер частиц определяют по репрезентативному количеству кристаллов. Размер частиц может определяться посредством визуального наблюдения под световым микроскопом. Как упоминается в настоящем документе, термин форма для хранения обозначает флупиртиновую соль, в которую свободное основание флупиртина преобразуется посредством ацидификации для цели преобразования в дальнейшем указанной соли в другую флупиртиновую соль. Например, в соответствии с приведенным выше определением, флупиртина мезилат может представлять собой форму хранения флупиртина, если флупиртина мезилат получают, а затем преобразуют, например, в флупиртина глюконат или флупиртина малеат.
В то время как хлоридная соль флупиртина является чувствительной к окислению и имеет плохую стабильность при хранении, глюконатная соль флупиртина также не является стабильной против окисления (но благодаря ее высокой растворимости она является пригодной для препарата для инъекций), а малеатные соли флупиртина являются чувствительными к окислению и плохо растворимы в воде, соли по настоящему изобретению отличаются стабильностью при хранении, заметно менее игольчатой морфологией, чем у флупиртиновых солей, известных ранее, стабильностью против окисления, уменьшенным обесцвечиванием, как чистые соединения или когда используются вместе с распространенными фармацевтическими наполнителями, и улучшенной растворимостью в воде и спиртах.
Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям, имеющим следующую формулу (2):
где К представляет собой замещенную или незамещенную С1-С12-алкильную или С6-С10-арильную группу.
Соответствующие С1-С12-алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, нонил, децил и додецил.
Соответствующие С6-С10-арильные группы включают фенил и нафтил.
С1-С12-алкильные или С6-С10-арильные группы могут быть замещенными. Соответствующие заместители включают, но не ограничиваясь этим, гидроксил, С1-С4-алокси, фенокси, галоген, СООН, С1-С4алкил и фенил.
Предпочтительные заместители включают гидроксил, метокси, этокси, фенокси, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и фенил, а также дополнительные группы сульфоновых кислот.
Предпочтительные примеры компонентов кислоты в указанной выше формуле (2) включают метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, н-пропансульфоновую кислоту, н-бутансульфоновую кислоту, додекансульфоновую кислоту, фенилэтансульфоновую кислоту, гидроксиэтансульфоновую кислоту, метоксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, галогенбензолсульфоновую кислоту, метоксибензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, 5-салицилсульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту и нафталиндисульфоновую кислоту.
Предпочтительные примеры галогенбензолсульфоновой кислоты включают 4фторбензолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту и 4-бромбензолсульфоновую кислоту.
Предпочтительные примеры нафталинсульфоновой кислоты включают 1-нафталинсульфоновую
- 3 019038 кислоту и 2-нафталинсульфоновую кислоту.
Предпочтительно, компонент кислоты в указанной выше формуле (2) представляет собой метансульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.
В указанной выше кислотно-аддитивной соли формулы (2) молярное отношение компонента кислоты к компоненту флупиртинового основания составляет от 1:1 до 1:1,3, предпочтительно 1:1,2, более предпочтительно от 1:1 до 1:1,1 и наиболее предпочтительно 1:1, соответственно.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к популяции кристаллических кислотноаддитивных солей флупиртина формулы (2), отличающихся тем, что по меньшей мере 50 мол.%, предпочтительно по меньшей мере 60 мол.%, более предпочтительно по меньшей мере 70 мол.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80 мол.%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мол.% кристаллических частиц имеют неигольчатую морфологию.
Например, флупиртина мезилат кристаллизуется в форме коротких столбиков. Существенно менее игольчатая морфология солей по настоящему изобретению может иллюстрироваться посредством сравнения флупиртина мезилата с флупиртина малеатом: фиг. 1 изображает сделанную под микроскопом фотографию флупиртина мезилата тогда, как фиг. 2 изображает сделанную под микроскопом фотографию флупиртина малеата.
Кроме того, заметно менее игольчатая морфология кристаллов позволяет получить лучшую сыпучесть и дозировку. Таким образом, улучшенная форма кристаллов флупиртиновых солей в соответствии с формулой (2) преодолевает трудности переработки, присущие игольчатым флупиртиновым солям, таким как флупиртина малеат.
Менее игольчатая морфология флупиртиновых солей для солей формулы (2) также приводит к получению гораздо более высокой объемной плотности (см. пример 5), которая является преимущественной для препаратов.
В противоположность другим кислотно-аддитивным солям, например, малеату и глюконату или неорганическим солям, сульфонатные кислотно-аддитивные соли флупиртина по настоящему изобретению, в особенности, мезилат и безилат, показывают значительно улучшенную стабильность против окисления (см. пример 5) и против обесцвечивания, когда экспонируются для воздуха в течение периода хранения 30 дней при комнатной температуре. Обесцвечивание может происходить после длительного хранения или при экспонировании для воздуха. Этот эффект может моделироваться с использованием стрессовых условий: повышенной температуры и/или влажности. Обесцвечивание, как считается, приводит к понижению фармацевтического качества активного фармацевтического ингредиента (ΑΡΙ) и может устраняться посредством использования защитной атмосферы в процессе получения и использования дорогостоящих упаковочных материалов для готовых лекарственных форм. Эффект обесцвечивания известен для флупиртина гидрохлорида, флупиртина глюконата и обоих полиморфов флупиртина малеата.
Кроме того, в сухих условиях, в отсутствие кислорода, кислотно-аддитивные соли сульфоновых кислот по настоящему изобретению также отличаются улучшенной тепловой стабильностью, как ясно из стрессовых исследований в атмосфере азота при повышенных температурах (например, при 70°С).
Следовательно, соединения в соответствии с формулой (2) отличаются заметно превосходящей стабильностью при хранении, по сравнению с флупиртиновыми солями, известными ранее.
В дополнение к этому, соединения формулы (2) не образуют сольватов с множеством растворителей, таких как спирты, вода или метиленхлорид. Это представляет собой значительное преимущество, поскольку удалять растворители из ΑΡΙ при приготовлении препарата сложно. Уровень сложности зависит от морфологии частиц и температуры, при которой происходит десольватирование. Для малеатных солей флупиртина температура десольватирования составляет от примерно 80 до примерно 100°С, и она является относительно высокой. Количество примесей в соли может увеличиваться, если ее нагревают. Отсутствие сольватов может определяться с помощью анализа ДСК (см. фиг. 4 и 7).
Эти свойства делают флупиртиновые соли формулы (2) идеально приспособленными в качестве формы для хранения.
В другом аспекте настоящего изобретения соли флупиртина с органосульфоновыми кислотами, имеющими 6 или меньше чем 6 атомов углерода, показывают лучшую растворимость в водных средах, по сравнению с доступной в настоящее время малеатной формой, в 2-3,25 раза (см. пример 7 в настоящем документе).
Кислотно-аддитивные соли, имеющие следующую далее формулу (2), могут быть получены с помощью способа, включающего взаимодействие флупиртинового основания (2-амино-3-карбэтоксиамино6-п-фторбензиламинопиридина) с кислотой, имеющей следующую формулу:
О
II НО—5—Я II О с образованием реакционной смеси, из которой осаждается указанная кислотно-аддитивная соль, где В представляет собой замещенную или незамещенную С1-С12-алкильную или С6-С!0-арильную группу.
Свободное основание флупиртина может быть получено с помощью известных способов, как опи
- 4 019038 сывается, например, в Европейском патенте № ЕР 0977736, пример 2.
В некоторых вариантах осуществления кислотно-аддитивные соли получают посредством взаимодействия флупиртина и кислоты в растворителе, образуя реакционную смесь, из которой осаждается указанная кислотно-аддитивная соль. В предпочтительных вариантах осуществления раствор флупиртина в растворителе взаимодействует с кислотой.
Предпочтительно реакционную смесь нагревают, чтобы облегчить образование соли, в случае необходимости.
Предпочтительно нагрев осуществляют до температуры от примерно 30 до примерно 60°С, более предпочтительно от примерно 40 до 50°С. Предпочтительно во избежание окисления в этой реакции может использоваться защитная атмосфера, подобная азоту или аргону.
Примеры пригодных для использования растворителей включают, но не ограничиваясь этим, простые эфиры, спирты, кетоны, сложные эфиры, галогенированные растворители, нитрилы, воду или их смеси.
Предпочтительно простые эфиры представляют собой С3-С7 простые эфиры, спирты представляют собой С1-С5 спирты, кетоны представляют собой С3-С5 кетоны, сложные эфиры представляют собой С2С6 сложные эфиры, галогенированные растворители представляют собой С1-С6 галогенированные растворители, и нитрилы представляют собой С2-С3 нитрилы. Более предпочтительно С1-С6 галогенированные растворители представляют собой С1-С6 хлорированные растворители, и С2-С6 сложные эфиры представляют собой С2-С6 ацетаты.
Предпочтительно С3-С7 простые эфиры представляют собой диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, или их смеси. Предпочтительно С1-С5 спирты представляют собой метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-, изо- или трет-бутанол, или их смеси. Предпочтительно С3С5 кетоны представляют собой ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон или их смеси. Предпочтительно С2С6 сложные эфиры представляют собой метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, бутилацетат или их смеси. Предпочтительно С1-С6 галогенированные растворители представляют собой дихлорметан (ЭСМ), хлороформ, хлорбензол или их смеси. Предпочтительно С2-С3 нитрилы представляют собой ацетонитрил, пропионитрил или их смеси. Наиболее предпочтительно С1-С5 спирты представляют собой этанол или изопропанол. Наиболее предпочтительно растворитель представляет собой С1-С5 спирт, более предпочтительно этанол или изопропанол.
Кроме того, предпочтительным является, чтобы раствор флупиртина взаимодействовал с примерно 1 - примерно 1,3 мол.экв., предпочтительно с примерно 1 - примерно 1,2 мол.экв., наиболее предпочтительно с примерно 1 - примерно 1,1 мол.экв., соответствующей сульфоновой кислоты на молярный эквивалент флупиртинового основания. Предпочтительно сульфоновая кислота представляет собой метансульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.
Предпочтительно указанная реакционная смесь предпочтительно представляет собой раствор, из которого осаждается кислотно-аддитивная соль.
Осаждение осуществляется либо самопроизвольно, либо вызывается уменьшением объема растворителя и/или температуры, и/или посредством добавления антирастворителя, и/или посредством добавления затравочных кристаллов.
Как правило, антирастворитель является таким, что он является менее полярным, чем реакционный растворитель, и таким образом, его добавление в раствор приводит к образованию осадка из указанной соли. Примеры такого растворителя могут представлять собой любой из указанных выше растворителей, а также толуол, бензол, гексан, циклогексан и пентан.
Предпочтительно температуру понижают до примерно 0-10°С, более предпочтительно до примерно 5°С.
Осажденную соль собирают посредством фильтрования и сушки, необязательно с последующими дополнительными стадиями очистки. Предпочтительно сушку осуществляют при пониженном давлении в течение примерно 12 ч.
В соответствии с этой процедурой могут быть получены флупиртиновые соли формулы 2 высокой чистоты. Предпочтительно чистота составляет более чем примерно 95% площади пика, как измеряют с помощью ВЭЖХ. Структура и композиция полученных солей могут подтверждаться с помощью обычных аналитических методов, таких как ЯМР-спектрометрия, ИК-спектрометрия, элементный анализ, анализ ДСК и определение температуры плавления (см. примеры 1 и 2 и фиг. 3-8).
Соли, полученные с помощью способа, описанного выше, могут дополнительно очищаться посредством перекристаллизации из соответствующих растворителей, если это необходимо. Примеры таких растворителей включают изопропанол, ацетон, метиленхлорид и хлороформ.
Кроме того, соли по настоящему изобретению могут дополнительно очищаться посредством преобразования в свободное основание флупиртина, с последующей экстракцией или кристаллизацией и повторной ацидификацией.
В указанном выше способе получения кислотно-аддитивной соли формулы 2, кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, н-пропансульфоновой кислоты, нбутансульфоновой кислоты, додекансульфоновой кислоты, фенилэтансульфоновой кислоты, гидрокси
- 5 019038 этансульфоновой кислоты, метоксиэтансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, галогенбензолсульфоновой кислоты, метоксибензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, 5салицилсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и нафталиндисульфоновой кислоты.
Предпочтительные примеры галогенбензолсульфоновой кислоты включают 4фторбензолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту и 4-бромбензолсульфоновую кислоту.
Предпочтительные примеры нафталинсульфоновой кислоты включают 1-нафталинсульфоновую кислоту и 2-нафталинсульфоновую кислоту.
Предпочтительно компонент кислоты представляет собой метансульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.
Когда кислота представляет собой метансульфоновую кислоту, и растворитель предпочтительно выбирают из списка, состоящего из простых эфиров, спиртов, кетонов, сложных эфиров, галогенированных растворителей, воды или их смесей, получают кристаллическую форму флупиртина мезилата. Предпочтительный список растворителей рассмотрен выше.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает кристаллическую форму флупиртина мезилата, характеризуемую данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифракционной рентгенограммы ХЯЭ с пиками в области примерно 5,3, 10,6, 15,8, 19,5 и 22,1±0,2 градуса два тэта, порошковой дифракционной рентгенограммы ХКП, как изображено на фиг. 3; и их сочетания.
Указанная выше кристаллическая форма флупиртина мезилата может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из сделанной под микроскопом фотографии, как изображено на фиг. 1, порошковой дифракционной рентгенограммы ХЯЭ с пиками в области примерно 13,0, 14,0, 17,3, 20,4 и 26,5+0,2 градуса два тэта, ДСК пика в области примерно 187±2°С, ДСК термограммой, как изображено на фиг. 4, ИК-спектра с преобразованием Фурье с пиками в области примерно 3383, 3315, 3189, 1718, 1647, 1570 и 1516±2 см-1, и ИК-спектра, как изображено на фиг. 5; и их сочетания.
Также, когда кислота представляет собой бензолсульфоновую кислоту и растворитель предпочтительно выбирают из списка, состоящего из простых эфиров, спиртов, кетонов, сложных эфиров, галогенированных растворителей, воды или их смесей, получают кристаллическую форму флупиртина безилата. Предпочтительный список растворителей рассмотрен выше.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает кристаллическую форму флупиртина безилата, характеризуемую данными, выбранными из группы, состоящей из: порошковой дифракционной рентгенограммы ХЯЭ с пиками в области примерно 8,3, 12,4, 15,2, 21,4 и 28,7±0,2 градуса два тэта, порошковой дифракционной рентгенограммы ХКП, как изображено на фиг. 6; и их сочетания.
Указанная выше кристаллическая форма флупиртина безилата может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифракционной рентгенограммы ХЯЭ с пиками в области примерно 9,0, 10,9, 13,7, 16,2, 16,6, 17,6, 21,8, 22,3±0,2 градуса два тэта, ДСК пика в области примерно 185±2°С, ДСК термограммы, как изображено на фиг. 7, ИК-спектра с преобразованием Фурье, с пиками в области примерно 3459, 3346, 1718, 1654, 1558 и 1513±2 см-1 и ИК-спектра, как изображено на фиг. 8; и их сочетания.
Соли по настоящему изобретению, а также их кристаллические формы являются особенно хорошо приспособленными для твердых фармацевтических препаратов. Кристаллы солей по настоящему изобретению легче снабжаются покрытиями, и таким образом, преодолеваются трудности при приготовлении, присущие предыдущим композициям, использующим игольчатые флупиртиновые соли.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из указанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Необязательно, предыдущие известные флупиртиновые соли, такие как флупиртина малеат и глюконат, могут также использоваться в дополнение к соединениям по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько вспомогательных наполнителей, таких, например, как носители, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, пластификаторы, агенты против слипания, замутняющие агенты, пигменты, антиоксиданты и тому подобное. Как поймут специалисты в данной области, конкретный выбор наполнителей и их относительные количества будут зависеть от типа фармацевтической композиции, активного вещества (ΑΡΙ), дозировки и других факторов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм, полученных в соответствии со способами по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение по меньшей мере одной из описанных выше кислотно
- 6 019038 аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает применение по меньшей мере одной из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм для получения лекарственного средства для лечения и предотвращения острой и хронической боли, боли, связанной с дегенеративным и воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, ригидности мышц, нейродегенеративных расстройств, деменции, энцефалопатии, заболеваний глаз, ишемии и инфаркта миокарда, церебральной ишемии и инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает применение по меньшей мере одной из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм для получения фармацевтической композиции.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает способ лечения и предотвращения острой и хронической боли, боли, связанной с дегенеративным и воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, ригидности мышц, нейродегенеративных расстройств, деменции, энцефалопатии, заболеваний глаз, ишемии и инфаркта миокарда, церебральной ишемии и инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну из описанных выше кислотно-аддитивных солей флупиртина и их кристаллических форм, пациенту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется с помощью следующих далее примеров.
Примеры
Метод ВЭЖХ
Колонка : Колонка на силикагеле с обращенной фазой
Подвижная фаза А
Подвижная фаза В
Градиент
Скорость потока
Детектор
Температура колонки
Объем инжекции : ΜεΟΝ-10%/0,02Μ ΝΗ4Η2ΡΟ4 водн.
: МеСЫ-80%/0,02М ΝΗ4Η2ΡΟ4 водн.
: Время (мин) Подвижная фаза А (% объем/объем)
Подвижная фаза В (% объем/объем) 0 о
100
100 : 1,0 мл/мин : λ=248 нм : Комнатная температура (25°С) : 20 мкл
Температура плавления
Температуру плавления измеряют с помощью устройства МеП1ег-То1ебо ГР.
Анализ методом рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΙ))
ΧΡΚΌ измеряют с помощью порошкового дифрактометра РЫИрз Х'РеП РКО со следующими пара метрами.
| Приготовление держателя образца | После измельчения в порошок с помощью ступки и пестика, образцы непосредственно наносятся на кремниевый держатель РМ1817/32 с нулевым фоном |
| Инструмент | РЫПрз Х'РегЕ РКО |
| Гониометр | РИ3050/60 |
| Генератор | РВД3040; 45 кВ, 40 мА |
| Рентгеновская трубка | ΡΝ3373/00; Си анод ЬЕЕ |
| Рентгеновское излучение | λ (СиКси) =1,540598 А |
| Температура | 295±5°К |
Анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)
ДСК измеряют с использованием ТА 1п§1гишеп1 и сканирования от 20 до 100°С при скорости сканирования 10°С/мин. Образец помещают в закрытый алюминиевый поддон и эталонный поддон приготав
- 7 019038 ливают таким же образом.
Пример 1. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина мезилата
В атмосфере азота 30 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина и 9,7 г метансульфоновой кислоты добавляют к 1000 мл изопропанола при 20°С. Смесь нагревают до 60°С при перемешивании в течение 30 мин. Образуется прозрачный раствор. Смесь охлаждают до 5°С и оставляют в течение ночи для кристаллизации. В течение 12 ч образуются белые кристаллы флупиртина мезилата. Кристаллы удаляют из раствора посредством фильтрования. В результате сушки получают 28,0 г флупиртина мезилата.
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,, 400 МГц): δ (м.д.) =1,20 (3Н, м, 21-СН3), 2,43 (3Н, с, 27-СН3), 4,01-4,04 (2Н, м, 20СН2), 4,43 (2Н, с, 12-СН2), 5,22 (2Н, с, 7-ΝΗ2), 5,88 (1Н, д, 1=12 Гц, 5-СН), 6,53-6,65 (1Н, м, 11-ΝΗ), 7,16-7,21 (1Н, т, 4-СН2), 7,38-7,42 (2Н, м, 15/17-СН), 7,48 (2Н, д, 1=8 Гц, 14/18-СН), 7,91 (1Н, с, ушир, -ОН), 8,54 (1Н, с, 8-ΝΗ).
Т.пл. 186,7°С.
Пример 2. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина безилата
В атмосфере азота 30 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина и 15,8 г бензолсульфоновой кислоты добавляют к 1000 мл изопропанола при 20°С. Смесь нагревают до 60°С при перемешивании в течение 30 мин. Образуется прозрачный раствор. Смесь охлаждают до 5°С и оставляют в течение ночи для кристаллизации. Кристаллы удаляют из раствора посредством фильтрования. В результате сушки получают 34,8 г флупиртина безилата.
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,, 400 МГц): δ (м.д.) =1,19 (3Н, т, ушир, 1=8 Гц, 21-СН3), 4,00-4,05 (2Н, м, 20-СН2), 4,35 (2Н, д, 1=8 Гц, 12-СН2), 5,22 (2Н, с, 7-ΝΗ2), 5,89 (1Н, д, 5-СН), 6,53-6,65 (1Н, т, 11-ΝΗ), 7,19 (3Н, т, 1=8 Гц, 15/17-СН), 7,30-7,40 (3Н, м, 26/25/24-СН), 7,35-7,42 (2Н, м, 14/18-СН), 7,45-7,49 (1Н, д, ушир, 1=8 Гц, 4-СН), 7,56-7,63 (2Н, м, 23/27-СН), 8,18 (1Н, с, 8-ΝΗ).
Т.пл. 181,0°С.
Пример 3. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина тозилата г основания флупиртина растворяют в 1200 мл изопропанола при 50°С. 18 г птолуолсульфоновой кислоты растворяют в 200 мл изопропанола при 20°С. При 40°С раствор птолуолсульфоновой кислоты добавляют к раствору основания флупиртина. Затем смесь охлаждают до 20°С. Смесь перемешивают в течение 60 мин. Затем осадок отфильтровывают. Образуется 45,0 г продукта.
Пример 4. Получение сделанной под микроскопом фотографии солей флупиртина сульфоната
Сделанные под микроскопом фотографии получают посредством осторожного приложения давления к материалу образца с помощью ступки и пестика, переноса материала образца на предметное стекло микроскопа и покрытия его иммерсионным маслом, с последующим наблюдением и регистрацией изображения на микроскопе Ор1ее11 Вю81аг, снабженном поляризационным фильтром. Увеличение равно 200, то есть при ширине сделанной под микроскопом фотографии 14 см, 1 см указанной фотографии соответствует примерно 0,06 мм.
Пример 5. Получение формы А и В флупиртина малеата
Основание флупиртина получают в соответствии с патентом ЕР 0977736.
Форма А флупиртина малеата г основания флупиртина растворяют в 1080 мл изопропанола при 50°С. 12,8 г малеиновой кислоты растворяют в 96 мл изопропанола при 20°С. Раствор флупиртина охлаждают до 20°С. Раствор малеи
- 8 019038 новой кислоты добавляют к раствору флупиртина в ходе перемешивания. Осадок образуется почти сразу. Смесь нагревают и перемешивают в течение 60 мин при 60°С. Затем смесь охлаждают до 20°С. Осадок фильтруют и промывают три раза охлажденным (0°С) изопропанолом. Образуется белый осадок. Образуется 41,4 г продукта.
Флупиртина малеат В г основания флупиртина растворяют в 1080 мл изопропанола при 60°С. 12,8 г малеиновой кислоты растворяют в 96 мл изопропанола. Добавляют 0,2 г кристаллов флупиртина малеата В, полученных согласно патенту ЕР 977736. Флупиртина малеат В получают согласно ЕР 977736 посредством нагрева части малеата А в течение 2 ч при 150°С. Раствор малеиновой кислоты добавляют к раствору флупиртина при 60°С в ходе перемешивания. Смесь перемешивают в течение 2 мин и охлаждают до 17°С. Образовавшийся осадок фильтруют. Цвет осадка - белый. Образуется 40,9 г продукта.
Пример 5. Окислительная стабильность солей флупиртина и сульфоновых кислот
Анализ ВЭЖХ осуществляют после выделения и сушки солей формы А флупиртина малеата и флупиртина сульфоната и повторяют через 14 дней хранения при комнатной температуре на открытом воздухе. __________________________________________________________________________________
| Форма соли | Сигнал флупиртина через 0 дней (площадь под пиком в %) | Сигнал флупиртина через 14 дней (площадь под пиком в %) |
| Флупиртина малеат А | 99,27 | 96,18 |
| Флупиртина безилат | 96,93 | 96,87 |
| Флупиртина мезилат | 97,69 | 96,81 |
Как очевидно из таблицы, площадь под пиком сигнала флупиртина уменьшается на 3,11% для формы А флупиртина малеата по сравнению с менее чем 0,1% для флупиртина безилата.
Пример 6. Объемная плотность солей флупиртина сульфоната
Объемную плотность определяют следующим образом: без увеличения его плотности, материал образца (примерно 4 г) вводят в 10-мл мерный цилиндр (±0,2 мл). Определяют объем и точную массу введенного образца материала. Объемную плотность вычисляют как объем на 100,0 г материала образца.
Пример 7. Растворимость солей флупиртина сульфоната
Растворимость определяют посредством помещения 500 мг материала образца в 250-мл стеклянный химический стакан, добавления 100 мл деминерализованной воды и перемешивания суспензии в течение 2 ч на шейкере (300 об./мин). После этого аликвоту раствора центрифугируют при 10000 об./мин и поглощение флупиртина в супернатанте определяют фотометрически. Количество флупиртина в растворе вычисляют с помощью коэффициента отклика (поглощение/мг вещества).
Форма соли Растворимость (мг/100 мл воды, б0-минутное перемешивание при 20°С)
Форма А малеата1,6
Безилат3,2
Мезилат5,2
Пример 8. Измерения обесцвечивания
Метод
Обесцвечивание измеряют с использованием оптического сравнения со стандартом: шкалой цветов КАЕ (см. список). Изменения цвета во время эксперимента сравнивают с этим стандартным списком и отмечают соответствующие значения. Интенсивность увеличивается по шкале в пределах от 1 до 10.
Более высокое число означает большее обесцвечивание. Увеличение интенсивности цвета является не пропорциональным, но качественным.
Окрашивание флупиртина малеата и флупиртина мезилата наблюдают при 60 и при 70°С с помощью одного вещества и в смеси с микрокристаллической целлюлозой (МСС), с лактозой или с дикальция фосфатом П1СаРйо8 (СаНРО4). Исследования осуществляют при сухих условиях и условиях отсутствия примесей. Беспримесный означает насыщенный влажностью, то есть со 100% относительной влажно
- 9 019038 стью (отн.влажн.). Все эксперименты показывают одинаковое или меньшее обесцвечивание для мезилата по сравнению с малеатом. Только случай с влажностью лактозы должен быть устранен для мезилата.
При температурах выше 65°С насыщенная влажность должна, как правило, устраняться при использовании солей флупиртина.
Таблица 1. Ранжирование наблюдаемых окрашиваний по стандартам цветов КАЬ. от института РАЕ. 8ΐ.
Аиди811п Оегшапу (\у\у\у.га1.с.1е)
| Относительная интенсивность окрашивания | Оттенок цвета | Число КАЪ |
| 1 | Ярко-белый | 9003 |
| 2 | Кремовый | 9001 |
| 3 | Цвета светлой слоновой кости | 1015 |
| 4 | Цвета слоновой кости | 1014 |
| 5 | Бежевый | 1001 |
| 6 | Цвета карри | 1027 |
| 7 | Охристо-коричневый | 8001 |
| 8 | Глинисто-коричневый | 8003 |
| 9 | Оливково-коричневый | 8008 |
| 10 | Шоколадно-коричневый | 8017 |
Таблица 2. Окрашивание флупиртина малеата по сравнению с флупиртина мезилатом
| Дни | окрашивание | |||||
| 0 | 2 | 4 | 7,5 | 13 | ||
| флупиртина малеат 60°С | сухой | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| флупиртина малеат 60°С отн.влажн. | 100% | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 |
| флупиртина малеат 70°С | сухой | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| флупиртина малеат 70°С отн.влажн. | 100% | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| флупиртина мезилат 60°С | сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| флупиртина мезилат 60°С отн.влажн. | 100% | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| флупиртина мезилат 70°С | сухой | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| флупиртина мезилат 70°С отн.влажн. | 100% | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Бинарная смесь с МСС | Дни | окрашив ание | ||||
| 0 | 2 | 4 | 7,5 | 13 | ||
| флупиртина малеат+МСС 60°С | сухой | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| флупиртина малеат+МСС 60°С отн.влажн. | 100% | 2 | 2 | 3 | 4 | 4 |
| флупиртина малеат+МСС 70°С | сухой | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| флупиртина малеат+МСС 70°С отн.влажн. | 100% | 2 | 2 | 3 | 4 | 4 |
| флупиртина мезилат+МСС 60°С | сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| флупиртина мезилат+МСС 60°С отн.влажн. | 100% | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| флупиртина мезилат+МСС 70°С | сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| флупиртина мезилат+МСС 70°С отн.влажн. | 100% | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
- 10 019038
| Бинарная смесь с лактозой | окрашивание | ||||
| Дни | 0 | 2 | 4 | 7,5 | 13 |
| флупиртина малеат+лактоза 60°С сухой | 2 | 2 | 2 | 2 | 3 |
| флупиртина малеат+лактоза 60°С 100% отн.влажн. | 2 | 3 | 3 | 4 | 5 |
| флупиртина малеат+лактоза 70°С сухой | 2 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| флупиртина малеат+лактоза 70°С 100% отн.влажн. | 2 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| флупиртина мезилат+лактоза 60°С сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| флупиртина мезилат+лактоза 60°С 100% отн.влажн. | 1 | 2 | 3 | 5 | 8 |
| флупиртина мезилат+лактоза 70°С сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| флупиртина мезилат+лактоза 70°С 100% отн.влажн. | 1 | 2 | 2 | 2 | 5 |
| Бинарная смесь с БгСаРЕог | окрашивание | ||||
| Дни | 0 | 2 | 4 | 7,5 | 13 |
| флупиртина малеат+РЮаРйоз 60°С сухой | 2 | 2 | 2 | 2 | 3 |
| флупиртина малеат+РтСаРйоз 60°С 100% отн.влажн. | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 |
| флупиртина малеат+ОЮаРйоз 7 0°С сухой | 2 | 2 | 2 | 2 | 3 |
| флупиртина малеат+РЮаРИоз 70°С 100% отн.влажн. | 2 | 3 | 3 | 3 | 4 |
| флупиртина мезилат+РЮаРЬоз 60°С сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| флупиртина мезилат+РтСаРйоз 60°С 100% отн.влажн. | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| флупиртина мезилат+РЮаРЕоз 70°С сухой | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| флупиртина мезилат+ОЮаРйоз 70°С 100% отн.влажн. | 1 | 2 | 2 | 2 | 3 |
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма флупиртина мезилата, характеризующаяся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифракционной рентгенограммы ΧΚ.Ό с пиками в области примерно5.3, 10,6, 15,8, 19,5 и 22,1+0,2 градуса два тэта, и порошковой дифракционной рентгенограммы ΧΚ.Ό, как изображено на фиг. 3, и их сочетания.
- 2. Кристаллическая форма флупиртина безилата, характеризующаяся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой дифракционной рентгенограммы ΧΚ.Ό с пиками в области примерно8.3, 12,4, 15,2, 21,4 и 28,7+0,2 градуса два тэта, порошковой дифракционной рентгенограммы ΧΚΌ, как изображено на фиг. 6, и их сочетания.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по п.1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 4. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение по меньшей мере одной из кристаллических форм по п.1 и 2 и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя.
- 5. Применение по меньшей мере одной кристаллической формы по п.1 и 2 для получения лекарственного средства для лечения и предотвращения острой и хронической боли, боли, связанной с дегенеративным и воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, ригидности мышц, нейродегенеративных расстройств, деменции, энцефалопатии, заболеваний глаз, ишемии и инфаркта миокарда, церебральной ишемии и инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита.- 11 019038
- 6. Применение по меньшей мере одной кристаллической формы по п.1 и 2 для получения фармацевтической композиции.
- 7. Способ лечения или предотвращения острой или хронической боли, боли, связанной с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, ригидности мышц, нейродегенеративных расстройств, поясничной боли, деменции, энцефалопатии, заболеваний глаз, ишемии или инфаркта миокарда, церебральной ишемии или инфаркта, шока, шума в ушах и гепатита, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну из кристаллических форм по п.1 и 2, пациенту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08010471 | 2008-06-09 | ||
| PCT/US2009/046726 WO2009152142A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-06-09 | Sulfonate salts of flupirtine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201071424A1 EA201071424A1 (ru) | 2011-06-30 |
| EA019038B1 true EA019038B1 (ru) | 2013-12-30 |
Family
ID=39942820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201071424A EA019038B1 (ru) | 2008-06-09 | 2009-06-09 | Сульфонатные соли 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8222282B2 (ru) |
| EP (1) | EP2350009B1 (ru) |
| EA (1) | EA019038B1 (ru) |
| IL (1) | IL209837A (ru) |
| WO (1) | WO2009152142A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
| US20120028930A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-02-02 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Flupirtine salts and polymorphs |
| DE102010030053A1 (de) * | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE102010063612A1 (de) * | 2010-12-20 | 2012-06-21 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamidsäureethylester und 2-[2-[(2,6-Dichlorphenyl)-amino]-phenyl]-essigsäure |
| RU2507201C1 (ru) * | 2013-02-07 | 2014-02-20 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний |
| CN103274998B (zh) * | 2013-06-21 | 2014-11-05 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的制备方法 |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| EP0160865A2 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-13 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridingluconat und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Substanz enthalten |
| DE3915184A1 (de) * | 1988-05-16 | 1989-11-30 | Asta Pharma Ag | Substituierte 3-(n-heterocyclyl)-2,6-diaminopyridine und -n-oxide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| WO2004112754A1 (de) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare darreichungsform von flupirtin |
| EP1795186A2 (de) * | 2005-11-08 | 2007-06-13 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Flupirtin umfassende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
| DE4319649A1 (de) | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Asta Medica Ag | Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| DE19716984A1 (de) | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
-
2009
- 2009-06-09 WO PCT/US2009/046726 patent/WO2009152142A1/en active Application Filing
- 2009-06-09 EA EA201071424A patent/EA019038B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-09 EP EP09763432.3A patent/EP2350009B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-09 US US12/481,097 patent/US8222282B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-08 IL IL209837A patent/IL209837A/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| EP0160865A2 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-13 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridingluconat und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Substanz enthalten |
| DE3915184A1 (de) * | 1988-05-16 | 1989-11-30 | Asta Pharma Ag | Substituierte 3-(n-heterocyclyl)-2,6-diaminopyridine und -n-oxide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| WO2004112754A1 (de) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare darreichungsform von flupirtin |
| EP1795186A2 (de) * | 2005-11-08 | 2007-06-13 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Flupirtin umfassende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CAIRA M. R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163-208, XP001156954, the whole document * |
| KUHNERT-BRANDST-TTER М. ЕТ AL.: "Beitrag zur Polymorphs von Arzneistoffen 7.Mitteilung: Famotidin, Flupirtinmaleat, GYKI-51189, Paxamat, Propentofyllin und Triclabendazol", SCIENTIA PHARMACEUTICA, WIEN, vol. 58, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 55-67, XP009090929, ISSN: 0036-8709, 2nd part * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009152142A1 (en) | 2009-12-17 |
| US8222282B2 (en) | 2012-07-17 |
| EP2350009B1 (en) | 2016-03-16 |
| EP2350009A1 (en) | 2011-08-03 |
| EA201071424A1 (ru) | 2011-06-30 |
| US20090318506A1 (en) | 2009-12-24 |
| IL209837A (en) | 2014-03-31 |
| IL209837A0 (en) | 2011-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019038B1 (ru) | Сульфонатные соли 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина | |
| JP5411734B2 (ja) | １−４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩の多形相 | |
| US11014925B2 (en) | Co-crystals of 1-(4-fluoro-phenyl)-4-((6bR,1OaS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H- pyrido[3′,4′:4,51_pyrrolo [1,2,3-delqcuinoxalin-8-yl)-butan-1-one with nicotinamide or isonicotinamide | |
| RU2615509C2 (ru) | Кристаллическая 7-{ (3s,4s)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил} -6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота | |
| EA022496B1 (ru) | Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата | |
| JP6554617B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
| KR20150035585A (ko) | 4-[5-(피리딘-4-일)-1h-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 결정 다형 및 그의 제조방법 | |
| JP2019104760A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の新規結晶形及びその製造方法 | |
| US8183267B2 (en) | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine | |
| JP2017521438A (ja) | ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の結晶性フリー塩基またはそれらの結晶性酸性塩、およびそれらの製造方法および用途 | |
| KR20130025857A (ko) | 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
| JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
| TW201625582A (zh) | 製備吡蟲啉（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）多晶型的方法 | |
| JP2022525780A (ja) | Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンおよびその塩の結晶形態および非晶質形態、ならびにその製造方法および治療的使用 | |
| KR102239776B1 (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| CN112040938A (zh) | 法索拉西坦的固体形式 | |
| CN110536888A (zh) | 一种苯并哌啶类衍生物的盐、其晶型及盐、其晶型的制备方法 | |
| JP2005527594A (ja) | アスコマイシン誘導体の多形体 | |
| TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
| US20110184067A1 (en) | O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph & process for preparing thereof | |
| TW202408494A (zh) | 異噁唑衍生物及其鹽的新晶型以及包括其之醫藥組合物 | |
| JP2022527910A (ja) | Ａ２ａ受容体アンタゴニストの塩形態、結晶形態及びその製造方法 | |
| EP3894002A1 (en) | Solid state forms of reproxalap | |
| EA029298B1 (ru) | Полиморфные формы n-карбамоилметил-4(r)-фенил-2-пирролидона | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |