ES2323286T3 - Composiciones farmaceuticas de risperidona en disolucion acuosa. - Google Patents
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Abstract
Una composición de una disolución acuosa estable de risperidona para la administración oral, con la característica de que contiene aminoácidos como reguladores y agentes estabilizantes, y celulosas como agentes que aumentan la viscosidad de la disolución, que también evita el uso de alcoholes polihidroxílicos.
Description
Composiciones farmacéuticas de risperidona en
disolución acuosa.
La presente invención se refiere a una nueva
composición para la producción de disoluciones acuosas estables y
de alta viscosidad de risperidona para la administración oral.
La risperidona es un potente agente
antipsicótico que se ha utilizado mucho en el tratamiento de
trastornos psicóticos.
El documento EP 0.196.132 (1984) describe la
producción de disoluciones acuosas no tamponadas de risperidona
para la administración oral que contienen alcoholes
polihidroxílicos, glicerol y sorbitol, conservantes como
metilparabeno y propilparabeno, agentes edulcorantes como sacarina
sodio, y agentes aromatizantes (aroma de cereza, aroma de
frambuesa) y una pequeña cantidad de agua. Además describe la
producción de gotas orales que contienen risperidona como
ingrediente activo y el uso de ácido láctico, agentes edulcorantes y
aromatizantes, y una pequeña cantidad de agua en propilenglicol.
Por último, describe la producción de una disolución no tamponada
para la inyección de risperidona, que utiliza conservantes como
metilparabeno y propilparabeno, ácido láctico y propilenglicol.
Se ha descubierto que el sorbitol y otros
alcoholes polihidroxílicos reducen la estabilidad de las
disoluciones acuosas de risperidona, induciendo su
descomposición.
Las patentes EP 0.769.965 B1 (1997) y USP
5.616.587 (1997) de Janssen describen la producción de disoluciones
acuosas de risperidona para la administración oral y parenteral,
utilizando un agente tamponante (lo más preferido es el uso de
ácido tartárico/hidróxido de sodio) para mantener el pH entre 2 y 6.
La disolución está exenta de sorbitol u otros alcoholes
polihidroxílicos. La mejor estabilidad fisicoquímica del producto se
revela a partir de los datos experimentales ofrecidos a diversas
temperaturas de almacenaje.
La patente WO 2004017975 de Ranbaxy describe la
producción de disoluciones acuosas estables de risperidona, que
emplean alcoholes polihidroxílicos, mediante la reducción del
contenido en sólidos y el aumento de la concentración de agua de la
disolución acuosa. La estabilidad puede mejorarse aún más
incorporando pequeñas cantidades de un antioxidante.
La estabilidad de la disolución acuosa de
risperidona fue confirmada mediante los datos de estabilidad
acelerada generados a 80ºC a lo largo de un periodo de 4
semanas.
El uso de alcoholes polihidroxílicos en la
composición de la disolución acuosa de la patente mencionada
anteriormente plantea la cuestión de la estabilidad de las
disoluciones acuosas de risperidona en presencia de alcoholes
polihidroxílicos (sorbitol), puesto que la estabilidad de los
productos no se ha confirmado ni ensayado durante un periodo de
tiempo largo.
La presente invención se refiere a la
composición de una disolución oral acuosa estable del agente
antipsicótico risperidona, que emplea aminoácidos como el ácido
glutámico o la glicina, y polímeros como la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) para la producción de disolución
acuosas de alta viscosidad, estables y no tamponadas de
risperidona.
risperidona.
La risperidona es ligeramente soluble en agua y
la producción de disoluciones acuosas con risperidona como
ingrediente activo es muy difícil. En la presente invención, la
risperidona se emplea en una concentración de 0,1-2
mg/ml, junto con aminoácidos como el ácido glutámico y la glicina a
un contenido entre 0,5 y 2,0 en p/v, para la producción de
disoluciones acuosas de risperidona, en las que no se necesitan
agentes tamponantes para mantener el pH dentro de unos límites.
Los aminoácidos que se emplean en la presente
invención son componentes de los productos alimentarios cotidianos
y son componentes naturales del cuerpo humano. Su uso en la
composición de la disolución acuosa de risperidona elimina o
sustituye la necesidad de agentes tamponantes para mantener el pH
dentro de unos límites deseables.
Además, se evita el uso de alcoholes
polihidroxílicos (sorbitol, manitol, propilenglicol, etc.), puesto
que se ha descubierto que estos componentes descomponen a la
risperidona en disolución.
Según la presente invención, la composición
contiene también excipientes habituales para la preparación de
disoluciones orales, como hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC) o
hidroxipropilcelulosa (HPC) en una proporción entre 0,01% y 1,0% en
p/v, para aumentar la viscosidad de la disolución y hacer que la
administración oral sea más fácil.
La composición final de la disolución oral
contiene también otros excipientes clásicos, como el uso de un
agente antimicrobiano (preferiblemente ácido benzoico) y el uso de
agentes edulcorantes y aromatizantes.
La acción antimicrobiana óptima del ácido
benzoico en disoluciones acuosas depende del intervalo de pH de las
preparaciones de la presente invención. La acción antimicrobiana
óptima del ácido benzoico, según la bibliografía internacional, se
presenta en disoluciones con un pH que varía entre 2,5 y 4,5.
El pH de las disoluciones orales acuosas de la
presente invención varía entre 3,3 y 3,8 para las preparaciones que
contienen ácido glutámico, y entre 3,9 y 4,4 para las preparaciones
que contienen glicina.
La presente invención utiliza los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
a. Risperidona como ingrediente activo.
b. Ácido glutámico o glicina como
reguladores/agentes estabilizantes de la disolución.
c. Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o
hidroxipropilcelulosa (HPC) como agentes que aumentan la viscosidad
de la disolución acuosa.
d. Un agente antimicrobiano, preferiblemente el
ácido benzoico, debido al intervalo de pH de las preparaciones
descritas.
e. Sacarina sodio como agente edulcorante.
f. Aroma de cereza o aroma de caramelo como
agentes aromatizantes.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Todas las cantidades requeridas de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) se
pesan y se trasladan a un tanque de preparación que está equipado
con un agitador. Se añade la mitad de la cantidad total requerida
de agua y la mezcla se deja en agitación en un recipiente cubierto
durante aproximadamente 20 horas, hasta que la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o la hidroxipropilcelulosa (HPC)
se hayan disuelto completamente.
b) A la anterior disolución se le añaden las
cantidades requeridas de ácido benzoico y ácido glutámico o glicina.
Entonces la mezcla se calienta a 70-80ºC con
agitación hasta que todos los ingredientes se hayan disuelto
completamente.
c) A la anterior disolución se le añade la
cantidad completa de risperidona con agitación. La agitación debe
continuarse hasta que la risperidona se haya disuelto totalmente
(aproximadamente 2 horas).
d) Cuando la risperidona se haya disuelto
completamente se deja que la disolución se enfríe hasta la
temperatura ambiente y luego se añade la sacarina sodio con
agitación.
e) La disolución se deja en agitación durante
5-10 minutos.
f) Después se añaden los agentes aromatizantes
(aroma de cereza o aroma de caramelo) con agitación.
g) Por último se añade el resto de la cantidad
de agua con agitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la etapa final se realiza una filtración a
través de una prensa de filtro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona para la administración oral, con la
característica de que contiene aminoácidos como reguladores y
agentes estabilizantes, y celulosas como agentes que aumentan la
viscosidad de la disolución, que también evita el uso de alcoholes
polihidroxílicos.
2. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 1, que contiene
risperidona en un intervalo entre 0,1 mg/ml y 2 mg/ml.
3. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 1, en la que los
aminoácidos implicados son ácido glutámico o glicina.
4. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 3, que contiene
ácido glutámico en un intervalo entre 0,5% y 2,0% (p/v).
5. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 4, que tiene un pH
que varía entre 3,3 y 3,8, que es adecuada para la administración
oral.
6. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 3, que contiene
glicina en un intervalo entre 0,5% y 2,0% (p/v).
7. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 6, que tiene un pH
que varía entre 3,9 y 4,4, que es adecuada para la administración
oral.
8. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 1, que contiene
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa como agentes que
aumentan la viscosidad de la disolución acuosa.
9. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 8, que contiene
risperidona en un intervalo entre 0,1 mg/ml y 2 mg/ml, ácido
glutámico o glicina en un intervalo entre 0,5-1,0%
en p/v, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa en un
intervalo entre 0,01-1,0% en p/v, un agente
antimicrobiano y agua.
10. Una composición de una disolución acuosa
estable de risperidona según la reivindicación 9, que contiene uno
o más agentes edulcorantes y/o uno o más agentes aromatizantes.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GR050100326 | 2005-06-29 | ||
| GR2005100326 | 2005-06-29 |
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| ES2323286T3 true ES2323286T3 (es) | 2009-07-10 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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2006
- 2006-05-24 ES ES06386012T patent/ES2323286T3/es active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1739086B1 (en) | 2009-03-04 |
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