MXPA06006811A - Composicion de pregabalina. - Google Patents

Composicion de pregabalina.

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Abstract

Se describe una composicion farmaceutica acuosa administrable por via oral, quimica y fisicamente estable, que contiene pregabalina. La composicion liquida incluye al menos un conservante, al menos un agente enmascarador del sabor y un agente opcional de control de la viscosidad. La composicion farmaceutica liquida tiene un pH de al menos 5,5 pero no superior a 7,0.

Description

COMPOSICIÓN DE PREGABALI A CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas que contienen pregabalina, que son adecuadas para la administración oral.
ARTE PREVIO Las composiciones farmacéuticas líquidas susceptibles de administración oral son formas de dosificación atractivas para tratar a pacientes infantiles y ancianos. Las composiciones farmacéuticas líquidas son fáciles de tragar, y si se formulan adecuadamente, tienen un sabor atrayente, que puede mejorar la conformidad del paciente respecto a la pauta de dosificación prescrita. Además, cuando se compara con las formas de dosificación sólidas, las formulaciones farmacéuticas líquidas proporcionan una mejor dosificación individualizada, lo cual puede ser importante cuando se tratan poblaciones de pacientes dispares, tales como niños y personas mayores.
La pregabalina, o ácido (S)-(+)-(3)-aminometil-5-metilhexanoico, se une ala unidad alfa-2-delta (a25) del canal de calcio y se refiere al ácido y-aminobutírico neurotransmisor inhibitorio endógeno (GABA), que está implicado en la regulación de la actividad neuronal del cerebro. La pregabalina exhibe una actividad antiepiléptica, como se menciona en la patente de los Estados Unidos n° 5.563.175 de R. B. Silverman et ai., y se piensa que es útil para tratar entre otras afecciones, el dolor, las afecciones fisiológicas asociadas a estimulantes psicomotores, la inflamación, el daño gastrointestinal, el alcoholismo, el insomnio y diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo el trastorno maniaco bipolar.
Las composiciones farmacéuticas líquidas orales que contienen pregabalina presentan numerosos retos a los formuladores. La pregabalina tiene un fuerte sabor amargo. Como consecuencia, cualquier preparación pediátrica requerirá probablemente un enmascarador de sabor. Pero la alta solubilidad acuosa de la pregabalina (31,2 mg/ml) dificulta el enmascaramiento del sabor. Además, como la gabapentina, la pregabalina es un ?-aminoácido, que en condiciones normales de almacenamiento y en presencia de agua puede experimentar una delación intramolecular para formar la lactama, 4-isobutilpirrolidin-2-ona. Véase por ejemplo, los documentos WO 99/10186 y WO 99/59573, ambos de A. Aomatsu. Aunque se sabe que los componentes no activos de la composición pueden afectar a la formación de lactama, es difícil predecir que excipientes o adyuvantes pueden conducir a una formación no deseada de lactama.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable para administración oral. La composición comprende pregabalina o un complejo o una sal de pregabalina farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica líquida también incluye agua, al menos un conservante, al menos un agente enmascarador del sabor, y un agente opcional de control de la viscosidad. La composición farmacéutica líquida tiene un pH de al menos 5,5 pero no superior a 7,0.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique lo contrario esta memoria descriptiva usa las siguiente definiciones.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a sustancias, que están dentro del alcance del buen juicio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, que corresponde a una relación razonable de beneficio-riesgo, y eficaz para el uso al que están destinadas.
"Tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o a la prevención de uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
"Tratamiento" se refiere a la acción de "tratar" como se acaba de definir anteriormente.
"Aproximadamente", cuando se usa junto con una variable numérica mensurable, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95% para la media) o dentro del 10% del valor indicado, el que sea mayor.
"Solvato" describe un complejo molecular que comprende pregabalina y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables (por ejemplo etanol).
"Hidrato" describe un solvato que comprende pregabalina y una cantidad estequiométrica de agua.
Como se ha mencionado anteriormente, la composición farmacéutica líquida oral comprende pregabalina, la cual se disuelve o dispersa en agua, e incluye al menos un conservante, al menos un agente enmascarador del sabor, y uno o más agentes opcionales de control de la viscosidad. La pregabalina está generalmente presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos aproximadamente 10 mg/ml y está más típicamente presente a una concentración de al menos aproximadamente 15 mg/ml.
La pregabalina se puede preparar usando procedimientos conocidos. En algunos de estos procedimientos, se sintetiza una mezcla racémica de ácido 3-aminometil-5-metilhexanoico y posteriormente se resuelve en sus enantiómeros R y S. Tales procedimientos se describen en la patente de los Estados Unidos N° 5.563.175 de R. B. Silverman eí al., la patente de los Estados Unidos N° 6.046.353 de T. M. Grate eí al.„ la patente de los Estados Unidos N° 5.840.956 de T. M Grate eí al. la patente de los Estados Unidos N° 5.637.767 de T. M. Grate eí al.„ la Patente de los Estados Unidos N° 5.629.447 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray, y la patente de los Estados Unidos N° 5.616.793 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray. En cada uno de estos procedimientos, el racemato se reacciona con un ácido quiral (un agente de resolución) para formar un par de sales diastereoisoméricas, que se separan por técnicas conocidas, tales como cristalización fraccionada y cromatografía. En otros procedimientos, la pregabalina se sintetiza directamente usando un auxiliar quiral, (4R5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona.. Véase, por ejemplo las Patentes de los Estados Unidos N° 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090 y 5.599.973, todas de Silverman eí al. En otros procedimientos más, la pregabalina se prepara mediante hidrogenación asimétrica de una olefina sustituida con ciano para producir un precursor ciano quiral de ácido (S)-3-aminometil-5-metilhexanoico, que se reduce posteriormente para producir pregabalina. Véase la solicitud de patente de los Estados Unidos 2003/0212290 A1 de Burk eí al.
Cuando se prepara la composición farmacéutica líquida oral, se puede usar cualquier forma farmacéuticamente aceptable de pregabalina, incluyendo sin limitación, su forma libre (ion dipolar), y sus complejos, sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables. Las sales incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido y las sales de adición de base, incluyendo las semisales. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Las sales potencialmente útiles incluyen acetato, aspartato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, pirosulfato, bisulfito, sulfito, borato, camsilato, caprilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, cloruro, brohidrato, bromuro, yidhidrato, yoduro, isetionato, ¡sobutirato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oratato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, ftalato, propionato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y similares. Las sales de basé farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas derivadas de bases, incluyendo los cationes metálicos, tales como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, así como aminas. Los ejemplos de las sales potencialmente útiles incluyen, sin limitación, aluminio, arginina, N,N'-dibenciletilenodiamina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, magnesio, /V-metilglucamina, olamina, potasio, procaína, sodio, trometamina, cinc y similares. Para una revisión de las sales básicas y de adición de ácido, véase S. M. Berge eí al., J. of Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977); véase también Stahl y Wemuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, And Use (2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de pregabalina se pueden preparar por reacción de su forma libre (ion dipolar) con un ácido o base deseable; eliminando un grupo protector de ácido o base de un precursor apropiado de pregabalina; por apertura de anillo de un precursor cíclico (lactama) apropiado usando un ácido o base deseado; o convirtiendo una sal de pregabalina en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por contacto con una columna de intercambio iónico. Todas estas transformaciones se llevan a cabo típicamente en un disolvente. La sal resultante se puede precipitar y recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado a casi no ionizado.
La pregabalina puede existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas y en forma de otros tipos de complejos aparte de las sales. Los complejos útiles incluyen clatratos o complejos de inclusión fármaco-huésped, donde, en contraste con los solvatos, el fármaco y el huésped están presente en cantidades estequiométricas y no-estequiométricas. Los complejos útiles de pregabalina puede contener también dos o más componentes orgánicos, inorgánicos, u orgánicos e inorgánicos en cantidades estequiométricas y no-estequiométricas. Los complejos resultantes se pueden ionizar, ionizar parcialmente o no ionizar. Para una revisión de tales complejos, véase J.K. Habelian, J. Pharm. Sci. 64(8): 1269-88 (1975).
Las formas útiles de pregabalina incluyen todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, así como sus mezclas de enantiómeros R y racémicas de pregabalina y sus enantiómeros R.
Las formas útiles de pregabalina incluirían también los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables en los que se han sustituido uno o más átomos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa o número de masa atómica diferente de la masa o número de masa atómica que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos apropiados para la inclusión en pregabalina incluyen isótopos de hidrógeno (2H y 3H) carbono (11C, 13C y 14C), y nitrógeno (13N y 15N). Las formas marcadas isotópicamente de pregabalina se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Como se ha mencionado anteriormente, la composición farmacéutica líquida tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0, inclusive, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, inclusive, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 6,2 inclusive. Estos intervalos de pH parecen reducir o prevenir la formación de lactama durante la preparación de la composición líquida, así como durante el almacenamiento de la composición hasta dos años en condiciones de ICH (25°C al 60% de UR, 30°C al 60% de HR, y 40°C al 75% de HR) y en condiciones refrigeradas 2°C a 8°C, inclusive). A un pH inferior a aproximadamente 5,5 o a superior aproximadamente 7,0, la formación de lactama en la composición parece ser inaceptable (es decir, superior a aproximadamente el 0,5% en peso); el mantenimiento de un pH entre aproximadamente 5,8 y aproximadamente 6,2, inclusive, parece minimizar la formación de lactama. Durante la preparación de la composición líquida, las bases y ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden añadir para ajustar el pH al valor deseado y se pueden añadir tampones convencionales (por ejemplo tampones citrato) para mantener el pH dentro de los intervalos deseados anteriormente mencionados.
La composición farmacéutica líquida oral incluye uno o más conservantes para reducir o prevenir el crecimiento microbiano en recipientes multidosis. La selección del conservante depende del número de criterios. Las propiedades deseadas, incluyen, pero no se limitan a, una actividad antimicrobiana adecuada entre pH 5,5 y 7,0; mínimo efecto sobre el pH de la composición; mínimo efecto perjudicial para el sabor; apropiado para administración oral; solubilidad suficiente en almacenamiento entre 2°C y 8°C; sin reacción con pregabalina; sin reacción con otros componentes de formulación; y estable durante dos años en condiciones ICH. Con la excepción de las propiedades antimicrobianas, estos criterios también se aplican a los otros excipientes en la preparación farmacéutica líquida.
Como se puede observar en los ejemplos, una serie de conservantes comunes no cumplen estos requisitos. Por ejemplo, el uso de ácido sórbico con pregabalina da como resultado la decoloración de la solución y un desplazamiento inaceptable en el pH a 5,0, lo que parecería favorecer la formación de lactama. Como se ha indicado en los ejemplos, el glicerol no cumple los requisitos de la actual edición de Farmacopea Europea (5o edición, 2004). Otros conservantes comunes, tales como etanol, no son apropiados para su uso en formulaciones pediátricas.
Aunque una serie de conservantes comunes no fueron aceptables, se descubrió que diversos parabenos eran agentes antimicrobianos útiles en composiciones farmacéuticas líquidas que contienen pregabalina. Los parabenos incluyen metilparabeno y etilparabeno, bien solo o en combinación en la que, por ejemplo el metilparabeno está presente a una concentración de al menos 2 mg/ml y el etilparabeno está presente a una concentración de al menos 0,5 mg/ml. La combinación de parabenos útiles incluye aquellas en las que la cantidad de metilparabeno es al menos aproximadamente 3 veces la cantidad de etilparabeno, pero no más de aproximadamente 5 veces la cantidad de etilparabeno en peso.
Las composiciones farmacéuticas líquidas orales también incluyen al menos un agente enmascarador del sabor. Los agentes enmascaradores del sabor incluyen agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, que se pueden usar solos o combinados. Aunque las formulaciones pediátricas evitan generalmente el uso de azúcares cariogénicos como agentes edulcorantes, los azúcares no cariogénicos comunes el xilitol y el glicerol precipitados de la solución en condiciones de almacenamiento a 5°C, hacen que sean inapropiados para su uso en la formulación farmacéutica líquida. Ensayos posteriores indicaron que la sacarina sódica permanecía en la solución a 5°C y era compatible con los otros componentes en la formulación. La sacarina sódica puede estar presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de la menos aproximadamente 0,5 mg/ml, aunque más típicamente, está presente a una concentración de al menos aproximadamente 2 mg/ml.
Además del agente edulcorante, la composición farmacéutica líquida puede incluir un agente aromatizante para enmascarar el sabor amargo de la pregabalina. Los agentes aromatizantes útiles incluyen diversos sabores a fruta (por ejemplo, naranja, cereza, fresa, uva, etc.) y sabores a menta, que como el conservante, no reaccionan con la pregabalina durante la preparación de la composición farmacéutica líquida o durante el almacenamiento. Los agentes aromatizantes no reactivos incluyen los que carecen de un grupo carbonilo (es decir, grupos aldehido y ceto). Los agentes aromatizantes útiles incluyen de este modo el Sabor a Fresa 207420, que está disponible en HAARMANNN & REIMER, y el Sabor a Naranja 9/055600, que está disponible en DRAGOCO.
La composición farmacéutica líquida puede incluir ocasionalmente un agente de control de la viscosidad para elevar la viscosidad de la composición. Aumentando la viscosidad se mejora la manipulación de la composición y parece mejorar el sabor de la preparación farmacéutica. Los agentes útiles de control de la viscosidad incluyen hidroxietilcelulosa, goma de xantano y similares, que se pueden usar por separado o combinados. El agente de control de la viscosidad se puede usar a una concentración de al menos aproximadamente de entre 2 mg/ml hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
La composición farmacéutica líquida oral que contiene pregabalina se puede preparar como se describe más adelante en los ejemplos 6 a 9. Las composiciones farmacéuticas resultantes de tipo jarabe se puede introducir en recipientes monodosis o multidosis. Un sobre doble de papel de aluminio que contiene dos medias dosis puede ser útil como recipiente monodosis. Los recipientes multidosis permiten dosis de volumen variable y se pueden estar provistos de una ayuda de dosificación apropiada (por ejemplo una pipeta o un vaso graduado). Los recipientes multidosis pueden ser frascos de vidrio o plástico provistos con cierre a prueba de niños. Los cierres útiles incluyen los revestidos con espuma de polietileno.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados a ser ilustrativos y no limitativos, y representan realizaciones específicas de la presente invención.
EJEMPLO 1 a EJEMPLO 5 La TABLA 1 enumera los resultados representativos de ensayo de eficacia antimicrobiana de las composiciones farmacéuticas líquidas que contienen pregabalina y diversos conservantes, incluyendo el ácido sórbico, metilparabeno, etilparabeno y glicerol. En todos los ejemplos mostrados en la TABLA 1, la concentración de pregabalina es 15 mg/ml y se añade una cantidad suficiente de agua purificada para proporcionar el tamaño del lote mencionada. En la TABLA 1 , las anotaciones "Cumple Farm. Eur" y "No cumple Farm. Eur" se refieren a sí los resultados de ensayo cumple o no cumple el límite microbiano como se define en la actual edición de Farmacopea Europea (5 edición, 2004): 1000 bacterias por g (máx); 100 levaduras y mohos por g (máx); y sin E. Coli.
EJEMPLO 6 a EJEMPLO 10 La TABLA 2 enumera las composiciones farmacéuticas líquidas que contienen pregabalina, que experimentan un ensayo de estabilidad. En todos los ejemplos mostrados en la TABLA 2 se añade una cantidad suficiente de agua purificada para proporcionar una dimensión de partida de 5 litros. El ejemplo 6 y el ejemplo 7 difieren en el agente aromatizante usado, pero por otra parte son iguales. El ejemplo 8 y el ejemplo 9 son similares al ejemplo 6, salvo que se ajustan a pH 5,5 y a pH 7,0 mediante la adición de HCI 1 N y NaOH 0,1 N, respectivamente.
Para cada uno de los ejemplos 6 a 9, se pone agua purificada y estéril (aproximadamente 4,5 I) en una recipiente con control de temperatura provisto de un agitador. Los contenidos del recipiente se calientan a 80°C. El metilparabeno (10 g) y el etilparabeno (2,5 g) se agitan en el agua caliente. Después de obtener una solución clara, se añade sacarina sódica (5 g). A continuación se añade hidroxietilcelulosa (45 g) en pequeñas porciones agitando vigorosamente para evitar grumos. La mezcla líquida resultante se enfría a 30°C y la pregabalina (75 g) se añade en pequeñas porciones con agitación. Después de que se haya disuelto por completo la pregabalina, continua el enfriamiento y el agente aromatizante (10 g de Sabor a Fresa o 5 g de Sabor a Naranja) se añade entre 25°C y 30°C. La mezcla se agita durante al menos 10 minutos para dispersar homogéneamente cada uno de los agentes aromatizantes. La solución se filtra usando un filtro de membrana MILLIPORE® (acetato de celulosa con dimensión de poro de 10 µm). Se añade agua purificada, junto con HCI 1N o NaOH 0,1 (Ejemplos 8 y 9) de manera que el tamaño total del lote es 5 litros. La composición farmacéutica líquida resultante se almacena en contenedores herméticos.
Se realizaron ensayos de estabilidad para cada una de las formulaciones de pregabalina líquidas orales en los Ejemplos 6 a 9. Se realizaron los ensayos de estabilizad sobre la preparación inicial de las composiciones y se programaron para que fuesen realizados después de 1, 3, 6, 12, 18 y 24 meses de almacenamiento a 5°C, a 25°C y al 60% de HR, y a 30°C y al 60% de HR. El protocolo de estabilidad incluía un examen de la apariencia y del color de las composiciones líquidas, junto con los ensayos de concentración de pregabalina y degradante, el pH de la solución y la actividad antimicrobiana (sólo a 25°C).
Después de 6 meses de almacenamiento, las formulaciones eran claras o ligeramente opacas y transparente o ligeramente amarillas. Además, después de 6 meses de almacenamiento, todas las partidas no tenían más del 0,1 de formación de lactama, y tenían los pH entre 5,4 y 7,0, sin tener en cuenta si su pH inicial se ajustó o no. Finalmente, todas los lotes cumplen los límites microbianos de la actual edición de la Farmacopea Europea.
TABLA 1. Actividad antimicrobiana de composiciones farmacéuticas líquidas acuosas de pregabalina Meses de Volumen Ejemplo Componente1 mg/ml almacenaResultados Observaciones 0) miento2 Ácido sórbico 2 desplazamiento de pH, 1 4 Sin determinar partículas no disueltas, color Xilitol C NF200 200 rosa Etilparabeno 0,3 0 Cumple Farm. Eur. 2 5 Metilparabeno 1,2 3 No cumple Farm. Eur {A. - Sacarina sódica 0,5 niger) Etilparabeno 0,4 0 Cumple Farm. Eur. Metilparabeno 1,6 1 3 Cumple Farm. Eur. 5 Sacarina sódica 0,5 3 No cumple Farm. Eur (A Hidroxietilcelulosa 250 HHX 3 niger) 10 Glicerina mín. 99% 400 0 No cumple Farm. Eur (A niger, C. albicans) 4 5 Sacarina sódica 0,6 1 No cumple Farm. Eur (A niger, C. albicans) HCI 0,1N (ml) 0,01 Etilparabeno 0,5 0 Cumple Farm. Eur. Metilparabeno 2 1 Cumple Farm. Eur. 5 5 Sacarina sódica 1 3 Cumple Farm. Eur. Hidroxietilcelulosa 250 HHX 3 6 Cumple Farm. Eur. Sabor a fresa 2 1. Agua purificada añadida para proporcionar el volumen de partida indicado; la concentración de pregabalina es de 15 mg/ml. 2. Almacenado a 25°C y 60% de humedad relativa (HR). 20 Tabla 2.- Composiciones acuosas de pregabalina1 Ejemplo 6 7 82 93 Pregabalina 15 15 15 15 Metilparabeno 2 2 2 2 Etilparabeno 0,5 0,5 0,5 0,5 Sacarina sódica 1 1 1 1 Hidroxietilcelulosa 250 HHX 3 3 3 3 Sabor a fresa 207420 H&R 2 2 2 Sabor a naranja 9/055600 DRAGOCO 1 1. Agua purificada añadida para proporcionar una dimensión de partida de 5 litros. 2. HCI 0,1 N añadido para ajustar el pH a 5,5 3. HCI 0,1 N añadido para ajustar el pH a 7,0 Se ha de observar que, tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos singulares como "uno" "una" y el" "la" pueden referirse a uno objeto o a una pluralidad de objetos a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo la referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un único compuesto o dos o más compuestos.
Se comprenderá que la descripción anterior está destinada a ser ilustrativa y no limitativa. Muchas realizaciones serán evidentes para los expertos en la determinarse por lo tanto, no con referencia a la anterior descripción, sino en su lugar debería determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance total de los equivalentes a los cuales se titulan tales reivindicaciones. Las descripciones de los artículos y referencias, incluyendo las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones, se incorporan íntegramente en la presente memoria como referencia y a todos los efectos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida para administración oral que comprende: pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; agua; al menos un conservante; al menos un agente enmascarador del sabor; y un agente opcional de control de la viscosidad; en la que la composición farmacéutica líquida tiene un pH de al menos 5,5 pero no superior a 7,0.
2. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica líquida tiene un pH de al menos 5,5 pero no superior a 6,5.
3. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica líquida tiene un pH de al menos 5,8 pero no superior a 6,2.
4. La composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 a 3, en la que la pregabalina está presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos 10 mg/ml.
5. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 4, en la que la pregabalina está presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos 15 mg/ml.
6. La composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 a 5, en la que el conservante comprende uno o más parabenos.
7. La composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 a 5, en la que el conservante comprende metilparabeno y etilparabeno.
8. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 7, en la que el metilparabeno está presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos 2 mg/ml.
9. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 8, en la que el etilparabeno está presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos 0,5 mg/ml.
10. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1 , en la que el agente enmascarador de sabor comprende un agente edulcorante.
11. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 10, en la que el agente edulcorante es sacarina sódica.
12. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 11, en la que la sacarina sódica está presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos 0,5 mg por mi.
13. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 11, en la que la sacarina sódica está presente en la composición farmacéutica líquida a una concentración de al menos 2 mg/ml.
14. La composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 a 13, en la que el agente enmascarador del sabor comprende un agente aromatizante, el agente aromatizante caracterizado por la ausencia de grupos carbonilo.
15. La composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 a 13, en la que el agente de control de la viscosidad es hidroxietilcelulosa.
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