JP2007504143A - 医薬組成物及びレボドパ及びカルビドパの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願
本出願は、2003年8月29日出願の米国特許出願第60/499256号、2003年9月24日出願の米国特許仮出願第60/505551号、2004年4月6日出願の米国特許仮出願第60/559864号および2004年7月8日出願の米国特許仮出願第60/586442号の優先権を請求する。
意外にも、パーキンソン病の患者を治療するために使用され、液体と容易に組み合わせることができるカルビドパ及びレボドパの新規で安定な製剤を得ることができることを見出した。
一つの観点では、本発明は、安定な医薬製品を形成するために液体と組み合わせることができるカルビドパ及びレボドパボの乾燥、固体、錠剤又は粉末製剤を提供する。
他の観点では、本発明は、カルビドパ及びレボドパの液体製剤でパーキンソン病の患者の治療方法を提供する。
本発明のさらなる組成物は、分解物(degradant)が低濃度の安定な製剤を含む。一つの観点では、ヒドラジン分解物は、現在入手可能なレボドパ/カルビドパ懸濁剤よりも低い。一つの観点では、液体医薬組成物は、約0.4から1.5mg/mlでレボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、25℃で24時間後、0.07μg/ml以下である。他の観点では、液体医薬組成物は、約0.4から1.5mg/mlでレボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、25℃で3日後、0.32μg/ml以下である。さらなる観点では、液体医薬組成物は、約0.4から1.5mg/mlでレボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、25℃で7日後、1.6μg/ml以下である。さらなる観点では、液体医薬組成物は、約0.4から1.5mg/mlで、レボドパ及びカルビドパを含み、ヒドラジンレベルは、4℃で7日後、0.06μg/ml以下である。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、レボドパ、カルビドパ、酸及びチオエーテル化合物を含む。一つの観点では、チオエーテルは、カルビドパを安定化するために機能する。チオエーテルの例は、メチオニン、システイン、グルタチオン、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム及びn−アセチルメチオニンが挙げられる。他の実施形態では、組成物はレボドパ、カルビドパ、酸、チオエーテル及び金属キレート化剤を含む。
一実施形態では、レボドパ及びカルビドパの投与方法を含み、乾燥又は固体のレボドパ及びカルビドパの製剤を液体に加え、その製剤を10分間未満混合し、その製剤を患者に投与する。本発明の一つの観点では、製剤の投与は、パーキンソン病患者の最初の朝の用量である。
一実施形態では、液体組成物は、レボドパ及びカルビドパを含み、金属イオンの総濃度は1ppm未満である、他の観点では、遊離の金属イオンの総濃度は1ppm未満である。一観点では、組成物は、さらに酸を含む。関連する酸の一実施例は、塩酸である。他の組成物では、金属イオンの総濃度は0.1ppm以下、0.1ppm、0.001ppm又は1ppbである。
本発明は、カルビドパ及びレボドパを含む安定な医薬組成物を提供する。レボドパ及びカルビドパの従来の組成物は、パーキンソン病の患者に対して十分に安定でなく機能しない。
本発明の組成物は、現在市販されているレボドパ及びカルビドパ製剤及び現在の民間療法での液状のレボドパ/カルビドパに対する利点を提供する。
「パーキンソン病患者」は、パーキンソン病を患っていると医師によって診断されたいずれかのヒト及びレボドパ治療が有益となりえるドーパミン障害を患っていると診断されたいずれかのヒトを意味する。
他の実施形態は、レボドパ、カルビドパ及び金属キレート化剤を含む。金属キレート化剤の特定の例は、限定されないが、EDTA及びメシル酸デフェロキサミンである。
一実施形態では、本発明の組成物は、レボドパ、カルビドパ及び酸を含む。さらなる実施形態では、組成物はレボドパ、カルビドパ及び酸を含み、酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸である。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.カルビドパの分解レベルは、25℃で7日後、0.05%以下、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.5%以下、1%以下、2%以下、5%以下又は10%以下である。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.カルビドパの分解レベルは、25℃で7日後、0.05%以下、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.5%以下、1%以下、2%以下、5%以下又は10%以下であり、
c.製剤はさらに、安息香酸ナトリウムのような防腐剤を含む。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.カルビドパの分解レベルは、25℃で7日後、0.05%以下、0.1%以下、0.2%以下、0.3%以下、0.5%以下、1%以下、2%以下、5%以下又は10%以下であり、
c.カルビドパ又はレボドパは塩の形態である。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.pHが、1から10、1から8、2から8、2から6、2から4、2.5から4.5、2.5から4、2.5から3.5、3から8、3から6、3から5、3から4、1から4、1.5から3.5、2から3又は5未満、4未満、3未満、2.9未満、2.8未満、2.7未満、2.6未満、2.5未満、2.4未満、2.3未満、2.2未満、2.1未満又は2未満である。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.レボドパの濃度が、2.5mg/mlより大きく、3mg/mlより大きく、4mg/mlより大きく、5mg/mlより大きく、6mg/mlより大きく、7mg/mlより大きく、8mg/mlより大きく又は10mg/mlより大きい。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.組成物は、室温(25℃)で12時間、24時間、36時間、48時間、1週間又は1ヶ月、いずれかの活性成分の分解が10%未満である。
a.酸は、塩化水素酸、臭化水素酸酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香性、琥珀酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、けい皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸であり、
b.組成物は、4℃で12時間、24時間、36時間、48時間、1週間又は1ヶ月、いずれかの活性成分の分解が10%未満である。
サンプルの調製
クエン酸及びクエン酸酸ナトリウム二水和物を用いて溶液を調製した。はじめに、1.0Mのクエン酸溶液を、19.2gのクエン酸(FW192.1)を100ml容量のフラスコに秤量し、HPCLグレードの水に希釈することによって調製した。これをクエン酸ナトリウム(FW294.1)で、29.4gのクエン酸ナトリウムを100ml容量のフラスコに秤量し、100mlの水で希釈することにより繰り返した。次いで、20mlのシンチレーションバイアルの8つにラベルして、以下を調製した。
サンプルの調製
レボドパ/クエン酸/カルボン酸/シュクロースの製剤を、モル比1:3:0.2:1で混合した。この粉末混合物を、レボドパ5.5mg/mlの濃度で水に溶解した。この溶液を0.22μmフィルター(PVDFメンブレン)でろ過し、次いで、4℃、25℃及び40℃の温度で保存した。
レボドパ/カルビドパ/クエン酸及びレボドパ/カルビドパ/アスコルビン酸のサンプルをモル比4:1:1で調製した。サンプルを24時間25℃で保持した。24時間後、サンプルをHPLCで測定した。分析を2695セパレーションモジュール及び2996PDA検出器を装備したウォータアライアンスHPLCシステム(Waters Alliance HPLC system)で行った。逆相HPLC法で、30℃で操作したウォーターアトランティスdC18カラム(4.6×150mm、5μ)及び2成分傾斜移動相を利用した。稼動時間を1.0ml/分の流速で30分間とした。レボドパ及びカルビドパの不純物及び分解産物を280nmでの吸光度によって検出し、親ピークに比較したそれらの%面積で記録した。新たなピークを、HPLC/MSによって、3,4−ジヒドロキシフェニルアセトンであると測定した。3,4−ジヒドロキシフェニルアセトン(DHPA)はカルビドパ分解物である。また、この分解物は、レボドパ/カルビドパ/オレンジジュース製剤中及びレボドパ/カルビドパ/ジンジャーエール製剤中に存在する。
レボドパ、カルビドパ及び酸の製剤について、種々のpHでカルビドパ安定性を試験した。以下の表に示すように、レボドパ4g及びカルビドパ1gを、レボドパに対して種々の酸を3モル当量で水に溶解した。各溶液のpHを1NのHCl及び1NのNaOHで調整した。レボドパ面積、カルビドパ面積、残存カルビドパの%及びDHPAの面積%を算出した。
Carb4c理論値=carb4c × levT/lev4c
残存カルビドパの%=carbT/carb4c 理論値×100
(式中、carbT及びLevT は試験した酸、温度、pHでのカルビドパ及びレボドパの面積値、lev4c及びcarb4cは、4℃にて、試験したpH及び酸でのレボドパ及びカルビドパサンプルの面積値を示す。)
1/3/1のレボドパ/クエン酸/蔗糖のサンプルを、4mg/mlレボドパで調製し、レボドパに対して0.5、0.125及び0.05のw/w比でカルビドパを加えた。サンプルを4℃、25℃及び40℃で、24時間後にHPLC分析に付した。
レボドパ及びカルビドパ製剤の安定性をジンジャエールで試験した。レボドパ4mg/ml及びカルビドパ1mg/mlの製剤を100mlのジンジャエールに混合した。製剤を4℃、25℃及び40℃で24時間放置した。24時間後、サンプルを希釈し、HPLCで分析した。HPLCサンプルチャンバを5℃に維持した。2695セパレーションモジュール及び2996 PDA検出器を装備したウォータアライアンス(Waters Alliance)HPLCシステムで分析を行った。逆相HPLC法では、30℃で操作したウォータアトランティスdC 18カラム(4.6×150mm、5μm)及び2成分勾配の移動層を利用した。ランニング時間を、1.0ml/mlの流速で30分間とした。レボドパ及びカルビドパの不純物及び分解物を280nmの吸収によって検出し、親ピークに対する面積のそれらの割合を報告した。
レボドパ/カルビドパ/クエン酸/蔗糖(1/0.25/3/1のモル比)の製剤を、NaClが0.00、0.05、0.125、0.250及び0.5Mの塩化ナトリウム溶液中にレボドパ4mg/mlになるように調製した。24時間後、サンプルを希釈し、HPLCによって(上述したように)分析した。HPLCサンプルチャンバを5℃に維持した。温度及びイオン強度に対する関数として、カルビドパに対する3,4−ジヒドロキシフェニルアセトンの面積%をカルビドパの安定性の表示として示す。
カルビドパ及びクエン酸のサンプルを調製した。サンプルを4℃、25℃及び40℃で24時間保持した。24時間後、サンプルを希釈し、HPLCによって分析した。2695セパレーションモジュール及び2996 PDA検出器を装備したウォータアライアンスHPLCシステムで分析を行った。逆相HPLC法では、30℃で操作したウォータアトランティスdC 18カラム(4.6×150mm、5μm)及び2成分勾配の移動層を利用した。ランニング時間を、1.0ml/mlの流速で30分間とした。カルビドパの不純物及び分解物を280nmの吸収によって検出し、親ピークに対する面積のそれらの割合を報告した。
レボドパ/カルビドパ/クエン酸/蔗糖(1/0.25/3/1のモル比)のサンプルを水中でレボドパが4.0mg/mlになるように調製し、溶液のpHを、必要に応じて、NaCl又はNaOHで、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0及び3.2の値に調整した。各溶液について3つのサンプルをバイアルに移し、それを4℃、25℃及び40℃に維持した。24時間後、サンプルを希釈し、HPLCによって分析した。温度及びpHに対する関数として、カルビドパに対する3,4−ジヒドロキシフェニルアセトンの面積%をカルビドパの安定性の表示として示す。
4、25及び40℃で保持された4mg/mlのレボドパ+1mg/mlのカルビドパ+3当量のクエン酸(レボドパに対して)のサンプルに対する24時間にわたるDHPAの形成における糖の影響を調べた。その結果を、カルビドパに対するDHPAの面積%として報告した。
レボドパ/カルビドパ/クエン酸/蔗糖(1/0.25/3/1のモル比)のサンプルを水中でレボドパが5.0mg/mlになるように調製し、保存剤として、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムを溶液に加えた。保存剤はそれぞれ0.1%の最大許容濃度で加えた。溶液を24時間安定に載置し、HPLCによって分析した。2695セパレーションモジュール及び2996 PDA検出器を装備したウォータアライアンス(Waters Alliance)HPLCシステムで分析を行った。逆相HPLC法では、30℃で操作したウォータアトランティスdC 18カラム(4.6×150mm、5μm)及び2成分勾配の移動層を利用した。
よって、ソルビン酸カリウムは、保存剤なし又はソルビン酸ナトリウム含有溶液に対して、3,4−ジヒドロキシフェニルアセトン形成の割合を増加させる。
カルビドパの3,4−ジヒドロキシフェニルアセトンへの分解の割合に対するクエン酸含量及びレボドパ塩酸塩の影響を分析した。4mg/mlのレボドパ塩酸塩又は遊離レボドパ、1mg/mlのカルビドパ及び4mg/mlの蔗糖のサンプルを調製した。以下のチャートに示したように、0から3当量のクエン酸(レボドパに対して)を加えた。カルビドパの24時間安定性に対するクエン酸濃度の影響を、3,4−ジヒドロキシフェニルアセトンの形成によって分析した。以下の表は、DHPA面積%を示す。
ヒドラジンに対して試験溶液で分析を行った。ヒドラジンを含まない一連の溶液で試験した。以下のデータ及びプロットは、紫外線吸収とヒドラジンの0.27ppmから13.5ppm量との間に直線的な相関関係があることを示す。
TPI−926の製剤をパーキンソン病患者の最近の認可外の慣例によって調製されたレボドパ及びカルビドパのドリンクと比較した。TPI−926は、
レボドパ 4 mg/ml
カルビドパ 1mg/ml
クエン酸 7.8 mg/ml
EDTAナトリウム 0.1 mg/ml
アスパルテーム 0.5 mg/ml
を含む。
100mlのTPI−926は、一日当たり3.7mcgのDHPAをもたらした。DHPA及びカルビドパは、モル当量で表したため、これは一日当たり5mcgのカルビドパ分解に相当する。シネメットの1錠は25000mcgのカルビドパを含有する。よって、TPI−926は、250mgごとに一日当たり0.02%のカルビドパの分解率である。
100mlのアスコルビン酸サンプルは、一日当たり238mcgのDHPAをもたらした。DHPA及びカルビドパは、モル当量で表したため、これは一日当たり323mcgのカルビドパ分解に相当する。シネメットの1錠は25000mcgのカルビドパを含有する。よって、アスコルビン酸は、250mgごとに一日当たり1.2%のカルビドパの分解率である。
100mlのオレンジジュースサンプルは、一日当たり3013mcgのDHPAをもたらした。DHPA及びカルビドパは、モル当量で表したため、これは一日当たり4083mcgのカルビドパ分解に相当する。シネメットの1錠は25000mcgのカルビドパを含有する。よって、オレンジジュースは、250mgごとに一日当たり16.3%のカルビドパの分解率である。
アスコルビン酸溶液(アスコルビン酸濃度3.5mg/ml)におけるレボドパの溶解度を試験した。3.5mg/mlアスコルビン酸のサンプルを、水20mlにアスコルビン酸70.0mgを加えることによって調製した。次いで、レボドパ粉末80.0mgを、RTで24時間攪拌することによって、3.5mg/mlのアスコルビン酸サンプルに溶解した。予定レボドパ濃度は4mg/mlであった。サンプルを0.22μmPVDFフィルターに通して、不溶性のレボドパをろ過した。ろ液を水での10倍希釈によってHPLCにて分析した。HPLCデータは、ろ液中にレボドパが2.0mg/mlの濃度であったことを示す。よって、3.5mg/mlアスコルビン酸溶液へのレボドパの最大溶解度は2mg/mlであった。
金属イオンの濃度が低いレボドパ及びカルビドパの製剤を調製した。
その製剤は、
レボドパ 4 mg/ml
カルビドパ 1mg/ml
塩化水素 0.02規定
無水EDTA−Na 0.11 mg/ml
サッカリン 0.5 mg/ml
安息香酸ナトリウム 0.10 mg/ml
脱イオン水で1ml
を含む。
製剤の分解速度を試験した。購入したレボドパは76μmの平均粒径を有しており、粒子の50%が67μmより小さく、粒子の90%が146μmより小さく、粒子の100%が364μmより小さい。
カルビドパ 27mg
クエン酸一水和物 213mg
無水EDTA−Na 2.75mg
アスパルテーム 12.5mg
安息香酸ナトリウム 2.5mg
を含み、上記粒径のレボドパを含む固体製剤を用いた。完全なレボドパの溶解は、脱イオン水中24時間以内に起こらなかった。製剤成分の混合方法は振盪とした。
Claims (122)
- レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、金属濃度が1ppm未満である医薬組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含む医薬組成物。
- 金属キレート化剤がEDTA及びメシル酸デフェロキサミンからなる群から選択される請求項2の組成物。
- EDTAが塩又は遊離塩基の形態である請求項3の組成物。
- EDTAが少なくとも0.01mg/mlの濃度である請求項3の組成物。
- 酸が、カルボン酸、鉱酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、酢酸、ギ酸、メタン酸、ブタン酸、エタン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、プロピオン酸、エポキシ琥珀酸、ムコン酸、フランアクリル酸、シトラリンゴ酸、カプリン酸、ステアリン酸、カプリオン酸、マロン酸、コハク酸、ジエチル酢酸、メチルブチル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸及び硫酸からなる群から選択される請求項1の組成物。
- 酸がアスコルビン酸でない請求項1の組成物。
- 糖を含有しない請求項1の組成物。
- 液体である請求項1の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、10%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、5%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で30日後、10%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で4日後、5%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で30日後、5%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で250日後、5%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で360日後、5%未満である請求項9の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で9日後、10%未満である請求項9の組成物。
- さらに人工甘味料を含む請求項1の組成物。
- 人工甘味料がアスパルテームである請求項1の組成物。
- さらに保存剤を含む請求項1の組成物。
- 保存剤が安息香酸ナトリウムである請求項1の組成物。
- レボドパ、カルビドパ及び酸を含み、pHが約3.0以下である医薬組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、10%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、5%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で30日後、10%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で4日後、5%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で30日後、5%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で250日後、5%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で360日後、5%未満である請求項22の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で9日後、10%未満である請求項22の組成物。
- さらに人工甘味料を含む請求項22の組成物。
- 人工甘味料がアスパルテームである請求項22の組成物。
- さらに保存剤を含む請求項22の組成物。
- 保存剤が安息香酸ナトリウムである請求項22の組成物。
- レボドパが2.5mg/mlから5mg/mlの濃度であるレボドパ及びカルビドパの水性組成物。
- レボドパが約4mg/mlの濃度である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、10%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、5%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で30日後、10%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で4日後、5%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で30日後、5%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で250日後、5%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で360日後、5%未満である請求項35の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で9日後、10%未満である請求項35の組成物。
- さらに人工甘味料を含む請求項35の組成物。
- 人工甘味料がアスパルテームである請求項35の組成物。
- さらに保存剤を含む請求項35の組成物。
- 保存剤が安息香酸ナトリウムである請求項35の組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレートか剤を含み、カルビドパの分解が、25℃で24時間後、1.2%未満である組成物。
- 金属キレート化剤がEDTA及びメシル酸デフェロキサミンからなる群から選択される請求項49の組成物。
- 金属キレート化剤がEDTAである請求項50の組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレートか剤を含み、カルビドパの分解が、25℃で48時間後、2.4%未満である組成物。
- 金属キレート化剤がEDTA及びメシル酸デフェロキサミンからなる群から選択される請求項52の組成物。
- 金属キレート化剤がEDTAである請求項53の組成物。
- レボドパ及び約0.4から1.5mg/mlのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、25℃で24時間後、0.07μg/ml以下である組成物。
- レボドパ及び約0.4から1.5mg/mlのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、25℃で3日後、0.32μg/ml以下である組成物。
- レボドパ及び約0.4から1.5mg/mlのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、25℃で7日後、1.6μg/ml以下である組成物。
- レボドパ及び約0.4から1.5mg/mlのカルビドパを含み、ヒドラジン濃度が、4℃で7日後、0.06μg/ml以下である組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤を含み、溶液が透明又は半透明である液体組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸及びチオエーテル化合物を含む医薬組成物。
- チオエーテルが、カルビドパを安定化させる機能を有する請求項60の組成物。
- チオエーテルが、メチオニン、システイン、グルタチオン、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム及びn−アセチルメチオニンからなる群から選択される請求項60の組成物。
- さらにキレート化剤を含む請求項60の組成物。
- キレート化剤がEDTAである請求項63の組成物。
- レボドパ約2.5から6mg/ml、カルビドパ約0.625から1.5mg/ml、クエン酸約5から10mg/ml及びEDTA約0.25mg/mlより多く含有する医薬組成物。
- さらにアスパルテーム約0.1mg/mlから約1mg/ml含有する請求項65の組成物。
- さらに安息香酸ナトリウムを約0.01mg/mlから約1mg/ml含有する請求項65の組成物。
- レボドパ約2.5から6mg/ml、カルビドパ約0.25から0.6mg/ml、クエン酸約5から10mg/ml及びEDTA約0.25mg/mlより多く含有する医薬組成物。
- さらに水を含む請求項68の組成物。
- さらにアスパルテーム約0.1mg/mlから約1mg/ml含有する請求項65の組成物。
- さらに安息香酸ナトリウムを約0.01mg/mlから約1mg/ml含有する請求項65の組成物。
- レボドパ約500mgから約1500mg、カルビドパ約125mgから約375mg、クエン酸約1065mgから約3195mg及びEDTA約13mgから約41mg含有する医薬組成物。
- 分散性錠剤の形態である請求項72の組成物。
- 水と混合するための粉末又は顆粒の形態である請求項72の組成物。
- レボドパ約1000mg、カルビドパ約250mg、クエン酸約2130mg及びEDTA約27mg含有する医薬組成物。
- さらに水を含む請求項75の組成物。
- 分散性錠剤の形態である請求項75の組成物。
- 水と混合するための粉末又は顆粒の形態である請求項75の組成物。
- さらにアスパルテーム約125mg含有する請求項75の組成物。
- さらに安息香酸ナトリウムを約25mg含有する請求項75の組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸、金属キレート化剤及び糖を含み、糖が組成物の1%未満である医薬組成物。
- a.レボドパ及びカルビドパの乾燥又は固体製剤を水に加え、
b.10分以内で製剤を混合し、及び
c.患者にレボドパの約100mgを投与する工程を含むレボドパ及びカルビドパの投与方法。 - レボドパの投与が朝の第1投与である請求項82の方法。
- レボドパを約2.5から6mg/ml及びカルビドパを約0.25から0.6mg/mlで溶解し得る液体組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、10%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で7日後、5%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で30日後、10%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で4日後、5%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で30日後、5%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で250日後、5%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、4℃で360日後、5%未満である請求項84の組成物。
- カルビドパの分解が、25℃で9日後、10%未満である請求項84の組成物。
- レボドパ、カルビドパ、酸、金属キレート化剤及び水を混合する工程を含むドーパミン障害の治療用医薬組成物の製造方法。
- レボドパが2.5mg/mlから6mg/mlの濃度である請求項93の方法。
- 金属キレート化剤がEDTAである請求項93の方法。
- EDTAが0.25mg/mlより高い濃度である請求項95の方法。
- 水が水道水である請求項93の方法。
- 請求項1の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
- 請求項22の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
- 請求項35の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
- 請求項68の組成物を投与することを含む患者の治療方法。
- ドーパミン障害の治療用医薬の製造のためのレボドパ、カルビドパ、酸及び金属キレート化剤の組成物の使用。
- ドーパミン障害の治療用医薬の製造のためのレボドパ約500mgから約1500mg、カルビドパ約125mgから約375mg、酸及び金属キレート化剤の組成物の使用。
- ドーパミン障害の治療用医薬の製造のためのレボドパ約500mgから約1500mg、カルビドパ約125mgから約375mg、クエン酸及びEDTAの組成物の使用。
- レボドパ及びカルビドパを含み、金属イオン濃度が1ppm未満である液体組成物。
- さらに酸を含む請求項105の組成物。
- 金属イオンが遊離金属イオンである請求項105の組成物。
- 酸がクエン酸でない請求項106の組成物。
- 金属イオン濃度が0.1ppm未満である請求項105の組成物。
- レボドパ及びカルビドパ製剤の製造方法であって、1以上の賦形剤又は組成物の活性成分をクロマトグラフィーに付して金属イオンを除去する方法。
- 金属イオンが、鉄、鉛、亜鉛又はアルミニウムである請求項109の方法。
- さらに液体を透析することを含む請求項110の方法。
- レボドパ、カルビドパ及び結合剤を含み、組成物の粒径が約5から20μmである組成物。
- 結合剤が、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される請求項113の組成物。
- 組成物の1以上の成分が造粒によって形成される請求項113の組成物。
- 造粒が湿式造粒である請求項115の組成物。
- レボドパ、カルビドパ酸及び結合剤を含む組成物の製造方法であって、個々の成分を混合し、液体で造粒する方法。
- 結合剤を組成物の3から10%で含む請求項117の方法。
- レボドパ、カルビドパ及び結合剤を含み、液体中に5分以内にレボドパが少なくとも3mg/ml溶解する組成物。
- 液体が水である請求項119の組成物。
- レボドパ、カルビドパ及び結合剤を含み、液体中に5分以内にレボドパが少なくとも4mg/ml溶解する組成物。
- 液体が水である請求項121の組成物。
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