JPH01268633A - Ｌ−ドーパの直腸被吸収性形態 - Google Patents
Ｌ−ドーパの直腸被吸収性形態Info
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- JPH01268633A JPH01268633A JP63091878A JP9187888A JPH01268633A JP H01268633 A JPH01268633 A JP H01268633A JP 63091878 A JP63091878 A JP 63091878A JP 9187888 A JP9187888 A JP 9187888A JP H01268633 A JPH01268633 A JP H01268633A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本出願は、１９８５年１２月３０口に出願された米国出
願番号第８１４，８６１号の一部継続出願である。
願番号第８１４，８６１号の一部継続出願である。
本発明は、直腸内治療適用により吸収を高めるし一ドー
パのエステル前駆体誘導体の組成物および使用方法に関
する。さらに詳細には、本発明は、Ｌ−ドーパのアルキ
ル、アリール、置換されたおよび置換されないモノ、ジ
およびポリヒドロキシアルキルおよび置換されたおよび
置換されないアラルキルエステルおよびその薬学的に使
用し得る対イオン塩に関する。また従来開示されている
組成物および方法は、任意にカルビドーパおよびペンゼ
ラジドのようなデカルボキシラーゼインヒビターを包含
することができる。この阻害剤は、３つの生体の役割を
助ける、即ち１） Ｌ−ドーパの分解を防止する、２）
一般に知られている副作用を軽減する、３）Ｌ−ドーパ
の薬理作用の裏機（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ）をさらに
可能にする。
パのエステル前駆体誘導体の組成物および使用方法に関
する。さらに詳細には、本発明は、Ｌ−ドーパのアルキ
ル、アリール、置換されたおよび置換されないモノ、ジ
およびポリヒドロキシアルキルおよび置換されたおよび
置換されないアラルキルエステルおよびその薬学的に使
用し得る対イオン塩に関する。また従来開示されている
組成物および方法は、任意にカルビドーパおよびペンゼ
ラジドのようなデカルボキシラーゼインヒビターを包含
することができる。この阻害剤は、３つの生体の役割を
助ける、即ち１） Ｌ−ドーパの分解を防止する、２）
一般に知られている副作用を軽減する、３）Ｌ−ドーパ
の薬理作用の裏機（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ）をさらに
可能にする。
Ｌ−ドーパは、通常Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼイ
ンヒビターと経口投与される。
ンヒビターと経口投与される。
この方法で投与されたし一ドーパは、パーキンソン病の
治療に有効である。しかしながらおそらく随伴吸収およ
び血液レベルのために疾患症状の制御は必ずしも十分と
は限らない。
治療に有効である。しかしながらおそらく随伴吸収およ
び血液レベルのために疾患症状の制御は必ずしも十分と
は限らない。
Ｌ−ドーパエステルは、経口投与の場合、著しい利点を
提供していない、これはたぶん胃腸管および／または全
身前の代謝のエステル加水分解のためである。これらの
問題点は直腸経路によって改善される。
提供していない、これはたぶん胃腸管および／または全
身前の代謝のエステル加水分解のためである。これらの
問題点は直腸経路によって改善される。
本適用に使用される場合１１前駆体（ｐｒｏｄｒＢ）”
なる表現は公知の試験済みの先行技術化合物の誘導体を
示し、この誘導体は、温血動物の血流に吸収されたとき
に、その試験済みの薬剤形態を放出（ｒｅｌｅａｓｅ）
するような方法で゛′開裂″シ、試験済みの薬剤形態自
体が投与された場合に得ることができるよりも改良され
た治療効能が与えられる。
なる表現は公知の試験済みの先行技術化合物の誘導体を
示し、この誘導体は、温血動物の血流に吸収されたとき
に、その試験済みの薬剤形態を放出（ｒｅｌｅａｓｅ）
するような方法で゛′開裂″シ、試験済みの薬剤形態自
体が投与された場合に得ることができるよりも改良され
た治療効能が与えられる。
また本適用に使用される場合、″開裂″なる言葉は、試
験済みの薬剤形態が放出され、残りの″開裂された′″
部分無毒性であり、無毒性の代謝産物が生産されるよう
な方法で代謝されることを示す。
験済みの薬剤形態が放出され、残りの″開裂された′″
部分無毒性であり、無毒性の代謝産物が生産されるよう
な方法で代謝されることを示す。
ドーパ、Ｌ−ドーパおよびドーパミンおよびそれらの塩
がかなり様々な疾病状態または症状の治療または処置に
有用な有効薬剤であることは当業界に知られており、例
えば有用す抗コリン作動性薬剤、抗コリン作動性薬剤、
アドレナリン作動性薬剤、強心剤などである。カッティ
ンゲス ハンドブック オブ ファーマコロジー 第４
１巻、″シンパセチック スチムユランツ オブ アド
レネルギック エイジェンツ”、４３６〜４５５頁、第
６版（１９７９年）、メルク インデックス、３４２４
および５３１４頁、第９版（１９７６年）参照。
がかなり様々な疾病状態または症状の治療または処置に
有用な有効薬剤であることは当業界に知られており、例
えば有用す抗コリン作動性薬剤、抗コリン作動性薬剤、
アドレナリン作動性薬剤、強心剤などである。カッティ
ンゲス ハンドブック オブ ファーマコロジー 第４
１巻、″シンパセチック スチムユランツ オブ アド
レネルギック エイジェンツ”、４３６〜４５５頁、第
６版（１９７９年）、メルク インデックス、３４２４
および５３１４頁、第９版（１９７６年）参照。
それにもかかわらず交感神経興奮性アミンおよびその当
業界に認識されている治療上有効な種々の誘導体はある
種の固有の欠点である投与時の生物有効性および薬理学
的有効性の著しく重大な問題点に特徴があることが当業
界に知られている。かかる有効性の低減は不十分な脂質
溶解性［親水性フェノールヒドロキシル基の存在のため
］、さらに通常の投与中および投与後の代謝不全に一部
あるものと考えられる。
業界に認識されている治療上有効な種々の誘導体はある
種の固有の欠点である投与時の生物有効性および薬理学
的有効性の著しく重大な問題点に特徴があることが当業
界に知られている。かかる有効性の低減は不十分な脂質
溶解性［親水性フェノールヒドロキシル基の存在のため
］、さらに通常の投与中および投与後の代謝不全に一部
あるものと考えられる。
またさらに、経口投与によるＬ−ドーパが冑および小腸
内で広範囲にわたる代謝を受けることは当業界に知られ
ている。経［１的に投与される場合、Ｌ−ドーパのエス
テルは、Ｌ−ドーパ自体を超える利点はない。さらにあ
る種の患者は、経口処方を飲み込むのに非常な困難を経
験している。
内で広範囲にわたる代謝を受けることは当業界に知られ
ている。経［１的に投与される場合、Ｌ−ドーパのエス
テルは、Ｌ−ドーパ自体を超える利点はない。さらにあ
る種の患者は、経口処方を飲み込むのに非常な困難を経
験している。
本発明は、Ｌ−ドーパのエステル前駆体誘導体、特にそ
のアルキル、アリール、置換されたおよび置換されない
モノ、ジおよびポリヒドロキシアルキルおよび置換され
たおよび置換されないアラルキルエステルおよびそれら
の薬学的に使用し得る対イオン塩の直腸吸収を高める組
成物および方法に関する。該組成物および方法は、任意
によりカルビドーパおよびペンゼラジドのようなデカル
ボキシラーゼインヒビターを包含することができる。
のアルキル、アリール、置換されたおよび置換されない
モノ、ジおよびポリヒドロキシアルキルおよび置換され
たおよび置換されないアラルキルエステルおよびそれら
の薬学的に使用し得る対イオン塩の直腸吸収を高める組
成物および方法に関する。該組成物および方法は、任意
によりカルビドーパおよびペンゼラジドのようなデカル
ボキシラーゼインヒビターを包含することができる。
従って別の経路（経口投与以外）によって投与すること
ができ、Ｌ−ドーパの治療上有効な血漿レベルが生じる
Ｌ−ドーパの被吸収性形態（ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ｆ
ｏｒ＋ｗ）の必要がある。
ができ、Ｌ−ドーパの治療上有効な血漿レベルが生じる
Ｌ−ドーパの被吸収性形態（ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ｆ
ｏｒ＋ｗ）の必要がある。
従って本発明の主な目的は、直腸内適用のＬ−ドーパの
被吸収性形態を提供することである。
被吸収性形態を提供することである。
本発明の別の目的は、高められた溶解性が特徴であり、
温血動物に標準の薬学処方で投与して全身的な生理学的
または薬理学的有益効果を誘発することができ、生物有
効性および生理学的有効性が高められたＬ−ドーパの前
駆体形態を提供することである。
温血動物に標準の薬学処方で投与して全身的な生理学的
または薬理学的有益効果を誘発することができ、生物有
効性および生理学的有効性が高められたＬ−ドーパの前
駆体形態を提供することである。
さらに別の目的は、親分子より低濃度でまたは低用量レ
ベルでより有効な交感神経興奮応答を誘発するＬ−ドー
パ前駆体を提供することである。
ベルでより有効な交感神経興奮応答を誘発するＬ−ドー
パ前駆体を提供することである。
本発明のし一ドーパエステルは生薬法または他の方法の
投与として直腸に投与することができる（デカルボキシ
ラーゼインヒビターの存在下または不在下）。血中にお
ける薬剤の放出および吸収、その後の加水分解は固有の
薬理作用を示すのに有効なし一ドーパを産生ずる。
投与として直腸に投与することができる（デカルボキシ
ラーゼインヒビターの存在下または不在下）。血中にお
ける薬剤の放出および吸収、その後の加水分解は固有の
薬理作用を示すのに有効なし一ドーパを産生ずる。
本発明の他の目的、特徴および利点は、次の本発明の説
明から当業者に明白となるであ−ろう。
明から当業者に明白となるであ−ろう。
本発明は、直腸投与されるＬ−ドーパの前駆体形態の吸
収の速度を高める組成物および方法に関する。組成物は
一般に使用される薬学的に使用し得る賦形剤と処方され
るし一ドーパのエステル形態（前駆体）の有効量および
任意によりカルビドーパおよびペンゼラジドのようなデ
カルボキシラーゼインヒビターを包含している。方法は
一般に直腸投与することができる用量形態を投与するこ
とを包含し、該用量形態は、直腸吸収速度を高めるのに
有効な十分斌のＬ−ドーパエステルの治療上有効な量と
任意によりデカルボキシラーゼインヒビターを包含して
いる。本発明のＬ−ドーパ前駆体エステル誘導体は以下
の一般式［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、テトラデシル、ヘキサデシルなどの直鎖
または分枝鎖アルキル（Ｃｔ〜Ｃ２ａ ） ；フェニル
、トリルなどのアリール（ＣＳ〜Ｃ９）；必要によりア
ルコキシ（ｃｔ−Ｅ）［メトキシ、エトキシ、ブトキシ
などコ、カルボアルコキシ（Ｃｔ〜５）［メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニルなどコ、アミノ、モノまたはジアル
キルアミノ（Ｃ１〜Ｃ□。）［メチルアミノ、メチルエ
チルアミノ、ジエチルアミノなどコツアシルアミノ（Ｃ
ｔ〜Ｃ５）［アセトアミド、ブチルアミドなどコ、ケト
アルキル（Ｃ□〜Ｃ６）［メチルケト、エチルケト、ブ
チルケトなど］、ハロ［クロロ、ブロモなどコまたはカ
ルボキシアミドを有する４−ヒドロキシブチル、２−ヒ
ドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１
，３−ジヒドロキシプロピル、６−ヒドロキシヘキシル
および５−ヒドロキシペンチルなどの置換されたおよび
置換されないモノ、シまたはポリヒドロキシアルキル（
Ｃ□〜Ｃ，、）；ベンジル、アルコキシベンジル（ｃ
ｅ〜Ｃ＞＊’）［メトキシ、工１−キシ、インブトキシ
など］、フェニルエチル、フェニルプロピル、 フェニ
ルブチル。
収の速度を高める組成物および方法に関する。組成物は
一般に使用される薬学的に使用し得る賦形剤と処方され
るし一ドーパのエステル形態（前駆体）の有効量および
任意によりカルビドーパおよびペンゼラジドのようなデ
カルボキシラーゼインヒビターを包含している。方法は
一般に直腸投与することができる用量形態を投与するこ
とを包含し、該用量形態は、直腸吸収速度を高めるのに
有効な十分斌のＬ−ドーパエステルの治療上有効な量と
任意によりデカルボキシラーゼインヒビターを包含して
いる。本発明のＬ−ドーパ前駆体エステル誘導体は以下
の一般式［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、テトラデシル、ヘキサデシルなどの直鎖
または分枝鎖アルキル（Ｃｔ〜Ｃ２ａ ） ；フェニル
、トリルなどのアリール（ＣＳ〜Ｃ９）；必要によりア
ルコキシ（ｃｔ−Ｅ）［メトキシ、エトキシ、ブトキシ
などコ、カルボアルコキシ（Ｃｔ〜５）［メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニルなどコ、アミノ、モノまたはジアル
キルアミノ（Ｃ１〜Ｃ□。）［メチルアミノ、メチルエ
チルアミノ、ジエチルアミノなどコツアシルアミノ（Ｃ
ｔ〜Ｃ５）［アセトアミド、ブチルアミドなどコ、ケト
アルキル（Ｃ□〜Ｃ６）［メチルケト、エチルケト、ブ
チルケトなど］、ハロ［クロロ、ブロモなどコまたはカ
ルボキシアミドを有する４−ヒドロキシブチル、２−ヒ
ドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１
，３−ジヒドロキシプロピル、６−ヒドロキシヘキシル
および５−ヒドロキシペンチルなどの置換されたおよび
置換されないモノ、シまたはポリヒドロキシアルキル（
Ｃ□〜Ｃ，、）；ベンジル、アルコキシベンジル（ｃ
ｅ〜Ｃ＞＊’）［メトキシ、工１−キシ、インブトキシ
など］、フェニルエチル、フェニルプロピル、 フェニ
ルブチル。
フェニルヘキシル、フェニルオクチルなどのような置換
されたおよび置換されないアラルキル（Ｃ，〜Ｃ２゜）
である。コおよび薬学的に使用し得る有機または無機対
イオン塩によって記載されるのが最善である。
されたおよび置換されないアラルキル（Ｃ，〜Ｃ２゜）
である。コおよび薬学的に使用し得る有機または無機対
イオン塩によって記載されるのが最善である。
Ｌ−ドーパのエステルおよびその塩を製造する合成方法
は当業界で公知であり、引例、即ち米国特許第３，８９
１，６９６号および同第４，０３５，５０７号およびジ
ャーナル オブ ファーマスーチ力ル サイエンシス、
第６２巻、５１０頁（１９７３年）を本明細書中に引用
する。直腸内適用のための処方はマイクロエネマ（ｍｉ
ｃｒｏｅｎｅ＠ａ）、生薬、直腸錠剤、直腸デバイス（
ｄａν１ｃｅ）持続放出処方および当業界で公知の他の
標準操作として調製することができる。好適な処方は、
Ｌ−ドーパの治療血漿レベルを十分量じる前駆体の薬理
学的に必要とされる服用量、任意によりデカルボキシラ
ーゼインヒビターの十分量および使用し得る組成物を処
方するための十分な坐薬基剤を包含している固体坐薬で
ある。賦形剤および坐薬基剤の方法および選択は当業者
によく知られており、該処方の組成物は本発明による固
体坐薬に限定されない。
は当業界で公知であり、引例、即ち米国特許第３，８９
１，６９６号および同第４，０３５，５０７号およびジ
ャーナル オブ ファーマスーチ力ル サイエンシス、
第６２巻、５１０頁（１９７３年）を本明細書中に引用
する。直腸内適用のための処方はマイクロエネマ（ｍｉ
ｃｒｏｅｎｅ＠ａ）、生薬、直腸錠剤、直腸デバイス（
ｄａν１ｃｅ）持続放出処方および当業界で公知の他の
標準操作として調製することができる。好適な処方は、
Ｌ−ドーパの治療血漿レベルを十分量じる前駆体の薬理
学的に必要とされる服用量、任意によりデカルボキシラ
ーゼインヒビターの十分量および使用し得る組成物を処
方するための十分な坐薬基剤を包含している固体坐薬で
ある。賦形剤および坐薬基剤の方法および選択は当業者
によく知られており、該処方の組成物は本発明による固
体坐薬に限定されない。
一般に本発明の実施に使用される有効薬剤の量は １日
当り２００ｍｇ〜２．５ｇの範囲である。必要によりデ
カルボキシラーゼインヒビターは有効薬剤の量の１：２
５〜１：４の比で包含することができる。本明細書中で
使用される薬学的に使用し得る賦形剤は全組成物量の５
５〜９５％の範囲であることができる。
当り２００ｍｇ〜２．５ｇの範囲である。必要によりデ
カルボキシラーゼインヒビターは有効薬剤の量の１：２
５〜１：４の比で包含することができる。本明細書中で
使用される薬学的に使用し得る賦形剤は全組成物量の５
５〜９５％の範囲であることができる。
次の実施例は、本発明の種々の組成物の製造方法を例示
するものである。実施例は、限定というよりはむしろ例
示として解釈されるべきである。
するものである。実施例は、限定というよりはむしろ例
示として解釈されるべきである。
実施例 Ｉ
Ｌ−ドーパ２．０■あるいはＬ−ドーパエチルエステル
ＨＣＱ ２．６６■（Ｌ〜ドーパ２、Ｏｍｇに等価）の
いずれかを含有する水性マイクロエネマ液（２５０μＱ
）を調製した。
ＨＣＱ ２．６６■（Ｌ〜ドーパ２、Ｏｍｇに等価）の
いずれかを含有する水性マイクロエネマ液（２５０μＱ
）を調製した。
その溶液をｐＨ５，５に調製し、酸化を防止するために
０．０２％アスコルビン酸を含有させた。麻酔したラッ
トに直腸投与した後、血液試料を集め、血漿Ｌ−ドーパ
をＨＰＬＣによって定量した。以ドに示される結果は、
Ｌ−ドーパエチルエステルＨＣΩ処方で得られたＬ−ド
ーパの著しく高い血漿レベルを示している。
０．０２％アスコルビン酸を含有させた。麻酔したラッ
トに直腸投与した後、血液試料を集め、血漿Ｌ−ドーパ
をＨＰＬＣによって定量した。以ドに示される結果は、
Ｌ−ドーパエチルエステルＨＣΩ処方で得られたＬ−ド
ーパの著しく高い血漿レベルを示している。
ＯＮ、Ｄ、 龜 Ｎ、Ｄ。
１５ ０．０２ ± ０．０２ ０．２
７ ± ０．０４３０ ０．０２ ± ０．
０１ ０．２０ ± ０．０８６０ ０．
０１±０．００１ ０．０８±０．旧９０ ０．０
１±ｏ、ｏｔ ｏ、ｏｓ±０．０１ａ Ｎ、Ｄ、
＝検出不能 ｂ ＃脈注射により投与されたＬ−ドーパ２．０■に対
して計算された生体有効性％ 去１例 ２ Ｌ−ドーパ代謝を低下させるために包含されるカルビド
ーパ、デカルボキシラーゼインヒビター０．５■をさら
に各々の処方に含有させる以外は、実施例１の実験条件
を繰り返した。以下に示される結果は、Ｌ−ドーパエチ
ルエステル■−ｔ ｃ ｎ処方（カルビドーパの存在下
）での血漿Ｌ−ドーパレベルおよび［、−ドーパ生体有
効性の著しい増加を示している。
７ ± ０．０４３０ ０．０２ ± ０．
０１ ０．２０ ± ０．０８６０ ０．
０１±０．００１ ０．０８±０．旧９０ ０．０
１±ｏ、ｏｔ ｏ、ｏｓ±０．０１ａ Ｎ、Ｄ、
＝検出不能 ｂ ＃脈注射により投与されたＬ−ドーパ２．０■に対
して計算された生体有効性％ 去１例 ２ Ｌ−ドーパ代謝を低下させるために包含されるカルビド
ーパ、デカルボキシラーゼインヒビター０．５■をさら
に各々の処方に含有させる以外は、実施例１の実験条件
を繰り返した。以下に示される結果は、Ｌ−ドーパエチ
ルエステル■−ｔ ｃ ｎ処方（カルビドーパの存在下
）での血漿Ｌ−ドーパレベルおよび［、−ドーパ生体有
効性の著しい増加を示している。
ＯＮ、Ｄ、 ’ Ｎ、Ｄ。
１５ ０．０６±０．０３ ０．７６±０．２
４３０ ０．１１±０．０７ １．００±０．５６
６０ ０．１１±０．０５ ０．６０±０．３９９
０ ０．１３±０．１０ ０．３６±０．２２
ａ Ｎ、Ｄ、＝検出不能 ｂ 静脈注射により投与されたし一ドーパ２．０■に対
して計算された生体有効性の％ 大＊ｅｌ−−ｑ、 Ｌ−ドーパエチルエステルＨＣＱ６６．５ｍｇ（Ｌ−ド
ーパ５０■に等価）を含有する水性処方（ｐＨ５，５０
，１％アスコルビン酸１．０＋ｓＱ ）をピーグル大に
投与するために調製した。各々のイヌにカルビドーパ（
２５ｍｇｂ 、ｉ 、 ｄ 、 ）を経口で３日前処理
した後、直腸処方を投与した。血液試料を３６０分間集
め、血漿Ｌ−ドーパレベルをＨＰ Ｌ Ｃによって定量
した。イヌにＬ−ドーパ自体を直腸経路によって投与し
た場合、吸収が著しくないことは知られている。本研究
では、Ｌ−ドーパエチルエステルＨＣＱ処方でのし一ド
ーパの生体有効性は ３４±２５．４％、ｎ＝４であっ
た。これは本適用に記載されるエステルの適用のために
血漿薬剤レベルの増加が著しいことを示す。
４３０ ０．１１±０．０７ １．００±０．５６
６０ ０．１１±０．０５ ０．６０±０．３９９
０ ０．１３±０．１０ ０．３６±０．２２
ａ Ｎ、Ｄ、＝検出不能 ｂ 静脈注射により投与されたし一ドーパ２．０■に対
して計算された生体有効性の％ 大＊ｅｌ−−ｑ、 Ｌ−ドーパエチルエステルＨＣＱ６６．５ｍｇ（Ｌ−ド
ーパ５０■に等価）を含有する水性処方（ｐＨ５，５０
，１％アスコルビン酸１．０＋ｓＱ ）をピーグル大に
投与するために調製した。各々のイヌにカルビドーパ（
２５ｍｇｂ 、ｉ 、 ｄ 、 ）を経口で３日前処理
した後、直腸処方を投与した。血液試料を３６０分間集
め、血漿Ｌ−ドーパレベルをＨＰ Ｌ Ｃによって定量
した。イヌにＬ−ドーパ自体を直腸経路によって投与し
た場合、吸収が著しくないことは知られている。本研究
では、Ｌ−ドーパエチルエステルＨＣＱ処方でのし一ド
ーパの生体有効性は ３４±２５．４％、ｎ＝４であっ
た。これは本適用に記載されるエステルの適用のために
血漿薬剤レベルの増加が著しいことを示す。
プロピルエステルＨＣＱの直腸投与後のＬ−ドーパの兜
復互舛作 各々のラットにカルビドーパ０．５ｍｇの存在または不
存在下でＬ−ドーパ２ 、 Ｑ ｍｇあるいはＬ−ドー
パ２−ヒドロキシプロピルエステルＨＣＱ２．８１１Ｉ
ｇのいずれかを含有する２５０μＱ水性マイクロエネマ
液（０，１％アスコルビン酸、ｐＨ５）を投与した。こ
の溶液は直腸内の深さ２．５１で投与した。血液試料を
９０分間集め、血漿Ｌ−ドーパを定量し、Ｌ−ドーパの
生物有効性の％をＬ−ドーパの静脈投与に比べて計算し
た。結果を次の表で示した。
復互舛作 各々のラットにカルビドーパ０．５ｍｇの存在または不
存在下でＬ−ドーパ２ 、 Ｑ ｍｇあるいはＬ−ドー
パ２−ヒドロキシプロピルエステルＨＣＱ２．８１１Ｉ
ｇのいずれかを含有する２５０μＱ水性マイクロエネマ
液（０，１％アスコルビン酸、ｐＨ５）を投与した。こ
の溶液は直腸内の深さ２．５１で投与した。血液試料を
９０分間集め、血漿Ｌ−ドーパを定量し、Ｌ−ドーパの
生物有効性の％をＬ−ドーパの静脈投与に比べて計算し
た。結果を次の表で示した。
■−−ドーパ ３ ± ２ ９ ± ６テ
）ＩｉＨＣＱ ８ ＝ｔ： ３ ａ １
９ ＋ ９”ａ ｐ＜０．０５レベルでＬ−ドー
パ投与より統計的に高い 犬ＩＬｉ 朋− 各々のラットにカルビドーパ０．５ｍｇの存在または不
存在下でＬ−ドーパ２．ＯｍｇあるいはＬ−ドーパ４−
ヒドロキシブチルエステルＨＣＱのいずれかを含有する
２５０μΩの水性マイクロエネマ液（０，１％アスコル
ビン酸、ＰＨ５）を投与した。この溶液は直腸内の深さ
２．５ａｍで投与した。血液試料を９０分間集め、血漿
Ｌ−ドーパを定量し、Ｌ−ドーパの生物有効性％をＬ−
ドーパの静脈投与に比べて計算した。結果を次の表に示
す。
）ＩｉＨＣＱ ８ ＝ｔ： ３ ａ １
９ ＋ ９”ａ ｐ＜０．０５レベルでＬ−ドー
パ投与より統計的に高い 犬ＩＬｉ 朋− 各々のラットにカルビドーパ０．５ｍｇの存在または不
存在下でＬ−ドーパ２．ＯｍｇあるいはＬ−ドーパ４−
ヒドロキシブチルエステルＨＣＱのいずれかを含有する
２５０μΩの水性マイクロエネマ液（０，１％アスコル
ビン酸、ＰＨ５）を投与した。この溶液は直腸内の深さ
２．５ａｍで投与した。血液試料を９０分間集め、血漿
Ｌ−ドーパを定量し、Ｌ−ドーパの生物有効性％をＬ−
ドーパの静脈投与に比べて計算した。結果を次の表に示
す。
Ｌ−ドーパ ３ ± ２ ９ ± ６ステ
ルＨｃＱ １００ ：ｔ １３ ” １００
±４５ ’ａｐ＜０．０５ レベルでＬ−ドーパ投与よ
り統計的に高い。
ルＨｃＱ １００ ：ｔ １３ ” １００
±４５ ’ａｐ＜０．０５ レベルでＬ−ドーパ投与よ
り統計的に高い。
イヌにカルビドーパを経口で３日間前処理した（２５１
１ｇｂ、ｉ、ｄ、）、調査日に各々のイヌにＬ−ドーパ
５０＋ａｇあるいはＬ−ドーパ４〜ヒドロキシブチルエ
ステルＨＣＱ ７７．５ｍｇのいずれかを含有する１ｍ
Ｑの水性マイクロエネマ液（０，１％アスコルビン酸、
ｐＨ５）を投与した。この溶液は直腸内の深さ４．５ｃ
ｍで投与した。血液試料を４時間集め。
１ｇｂ、ｉ、ｄ、）、調査日に各々のイヌにＬ−ドーパ
５０＋ａｇあるいはＬ−ドーパ４〜ヒドロキシブチルエ
ステルＨＣＱ ７７．５ｍｇのいずれかを含有する１ｍ
Ｑの水性マイクロエネマ液（０，１％アスコルビン酸、
ｐＨ５）を投与した。この溶液は直腸内の深さ４．５ｃ
ｍで投与した。血液試料を４時間集め。
血漿Ｌ−ドーパを定量し、Ｌ−ドーパの生物有効性％を
Ｌ−ドーパの静脈投与に比べて計算した。結果を次の表
に示す６ Ｌ−ドーパ 〈 １ａ ｐ＜
０．００１ レベルで Ｌ−ドーパの投与より統計
的に高い。
Ｌ−ドーパの静脈投与に比べて計算した。結果を次の表
に示す６ Ｌ−ドーパ 〈 １ａ ｐ＜
０．００１ レベルで Ｌ−ドーパの投与より統計
的に高い。
Ｌ−ドーパの種々のエステルを体重１ｋｇ当りＬ−ドー
パ２．Ｑｍｇ（ラット）あるいは体重１ｋｇ当りＬ−ド
ーパ等価物２Ｑｍｇ（イヌ）に等価の服用量でラットお
よびイヌに直腸投与した。血漿を集め、Ｌ−ドーパをＨ
ＰＬＣによって定量し、Ｌ−ドーパの生物有効性を静脈
投与に対して計算した。
パ２．Ｑｍｇ（ラット）あるいは体重１ｋｇ当りＬ−ド
ーパ等価物２Ｑｍｇ（イヌ）に等価の服用量でラットお
よびイヌに直腸投与した。血漿を集め、Ｌ−ドーパをＨ
ＰＬＣによって定量し、Ｌ−ドーパの生物有効性を静脈
投与に対して計算した。
Ｌ−ドーパおよびＬ−ドーパエステルのＬ−ドーパ生物
有効性％ （平均±５Ｏ） Ｉ７−ドーパ ３± ２ 〜１８
ラットはカルビドーパで前処理しなかった。
有効性％ （平均±５Ｏ） Ｉ７−ドーパ ３± ２ 〜１８
ラットはカルビドーパで前処理しなかった。
Ｌ−ドーパの静脈投与に対して計算した。
ｂ イヌはカルビドーパを経口で前処理した（２５Ｂ
ｂ、ｉ、ｄ、 Ｘ ３ ＦＪ間）。
ｂ、ｉ、ｄ、 Ｘ ３ ＦＪ間）。
カルビドーパ前処理したイヌでし−ドーパ静脈投与に対
して計算した。
して計算した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＝アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）、アリー
ル（Ｃ＿６〜Ｃ＿９）、置換されたおよび置換されない
モノ、ジまたはポリヒドロキシアルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿
２＿０）、置換されたおよび置換されないアラルキル（
Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）］ で表されるＬ−ドーパのエステルおよび薬学的に使用し
得る有機または無機対イオン塩の治療上有効な用量を包
含している処方を投与することによってＬ−ドーパの直
腸吸収を高める薬学組成物。 ２、Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブ チル、ペンチル、テトラデシルおよびヘキサデシルから
なる群から選択されるアルキル、フェニルおよびトリル
からなる群から選択されるアリール、ベンジル、アルコ
キシベンジル（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿４）、フェニルエチル
、フェニルプロピル、フェニルブチルおよびフェニルオ
クチルからなる群から選択される置換されたまたは置換
されないアラルキルまたは４−ヒドロキシブチル、６−
ヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシプロピル、５−ヒ
ドロキシペンチル、１，３−ジヒドロキシプロピルおよ
び２，３−ジヒドロキシプロピルからなる群から選択さ
れる置換されたまたは置換されないモノ、ジまたはポリ
ヒドロキシアルキル （Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）である請求項１記載の組成物。 ３、該アルキルがエチル、プロピルまた はブチルであり、該アリールがトリルであり、該置換さ
れたおよび置換されないアラルキルがフェニルエチルま
たはメトキシベンジルであり、または該置換されたまた
は置換されないモノ、ジまたはポリヒドロキシアルキル
が４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシプロピルまた
は２，３−ジヒドロキシプロピルである請求項２記載の
組成物。 ４、ヒドロキシアルキル基の該置換され た置換基がアルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）、カルボアル
コキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿５）、アミノ、モノまたはジアル
キルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）、アシルアミノ（Ｃ
＿１〜Ｃ＿５）、ケトアルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）、ハ
ロおよびカルボキシアミドからなる群から選択される請
求項１記載の組成物。 ５、該アルコキシがメトキシ、エトキシ、 およびブトキシからなる群から選択され、該カルボアル
コキシがメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル
からなる群から選択され、該モノおよびジアルキル−ア
ミノがメチルアミノ、メチルエチルアミノおよびジエチ
ルアミノからなる群から選択され、該アシルアミノがア
セトアミド、プロピオンアミドおよびブチルアミドから
なる群から選択され、該ケトアルキルがメチルケト、エ
チルケトおよびブチルケトからなる群から選択され、該
ハロがクロロおよびブロモからなる群から選択される請
求項４記載の組成物。 ６、該アルコキシがメトキシであり、該 カルボアルコキシがエトキシカルボニルであり、該モノ
またはジアルキルアミノがメチルアミノまたはジエチル
アミノであり、該アシルアミノがアセトアミドであり、
該ケトアルキルがメチルケトであり、該ハロがクロロで
ある請求項４記載の組成物。 ７、さらにデカルボキシラーゼインヒビ ターを包含している請求項１記載の組成物。 ８、該デカルボキシラーゼインヒビター がカルビドーパおよびベンゼラジドからなる群から選択
される請求項７記載の組成物。 ９、該デカルボキシラーゼインヒビター がカルビドーパである請求項７記載の組成物。 １０、マイクロエネマ形態または坐薬形態 の請求項１記載の組成物。 １１、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＝アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）、アリー
ル（Ｃ＿６〜Ｃ＿９）、置換されたおよび置換されない
モノ、ジまたはポリヒドロキシアルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿
２＿０）、置換されたおよび置換されないアラルキル（
Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）］を有するＬ−ドーパのエステル
および薬学的に使用し得る有機または無機対イオン塩の
治療上有効な用量を包含している直腸投与組成物の吸収
速度を高める方法。 １２、Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブ チルおよびヘキサデシルからなる群から選択されるアル
キル、フェニルおよびトリルからなる群から選択される
アリール、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシプロ
ピル、２，３−ジヒドロプロピル、１，３−ジヒドロプ
ロピル、６−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシ−２
−メトキシブチル、５−ヒドロキシペンチルおよび２−
ヒドロキシ−４−ジエチルアミノブチルからなる群から
選択される置換されたおよび置換されないモノ、ジまた
はポリヒドロキシアルキルまたはベンジル、ｏ．ｍ．メ
トキシベンジルおよびフェニルエチルからなる群から選
択される置換されたおよび置換されないアラルキルであ
る請求項１１記載の方法。 １３、該アルキルがエチルまたはプロピル またはブチルであり、該アリールがトリルであり、該置
換されたおよび置換されないモノ、ジまたはポリヒドロ
キシアルキルが４−ヒドロキシブチルまたは２−ヒドロ
キシプロピルであり、該置換されたおよび置換されない
アラルキルがフェニルエチルまたはメトキシベンジルで
ある請求項１２記載の方法。 １４、該組成物がさらにデカルボキシラー ゼインヒビターを包含している請求項１１記載の方法。 １５、該デカルボキシラーゼインヒビター がカルビドーパおよびベンゼラジドからなる群から選択
される請求項１４記載の方法。 １６、該Ｌ−ドーパのエステルがマイクロ エネマ形態または坐薬形態にある請求項１１記載の方法
。
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