DE3872029T2 - Rektal absorbierbare form von l-dopa. - Google Patents

Rektal absorbierbare form von l-dopa.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen von Esterderivaten von L-Dopa als Arzneimittelvorstufe zur Verbesserung der Absorption über rektale therapeutische Anwendung. Insbesondere betriftt die Erfindung substituierte und unsubstituierte Mono-, Di- und Polyhydroxyalkylester von L-Dopa und ihre pharmazeutisch annehmbaren Gegenion-Salze. Auch können die hier offenbarten Zusammensetzungen und Verfahren gegebenenfalls einen Decarboxylaseinhibitor wie Carbidopa und Benserazid enthalten. Der Inhibitor spielt drei lebenswichtige Rollen, nämlich 1.) verhindert den Abbau von L-Dopa, 2.) reduziert übliche bekannte Nebenwirkungen und 3.) läßt ferner die pharmakologische Aktivität von L-Dopa zur Wirkung kommen.
  • L-Dopa wird üblicherweise oral mit einem L- Aminosäuredicarboxylaseinhibitor verabreicht. Auf diese Weise gegeben ist L-Dopa wirksam bei der Behandlung von Parkinsonscher Krankheit. Vermutlich wegen der unberechenbaren Absorption und Blutspiegeln ist die Kontrolle der Krankheitssymptome jedoch nicht immer ausreichend. L-Dopaester haben keine besonderen Vorteile bei oraler Gabe gezeigt. Dies ist wahrscheinlich auf die Esterhydrolyse im Gastrointestinaltrakt und/oder auf präsystemische Metabolismen zurückzuführen. Diese Probleme werden durch den rektalen Weg verbessert.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet, bedeutet der Ausdruck "Arzneimittelvorstufe" ein Derivat einer bekannten und bewährten Verbindung des Standes der Technik, dessen Derivat, wenn es im Blutstrom eines Warmblüters absorbiert ist, sich in der Weise "spaltet", um die bewährte Arzneimittelform freizugeben und dieser zu ermöglichen, eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit als die, die erreicht werden könnte, wenn die bewährte Arzneimittelform per se verabreicht worden wäre, zu erbringen.
  • Wie ebenfalls in dieser Erfindung verwendet, bedeutet der Ausdruck "Spaltung", daß die bewährte Arzneimittelform freigegeben wird und der verbliebene "abgespaltene" Teil nicht toxisch und in der Weise metabolisiert, daß nicht toxische, metabolische Produkte entstehen.
  • Es ist im Stand der Technik bekannt, daß Dopa, L-Dopa und Dopamin und deren Salze als aktive Mittel zur Behandlung oder Handhabung einer großen Breite von Krankheitszuständen oder - umständen geeignet sind, d. h., sie sind geeignet als anticholinergische Mittel, Mittel gegen Parkinson, adrenergische Mittel, kardiotonische Mittel. Im allgemeinen siehe Cutting's Handbook of Pharmacology, 41, "Sympathetic Stimulants of Adrenergic Agents", S. 436-455, 6. Auflage (1979); The Merck Index, S. 3424 & 5314, 9. Auflage (1976).
  • Trotzdem ist es auch im Stand der Technik bekannt, daß sympathomimetische Amine und verschiedene im Stand der Technik bekannte therapeutisch aktive Derivate davon durch bestimmte inherente Nachteile, beträchtliche ernste Probleme bei der biologischen Verfügbarkeit und physiologischen Verfügbarkeit bei Verabreichung gekennzeichnet sind. Solche verringerte Verfügbarkeit kann teilweise der schwachen Lipidlöslichkeit zugeschrieben werden [wegen der Gegenwart der hydrophilen phenolischen Hydroxylgruppen] und auch den metabolischen Nachteilen während und nach üblicher Verabreichung.
  • Weiter ist es auch im Stand der Technik bekannt, daß L-Dopa nach oraler Verabreichung im Magen und Dünndarm umfassenden Metabolismus erfährt. Ester von L-Dopa, wenn diese oral verabreicht sind, zeigen gegenüber L-Dopa keinen Vorteil. Zusätzlich hatten bestimmte Teile von Patientenpopulationen große Schwierigkeiten beim Schlucken oraler Formulierungen.
  • Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Verbesserung der rektalen Absorption von Esterderivaten als Arzneimittelvorstufen von L-Dopa, insbesondere deren substituierte und unsubstituierte Mono-, Di- und Polyhydroxyalkylester und deren pharmazeutischen annehmbaren Gegenion-Salzen. Gegebenenfalls können diese Zusammensetzungen einen Decarboxylaseinhibitor wie Carbidopa und Benserazid enthalten. Denn es besteht ein Bedarf für eine absorbierbare Form von L-Dopa, die über einen alternativen Weg (einen anderen als oral) verabreicht werden kann und welche therapeutisch wirksame Plasmaspiegel von L-Dopa ergibt.
  • Demgemäß ist eine wesentliche Aufgabe der Erfindung eine absorbierbare Form von L-Dopa für rektale Verabreichung bereitzustellen.
  • Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, eine Arzneimittelvorstufenform von L-Dopa bereitzustellen, die gekennzeichnet ist durch verbesserte Löslichkeit, in pharmazeutischen Standardformulierungen Warmblütern verabreicht werden kann, um einen systemischen physiologisch und pharmakologisch nützlichen Effekt hervorzurufen, und die verbesserte biologische Verfügbarkeit und physiologische Verfügbarkeit aufweist.
  • Eine weitere Aufgabe ist, L-Dopa-Azneimittelvorstufen bereitzustellen, die eine effektivere sympathomimetische Reaktion bei niedrigeren Konzentrationen oder Dosierungsspiegeln als mit ihren Stammolekülen, hervorzurufen.
  • Die L-Dopaester der Erfindung können rektal (mit oder ohne einen Decarboxylaseinhibitor) als eine Suppositorienform verabreicht werden. Abgabe und Absorption des Arzneimittels und folgende Hydrolyse im Blut ergibt L-Dopa, das verfügbar ist, um dessen eigentlichen pharmakologischen Wirkungen zu zeigen.
  • Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die die Absorptionsgeschwindigkeit einer rektal verabreichten Arzneimittelvorstufenform von L-Dopa verbessern. Die Zusammensetzungen umfassen eine wirksame Menge einer Esterform von L-Dopa (Arzneimittelvorstufe) und gegebenenfalls einen Decarboxylaseinhibitor, wie Carbidopa und Benserazid, formuliert mit üblicherweise verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten. Das Verfahren umfaßt im allgemeinen Verabreichen einer Dosierungsform, die geeignet ist, rektal verabreicht zu werden, worin diese Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge eines L-Dopaesters in einer ausreichenden Menge umfaßt, um wirksam die rektalen Absorptionsgeschwindigkeiten zu verbessern, und gegebenenfalls einen Decarboxylaseinhibitor. Die erfindungsgemäßen L-Dopa- Esterderivate als Arzneimittelvorstufe werden am besten durch die folgende allgemeine Formel beschrieben:
  • worin R substituiertes oder unsubstituiertes Mono-, Di- oder Polyhydroxyalkyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) ist, wie 4-Hydroxybutyl, 2- Hydroxybutyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1,3- dihydroxypropyl, 6-Hydroxyhexyl und 5-Hydroxypentyl, gegebenenfalls mit einem Substituenten wie Alkoxy (C&sub1;-&sub5;) [Methoxy, Ethoxy und Butoxy]; Carbalkoxy (C&sub1;-&sub5;) [Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl]; Amino; Mono- oder Dialkylamino (C&sub1;-C&sub1;&sub0;) [Methylamino, Methylethylamino und Diethylamino]; Acylamino (C&sub1;-C&sub5;) [Acetamido und Butyramido]; Ketoalkyl (C&sub1;-C&sub5;) [Methylketo, Ethylketo und Butylketo]; Halogen [Chlor und Brom] oder Carboxamid; substituiertes und unsubstituiertes Aralkyl (C&sub7;-C&sub2;&sub0;) wie Benzyl, Alkoxybenzyl (C&sub8;-C&sub1;&sub4;) [Methoxy, Ethoxy und Isobutoxy]; Phenethyl; Phenylpropyl; Phenylbutyl; Phenylhexyl und Phenyloctyl; und pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Gegenion-Salze.
  • Die Syntheseverfahren zur Herstellung der L-Dopaester und deren Salze sind im Stand der Technik bekannt, nämlich U.S.- Patent-Nrn. 3,891,696 und 4,035,507 und Journal of Pharmaceutical Sciences, 62, S. 510 (1973). Zur rektalen Verabreichung können die Formulierungen als Klistiere, Suppositorien, Rektaltabletten, rektale Vorrichtungen, Depotpräparate und andere im Stand der Technik bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Die bevorzugte Formulierung ist ein festes Suppositorium umfassend eine pharmakologisch erforderliche Dosis der Arzneimittelvorstufe, die ausreichend ist, um einen therapeutischen Plasmalevel von L-Dopa bereitzustellen, gegebenenfalls eine ausreichende Menge eines Decarboxylaseinhibitors und ausreichende Suppositoriengrundlage, um eine annehmbare Zusammensetzung zu formulieren. Die Verfahren und Auswahl der Exzipienten und Suppositoriengrundlage sind den Fachleuten gut bekannt und die Zusammensetzung dieser Formulierungen ist durch diese Erfindung nicht auf feste Suppositorien beschränkt.
  • Im allgemeine variiert in der Praxis die Menge des verwendeten aktiven Mittels von 200 mg bis 2,5 g pro Tag. Gegebenenfalls kann ein Decarboxylaseinhibitor in einem Verhältnis von 1:25 bis 1:4 zur Menge des aktiven Mittels enthalten sein. Der Anteil der hier verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten kann von 55 % bis 95 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung variieren.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von verschiedenen Zusammensetzungen der Erfindung. Die Beispiele sollen als beispielhaft und nicht als Beschränkung angesehen werden.
  • BEISPIEL 1 Biologische Verfügbarkeit von L-Dopa in Ratten nach rektaler Verabreichung von L-Dopa-2-hydroxypropylester-HCl
  • Jede Ratte erhielt 250 ul wäßrige Mikroenema (0,1 % Ascorbinsäure, pH 5) enthaltend entweder 2,0 mg L-Dopa oder 2,8 mg L-Dopa-2-hydroxypropylester-HCl in Gegenwart oder Abwesenheit von 0,5 mg Carbidopa. Die Lösungen wurden mit einer intrarektalen Tiefe von 2,5 cm verabreicht. Blutproben wurden nach 90 Minuten gesammelt, Plasma-L-Dopa bestimmt, und prozentuale biologische Verfügbarkeit von L-Dopa berechnet relativ zur intravenösen L-Dopa-Verabreichung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt: prozentuale biologische Verfügbarkeit von L-Dopa Mittelwert ± SD, n=3 verabreichte Lösung ohne Carbidopa mit Carbidopa L-Dopa L-Dopahydroxypropylester-HCl a Statistisch größer als L-Dopa-Verabreichung bei dem Niveau p < 0,05
  • BEISPIEL 2 Biologische Verfügbarkeit von L-Dopa nach rektaler Verabreichung von L-Dopa-4-hydroxybutylester-HCl
  • Jede Ratte erhielt 250 ul wäßriges Mikroenema (0,1 % Ascorbinsäure, pH 5) enthaltend entweder 2,0 mg L-Dopa oder 3,1 mg L-Dopa-4-hydroxybutylester-HCl in Gegenwart oder Abwesenheit von 0,5 mg Carbidopa. Die Lösungen wurden mit einer intrarektalen Tiefe von 2,5 cm verabreicht. Blutproben wurden nach 90 Minuten gesammelt, Plasma-L-Dopa bestimmt, und prozentuale biologische Verfügbarkeit von L-Dopa berechnet relativ zur intravenösen L-Dopa-Verabreichung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt: prozentuale biologische Verfügbarkeit von L-Dopa Mittelwert ± SD, n=3 verabreichte Lösung ohne Carbidopa mit Carbidopa L-Dopa L-Dopa-4-hydroxybutylester-HCl a Statistisch größer als L-Dopa-Verabreichung bei dem Niveau p < 0,05
  • BEISPIEL 3 Biologische Verfügbarkeit von L-Dopa bei Hunden nach rektaler Verabreichung von L-Dopa-4-hydroxybutylester-HCl
  • Hunde wurden drei Tage mit oralem Carbidopa (25 mg b.i.d.) vorbehandelt. Jeder Hund erhielt am Versuchstag einen 1 ml wäßrigen Mikroenema (0,1 % Ascorbinsäure, pH 5) enthaltend entweder 50 mg L-Dopa oder 77,5 mg L-Dopa-4-hydroxybutylester- HCl. Die Lösung wurde mit einer intrarektalen Tiefe von 4,5 cm verabreicht. Blutproben wurden nach 4 Stunden gesammelt, Plasma-L-Dopa bestimmt und prozentuale biologische Verfügbarkeit von L-Dopa berechnet relativ zur intravenösen L- Dopa-Verabreichung berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt: prozentuale biologische Verfügbarkeit von L-Dopa Mittelwert ± SD, n=3 verabreichte Lösung L-Dopa L-Dopa-4-hydroxybutylester-HCl a Statistisch größer als L-Dopa-Verabreichung bei dem Niveau p < 0,001

Claims (14)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung der rektalen Absorption von L-Dopa, welche eine therapeutisch wirksame Dosismenge eines Esters von L-Dopa der Strukturformel umfäßt:
worin R substituiertes oder unsubstituiertes Mono-, Di- oder Polyhydroxyalkyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) ist,
sowie pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Gegenion-Salze.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R substituiertes oder unsubstituiertes Mono-, Di- oder Polyhydroxyalkyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;) ist, ausgewählt aus 4-Hydroxybutyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Hydroxybutyl, 2-Hydroxypropyl, 5-Hydroxypentyl, 1,3-Dihydroxypropyl und 2,3-Dihydroxypropyl.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das substituierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Polyhydroxyalkyl 4-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl oder 2,3-Dihydroxypropyl ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Substituenten der substituierten Hydroxyalkylgruppe ausgewählt sind aus Alkoxy (C&sub1;-C&sub5;), Carbalkoxy (C&sub1;-C&sub5;), Amino, Mono- oder Dialkylamino (C&sub1;-C&sub1;&sub0;), Acylamino (C&sub1;-C&sub5;), Ketoalkyl (C&sub1;-C&sub5;), Halogen und Carboxamid.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Alkoxy aus Methoxy, Ethoxy und Butoxy ausgewählt ist; das Carbalkoxy aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl ausgewählt ist; das Mono- und Dialkylamino aus Methylamino, Methylethylamino und Diethylamino ausgewählt ist; das Acylamino aus Acetamido, Propionamido und Butyramido ausgewählt ist; das Ketoalkyl aus Methylketo, Ethylketo und Butylketo ausgewählt ist; und das Halogen aus Chlor und Brom ausgewählt ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Alkoxy Methoxy ist, das Carbalkoxy Ethoxycarbonyl ist, das Mono- oder Dialkylamino Methylamino oder Diethylamino ist, das Acylamino Acetamido ist, das Ketoalkyl Methylketo ist und das Halogen Chlor ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welche weiterhin einen Decarboxylaseinhibitor umfaßt.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Decarboxylaseinhibitor aus der aus Carbidopa und Benserazid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Decarboxylaseinhibitor Carbidopa ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form eines Klistiers oder Suppositoriums.
11. Verwendung eines Esters von L-Dopa mit der Strukturformel:
worin R substituiertes oder unsubstituiertes Mono-, Di- oder Polyhydroxyalkyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) ist,
sowie pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Gegenion-Salze davon,zur Herstellung einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Zusammensetzung.
12. Verwendung nach Anspruch 11, worin die Zusammensetzung weiterhin einen Decarboxylaseinhibitor umfaßt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, worin der Decarboxylaseinhibitor aus Carbidopa und Benserazid ausgewählt ist.
14. Verwendung nach Anspruch 11, worin der Ester von L-Dopa in Form eines Klistiers oder Suppositoriums vorliegt.
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