DE69300037T2 - Verwendung von Bucillamin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cystinuria. - Google Patents
Verwendung von Bucillamin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cystinuria.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Cystinurie. Cystinurie ist eine durch angeborene metabolische Störungen hervorgerufene Erkrankung, bei der die resorbierende Funktion von Cystin. Lysin, Ornithin und Arginin in die Tubuli renalis erblich geschädigt ist und in den Urin eine übermäßige Menge von Aminosäuren ausgeschieden wird. Aminosäuren sind mit Ausnahme von Cystin in Urin löslich und rufen keine Schwierigkeiten hervor. Cystin ist jedoch in Urin sehr wenig löslich und kristallisiert im Harnapparat unter Bildung von Steinen. Die unmittelbaren Hauptbeschwerden von Cystinurie-Patienten sind Kolik, Hämaturie usw., die durch Cystin-Steine hervorgerufen werden. Gelegentlich wird durch eine Sekundärinfektion eine Pyelonephritis oder Cystitis hervorgerufen.
- Therapeutische Methoden können eingeteilt werden in zwei operative Methoden, nämlich die operative Entfernung von Cystin-Steinen oder die Zerstörung von Cystin-Steinen durch eine Stoßwelle, sowie die Auflösung von Cystin-Steinen. Für die Auflösung sind bekannt: eine Methode der Einnahme von Flüssigkeit, eine Alkalisierungsmethode und ein Arzneistoff mit D-Penicillamin oder Tiopronin (Urol. Clin. North Am., 14, 339 (1987)).
- Wenn ein Cystin-Stein operativ entfernt wird, wird der Cystinurie-Patient von den direkten Beschwerden befreit. Eine der letzten Methoden, nämlich die Auflösung, beugt nicht dem Problem des Wiederauftretens der Bildung von Cystin-Steinen vor. Darüberhinaus bestehen weitere Probleme bei den operativen Methoden. Beispielsweise bildet sich manchmal der Stein an einer Stelle, von der aus er operativ nur unter Schwierigkeiten entfernt werden kann. Der Cystin-Stein ist durch die Stoßwellenbehandlung schwer zu zerstören, da er härter ist als andere Arten von Steinen. Daher ist eine der letzteren Methoden, die den Cystin-Stein auflösen und dem Wiederauftreten der Steinbildung vorbeugen kann, zur Behandlung der Cystinurie sehr bedeutend.
- Allerdings haben die Methode der Flüssigkeitseinnahme und die Methode der Alkalisierung einige Nachteile. Beispielsweise muß bei der Methode der Flüssigkeitseinnahme ein Erwachsener 4 bis 6 Liter Wasser am Tag trinken. und die Einnahme einer so großen Wassermenge ist für einen Patienten sehr beschwerlich. Bei der Methode der Alkalisierung wird der pH-Wert des Urins zum Auflösen des Cystin-Steins durch Verabreichung von Alkali. z.B. Natriumhydrogencarbonat, erhöht, was jedoch den Einsatz von guten Bedingungen zur Bildung von Phosphat-Steinen bedeutet.
- Es wurde daher ein Vorgehen zur Umwandlung von Cystin in ein wasserlösliches gemischtes Disulfid durch Verabreichung eines eine Mercapto-Gruppe aufweisenden Arzneistoffes empfohlen. um den Cystin-Stein aufzulösen und einem Wiederauftreten der Steinbildung vorzubeugen. D-Penicillamin, ein zuerst eingesetztes Arzneistoff, war zwar wirksam, hat jedoch den Nachteil ernster Nebenwirkungen. Es wurde berichtet, daß die Verwendung von Tiopronin, alpha-Mercaptopropionylglycin, anstelle von D-Penicillamin die Nebenwirkungen reduzieren kann (Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., 129, 927 (1968), Urol., Clin. North Am., 14. 339 (1987)). Es werden jedoch wirksamere und sicherere Arzneistoffe zur Behandlung von Cystinurie angestrebt.
- Bucillamin, der Hauptbestandteil in der vorliegenden Erfindung, war bekannt als sicherer Arzneistoff und verwendbar als ein Antirheumatikum. ein Verflüssigungsmittel für Sputum, ein Suppressor bei Leberstörungen oder als ein Antikatarakt-Mittel (JP-A-11888/1985, 5388/1981, 13922/1987 und 13964/1988). Es ist bekannt, daß Bucillamin auf zahlreichen therapeutischen Gebieten verwendbar ist. wobei jedoch eine Anwendung auf Cystinurie noch nicht untersucht worden ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung von Bucillamin der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder zum Vorbeugung von Cystinurie.
- Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind das Natriumsalz und das Kaliumsalz.
- Cystinurie ist eine erbliche Erkrankung, gekennzeichnet durch eine übermäßige Ausscheidung von Cystin usw. im Urin, und bewirkt die Bildung von Cystin-Stein im Harnapparat. Medizinische Methoden werden zur Behandlung von Cystinurie äußerst wirksam zur Anwendung gebracht. Es ist bekannt, daß das geringe Nebenwirkungen zeigende Tiopronin den Cystin-Stein auflöst, einem Wiederauftreten der Bildung von Cystin-Stein vorbeugt und zur Behandlung von Cystinurie verwendbar ist. Wir haben Untersuchungen durchgeführt, um wirksamere Arzneistoffe als Tiopronin zu finden.
- Als Ergebnis unserer genauen Untersuchungen haben wir festgestellt, daß Bucillamin eine überlegene Wirkung auf Cystinurie zeigt. Wir haben die Anwendbarkeit von Bucillamin für Cystinurie mit Hilfe eines in vitro-Tests untersucht, bei dem Bucillamin einer Pufferlösung von Cystin zugesetzt und die Herabsetzung der Konzentration von Cystin gemessen wurde. Als Vergleichs-Verbindung wurde Tiopronin unter den gleichen Bedingungen getestet. Wie in dem pharmakologischen Test nachfolgend gezeigt wird, setzt Bucillamin die Konzentration von Cystin in einer Pufferlösung wirksamer herab als Tiopronin. Das Ergebnis bestätigt, daß Bucillamin für die Behandlung von Cystinurie verwendbar ist.
- Bucillamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können oral oder parenteral verabreicht werden. Als Darreichungsformen können Tabletten von Bucillamin auf den Markt gebracht werden. und Tabletten, Granulat, Pulver und Injektionen (offenbart in JP-A-5388/1981 und 11888/1985) verwendet werden. Ferner können Bucillamin oder ein Salz davon zu einer Spüllösung zubereitet werden, um Cystin-Steine durch eine Nierenspülung aufzulösen.
- Die Dosierung von Bucillamin oder dessen Salz wird in Abhängigkeit von dem Symptom, der Darreichungsform, dem Alter usw. eingestellt. Bei oraler Gabe beträgt die normale tägliche Dosis 10 bis 3.000 mg, vorzugsweise 50 bis 1.500 mg oder 100 bis 1.200 mg, die in einer Gabe oder in mehreren unterteilten Gaben verabreicht werden kann.
- Nachfolgend werden Beispiele zur Herstellung der Spüllösung gegeben. ZUBEREITUNGSFORM 1 Bucillamin Natriumhydroxid destilliertes Wasser zu Injektion insgesamt
- Bucillamin wird zu 80 ml destilliertem Wasser zur Injektion ("aqua ad iniectionem") zugesetzt und der pH-Wert der Lösung mit Hilfe von Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Der Lösung wird destilliertes Wasser zur Injektion zugesetzt, um auf ein Gesamtvolumen von 100 ml aufzufüllen.
- Die folgende Spüllösung der Zubereitungsform 2 kann nach einer ähnlichen Methode zubereitet werden. ZUBEREITUNGSFORM 2 Bucillamin Natriumhydroxid destilliertes Wasser zu Injektion insgesamt
- Wir haben die Anwendbarkeit von Bucillamin auf Cystinurie mit Hilfe eines in vitro-Test untersucht, bei dem Bucillamin der Pufferlösung von Cystin zugesetzt und eine Herabsetzung der Konzentration von Cystin gemessen wurde. Als Vergleichs-Verbindung wurde auch Tiopronin unter den gleichen Bedingungen getestet.
- Cystin wurde in einer Pufferlösung (0,067m, pH 6.5) in einer Konzentration von 500 Mikrogramm/ml aufgelöst. Der Lösung wurde in einer Konzentration von 250 oder 500 Mikrogramm/ml Bucillamin zugesetzt. Die Mischung wurde bei 37 ºC inkubiert. Nach 4 Stunden wurde mit Hilfe der Hochleistungsflüssigchromatographie die Konzentration von Cystin gemessen. Als Vergleich wurde Tiopronin unter den gleichen Bedingungen getestet.
- Das Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle 1 als Herabsetzung (in Prozent) der Konzentration von Cystin dargestellt. TABELLE 1 Arzneistoff Menge des Arzneistoffes in Mikrogramm/ml Herabsetzung der Konzentration von Cystin (Prozent) Bucillamin Tiopronin
- Wie in der Tabelle eindeutig gezeigt, wird die Konzentration von Cystin in der Pufferlösung wirksamer herabgesetzt als mit Tiopronin.
Claims (2)
1. Die Verwendung von Bucillamin oder eines entsprechenden
pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Vorbeugung von Cystinuria.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare
Salz ausgewählt wird zwischen Natriumsalz und Kaliumsalz.
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