DE3877226T2 - Inhibitoren des angiotensin-umwandlungsenzyms enthaltende stabilisierte arzneimittel. - Google Patents

Inhibitoren des angiotensin-umwandlungsenzyms enthaltende stabilisierte arzneimittel.

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DE3877226T2 DE8888102643T DE3877226T DE3877226T2 DE 3877226 T2 DE3877226 T2 DE 3877226T2 DE 8888102643 T DE8888102643 T DE 8888102643T DE 3877226 T DE3877226 T DE 3877226T DE 3877226 T2 DE3877226 T2 DE 3877226T2
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Description

  • Bestimmte ACE (Angiotensin Converting Enzyme) Inhibitoren, welche als Antihypertensiva verwendbar sind, sind für bestimmte Arten der Degradation anfällig. Spezifisch können Quinapril und strukturell verwandte Wirkstoffe über (1) interne nucleofile Angriffe cyclisieren, um substituierte Diketopiperazine zu bilden, (2) die Seitenkettenestergruppe hydrolysieren und (3) oxidieren, um Produkte, welche oft eine unerwünschte Färbung aufweisen, zu bilden.
  • Es wurde festgestellt, daß stabile Zusammensetzungen, welche ACE Inhibitoren des oben diskutierten Typs enthalten, unter Verwendung von Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten und Sacchariden als Stabilisatoren hergestellt werden können.
  • In einer Ausbildung wurden 48,6 Gew.-% Magnesiumcarbonat mit 5,4 Gew.-% Quinaprilhydrochlorid unter Einschluß von 38,0 Gew.-% Lactose kombiniert, um eine Zusammensetzung zu ergeben, welche oxidativer, hydrolytischer und cyclisierender Degradation bei 60ºC ein Monat wiederstand.
  • Der Dictionnaire Vidal (1985) beschreibt im Ergänzungsheft auf Seite 10, linke Spalte, ein Enalaprilmaleatpharmazeutikum, welches RENITEC heißt, und welches als Exzipienten Lactose und Mononatriumcarbonat enthält. Diese Dokument beschreibt jedoch nicht die Verwendbarkeit einer Kombination eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonates und eines Saccharides für die Stabilisierung von ACE Inhibitoren.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen zahlreiche Vorteile gegenüber Zusammensetzungen, welche nicht die hier diskutieren Stabilisierungsadditive enthalten. Prinzipiell sind wirksame Bestandteile oder Wirkstoffe, welche darin enthalten sind, virtuell gegen Cyclisierung und Hydrolyse geschützt. Zusätzlich sind die Verfärbungen, welche manchmal auftreten, wenn ACE Inhibitoren diese Klasse formuliert werden und signifikante Perioden lang stehen gelassen werden, minimiert oder vollständig eliminiert. Folglich kann eine stabile, tablettierte Quinaprilformulierung gebildet werden, welche keine detektierbare oxidative Verfärbung erleidet.
  • Zusätzlich zu der größeren Lagerstabilität sind die gegenwärtigen Formulierungen geeigneter für die Verwendung in Wirkstoffkombinationen geworden.
  • Diese und andere Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung noch deutlicher.
  • Die Erfindung betrifft:
  • I. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche
  • (a) 1 - 70 % einer Verbindung der Formel
  • worin A abwesend, ein kondensierter fünf-, sechs- oder siebengliedriger cycloaliphatischer Ring oder kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert, oder mit ein, zwei oder drei Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen subsituiert ist, ist, n Null oder eins ist; R Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon,
  • (b) 1 - 90 % eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonates und
  • (c) 5 - 90 % eines Saccharides, enthält, wobei eine Zusammensetzung, welche für (a), (b) und (c) Enalaprilmaleat, Lactose und Mononatriumcarbonat enthält, ausgenommen ist und mit dem Proviso, daß die Summe von (a), (b) und (c) 100 % nicht übersteigt.
  • II. Die Verwendung einer Zusammensetzung bestehend aus 1 - 90 % eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonates und 5 - 90 % eines Saccharides, um die Cyklisierung, Verfärbung und Hydrolyse einer Verbindung der Formel
  • worin A abwesend, ein kondensierter fünf-, sechs- oder siebengliedriger cycloaliphatischer Ring oder kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert oder durch ein oder zwei Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist, n Null oder eins ist und R Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon ist, zu inhibieren, mit dem Proviso, daß die Verbindung in einer Menge von 1-70 % vorliegt und die Summe der obigen Bestandteile 100 % nicht übersteigt, umfaßt.
  • III. Ein Verfahren zum Stabilisieren eines ACE Inhibitorwirkstoffes, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, gegen Cyclisierung, welches Verfahren den Schritt der Kontaktierung des Wirkstoffes mit
  • (a) einer geeigneten Menge eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes und
  • (b) einem oder mehreren Sacchariden, umfaßt.
  • Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen und Verfahren, welche in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden bzw. zur Verfügung gestellt werden, auch eine oder mehrere Substanzen enthalten, welche nicht mit der Funktion des(der) zu stabilisierenden Zusatzes(sätze) wechselwirken. Allgemein sind Gleitmittel wie hydrierte pflanzliche Öle und Talkum, Bindemittel wie Gelatine und/oder Disintegrationsmittel wie Polyplasdon geeignet.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten wenigstens einen ACE Inhibitor und gegebenenfalls einen oder mehrere andere Medikamentenwirkstoffe oder heilende Substanzen.
  • Die ACE Inhibitoren sind gegen Cyclisierung, Hydrolyse und/oder Verfärbung empfindlich und sind Verbindungen in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel
  • worin A abwesend, ein kondensierter fünf-, sechs- oder siebengliedriger cycloaliphatischer Ring oder kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert, oder mit ein, zwei oder drei Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen subsituiert ist, ist, n Null oder eins ist; R Wasserstoff oder Alkyi mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen ist. Vorzugsweise ist A abwesend, ein kondensierter fünf- oder sechsgliedriger cycloaliphatischer Ring oder ein kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert oder durch zwei Methoxygruppen substituiert ist, n Null oder eins und R Wasserstoff oder Ethyl.
  • Insbesondere wertvoll sind Enalapril, Quinapril oder Indolapril, ihre entsprechenden freien Säuren oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- oder Basesalze.
  • Die Verbindungen dieser Typen sind in den US-PSen 4 344 949, 4 374 829 und 4 425 355 geoffenbart. Der genannte Wirkstoffgehalt der Endzusammensetzung wird 1 bis 70 %, vorzugsweise 1 bis 25 % betragen.
  • Alle Prozentsätze, welche hier angegeben sind, sind Gewichtsprozente, auf der Basis des Gewichtes der gesamten Zusammensetzung, außer es ist etwas anderes angegeben.
  • Die tägliche Dosis der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung hängt von der Art der Dosierungsform, der Art des Wirkstoffes (der Wirkstoffe), der Type und des Ausmaßes der Wechselwirkung(en) in Wirkstoffkombinationen ab. Folglich benötigt der Therapeutiker die Angaben des individuellen Patienten und der Wünschen des verschreibenden Arztes betreffend die angepaßten zu verabreichenden Dosierungsniveaus. Im Allgemeinen sind jedoch die Spezifikationen des Herstellers für jeden Wirkstoff oder jede Wirkstoffkombination verwendbare Richtlinien für die Verabreichung. The Physicians Desk Reference oder andere geeignete Publikationen können konsultiert werden, um geeignete Dosierungsspiegel herauszufinden. Jedoch liegen typische Dosierungsniveaus für Quinapril und Enalapril im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 80 mg pro Dosierung.
  • Geeignete Wirkstoffkategorien, welche zusätzlich zu den ACE Inhibitoren in den Instantzusammensetzungen angewandt werden können, können weit variieren und allgemein jede stabile Wirkstoffkombination darstellen.
  • Illustrative Kategorien und spezifische Beispiel umfassen:
  • (a) Diuretika, wie Hydrochlorthiazid
  • (b) Antihustenmittel, wie Dextromethorphan, Dextromethorphanhydrobromid, Noscapin,, Carbetapentanzitrat und Chlophedinolhydrochlorid;
  • (c) Antihistaminika, wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat, und Phenyltoloxaminzitrat,
  • (d) Decongestantionsmittel, wie Phenylephedrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Ephedrin; und
  • (e) Verschiedene Alkaloide, wie Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin.
  • (f) Mineralergänzungsstoffe, wie Kaliumchlorid und ähnliche.
  • Die Medikamente und/oder andere heilende Substanzen, welche hier verwendet werden könnten, können aus einer großen Vielzahl von Substanzen und pharmazeutisch verträglichen Formen davon gewählt werden, wie beispielsweise ihren Säureadditionssalzen. Sowohl organische als auch anorganische Salze können verwendet werden, mit dem Proviso, daß der Wirkstoff seinen Medikamentenwert behält. Beispiele von Säuresalzen umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Orthophosphate, Benzoate, Maleate, Tartrate, Succinate, Zitrate, Salizylate, Sulfate, Acetate und ähnliche. Mischungen sind anwendbar.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Wirkstoffen, welchen in Kombination mit ACE Inhibitoren verwendet werden können, umfassen Beta-Blocker, Diuretika, Calziumblocker und ähnliche.
  • Die Cyclisierung und hydrolytische Instabilität, welche bestimmte oben genannte Wirkstoffe erleiden, kann mit Hilfe der Verwendung einer bestimmten Menge, d.h. einer wirksamen Mengen eines alkalischen Stabilisierungsmittels zusammen mit Sacchariden verhindert werden. Die alkalische Stabilisierungsmittel dieser Erfindung umfassen die anorganischen Salze der Metalle der Gruppen I und II der periodischen Tabelle. Folglich sind Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen anwendbar. Magnesium, Calzium und Natrium sind bevorzugt. Magnesium ist insbesondere bevorzugt. Der anionische Teil des angewandten Salzes kann jeder sein, welcher nicht die Stabilität der Gesamtformulierung nachteilig beeinflußt. Folglich werden Borate, Silikate und Carbonate vorgeschlagen. Carbonate sind bevorzugt. Mischung sind anwendbar.
  • Die Menge der anzuwendenden Stabilisierungskomponente wird zwischen 1 und 90 %, vorzugsweise zwischen 10 und 80 % liegen.
  • Im allgemeinen kann jede Menge, welche wirksam die Degradation von ACE Inhibitorkomponenten verzögert oder verhindert, verwendet werden.
  • Die Saccharidkomponenten die in den pharmazeutischen Produkten und Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, sind Substanzen, welche mit den Alkali- oder Erdalkalimetall enthaltenden Stabilisierungsmitteln kompatibel sind. Allgemein sind es Substanzen, welche keine Gruppen enthalten, welche signifikant mit der Funktion von entweder der metallhaltigen Komponenten oder der Wirkstoffkomponente wechselwirken können. Mannitol, Lactose und andere Zucker sind bevorzugt. Mischung sind einsetzbar.
  • Allgemein wird die vorhandenen Saccharidmenge von 5 bis 90 %, vorzugsweise 10 bis 80 % betragen.
  • Die falkultativen Exzipienten, welche in den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Substanzen, welche mit den Alkali- oder Erdalkalimetall haltigen Stabilisierungsmitteln verträglich sein müssen, sodaß sie nicht mit ihrer Funktion in der Zusammensetzung wechselwirken.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können geeignete Mengen an Disintegrationsmittel, Träger, Verdünnungsmittel, Pigmenten, Bindemitteln, Färbemitteln, Gleitmitteln und anderen üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendeten Additiven enthalten.
  • Verwendbare Disintegrationsmittel können aus jenen, welche allgemein für pharmazeutische Zubereitungen geeignet gefunden wurden, gewählt werden. So können modifizierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon (quervernetzt oder nicht quervernetzt) und modifizierte Zellulosederivate angewandt werden. Quervernetztes Polyvinylpyrrolidon ist bevorzugt. Mischungen sind einsetzbar. Die Disintegrationskomponente wird allgemein 1 bis 15 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung ausmachen.
  • Verwendbare Gleitmittel umfassen jene, welche allgemein in pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden, um die Verarbeitung von einem Material oder mehreren Materialien während der Herstellung einer Enddosierungsform zu unterstützen. Unter den Gleitmitteln, welche für die Verwendung hier in Betracht gezogen werden, sind Stearate von Magnesium, Calzium oder Zink und hydrierte Pflanzenöle. Magnesiumstearat ist ein bevorzugtes Gleitmittel. Mischungen sind einsetzbar. Die Gleitmittelkomponente wird, wenn sie vorliegt, allgemein zwischen 0,1 bis 5 %, vorzugsweise 0,5 bis 3 % der Gesamtmenge ausmachen.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch 1 bis 10 %, vorzugsweise 2 bis 7 % eines Bindemittels enthalten. Verwendbare Bindemittel umfassen, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Gelatine ist bevorzugt. Mischungen sind einsetzbar. Jede für die Herstellung der Produkte nach der vorliegenden Erfindung geeigneten Technik kann angewandt werden. Ein nasses Granulierungsverfahren ist bevorzugt.
  • Die Prozentsätze, in welchen die Exzipienten verwendet werden, sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird ihre Menge mit derjenigen für die Wirkstoffstabilisierungsmittel und Gleitkomponente übereinstimmen, d.h. sie werden den Rest der Zusammensetzung ausmachen.
  • Die Endform der pharmazeutischen Zubereitungen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung kann stark variieren. So werden Tabletten, Kapseln, Kachets, Tropflösungen, Pomaden, transdermale Zusammensetzungen, Zuckerzusammensetzungen, nasale Formulierungen, Augenzusammensetzungen und ähnlich in Betracht gezogen. Oral verabreichbare Formen, d.h. Tabletten, Kapseln und Kachets sind bevorzugt.
  • Feste, halbfeste und flüssige Formulierungen können hergestellt werden, jedoch sind feste Zubereitungen stark bevorzugt.
  • Die Wirkstoffzubereitungen können für unmittelbare, langsame oder verzögerte Freisetzung oder jede Kombination davon adaptiert werden. So kann eine Formulierung, welche für die sofortige Abgabe der Eingangsdosierung innerhalb von 30 Minuten, gefolgt durch eine verzögerte Freisetzung des verbleibenden Wirkstoffes über 4 bis 12 h in Betracht gezogen werden. Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung und unmittelbarer Freisetzung sind bevorzugt.
  • Geeignete Variationen, wie jene, welche dem Fachmann bekannt sind, können durchgeführt werden, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
    • Beispiel A
  • Die folgenden Materialen werden durch nasse Granulationsverfahren vereinigt, um 5 mg Tabletten herzustellen.
  • Chinaprilhydrochlorid 5,4 mg
  • Magnesiumcarbonat 46,6 mg
  • Lactose 38,0 mg
  • Gelatine 5,0 mg
  • Polyplasdon (Polyvinylpyrrolidon) 4,0 mg
  • Magnesiumstearat 1,0 mg
    • Beispiel B
  • Die folgenden Materialien werden durch nasse Granulierung verarbeitet, um 40 mg Tabletten zu ergeben.
  • Chinaprilhydrochlorid 43,4 mg
  • Magnesiumcarbonat 250,0 mg
  • Lactose 66,6 mg
  • Gelatine 20,0 mg
  • Polyplasdon (Polyvinylpyrrolidon) 16,0 mg
  • Magnesiumstearat 40 mg
    • Beispiel C
  • Die folgende Standardzusammensetzung wurde zu 5 mg Tabletten verarbeitet, ohne den Zusatz eines Stabilisierungsmittels gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Chinaprilhydrochlorid 5,425 g
  • Lactose wasserfrei 119,575 g
  • mikrokristalline Zellulose 14,775 g
  • Dinatrium EDTA 0,225 g
  • Sterotex HM (hydriertes Pflanzenöl) 1,500 g
  • Syloid 244 (Kieselgel) 3,000 g
  • Stearinsäure 4,500 g
  • Ascorbinsäure USP 1,000 g
  • Wasser, gereinigt USP 2,250 g
    • Beispiel D
  • Die folgenden Materialien werden, wie in Beispiel A zur Herstellung von 5 mg Tabletten vereinigt.
  • Chinaprilhydrochlorid 5,4 mg
  • Magnesiumcarbonat 88,4 mg
  • Gelatine 5,2 mg
  • Magnesiumstearat 1,0 mg
    • Beispiel E
  • Die Stabilität der Tabletten, welche in den vorhergehenden Beispielen hergestellt wurden, wurde bei 60ºc für ein Monat getestet. Degradation Produkte (%) Quinapril (%)a Diketopiperazin Hydrolyseprodukt Beispiel a Prozent ursprünglicher Quinaprilgehalt b Die Analyse wurde nach 5 Tagen bei 60ºC durchgeführt.

Claims (13)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche
(a) 1 - 70 % einer Verbindung der Formel
worin A abwesend, ein kondensierter fünf-, sechs- oder siebengliedriger cycloaliphatischer Ring oder kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert, oder mit ein, zwei oder drei Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen subsituiert ist, ist, n Null oder eins ist; R Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon,
(b) 1 - 90 % eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonates und
(c) 5 - 90 % eines Saccharides, enthält, wobei eine Zusammensetzung, welche für (a), (b) und (c) Enalaprilmaleat, Lactose und Mononatriumcarbonat enthält, ausgenommen ist und mit dem Proviso, daß die Summe von (a), (b) und (c) 100 % nicht übersteigt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin (b) Magnesiumcarbonat enthält.
3. Zusammensetzung von Anspruch 1 oder 2, worin (c) wenigstens eine der Substanzen Mannitol oder Lactose enthält.
4. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin (a) abwesend, ein kondensierter fünf- oder sechsgliedriger cycloaliphatischer Ring oder kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert oder durch zwei Methoxygruppen substituiert ist, ist, n Null oder eins ist und R Wasserstoff oder Ethyl bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
5. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, worin (a) Quinapril, Indolapril, Enalapril bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
6. Zuammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, worin (a) wenigstens einen zusätzlichen Wirkstoff enthält.
7. Verwendung einer Zusammensetzung bestehend aus 1 - 90 % eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonates und 5 - 90 %
eines Saccharides, um die Cyklisierung, Verfärbung und Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin A abwesend, ein kondensierter fünf-, sechs- oder siebengliedriger cycloaliphatischer Ring oder kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert oder durch ein oder zwei Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist, n Null oder eins ist und R Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon ist, zu inhibieren, mit dem Proviso, daß die Verbindung in einer Menge von 1-70 % vorliegt und die Summe der obigen Bestandteile 100 % nicht übersteigt.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Carbonat Magnesiumcarbonat ist.
9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, worin das Saccharid wenigstens eine Verbindung, gewählt aus Mannitol oder Lactose ist.
10. Verwendung einer Zusammensetzung nach den Ansprüchen 7 bis 9, um die Cyclisierung, Verfärbung und Hydrolyse einer Verbindung der Formel
worin, A abwesend, ein kondensierter fünf- oder sechsgliedriger cycloaliphatischer Ring oder ein kondensierter Benzolring, welcher unsubstituiert oder mit zwei Methoxygruppen substituiert ist, ist, n Null oder eins ist und R Wasserstoff oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon bedeutet, zu inhibieren.
11. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, um die Cyclisierung, Verfärbung oder Hydrolyse in Quinapril, Indolapril, Enalapril oder einen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz davon, zu inhibieren.
12. Verfahren zum Stabilisieren eines ACE Inhibitorwirkstoffes, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, gegen Cyclisierung, welches Verfahren den Schritt der Kontaktierung des Wirkstoffes mit
(a) einer geeigneten Menge eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes und
(b) einem oder mehreren Sacchariden umfaßt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Quinapril, Enalapril und Indolapril oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon gewählt ist.
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