JPS63225322A - 安定化された組成物 - Google Patents

安定化された組成物

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JPS63225322A JP63038776A JP3877688A JPS63225322A JP S63225322 A JPS63225322 A JP S63225322A JP 63038776 A JP63038776 A JP 63038776A JP 3877688 A JP3877688 A JP 3877688A JP S63225322 A JPS63225322 A JP S63225322A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗高血圧剤として有用であるＡＣＥ　（アンジオテンシ
ン変換酵素）阻止剤は、ある型の分解に対して敏感であ
る。特に、キナプリルおよび構造的に関連した薬剤は、
（１）置換されたジケトピはラジンを形成する内部求核
攻撃による環化、（２）側鎖エステル基の加水分解およ
び（３）シばしば望ましくない着色を有する生成物を形
成する酸化によって分解する。
安定剤としである添加剤を使用して前述した型のＡＣＥ
阻止剤を含有す、る安定な組成物を製造することができ
るということが発見された。
一つの実施態様においては、炭酸マグネシウム４８．６
重１％をラクトース３８．０　重量外を含有するキナプ
リル塩酸塩５．４重量外と合して１ケ月間６０℃での酸
化、加水分解および環化分解に対して耐える組成物を得
ることができる。
本発明の組成物は、本明細書中に記載した安定化添加物
を含有していない組成物以上のいくつかの利点を有して
いる。主として、組成物中に含有されている活性成分ま
たは薬剤は、実際に環化および加水分解から保護される
。更に、この級のＡＣＢ阻止剤を処方しそして有意な時
間放置せしめた場合にしばしば起る変色は最小化または
完全に除去される。このように、検出できる酸化変色を
うけない安定な打錠キナプリル処方を製造することがで
きる。
大なる貯蔵安定性を有するほかに、薬剤組み合せに使用
するのにより適した処方物が与えられる。
本発明のこれらのおよび他の利点は、本発明の以下の記
載の考察から明らかとなるであろう。
本発明は、 １、（ａ）　　！！４化、加水分解および（または）変
色に対して敏感であるＡＣＥ阻止剤からなる薬剤成分 へ）　環化、加水分解および（または）変色を遅延させ
るのに適した安定剤成分の量を含有する薬学的組成物、
および ■、薬剤を（ａ）環化および（または）加水分解を遅延
するのに適した安定剤の量と接触させる工程からなるＡ
ＣＥ阻止薬剤の安定化法、■、処方中に（ａ）　ＡＣＥ
阻止剤および中）１またはそれ以上の環化、加水分解お
よび変色阻止剤としてアルカリ性剤単独またはサッカラ
ード（即ち糖）と組み合せたアルカリ性剤を含有する安
定剤の適当な量を含有させる工程からなる薬学的投与形
態の薬剤の製法からなる。
好適には、本発明によって製造および使用される組成物
および方法は、また、安定化添加物の作用を妨害しない
１またはそれ以上の物質を含有することができる。一般
に、水素添加植物油およびタルクのような潤滑剤、ゼラ
チンのような結合剤および（または）ポリプラストンの
ような崩壊剤が適当である。
本発明の組成物は、少なくとも１種のＡＣＩｅ阻止剤そ
して場合によっては１またはそれ以上の他の医薬薬剤ま
たは有利な物質を含有する。
本発明に使用されることのできるＡＣＫ阻止剤は、抗高
血圧性を有する公知の化合物の群の何れであってもよい
。
一つの好適な化合物の群は、一般式 〔式中人は、存在しないか、縮合５．６または７−員シ
クロ脂肪族環または縮合ベンゼン環（こｎは未ｆＩｉ換
であるかまたは１または２個の１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ基によって置換されている）であり、ｎ
は０または１でありそしてＲは水素または１〜５個の炭
素原子を有するアルキルである〕の化合物を包含する。
好適には、Ａは、存在しないか、縮合５または６−員シ
クロ脂肪族環または縮合ベンゼン３ｊ！（これは未置換
であるかまたは２個のメトキシ基によって置換されてい
る）であり、ｎは０または１でありそしてＲは水素また
はエチルである。
特に価値あるものは、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉ
ｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ　）またはイン
トラプリル（１ｎｄｏｌａｐｒｉｌ　）、これらの相当
する遊離酸またはその薬学的に許容し得る酸付加塩また
は塩基塩である。
この型の化合物は、米国特許第４，３４４，９４９号、
第４，３７４，８２９号および第４，４２５，５５５号
に開示されている。これらの開示を参照のために本明細
書中に引用する。
最終組成物の全薬剤含量は、約１〜７０％好適には約１
〜２５％である。
特に説明しない限りは、本明細書中に記載した噂はすべ
て全組成物重量を基にした重量％である。
本発明の薬学的組成物の一日当りの使用量は、投与形態
の性質、薬剤の性質および薬剤組み合せ中の相互作用剤
の型と程度によってきまってくる。このように、個々の
患者の治療的要求および処方医師の希望が使用されるべ
き投与量レベルを決定する。
しかしながら、一般に、薬剤または薬剤組み合せに対す
る製造業者の明細は、投与に対する有用な道標である。
Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅ
ｎｃｅまたは他の適当な文献は、適当な使用量程度を確
めるのに参考となるものである。
それにもかかわらず、キナプリルおよびエナラプリルに
対する典型的な投与量程度は、１回の使用量当り約１〜
８０岬である。
本発明の組成物におけるＡＣｇ　ＩＩ止剤以外の使用し
得る薬剤の適当な範晴は、広範囲に変化し得るそして一
般に安定な薬剤組み合せを示す。
例示的な範噴および具体的な例は次の通りである。
（ａ）　　利尿剤例えばヒドロクロロチアジド〜）鎮咳
剤例えばデキストロメトルファン、デキストロメトルフ
ァン臭化水素酸塩、ノス力ピン、カルベタはンタンシト
レート及びクロフエジアノール塩酸塩 （ｃ）　　抗ヒスタミン例えばクロルフェニラミンマレ
エート、フエニンダミンタータレート、ピリ２ミンマレ
エート、ドキシラミンサクシネート及びフェニルトロキ
サミンシトレート（ｃり　　充血除去剤例えばフェニル
エフェドリン塩酸塩、フェニルゾロ７ζノールアミン塩
酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、エフェドリンおよ
び （ｅ）　　種々なアルカロイド例えばコディンホスフェ
ート、コディンサルフェートおよびモルフイン （ｆ）　　鉱物質補助剤例えば塩化カリウムなど使用さ
れるべき医薬および（または）他の有利な物質は、広範
囲な種々な物質およびその薬学的に許容し得る形態例え
ばこれらの酸付加塩から選択することができる。薬剤が
その医薬的価値を維持するのであれば、有機および無機
塩の何れも使用することができる。酸塩の例は、塩酸塩
、臭化水素酸塩、オルト燐酸塩、安息香酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、コノ１り酸塩、クエン酸塩、サリチル
酸塩、硫酸塩、酢酸塩などを包含する。混合物も使用で
きる。
Ａ（Ｊ阻止剤との組み合せに使用される薬剤の一つの好
適な群は、ベータープロカー、利尿剤、カルシウムプロ
カーなどを包含する。
前述したある薬剤によって示される環化および加水分解
不安定性は、サッカラードと一緒にアルカリ性安定剤の
適当な量即ち有効量を使用することによって克服するこ
とができる。
本発明のアルカリ性安定剤は、周期表のＩおよび■族の
金属の無機塩を包含する。このように、アルカリおよび
アルカリ土類金属の塩を使用できる。マグネシウム、カ
ルシウムおよびナトリウムが好適である。マグネシウム
力ｔもっとも好適である。
使用される塩の陰イオン部分は、全体の処方の安定性に
有害な影響を与えないものである。
このように硼酸塩、珪酸塩および炭酸塩が企図される。
炭酸塩が好適である。混合物も使用することができる。
使用される安定剤成分の量は、約１％と約９０％との間
好適には約１０％〜８０％の間にある。一般に、ＡＣＥ
阻止剤成分の分解を有効に遅延または防止する量を使用
することができる。
本発明の薬学的生成物および方法に使用されるサッカラ
ード成分は、アルカリまたはアルカリ土類金属−含有安
定剤とは両立しつる物質である。一般に、これらは、金
属−含有成分または薬剤成分の作用を有意に妨害する基
を含有していない物質である。マンニトール、ラクトー
スおよび他の糖が好適である。混合物も使用することが
できる。一般に存在するサッカラードの量は、約５〜９
０％、好適には約１０〜８０％である。
本発明の組成物に使用することができる任意の賦形剤は
、また、それが組成物中における安定剤の作用を妨害し
ないようにアルカリまたはアルカリ土類金属−含有安定
剤とは両立しうるちのであらねばならない物質である。
本発明の組成物は、崩壊剤、担体、稀釈剤、色素、結合
剤、着色剤、潤滑剤および薬学的生成物の製造において
通常使用されている他の添加剤の適桶な量を含有するこ
とができる。
有用な崩壊剤は、一般に薬学的製剤においてａ当である
ことが見出されているものから選択することができる。
このように、変性澱粉、ポリビニルピロリドン（交叉結
合したまたは交叉結合しない）および変性セルロース誘
導体を使用することができる。交叉結合したポリビニル
ピロリド／が好適である。混合物も使用することができ
る。崩壊成分は、一般に、全組成物の約１〜１５％から
なる。
有用な潤滑剤は、一般に、最終使用形態の製造中に１ま
たはそれ以上の物質の加工を助けるために薬学的処方に
使用されるものを包含する。
本明細書中において使用するために企図された潤滑剤の
例は、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛のステアリ
ン酸塩および水素添加植物油である。ステアリン酸マグ
ネシウムが、好適な潤滑剤である。混合物も使用するこ
とができる。
存在する場合、潤滑剤成分は、一般に、全組−酸物の約
０．１〜５％、好適には約０．５〜３％からなる。
本発明の組成物は、また、結合剤約１〜１０％、好適に
は約２〜７％を含有することができる。
有用な結合剤は、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど
を包含する。ゼラチンが好適である。
混合物も使用することができる。
適当である本発明の生成物を加工する何れの技術も使用
することができる。湿式顆粒化法が好適である。
賦形剤が使用される％は重要でない。一般に、これらの
量は、薬剤、安定剤および潤滑剤成分について与えられ
た前述した量と調和される。
即ち、賦形剤は組成物の残り部分を形成する。
本発明によって製造される薬学的製剤の最終形態は、非
常に変化することができる。このように、錠剤、カプセ
ル、カシェ剤、スプリンクラ−、ポマード、経皮組成物
、頻用製剤、キャンディ−組成物、鼻用処方、眼用組成
物などが企図される。経口的に投与できる形態即ち錠剤
、カプリン）　（ｃａｐｌｅｔｓ）およびカプセルが好
適である。
固体、半一固体および液状処方物を製造することができ
る。しかしながら、固体処方物が高度に好適である。
薬剤製剤は、直接的な、緩慢なまたは持続放出のプロフ
ィルまたはこれらの組み合せに適応させることができる
。このように、３０分以内で初期の使用置火で４〜１２
時間にわたって残りの薬剤の持続放出を与えるのに適し
た処方を企図することができる。持続および直接的な放
出の処方が好適である。
本発明の範囲から離脱することなしに、当業者に思いつ
かれる処方のような合理的な種々な処方物を調製するこ
とができる。
例　　Ａ ５キの錠剤の製造のために湿式顆粒化法によって、次の
物質を合する。
キナプリル塩酸塩　　　　　　　　　５．４岬炭酸マグ
ネシウム　　　　　　　　４６．６〜ラクトース　　　
　　　　　　　　３８．０■ゼラチン　　　　　　　　
　　　　５．０ｍＦポリプラストン　　　　　　　　　
　　４．ＯＮＩステアリン酸マグネシウム　　　　　１
．０ｊｌＦ例　　Ｂ ４０ηの錠剤のために湿式顆粒化法によって次の物質を
加工する。
キナゾリル塩酸塩　　　　　　　　４３．４ａＦ炭酸マ
グネシウム　　　　　　　２５０．０Ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　　　６６．６岬ゼラチン　　　　　
　　　　　　　２αＯｑポリプラストン　　　　　　　
　　　１６．Ｏｗｑステアリン酸マグネシウム　　　　
４０　１１１例　　Ｃ 本発明の安定剤の添加なしに５ｗ１Ｉの錠剤のために次
の標準組成物を加工する。
キナプリル塩酸塩　　　　　　　５．４２５ｇ無水のラ
クトース　　　　　　１１９．５７５２微小結晶性セル
ロース　　　　　１４．７７５クジナトリウムＥＤＴＡ
　　　　　　　　Ｏ，２２５９ステ四テックスＨＭ　　
　　　　　　ｔ　５００９シロイド２４４シリカゲル　
　　　５．０００ｇステアリン酸　　　　　　　　　　
４．５００９アスコルビン酸ＵＳＰ　　　　　　　　ｔ
　Ｏ００り精製水ＵＳＰ　　　　　　　　　　　２．２
５０ｇ例　　Ｄ ５１１９の錠剤を製造するために例Ａにおけるようにし
て次の物質を合する。
キナプリル塩酸塩　　　　　　　　　　５．４■炭酸マ
グネシウム　　　　　　　　　８８．４■ゼラチン　　
　　　　　　　　　　　５．２■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　ｔＯｎ１例　　Ｅ 前述した例で製造された錠剤の安定性を、６０℃で１ケ
月試験した。
分解生成物（５）。
キナプリル（（５）ａ　：）ケトピペラジン　加水分解
生成物例Ａ　　　　９７．１　　　　　　０．７　　　
　　２．０例Ｂ　　　　９８．１　　　　　　　α６　
　　　１２例ｃｂ６Ｂ、１　　　　　３２．４　　　　
　＜１例Ｄ　　　　９３．ＯＱ、５　　　　　８．Ｏａ
　もとのキナプリン含量の第 ｂ　６０℃で５日後に分析を実施した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）環化、加水分解および変色に敏感であるＡＣ
    Ｅ阻止剤からなる薬剤成分、 （ｂ）環化および変色を阻止する金属含有安定剤の適当
    な量、および （ｃ）加水分解を阻止するサッカラードの適当な量 を含有する薬学的組成物。 ２）（ｂ）がアルカリまたはアルカリ土類金属塩を含有
    する請求項１記載の組成物。 ５）（ｂ）がアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩
    を含有する請求項２記載の組成物。 ４）（ｂ）が炭酸マグネシウムを含有する請求項３記載
    の組成物。 ５）（ｃ）がマンニトールおよびラクトースの少なくと
    も１種を含有する請求項１記載の組成物。 ６）組成物がまた結合剤、崩壊剤および潤滑剤からなる
    群から選択された少なくとも１種の物質を含有する請求
    項１記載の組成物。 ７）（ａ）が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは存在しないか、縮合５、６または７−員シ
    クロ脂肪族環または縮合ベンゼン環（これは未置換であ
    るかまたは１または２個の１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシ基によつて置換されている）であり、ｎは０
    または１でありそしてＲは水素または１〜５個の炭素原
    子を有するアルキルである〕の化合物またはその薬学的
    に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の組成物。 ８）Ａが存在しないか、縮合５または６−員シクロ脂肪
    族環または縮合ベンゼン環（これは未置換であるかまた
    は２個のメトキシ基によつて置換されている）であり、
    ｎが０または１でありそしてＲが水素またはエチルであ
    る化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である
    請求項７記載の組成物。 ９）（ａ）がキナプリルまたはその薬学的に許容し得る
    酸付加塩である請求項１記載の組成物。 １０）（ａ）がキナプリル塩酸塩である請求項１記載の
    組成物。 １１）（ａ）がイソドラプリルまたはその薬学的に許容
    し得る酸付加塩である請求項１記載の組成物。 １２）（ａ）がエナラプリルまたはその薬学的に許容し
    得る酸付加塩である請求項１記載の組成物。 １３）（ａ）が少なくとも１種の追加的な薬剤を含有す
    る請求項１記載の組成物。 １４）請求項１記載の組成物を含有する錠剤。 １５）請求項１３記載の組成物を含有する錠剤。 １６）請求項１記載の組成物を含有するキヤンデイー処
    方物。 １７）請求項１３記載の組成物を含有するキヤンデイー
    処方物。 １８）薬剤を （ａ）アルカリまたはアルカリ土類金属塩の適当な量お
    よび （ｂ）１種またはそれ以上のサッカライド と接触させる工程からなる環化に対してＡＣＥ阻止薬剤
    を安定化する方法。 １９）薬剤が、キナプリル、エナラプリルおよびインド
    ラプリルまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩からな
    る群から選択されたものである請求項１８記載の方法。
JP63038776A 1987-02-24 1988-02-23 安定化された組成物 Expired - Lifetime JP2619904B2 (ja)

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