DK169593B1 - Farmaceutiske præparater med forbedret stabilitet samt fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel - Google Patents

Farmaceutiske præparater med forbedret stabilitet samt fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel Download PDF

Info

Publication number
DK169593B1
DK169593B1 DK094088A DK94088A DK169593B1 DK 169593 B1 DK169593 B1 DK 169593B1 DK 094088 A DK094088 A DK 094088A DK 94088 A DK94088 A DK 94088A DK 169593 B1 DK169593 B1 DK 169593B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
composition
acid addition
acceptable acid
fused
addition salt
Prior art date
Application number
DK094088A
Other languages
English (en)
Other versions
DK94088A (da
DK94088D0 (da
Inventor
Michael Harris
Gerard Hokanson
Kuchi Murthy
Robert Reisch
Frank Waldman
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21785512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK169593(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK94088D0 publication Critical patent/DK94088D0/da
Publication of DK94088A publication Critical patent/DK94088A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169593B1 publication Critical patent/DK169593B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i DK 169593 B1
Visse inhibitorer af ACE (Angiotensin-omdannende enzym), der er nyttige som antihypertensitive midler, er modtagelige over for visse typer nedbrydning. Især kan quinapril og strukturelt beslægtede lægemidler nedbrydes ved (1) ringslutning via et internt nucleophilt angreb 5 til dannelse af substituerede diketopiperaziner, (2) hydrolyse af sidekædens estergruppe og (3) oxydation til dannelse af produkter, der har en ofte uønsket farve.
Det har vist sig, at stabile præparater indeholdende ACE-inhibitorer af den ovenfor omtalte type kan fremstilles under anvendelse af 10 visse additiver som stabilisatorer.
I én udførelsesform, kombineres 48,6 vægtprocent magnesiumcarbonat med 5,4 vægtprocent quinapril,hydrochlorid under indeslutning af 38,0 vægtprocent lactose til dannelse af et præparat, der er modstandsdygtigt over for 1 måneds nedbrydning via oxydation, hydrolyse og ringslutning 15 ved 60°C.
I Dictionnaire Vidal (1985) Cahier Complémentaire, side 10, venstre spalte, beskrives et enalapril maleat lægemiddel med navnet RENITEC, der som excipienter indeholder 1 aktose og mononatriumcarbonat. Dette dokument beskriver imidlertid ikke nytten ved kombination af et al kali-20 eller jordalkalimetalcarbonat og et saccharid til stabilisering af ACE-inhi bi torer.
Præparaterne ifølge opfindelsen har adskillige fordele fremfor præparater, der ikke indeholder det eller de her omhandlede stabiliserende additiver. For det første udsættes de deri indeholdte aktive bestanddele 25 eller lægemidler praktisk taget ikke for ringslutning og hydrolyse. Derudover er den misfarvning, der sommetider optræder, når en sådan type ACE-inhibitorer formuleres og henstår i lang tid, minimeret eller fuldstændig elimineret. Det er således muligt at fremstille en stabil quinapril -formulering på tabletform, der ikke vil undergå nogen påviselig 30 oxydativ misfarvning. Ud over at have større opbevaringsstabilitet bliver de foreliggende formuleringer gjort mere egnede til anvendelse i medicinske præparater.
Disse og andre fordele ved den foreliggende opfindelse fremgår nærmere af den følgende beskrivelse af opfindelsen.
35 Opfindelsen angår: I. Et farmaceutisk præparat indeholdende: (a) 1-70% af en forbindelse med formlen DK 169593 B1 2 co2r ‘-τθΓ"0 ^æ21nYA'CH3
O
5 hvori A mangler eller er en fusioneret fem-, seks- eller syvleddet cykloaliphatisk ring eller en fusioneret benzenring, der er usubstitueret eller substitueret med en eller to alkoxygrupper indeholdende et til fire carbonatomer, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller al kyl indeholdende et til fem carbonatomer, eller et 10 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, (b) 1-90% af et alkali- eller jordal kalimetal salt og (c) 5-90% af et saccharid, med undtagelse af et præparat indeholdende enalaprilmal eat, 1 aktose og mononatriumcarbonat for (a), (b) og (c) og med det forbehold, at summen 15 af (a), (b) og (c) ikke overstiger 100%.
II. Anvendelse af et præparat bestående af 1-90% af et alkali-eller jordal kalimetal salt og 5-90% af et saccharid til inhibering af ringslutning, misfarvning og hydrolyse i en forbindelse med formlen
CO-R
H1nY^CH3
O
25 hvori A mangler eller er en fusioneret fem-, seks- eller syvleddet cykloaliphatisk ring eller en fusioneret benzenring, der er usubstitueret eller substitueret med en eller to alkoxygrupper indeholdende et til fire carbonatomer, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller al kyl indeholdende et til fem carbonatomer, eller et 30 farmaceutisk acceptable syreadditionssalt deraf, med det forbehold at forbindelsen er tilstede i en mængde på 1-70%, og at summen af ovennævnte bestanddele ikke overstiger 100%.
III. Fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel som defineret i krav 1 mod ringslutning, som omfatter det trin, at læge- 35 midlet bringes i kontakt med: (a) en passende mængde af et alkali- eller jordal kali-metalsalt og (b) et eller flere saccharider.
DK 169593 B1 3
Fortrinsvis indeholder de ifølge nærværende opfindelse fremstillede præparater og anvendte fremgangsmåder også et eller flere stoffer, der i.kke påvirker det eller de stabiliserende additivers funktion. Sædvanligvis er smøremidler, såsom hydrogenerede vegetabilske olier og talkum, 5 bindemidler, såsom gelatine, og/eller disintegreringsmidler, såsom polypi asdon, egnede.
Præparaterne ifølge opfindelsen indeholder mindst én ACE-i nhi bitor og eventuelt et eller flere andre lægemidler eller nyttige stoffer.
ACE-inhibitorerne der er egnede til ringslutning, hydrolyse 10 og/eller misfarvning er forbindelser, der har den almene formel
CO,R
15 CH3
O
hvori A mangler eller er en fusioneret fem-, seks- eller syvleddet 20 cykloaliphatisk ring eller en fusioneret benzenring, der er usubstitue-ret eller substitueret med en eller to alkoxygrupper indeholdende et til fire carbonatomer, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller al kyl indeholdende et til fem carbonatomer. Fortrinsvis mangler A eller er en fusioneret fem- eller seksleddet cykloaliphatisk ring eller en fusione-25 ret benzenring, der er usubstitueret eller substitueret med to methoxy-grupper, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller ethyl.
Særligt nyttige er enalapril, quinapril eller indolapril, deres tilsvarende frie syrer eller farmaceutisk acceptable syreadditions-eller basesalte deraf.
30 Forbindelser af denne type er omhandlet i US-patentskrifter nr.
4.344.949, 4.374.829 og 4.425.355.
Det samlede lægemiddel aktive indhold i det færdige præparat vil udgøre ca. 1% til ca. 70%, fortrinsvis fra ca. 1% til ca. 25%.
Alle heri angivne procentdele er vægtprocenter, baseret på hele 35 præparatets vægt, medmindre andet er angivet.
Den daglige dosis af de farmaceutiske præparater ifølge nærværende opfindelse afhænger af doseringsformen, arten af den eller de lægemiddelaktive bestanddele samt typen og omfanget af eventuelle interaktioner DK 169593 B1 4 i kombinerede lægemidler. Doseringsmængderne bestemmes således af den enkelte patients behov og af den behandlende læges ønsker.
Almindeligvis er det dog nyttigt ved administrering at anvende fabrikantens brugsanvisning på ethvert medicinsk præparat eller enhver 5 kombination af sådanne. I "The Physicians Desk Reference" eller andre ligeartede publikationer er angivet passende doseringsmængder.
Ikke desto mindre ligger de typiske doseringsmængder for quinapril og enalapril på fra ca. 1 mg til ca. 80 mg pr. dosis.
Passende kategorier af lægemidler, der kan anvendes foruden ACE-10 inhibitorer i præparaterne ifølge nærværende opfindelse, spænder vidt og udgør almindeligvis enhver stabil kombination af medikamenter.
Illustrerende kategorier og specifikke eksempler omfatter: (a) diuretika, såsom hydrochlorthiazid, (b) antitussiver, såsom dextromethorphan, dextromethorphanhydrobro-15 mid, noscapin, carbetapentancitrat og chlophedianol-hydrochlorid; (c) antihistaminer, såsom chlorpheniraminmaleat, phenindamintar-trat, pyri lami nmaleat, doxylaminsuccinat og phenyltoloxamincitrat, (d) midler mod kongestion, såsom phenylephedrin-hydrochlorid, phenyl propanolamin-hydrochlorid, pseudoephedrin-hydrochlorid, ephedrin, 20 (e) forskellige alkaloider, såsom kodeinphosphat, kodeinsulfat og morfin, og (f) mineraltilskud, såsom kaliumchlorid og lignende.
De her anvendte medikamenter og/eller andre nyttige stoffer kan udvælges blandt en lang række stoffer og farmaceutisk acceptable former 25 deraf, f.eks. syreadditionssalte deraf. Såvel organiske som uorganiske salte kan anvendes, forudsat at præparatet bevarer dets medicinske værdi. Eksempler på sure salte omfatter hydrochlorid, hydrobromid, orthophosphat, benzoat, maleat, tartrat, succinat, citrat, salicylat, sulfat, acetat og lignende. Blandinger kan anvendes.
30 En foretrukken gruppe af lægemidler, der kan anvendes med ACE- inhibitorer, omfatter: betablokerende midler, diuretika, kalciumblokerende midler og lignende.
Den ustabilitet, som visse af de ovenfor omtalte lægemidler udviser over for ringslutning og hydrolyse, kan afhjælpes ved anvendelse af en 35 passende mængde, dvs. en effektiv mængde, af en alkalisk stabilisator sammen med saccharider.
Alkaliske stabilisatorer ifølge nærværende opfindelse omfatter de uorganiske salte af metallerne i gruppe I og II af det periodiske DK 169593 B1 5 system. Salte af alkalimetaller og jordalkalimetaller kan således anven des. Magnesium, kalcium og natrium foretrækkes. Heraf er magnesium det mest foretrukne.
Den anioniske del af det anvendte salt kan være enhver del, der 5 ikke har nogen skadelig virkning på stabiliteten af den samlede formulering. Borater, s i 1 i cater og carbonater kan således anvendes. Carbonater foretrækkes. Blandinger kan anvendes.
Mængden af den anvendte stabiliserende komponent vil ligge mellem ca. 1% og 90%, fortrinsvis ca. 10% til ca. 80%. Generelt kan enhver 10 mængde, der effektivt kan hæmme eller hindre nedbrydning af den eller de ACE-i nhi berende komponenter, anvendes.
De saccharider, der kan anvendes i de farmaceutiske produkter samt i fremgangsmåderne ifølge nærværende opfindelse, er stoffer der er kompatible med de alkalimetal- eller jordal kalimetal hol dige stabilisatorer.
15 Sædvanligvis er der tale om stoffer, der ikke indeholder grupper, der ville være i stand til i betydelig grad at påvirke enten den metalholdige komponent eller lægemiddel komponenten. Mannitol, lactose og andre sukkerarter foretrækkes. Blandinger kan anvendes.
Almindeligvis vil mængden af tilstedeværende saccharid være fra ca.
20 5% til ca. 90%, fortrinsvis ca. 10% til ca. 80%.
De eventuelle excipi enter, der kan anvendes i nærværende præparater, er ligeledes stoffer, der skal være kompatible med de alkali- eller jordalkalimetalhol dige stabilisatorer, således at disses funktion i præparatet ikke påvirkes.
25 Præparaterne ifølge opfindelsen kan indeholde passende mængder af disintegreringsmidler, bærere, fortyndere, pigmenter, bindemidler, farvestoffer, smøremidler og andre additiver, der konventionelt anvendes ved fremstillingen af farmaceutiske produkter.
Nyttige disintegreringsmidler kan udvælges blandt sådanne midler, 30 der sædvanligvis anses for passende i farmaceutiske præparater. Således kan anvendes modificeret stivelse, polyvinylpyrrolidon (tvær-bundet eller ikke tvær-bundet) og modificerede cellulose-derivater. Tvær-bundet polyvinylpyrrolidon foretrækkes. Blandinger kan anvendes. Disintegreringskomponenten udgør i almindelighed ca. 1% til ca. 15% af det samlede 35 præparat.
Nyttige smøremidler omfatter sådanne, der sædvanligvis anvendes ved farmaceutisk formulering for at hjælpe ved bearbejdningen af et eller flere materialer under fremstillingen af en endelig doseringsform.
6 DK 169593 B1
Blandt de smøremidler, der herved kommer på tale, er stearater af magnesium, kalcium eller zink samt hydrogenerede vegetabilske olier. Magne-siumstearat er et foretrukkent smøremiddel. Blandinger kan anvendes.
Hvor der er anvendt smøremiddel, vil dette som regel udgøre fra ca. 0,1% 5 til ca. 5%, fortrinsvis ca. 0,5% til ca. 3% af det samlede præparat.
Præparatet ifølge opfindelsen kan endvidere indeholde fra ca. 1 til ca. 10%, fortrinsvis ca. 2% til 7% af et bindemiddel. Nyttige bindemidler omfatter gelatine, polyvinyl pyrrol idon og lignende. Gelatine foretrækkes. Blandinger er operable.
10 Enhver passende teknik til fremstilling af produkterne ifølge opfindelsen kan anvendes. En våd granulerings-teknik foretrækkes.
De procentmængder, hvori excipienterne anvendes, er ikke kritiske. Generelt vil mængden af disse være forenelig med den mængde, der er angivet ovenfor for medikamentet, stabilisatoren og smøremidlerne, dvs.
15 de udgør den resterende del af præparatet.
Den endelige udformning af de ifølge nærværende opfindelse fremstillede farmaceutiske præparater kan variere betydeligt. Der kan således være tale om tabletter, kapsler, pulvere, sprays, pomader, trans-dermal-præparater, buccale præparater, bolsjepræparater, nasale præpara-20 ter, okul are præparater og lignende. Præparatformer til oral administrering, dvs. tabletter, "caplets" og kapsler foretrækkes.
Faste, halvfaste og vandige formuleringer kan fremstilles. Faststoffer foretrækkes dog i særlig grad.
De medicinske præparater kan tilpasses efter øjeblikkelig, langsom 25 eller forsinket frigivelse, eller ved enhver kombination af disse. En formulering, der er beregnet til at give en initial "opladningsdosis11 inden for 30 minutter efterfulgt af en forsinket frigivelse af den resterende del af medikamentet i løbet af 4 til 12 timer, er således mulig. Formuleringer, der er beregnet til forsinket og øjeblikkelig af-30 gi vel se, foretrækkes.
Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved eksempler.
EKSEMPEL A
35 Følgende materialer kombineredes ved hjælp af våd-granuleringsme- toden til fremstilling af 5 mg tabletter: DK 169593 B1 7
Quinapril,hydrochloric! 5,4 mg
Magnesiumcarbonat 46,6 mg
Lactose 38,0 mg
Gelatine 5,0 mg 5 Polypi asdon 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
EKSEMPEL B
Følgende materialer behandledes ved våd granulering til fremstil-10 ling af 40 mg tabletter:
Quinapril,hydrochlorid 43,4 mg
Magnesiumcarbonat 250,0 mg
Lactose 66,6 mg
Gelatine 20,0 mg 15 Polyplasdon 16,0 mg
Magnesiumstearat 40,0 mg
EKSEMPEL C
Følgende standardsammensætning forarbejdedes til 5 mg tabletter 20 uden tilsætning af en stabilisator ifølge nærværende opfindelse:
Quinapril,hydrochlorid 5,425 g
Vandfri lactose 119,575 g
Microkrystallinsk cellulose 14,775 g
Dinatrium EDTA 0,225 g 25 Sterotex HM 1,500 g
Syl oid 244 s i 1 i cage! 3,000 g
Stearinsyre 4,500 g
Ascorbinsyre USP 1,000 g
Vand, renset USP 2,250 g 30
EKSEMPEL D
Følgende materialer kombineredes som i eksempel A til fremstilling af 5 mg tabletter:
Quinapril,hydrochlorid 5,4 mg 35 Magnesiumcarbonat 88,4 mg
Gelatine 5,2 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg

Claims (13)

1. Farmaceutisk præparat, som indeholder: (a) 1-70% af en forbindelse med formlen co2r co,h I Λ o hvori A mangler eller er en fusioneret fem-, seks- eller syvleddet cykloaliphatisk ring eller en fusioneret benzenring, der er 30 usubstitueret eller substitueret med en eller to alkoxygrupper indeholdende et til fire carbonatomer, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller al kyl indeholdende et til fem carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, (b) 1-90% af et alkali- eller jordal kalimetal salt og 35 (c) 5-90% af et saccharid, med undtagelse af et præparat indeholdende for (a), (b) og (c) enalaprilmaleat, 1 aktose og mononatriumcarbonat og med det forbehold, at summen af (a), (b) og (c) ikke overstiger 100%. DK 169593 B1
2. Præparat ifølge krav 1, hvori (b) indeholder magnesiumcarbonat.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, hvor (c) indeholder mindst den ene af mannitol og lactose. 5
4. Præparat ifølge krav 1-3, hvor A mangler eller er en fusioneret fem- eller seksleddet cykloaliphatisk ring eller en fusioneret benzenring, der er usubstitueret eller substitueret med to methoxygrupper, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller ethyl, eller et farmaceutisk 10 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Præparat ifølge krav 1-4, hvor (a) er quinapril, indolapril, enalapril, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5 Nedbrydningsprodukter (%) Quinapril (%)- Diketopiperazin Hydrolyseprodukt Eksempel A 97,1 0,7 2,0
6. Præparat ifølge krav 1-5, hvor (a) indeholder mindst et yderligere lægemiddel.
7. Anvendelse af et præparat bestående af 1-90% af et alkali- eller jordal kalimetal salt og 5-90% af et saccharid til inhibering af ringslut- 20 ning, misfarvning og hydrolyse i en forbindelse med formlen C02R 25 o hvori A mangler eller er en fusioneret fem-, seks- eller syvleddet cykloaliphatisk ring eller en fusioneret benzenring, der er usubstitueret eller substitueret med en eller to alkoxygrupper 30 indeholdende et til fire carbonatomer, n er nul eller 1, og R er hydrogen eller al kyl indeholdende et til fem carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, med det forbehold at forbindelsen er tilstede i en mængde på 1-70%, og at summen af ovennævnte bestanddele ikke overstiger 100%. 35
8. Anvendelse af et præparat ifølge krav 7, hvor carbonatet er magnesiumcarbonat. DK 169593 B1
9. Anvendelse af et præparat ifølge krav 7-8, hvor saccharidet er mindst den ene af mannitol og lactose.
10 O hvori A mangler eller er en fusioneret fem- eller seksleddet cykl oal i phati sk ring eller en fusioneret benzenring, der er usubstitueret eller substitueret med to methoxygrupper, n er nul 15 eller 1, og R er hydrogen eller ethyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10. Anvendelse af et præparat ifølge krav 7 -9 til inhibering af 5 ringslutning, misfarvning og hydrolyse i en forbindelse med formlen co2r CO-H I Λ
10 Eksempel B 98,1 0,6 1,2 Eksempel Cb 68,1 32,4 " <1 Eksempel D 93,0 0,5 8,0 aProcent af det oprindelige indhold af quinapril. 15 ^Analysen udførtes efter fem dage ved 60°C.
11. Anvendelse af et præparat ifølge krav 7-10 til inhibering af ringslutning, misfarvning og hydrolyse i quinapril, indolapril, 20 enalapril, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
12. Fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel som defineret i krav 1 mod ringslutning, som omfatter det trin, at lægemidlet bringes i kontakt med: 25 (a) en passende mængde af et alkali- eller jordal kalimetal salt og (b) et eller flere saccharider.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, hvori lægemidlet udvælges fra gruppen omfattende quinapril, enalapril og indolapril, eller et farmaceutisk 30 acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35
DK094088A 1987-02-24 1988-02-23 Farmaceutiske præparater med forbedret stabilitet samt fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel DK169593B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/017,962 US4743450A (en) 1987-02-24 1987-02-24 Stabilized compositions
US1796287 1987-02-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK94088D0 DK94088D0 (da) 1988-02-23
DK94088A DK94088A (da) 1988-08-25
DK169593B1 true DK169593B1 (da) 1994-12-19

Family

ID=21785512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK094088A DK169593B1 (da) 1987-02-24 1988-02-23 Farmaceutiske præparater med forbedret stabilitet samt fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4743450A (da)
EP (1) EP0280999B1 (da)
JP (1) JP2619904B2 (da)
AT (1) ATE84210T1 (da)
AU (1) AU597471B2 (da)
CA (1) CA1300510C (da)
DE (1) DE3877226T2 (da)
DK (1) DK169593B1 (da)
HK (1) HK59496A (da)
IE (1) IE60931B1 (da)
NZ (1) NZ223407A (da)
PH (1) PH26279A (da)
ZA (1) ZA88382B (da)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
IL88502A (en) * 1987-12-14 1993-04-04 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing an angiotensin converting enzyme inhibitor
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU222489B1 (hu) * 1990-07-25 2003-07-28 Novartis Ag. Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
DK0475482T3 (da) 1990-09-13 1995-04-03 Akzo Nobel Nv Stabiliserede faste kemiske midler
US5292520A (en) * 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
US5238935A (en) * 1991-05-20 1993-08-24 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
FR2665834B1 (fr) * 1991-07-24 2001-02-23 Sandoz Sa Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique, et sa preparation.
TW284688B (da) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
SI9111842A (sl) * 1991-11-25 1998-04-30 Krka Stabilna formulacija soli enalaprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US5573780A (en) * 1995-08-04 1996-11-12 Apotex Usa Inc. Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof
US6296871B1 (en) 1998-04-12 2001-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
BR9910947A (pt) * 1998-06-05 2001-03-06 Warner Lambert Co Estabilização de composições que contêm inibidores de ace utilizando óxido de magnésio
US6153223A (en) * 1998-06-05 2000-11-28 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions
US20030027837A1 (en) * 1998-12-08 2003-02-06 Sherman Bernard Charles Pharmaceutical compositions comprising quinapril magnesium
NZ333206A (en) * 1998-12-08 2000-07-28 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor
US6637359B1 (en) * 1998-12-15 2003-10-28 Maritrans Inc. System and method for internally fitting a new inner hull to an existing outer hull to form a rebuilt double hull vessel
US6060461A (en) * 1999-02-08 2000-05-09 Drake; James Franklin Topically applied clotting material
MY121470A (en) * 1999-05-03 2006-01-28 Ranbaxy Lab Ltd Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PL353199A1 (en) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US6555551B1 (en) 1999-08-31 2003-04-29 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
US20030225124A1 (en) * 1999-08-31 2003-12-04 Spiridon Spireas Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
US6764694B1 (en) * 1999-08-31 2004-07-20 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
US20040157911A1 (en) * 1999-08-31 2004-08-12 Spiridon Spireas Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2303481A1 (en) * 2000-04-05 2001-10-05 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising moexipril magnesium
US6333332B1 (en) * 2000-08-25 2001-12-25 Impax Laboratories, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride
TWI232102B (en) 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection
US20040170689A1 (en) * 2001-11-09 2004-09-02 Odink Debra Alida Stabilized formulations comprising hydrolytically unstable compositions
BR0306928A (pt) * 2002-01-15 2004-11-09 Ranbaxy Lab Ltd Composições farmacêuticas estáveis compreendendo inibidores de enzimas conversoras de angiotensina (ace)
ATE357933T1 (de) * 2002-01-15 2007-04-15 Actavis Group Hf Formulierungen von quinapril und verwandte ace- hemmer
US20030157165A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-21 Sherman Bernard Charles Stable saccharide-free tablets comprising a salt of quinapril or moexipril
US20030215526A1 (en) * 2002-03-08 2003-11-20 Scott Stofik Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2530788C (en) * 2003-06-26 2010-02-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
WO2005027881A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Texcontor Etablissement Stable quinapril compositions
US20050181055A1 (en) * 2003-10-08 2005-08-18 Mathur Rajeev S. Pharmaceutical compositions of quinapril
WO2005041940A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
WO2005067887A2 (en) * 2004-03-24 2005-07-28 Actavis Group Formulations of ramipril
HUE031058T2 (en) * 2004-03-29 2017-06-28 Servier Lab A method of producing a solid pharmaceutical composition
SI21800A (sl) 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
GR1006875B (el) * 2005-06-30 2010-07-12 "Φαρματεν" Φαρμακευτικη Βιομηχανικη Εμπορικη Α.Ε., Βελτιωμενες φαρμακευτικες συνθεσεις περιεχουσες αναστολεις του μετατρεπτικου ενζυμου αγγειοτενσινης και μεθοδοι παρασκευης αυτων.
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
RS53324B (en) 2005-11-17 2014-10-31 Silverstone Pharma Est. STABLE FORMULATION OF AMORPHIC SALES OF PERINDOPRIL, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, IN PARTICULAR INDUSTRIAL PREPARATION, AND THEIR USE IN HYPERTENSION THERAPY
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
US7943655B2 (en) * 2006-04-05 2011-05-17 Universitat Zurich Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2034966A1 (en) * 2006-06-30 2009-03-18 Alphapharm Pty Ltd. A stabilised composition comprising ace inhibitors
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
EP2190434B1 (en) * 2007-08-17 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
JP2009084242A (ja) * 2007-10-02 2009-04-23 Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd 安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤
JP5113476B2 (ja) * 2007-10-09 2013-01-09 沢井製薬株式会社 保存安定性に優れた塩酸テモカプリルの錠剤
CA2705097A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2009113081A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Lupin Limited Tris (hydroxymethyl ) amino methane salt of quinapril and ramipril
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
JP5906086B2 (ja) * 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
WO2011161223A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2654729B1 (en) 2010-12-24 2016-05-04 KRKA, d.d., Novo mesto Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
PL227900B1 (pl) 2012-11-15 2018-01-31 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję
WO2015031228A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
RS58120B1 (sr) 2014-07-31 2019-02-28 Pharmathen Sa Kompozicija orodisperzibilnog filma koja sadrži enalapril za lečenje hipertenzije kod pedijatrijske populacije
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
US20180325813A1 (en) 2015-11-07 2018-11-15 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of ace inhibitors
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422176A (en) * 1973-05-05 1976-01-21 Beecham Group Ltd Pharmaceutical tablets
US4255413A (en) * 1979-10-01 1981-03-10 Smithkline Corporation Gelatin capsule dosage unit containing triamterene
ATE25244T1 (de) * 1981-12-29 1987-02-15 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung.
US4584299A (en) * 1984-05-21 1986-04-22 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
JPH06104680B2 (ja) * 1985-11-13 1994-12-21 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
DE3610391A1 (de) * 1986-03-27 1987-10-08 Hoechst Ag Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen

Also Published As

Publication number Publication date
DE3877226T2 (de) 1993-04-29
DK94088A (da) 1988-08-25
US4743450A (en) 1988-05-10
ATE84210T1 (de) 1993-01-15
ZA88382B (en) 1989-09-27
DK94088D0 (da) 1988-02-23
EP0280999A3 (en) 1988-11-17
HK59496A (en) 1996-04-12
AU597471B2 (en) 1990-05-31
AU1130588A (en) 1988-08-25
EP0280999A2 (en) 1988-09-07
IE880142L (en) 1988-08-24
EP0280999B1 (en) 1993-01-07
NZ223407A (en) 1989-08-29
JP2619904B2 (ja) 1997-06-11
JPS63225322A (ja) 1988-09-20
DE3877226D1 (de) 1993-02-18
CA1300510C (en) 1992-05-12
IE60931B1 (en) 1994-09-07
PH26279A (en) 1992-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169593B1 (da) Farmaceutiske præparater med forbedret stabilitet samt fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel
EP0264887B1 (en) Drug compositions stabilized against oxidation and discoloration
KR960000431B1 (ko) 안정한된 약제 조성물
KR101376449B1 (ko) 피타바스타틴 및 에이코사펜타엔산 함유 고지혈증 치료제
EP1083931B1 (en) Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide
CA2327708A1 (en) Antioxidant stabilizer system for pharmaceutical formulations
US7794748B2 (en) Stable oral solid drug composition
EP0629400B1 (en) Idebenone compositions for treating Alzheimer&#39;s disease
US3519717A (en) Novel method for lowering high blood pressure and compositions therefor
US3362879A (en) Tyrosine tranquilizing compositions and methods of treatment
EP0310259B1 (en) Eperisone as a hypotensive agent
HU211747A9 (en) Drugs containing verapamil and trandolapril
US3767804A (en) Method of combatting malaria
JPS61277616A (ja) 医薬組成物
JPH107570A (ja) パーキンソン病予防・治療剤
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired