EA027787B1 - Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
EA027787B1
EA027787B1 EA201291420A EA201291420A EA027787B1 EA 027787 B1 EA027787 B1 EA 027787B1 EA 201291420 A EA201291420 A EA 201291420A EA 201291420 A EA201291420 A EA 201291420A EA 027787 B1 EA027787 B1 EA 027787B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
lercanidipine
enalapril
acceptable salt
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201291420A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291420A1 (ru
Inventor
Грегор Седмак
Уршка Турк
Полона Буковец
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44475124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027787(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA201291420A1 publication Critical patent/EA201291420A1/ru
Publication of EA027787B1 publication Critical patent/EA027787B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стандартным пероральным лекарственным формам активных веществ лерканидипина и эналаприла, а также их фармацевтически приемлемых солей, отличающимся тем, что пероральная лекарственная форма содержит отдельные обособленные компоненты лерканидипина или его фармацевтически приемлемых солей и эналаприла или его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Изобретение относится к стандартным пероральным лекарственным формам активных веществ лерканидипина и эналаприла, а также их фармацевтически приемлемых солей, отличающимся тем, что пероральные лекарственные формы содержат в виде отдельных обособленных компонентов лерканидипин или его фармацевтически приемлемые соли и эналаприл или его фармацевтически приемлемые соли.
Уровень техники
Лерканидипин (метил-1,1 ,№триметил-№(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат) представляет собой высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальция с высокой селективностью в отношении сосудов. Он разрешен для лечения гипертонии и продается в некоторых странах Европы под торговым названием Ζαπίάίρ® с 1996. Молекулярная формула лерканидипина представлена на формуле (I), приведенной ниже
Лерканидипин изучен в лекарственных формах от 2 до 80 мг. Лерканидипин обычно вводят в дозировке от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг один или два раза в день, рекомендованная максимальная доза составляет приблизительно 30 мг один или два раза в день. Получение адсорбатов лерканидипина описано в ШО 2008/068777.
Соли гидрохлорида лерканидипина коммерчески доступны. Способы получения как свободных оснований лерканидипина, так и их хлористо-водородных солей описаны ранее вместе со способами разделения лерканидипина на отдельные энантиомеры в патентах ИЗ 4705797; ИЗ 5767136; ИЗ 4968832; ИЗ 5912351 и ИЗ 5696139, включенных в данный документ посредством ссылки.
Эналаприл представляет собой ингибитор АПФ, применяемый при лечении гипертонии и сердечной недостаточности. Эналаприл, а также способы его приготовления, раскрыты в патенте ИЗ 4374829, патентах ИЗ 4374829; ИЗ 4472380 и ИЗ 4510083. Стабильный препарат соли эналаприла раскрыт в патенте ИЗ 5350582, а также в патентах ИЗ 5573780; ИЗ 5690962; ИЗ 6555551, патенте ЕР 425892 и патенте ИЗ 6555551. Он высокочувствителен к разрушению и подвержен аутоциклизации с образованием дикетопиперазина. Молекулярная формула эналаприла отражена на формуле (II), приведенной ниже
Патент ИЗ 5562921 раскрывает, что эналаприл деградирует с большей скоростью в присутствии некоторых разбавителей, а именно микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и трехосновного фосфата кальция; лубрикантов, а именно стеарата магния и стеарата кальция, и дезинтегрантов, таких как кросповидон и крахмалгликолят натрия. Раскрытая композиция не содержит или практически не содержит микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы или полимеров целлюлозы, фосфата кальция, дезинтегрантов и стеарата магния. По меньшей мере 50 мас.% фармацевтических эксципиентов в композиции представляют собой фармацевтически приемлемые водорастворимые вещества, благодаря чему композиция может растворяться достаточно быстро и не требует применения дезинтегрантов. Наг1§§ е! а1. в патенте ИЗ 4743450 описывают применение стабилизаторов для минимизации циклизации, гидролиза и окрашивания ингибиторов АПФ.
Фиксированная комбинация гидрохлорида лерканидипина и малеата эналаприла продается Кесогбай и ВегНп Сйеш1 под торговыми названиями Еегеагй®, Сагтеп АСЕ® и Ζαπιρτ^®. Таблетка, содержащая комбинацию гидрохлорида лерканидипина и малеата эналаприла, описана в табл. 1 заявки на патент ИЗ 2008/0180355. Согласно описанию, твердые стандартные лекарственные формы готовят посредством смешивания активных агентов с носителем и любыми другими желаемыми добавками, до образования гомогенной смеси, т.е. активные агенты равномерно распределены по всей композиции. Та- 1 027787 ким образом, оба активных агента не присутствуют в лекарственной форме в виде отдельных композиций, составляющих отдельные обособленные компоненты.
Однако известно, что лерканидипин и эналаприл чувствительны к деградации и/или окислению при воздействии неблагоприятных физических и/или химических условий. Также создание оптимизированного комбинированного лекарственного продукта может требовать разных кривых высвобождения для каждого из активных веществ.
Соответственно, существует неудовлетворенная потребность в создании лекарственной формы для однократного введения, содержащей комбинацию лерканидипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гидрохлорида лерканидипина, и эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно малеата эналаприла, в которой все активные фармацевтические вещества остаются стабильными и где активные вещества находятся в составе, обеспечивающем максимальную биологическую доступность и/или максимальный терапевтический или фармакологический ответ.
Таким образом, техническая проблема, решаемая при помощи настоящего изобретения, представляла собой создание альтернативной стабильной и биоэквивалентной твердой пероральной лекарственной формы, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль; предпочтительно гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинированной пероральной лекарственной форме для однократного введения, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, и твердую фармацевтическую композицию, включающую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, где лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль и твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов, причем твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, представлена в виде гранулята, который смешан с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и прессован в таблетки. Предпочтительно применяют гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла. Предпочтительно комбинированная пероральная лекарственная форма содержит маннит в первой и/или во второй фармацевтической композиции.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к стабильной и биоэквивалентной твердой пероральной лекарственной форме, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль и эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль; предпочтительно гидрохлорид лерканидипина и/или малеат эналаприла.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинированной пероральной лекарственной форме для однократного введения, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, и твердую фармацевтическую композицию, включающую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, где лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль и твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов, причем твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, представлена в виде гранулята, который смешан с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и прессован в таблетки. Предпочтительно применяют гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла. Предпочтительно комбинированная пероральная лекарственная форма содержит маннит в первой и/или во второй фармацевтической композиции.
Твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, смешана с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и прессована в таблетки при помощи обычных способов. Выражения твердая фармацевтическая композиция и фармацевтическая композиция применяют взаимозаменяемо. Гранулят, содержащий эналаприл может быть покрыт кишечнорастворимой оболочкой или защитным покрытием. Таблетки могут быть обычными, с пленочным или сахарным покрытием, содержащими разделяющую пополам насечку, рельефными, слоистыми таблетками или таблетками пролонгированного действия. Они могут быть изготовлены обладающими различными размерами, формой и цветом. Они могут быть проглатываемыми, жевательными или растворяющимися в полости рта или под языком.
Выражения стандартная пероральная лекарственная форма, лекарственная форма для однократного введения, твердая пероральная лекарственная форма, комбинированная пероральная лекарственная форма и пероральная твердая пероральная лекарственная форма применяют взаимозаменяемо, и они могут в равной степени означать таблетки, содержащие оба активных вещества.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения твердой лекарственной формы для однократного введения, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид лерканидипина, в качестве активного вещества, и твердую фармацевтическую
- 2 027787 композицию, содержащую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, в качестве активного вещества, где лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль и твердая фармацевтическая композиция присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов, где способ включает стадии:
ί) приготовление твердой фармацевтической композиции в форме гранулята,
И) смешивание твердой фармацевтической композиции с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, и ίίί) прессование смеси в таблетку.
Твердую фармацевтическую композицию готовят посредством известных технологических процедур, таких как влажная грануляция, предпочтительно, водная грануляция, и сухая грануляция (комкование или вальцевание).
Способ получения и тип эксципиентов выбирают для получения состава таблеток с желаемыми физическими характеристиками, допускающими быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны иметь ряд дополнительных атрибутов, таких как внешний вид, прочность на сжатие, способность распадаться и приемлемый профиль растворения. Выбор наполнителей и других эксципиентов будет зависеть от химических и физических свойств лекарственного средства, характеристики смеси в течение обработки и свойств конечных таблеток.
Может быть применен способ сухой грануляции, где один из компонентов или лекарственное средство или разбавитель, обладающее достаточными когезивными свойствами, прессуют в таблетки. Способ состоит из смешивания, комкования ингредиентов, сухого просеивания, смазывания и прессования.
Способ влажной грануляции применяют для превращения порошковой смеси в гранулы, обладающие приемлемыми для прессования текучестью и когезивными свойствами. Процедура состоит из смешивания порошков в приемлемом смесителе с последующим добавлением к смешанным порошкам гранулирующего раствора под действием сдвига для осуществления грануляции. Затем влажную массу пропускают через приемлемое сито и высушивают при помощи лотка для сушки или сушки в кипящем слое. Альтернативно, влажная масса может быть высушена и пропущена через мельницу. В целом, способ включает взвешивание, смешивание сухого порошка, влажную грануляцию, высушивание, измельчение, лубрикацию смеси и прессование.
В одном из вариантов осуществления изобретения используют лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид лерканидипина, с размером частиц ά50, в частности менее 50 микрометров, предпочтительно менее 30 микрометров и наиболее предпочтительно менее 20 микрометров.
Эквивалентный сферический объемный диаметр ά50 представляет собой статистическое представление точки 50%, показанное на кумулятивной кривой. Как указано, эквивалентный сферический объемный диаметр ά50 частиц активного вещества оценивают при помощи Ма1уегп Маз1егз1/ег Ьазег Зеайеппд Рагйе1е δί/е Ώί3ΐπ6πΐίοη Апа1у/ег или другого подобного оборудования, известного специалистам в области техники. Применяя подобный инструмент, получают значения для суспензии частиц неизвестного размера в 1зораг Ь (А=1).
При желании, лерканидипин может быть измельчен для уменьшения размера частиц до требуемого.
Может применяться любая полиморфная форма или гидрохлорид лерканидипина или любая другая фармацевтически приемлемая соль лерканидипина, известная специалистам в области техники, например, аморфный гидрохлорид лерканидипина, полученный согласно патенту ЕР 153016; форма I, описанная в патентах ЕР 824517, ЕР 1600441, ЕР 2036890 или ЕР 839036, форма II, раскрытая в заявке Ж) 03/014084, форма III или форма IV, раскрытые в патенте ЕР 1423367, форма V, раскрытая в патенте ЕР 1940790, или формы А и В, полученные согласно ЕР 1432683. Предпочтительно применяют аморфный гидрохлорид лерканидипина или форму V гидрохлорида лерканидипина.
Средний размер частиц (ά50) эналаприла или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно малеата эналаприла, предпочтительно составляет менее 600 мкм, более предпочтительно менее 500 мкм, например, между 10 нанометрами и 500 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 150 мкм, как измерено при помощи дифракции лазерного излучения. Может применяться любая полиморфная форма малеата эналаприла или любая другая фармацевтически приемлемая соль эналаприла, известная специалистам в области техники, предпочтительно аморфный малеат эналаприла или кристаллические формы I и/или II.
В частности, в настоящем изобретении охвачены следующие комбинации для приготовления первой и второй фармацевтических композиций:
лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно гидрохлорид лерканидипина Твердая фармацевтическая композиция, содержащая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла
1 Смешивание эксципиентов Сухая грануляция
2 Смешивание эксципиентов Влажная грануляция
- 3 027787
В предпочтительном воплощении твердую фармацевтическую композицию, содержащую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, готовят посредством влажной грануляции для образования гранулята, полученный гранулят высушивают, и к грануляту добавляют второе активное вещество, возможно, предварительно смешанное с фармацевтически неактивными эксципиентами.
Лерканидипин и эналаприл чувствительны к воде и окисляющим агентам, поэтому при включении их в фармацевтические составы следует предусмотреть, чтобы фармацевтически приемлемый(е) эксципиент(ы), применяемые для первой и второй фармацевтической композиции, не содержали их в существенном количестве. Лерканидипин чувствителен к рН и более стабилен при кислых значениях рН, например, при значениях от 2 до 6, в частности от 3 до 5, как измерено в 20% (мас./об.) водной суспензии. Помимо этого было также обнаружено, что лерканидипин и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, гидрохлорид лерканидипина, высокочувствительны к свету и поэтому должны быть защищены от солнечного света во время изготовления самого активного вещества, а также во время изготовления и упаковки содержащего его конечного продукта, а именно таблеток.
Твердая фармацевтическая композиция, содержащая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, также предпочтительно содержит агент, повышающий основность, который может быть включен в состав гранул эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно малеата эналаприла. Вещество или агент, повышающий основность, соответственно выбран из группы, состоящей из оксидов металлов, неорганических оснований или солей неорганических оснований, органических оснований и органических кислот с основным характером. Примеры оксидов металлов включают оксид магния и оксид алюминия. Примеры неорганических оснований включают гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид щелочно-земельного металла, такой как гидроксид кальция или гидроксид магния, и примеры солей неорганических оснований представляют собой, например, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Предпочтительно применяемый карбонат представляет собой бикарбонат натрия.
При приготовлении твердой фармацевтической композиции при помощи влажной грануляции, гранулят также может быть приготовлен посредством:
a) растворения фармацевтически активного вещества в воде или приемлемом органическом растворителе или их смеси, возможно, с частью фармацевтически неактивных эксципиентов, и гранулирования вместе с ними оставшихся фармацевтически неактивных эксципиентов, или
b) растворения части фармацевтически активного вещества в воде или приемлемом органическом растворителе или их смеси, возможно с частью фармацевтически неактивных эксципиентов и гранулирование вместе с ними оставшихся фармацевтически активных и неактивных эксципиентов, или
c) растворения, возможно, части фармацевтически неактивных эксципиентов в воде или приемлемом органическом растворителе, и гранулирование вместе с ними фармацевтически активного вещества и фармацевтически неактивных эксципиентов.
Предпочтительно, в способе (с) активное вещество гранулируют с водой и органическим растворителем, таким как спирты с 1-4 атомами углерода, например, чистый этанол, концентрированный этанол (96 об.%), метанол, изопропанол, кетоны, такие как ацетон, или эфиры, такие как этилацетат, смесью органического растворителя и воды, или гранулирующей дисперсией или раствором, также содержащим фармацевтически неактивные эксципиенты. Предпочтительно смесь органического растворителя и воды представляет собой смесь этанола и воды. Объемное соотношение между этанолом и водой может варьировать от 1:15 до 15:1.
Гранулят эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно малеата эналаприла, получают способом (а), где активное вещество растворяют в воде, органическом растворителе или смеси органического растворителя и воды вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми неактивными эксципиентами и оставшиеся фармацевтически приемлемые неактивные эксципиенты гранулируют с раствором. В предпочтительном воплощении малеат эналаприла растворяют в смеси воды и этанола вместе с агентом, повышающим основность, и гранулирующую жидкость распыляют на оставшиеся фармацевтически приемлемые эксципиенты. В наиболее предпочтительном воплощении малеат эналаприла и бикарбонат натрия растворяют в смеси воды и этанола и распыляют на маннит путем грануляции в псевдоожиженном слое.
Гранулят твердой фармацевтической композиции может быть приготовлен при помощи современных грануляторов, таких как гранулятор с большим усилием сдвига, гранулятор с низким усилием сдвига, или гранулятор с псевдоожиженным слоем. Предпочтительно применяют гранулятор с псевдоожиженным слоем. Полученные гранулы обычно высушивают так, чтобы потери при высушивании (ΕΘΌ 1о55 оп бгушд), определенные посредством галогенной сушилки Мей1ег НК73 (20 мин при 85°С), составляли менее 4 мас.%, предпочтительно менее 2 мас.%, более предпочтительно менее 1 мас.% и, возможно, просеивают через сито с отверстиями 1,00 мм.
При приготовлении твердой фармацевтической композиции посредством сухого гранулирования, гранулят получают способом, содержащим стадии:
А) возможно, измельчения активного вещества и фармацевтически приемлемых эксципиентов;
- 4 027787
B) прессования смеси основного активного вещества и фармацевтически приемлемых эксципиентов с образованием компримата, и
C) превращения компримата в гранулят.
Способ сухой грануляции осуществляют в отсутствие воды, т.е. способом сухого прессования. Способ можно осуществлять при условиях окружающей среды (температуре и влажности), нет необходимости осуществлять способ в сухой атмосфере.
Начальную стадию измельчения (А) можно выполнять с помощью обычных способов измельчения и микронизации. Активное вещество и добавки могут измельчать или по отдельности или вместе до размера частиц от, например, приблизительно 0,1 до 500 микрометров, предпочтительно от 1,0 до 200 микрометров. По меньшей мере 90% частиц как активных веществ, так и добавок, предпочтительно находятся в этих диапазонах. Частицы данного размера получают посредством обычных способов измельчения, например, измельчения в воздухоструйной мельнице, молотковой мельнице и мельнице с сортировкой, ударной мельнице тонкого измельчения, шаровой мельнице или вибрационной мельнице.
Микронизацию предпочтительно выполняют посредством известных способов с применением ультразвукового дезинтегратора, например, ΒΚΑΝδΟΝ Бошйег !уре, или посредством перемешивания суспензии с высокой скоростью перемешивания, например, с перемешивателем типа ΗΟΜΟΚΕΧ.
Измельченные частицы на этой стадии можно просеивать и смешивать согласно известным способам. Прессование с образованием компримата требует прессования сухих измельченных компонентов. Прессование можно осуществлять при помощи комкования или предпочтительно вальцевания. Аппарат для вальцевания является обычным и предпочтительно в нем используются два вала, которые вращаются в направлении друг к другу. Силы гидравлических цилиндров одного из валов по отношению к другому создают силу прессования в отношении основных частиц, вводимых в роликовый пресс через систему шнекового конвейера.
Предпочтительно применяют силу прессования между 15 и 65 кН. Было неожиданно обнаружено, что в пределах данного диапазона сил прессования для каждого конкретного состава следует применять минимальную силу прессования для получения твердой пероральной лекарственной формы, чтобы гранулят распадается на отдельные первичные частицы с желаемой скоростью, например, дезинтеграция происходит приблизительно в шесть раз быстрее в случае твердой пероральной лекарственной формы, прессуемой с силой прессования больше минимальной. Такая высокая скорость дезинтеграции необычна для таблеток и сходна со скоростью дезинтеграции препарата в виде капсул. Конкретная минимальная сила прессования зависит от содержания активного агента в каждом конкретном составе и поэтому также зависит от количества и природы присутствующих добавок.
Учитывая эту информацию, специалисты будут способны определить минимальную силу прессования для других составов путем обычной экспериментальной работы без особого труда.
Компримат может быть просеян и/или измельчен с образованием гранулята.
Просеивание в его наиболее простой форме включает пропускание компримата, выходящего из валов, через сито под действием механического давления. Более предпочтительно, компримат просеивают при помощи вибромельницы, например, ΜΟΙ 624 Рге\уЩ (Кеу 1п1егиа1юиа1 1пс.).
В случае изготовления способом влажной грануляции или способом сухой грануляции прессование гранулятов в ядра таблеток могут выполнять в обычной таблеточной машине, например, в эксцентриковой таблеточной машине или в роторном таблеточном прессе, предпочтительно при силе прессования выше 2 кН. Ядра таблеток могут различаться по форме и могут быть, например, круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими или другой приемлемой формы, а также могут различаться по размеру в зависимости от концентрации терапевтических агентов. Характерной особенностью таблеток по изобретению является их маленький размер по отношению к количеству активного агента, содержащегося в них.
В настоящем контексте термины фармацевтически приемлемый неактивный эксципиент, неактивный эксципиент или фармацевтически приемлемый эксципиент предназначены для обозначения любого материала, являющегося инертным в том смысле, что он сам по себе практически не оказывает терапевтического и/или профилактического воздействия. Такие эксципиенты могут добавлять для получения фармацевтической композиции, обладающей приемлемыми техническими свойствами. Твердая пероральная лекарственная форма может содержать один или более фармацевтически приемлемый эксципиент. Примеры приемлемых эксципиентов для применения в композиции или твердой лекарственной форме по изобретению включают наполнители, разбавители, дезинтегранты, связующие вещества, стабилизаторы, лубриканты, и т.д. или их смеси. Поскольку композицию или твердую лекарственную форму по изобретению могут применять для различных целей, эксципиенты обычно выбирают, учитывая такие различные применения. Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для соответствующего применения представляют собой, например, подкислители, подщелачивающие агенты, консерванты, антиокислители, буферные агенты, хелатирующие агенты, окрашивающие агенты, комплексообразователи, эмульгирующие и/или солюбилизирующие агенты, вещества, улучшающие вкус, и/или ароматизирующие вещества, увлажнители, подсластители, смачивающие агенты и т.д.
Количество каждого типа применяемых добавок, например, скользящего вещества, связывающего
- 5 027787 вещества, дезинтегранта, наполнителя или разбавителя и лубриканта, может варьировать внутри обычных в области техники диапазонов. Таким образом, например, количество скользящего вещества может варьировать в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,1 до 5 мас.%, например, от 0,1 до 0,5 мас.%; количество связывающего вещества может варьировать в диапазоне от приблизительно 10 до 45 мас.%, например, от 20 до 30 мас.%; количество дезинтегранта может варьировать в диапазоне от 2 до 20 мас.%, например, 15 мас.%; количество наполнителя или разбавителя может варьировать в диапазоне от 15 до 40 мас.%; при этом количество лубриканта может варьировать в диапазоне от 0,1 до 5,0 мас.%.
Абсолютные количества каждой добавки и их относительные количества из расчета к другим добавкам сходным образом зависят от желаемых свойств твердой пероральной лекарственной формы и также могут быть выбраны специалистом в данной области посредством обычной экспериментальной работы и без особого труда. Например, твердая пероральная лекарственная форма может быть выбрана так, чтобы она проявляла ускоренное и/или замедленное высвобождение активного агента с количественным контролем высвобождения активного агента или без такового.
Примеры приемлемых наполнителей, разбавителей и/или связывающих веществ включают лактозу (например, лактозу, высушенную распылением, α-лактозу, β-лактозу, ТаЫсЮвс®. различные марки РНагтаЮвс®. МюгоЮве® или Ра81-Р1ое®), микрокристаллическую целлюлозу (различные сорта Ανίοβΐ®, Е1сета®, Ущасе1®, Μίη§ Та1® или 8о1ка-Р1ос®), гидроксипропилцеллюлозу, Ь-гидроксипропилцеллюлозу (с низкой степенью замещения), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (например, МеЙюсе1 Е, Р и К, Ме1о1о8е 8Н о£ 8Ып-Е15и, Ь1й, такую как, например, 4000 срв сорта МеЙюсе1 Е и Ме1о1ове 60 8Н, 4000 срв сорта МеИосе1 Е и Ме1о1ове 65 8Н, 4000, 15000 и 100000 срв сорта МеИосе1 К, и 4000, 15000, 39000 и 100000 срв сорта Ме1о1ове 90 8Н), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, МеЙюсе1 А, МеЙюсе1 А4С, МеЙюсе1 А15С, МеЙюсе1 А4М), гидроксиэтилцеллюлозу, натрий- карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилен, карбоксиметилгидроксиэтил целлюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбит, маннит (например, Реатй1о1 50С), декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, кислый фосфат кальция, гидрат фосфата дикальция), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и т.д. Конкретные примеры разбавителей представляют собой, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу в порошке, декстраны, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, сахар и т.д. Конкретные примеры дезинтегрантов представляют собой, например, альгиновую кислоту или альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, кроскармелозу натрия (Ас-Й1-во1), кросповидон, полакрилин калия, натриевую соль гликолята крахмала, крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал (например, Рптоце1® и Ехр1о1аЬ®) и т.д.
Предпочтительно в качестве наполнителей применяют маннит, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, наиболее предпочтительно маннит.
Конкретные примеры связывающих веществ представляют собой, например, камедь, альгиновую кислоту, агар, каррагинан кальция, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, пектин, ПЭГ (полиэтиленгликоль), повидон, прежелатинизированный крахмал и т.д. Предпочтительно в качестве связывающего вещества применяют повидон.
Также в твердую композицию могут включаться скользящие вещества и лубриканты. Примеры включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или стеараты других металлов, тальк, воска и глицериды, легкое минеральное масло, ПЭГ, глицерилбегенат, коллоидный кремний, гидрогенезированные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и т.д.
В качестве дезинтегрантов в частности можно упомянуть крахмалгликолят натрия, КМЦ-Са, КМЦЫа, перекрестно-сшитый ПВП (кроссповидон, Ро1ур1авйопе о£ КоШйоп ХЬ), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительны крахмалгликоляты натрия, перекрестносшитый ПВП, кроссповидон, перекрестно-сшитая КМЦ и Ас-Э1-8о1.
Подкисляющие агенты изменяют рН микросреды для улучшения растворимости и/или стабильности фармакологического агента. Например, подкисляющий агент контролирует и стабилизирует рН области, непосредственно окружающей фармацевтически активное вещество, обеспечивая улучшенное высвобождение лекарственного средства. Таким образом, подкисляющий агент выбирают, исходя из его способности поддерживать определенный рН микросреды. Примеры подкисляющих агентов включают, не ограничиваясь указанным, одно или более вещество из лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глутаминовой кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, эриторбовой кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, олеиновой кислоты, фумаровой кислоты, бензойной кислоты и альгиновой кислоты. В некоторых воплощениях, подкисляющий агент присутствует в фармацевтической композиции в количестве от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 10 мас.%, например,
- 6 027787 приблизительно 1 мас.%, приблизительно 2 мас.%, приблизительно 3 мас.%, приблизительно 4 мас.%, приблизительно 5 мас.%, приблизительно 6 мас.%, приблизительно 7 мас.%, приблизительно 8 мас.% или приблизительно 9 мас.%. В некоторых воплощениях подкисляющий агент присутствует в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 5 мас.%, например, 1,5 мас.%, приблизительно 2,5 мас.%, приблизительно 3,5 мас.%, приблизительно 4,5 мас.%.
Вещество или агент, повышающие основность, подходящим образом выбирают из группы, состоящей из оксидов металлов, неорганических оснований или солей неорганических оснований, органических оснований и органических кислот с основным характером. Примеры оксидов металлов включают оксид магния и оксид алюминия. Примеры неорганических оснований включают гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид щелочно-земельного металла, такой как гидроксид кальция или гидроксид магния, и примеры основных неорганических солей представляют собой, например, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Примеры органических оснований включают сукцинимид, 1-адамантиламин, Ы,№-бис(2-гидроксиэтил)этилендиамин, трис(гидроксиметил)аминометан, П(-)-Ы-метилглюкамин и т.п. Примеры органических кислот с основным характером включают 3-(Νморфолино)пропансульфоновую кислоту, 4-[[циклогексиламино]]-1-бутансульфоновую кислоту, 4-[[циклогексиламино]]-1-этансульфоновую кислоту и соли щелочных или щелочно-земельных металлов этих кислот, аргинин, орнитин, лизин и т.п. Предпочтительно применяют карбонат натрия или бикарбонат натрия, наиболее предпочтительно бикарбонат натрия.
Другие эксципиенты, которые могут быть включены в композицию или твердую лекарственную форму по изобретению, представляют собой, например, агенты, улучшающие запах, окрашивающие агенты, агенты, улучшающие вкус, агенты, контролирующие рН, буферные агенты, консерванты, стабилизаторы, антиокислители, смачивающие агенты, агенты, регулирующие влажность, поверхностноактивные вещества (например, полисорбат 80/Твин 80), суспендирующие агенты, агенты, повышающие абсорбцию, агенты, модифицирующие высвобождение и т.д.
Другие добавки в композиции или твердой лекарственной форме по изобретению могут представлять собой антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонная кислота, гипофосфористая кислота, монотиоглицерол, метабисульфит калия, пропилгаллат, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, ацетат токоферола, гемисукцинат токоферола, токоферил полиэтиленгликоль сукцинат (ТРС8) или другие производные токоферола и т.д.
Композиция или твердая лекарственная форма по изобретению также может включать один или более поверхностно-активный агент или вещество, обладающее поверхностно-активными свойствами. Предположительно такие вещества вовлечены в увлажнение малорастворимых активных веществ и поэтому способствуют улучшению характеристик растворимости активного вещества. Поверхностноактивные вещества подходящие для применения в композиции или твердой лекарственной форме по изобретению, представляют собой поверхностно-активные вещества, такие как гидрофобные и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, раскрытые в заявке \УО 00/50007 поданной Ыросше, 1пс. Конкретные примеры поверхностно-активных веществ представляют собой полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как, например, жирные кислоты моно- или диэфиров полиэтиленгликоля, или их смеси, такие как, например, моно- или диэфиры полиэтиленгликоля с лауриновой кислотой, олеиновой кислотой, стеариновой кислотой, миристиновой кислотой, рицинолеиновой кислотой, и полиэтиленгликоль, который может быть выбран из ПЭГ 4, ПЭГ 5, ПЭГ 6, ПЭГ 7, ПЭГ 8, ПЭГ 9, ПЭГ 10, ПЭГ 12, ПЭГ 15, ПЭГ 20, ПЭГ 25, ПЭГ 30, ПЭГ 32, ПЭГ 40, ПЭГ 45, ПЭГ 50, ПЭГ 55, ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 800, ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 4000, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ 9000, ПЭГ 1000, ПЭГ 10000, ПЭГ 15000, ПЭГ 20000, ПЭГ 35000; сложные глицериновые эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля, т.е. эфиры, подобные вышеупомянутым, но в виде глицериловых эфиров индивидуальных жирных кислот; эфиры глицерола, пропиленгликоля, этиленгликоля, ПЭГ или сорбита, например, с растительными маслами, таким как, например, гидрогенизированное касторовое масло, миндальное масло, пальмоядровое масло, касторовое масло, масло из косточек абрикоса, оливковое масло, арахисовое масло, гидрогенезированное пальмоядровое масло и т.п., полиглицеризованные жирные кислоты, такие как, например, стеарат полиглицерола, олеат полиглицерола, рицинолеат полиглицерола, линолеат полиглицерола, эфиры жирных кислот, такие как, например, монолаурат полиэтиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля и т.п., моно- и диглицериды, такие как, например, глицерилмоноолеат, глицерилдиолеат, глицерилмоно- и/или диолеат, глицерилкаприлат, глицерилкапрат и т.д.; стерол и производные стерола; жирнокислотные эфиры сорбитана полиэтиленгликоля (ПЭГсорбитан жирнокислотные эфиры), такие как эфиры ПЭГ с различными молекулярными массами, указанными выше, и различные серии Тетееп® (от 1С1 Ашегюа, 1пс); щелочные эфиры полиэтиленгликоля, такие как, например, олеиловый эфир ПЭГ и лауриловый эфир ПЭГ; эфиры сахаров, такие как, например, монопальмитат сахарозы и монолаура сахарозы; щелочные фенолы полиэтиленгликоля, такие как, например, Тгйоп® серии X или N (Ипюпе СагЫйе СЬетюаП & Р1а8Йс8 ТесЬпо1оду Согрогайоп); блоксополимеры полиоксиэтилен- полиоксипропилена, такие как, например, серии Р1игошс® от ВА8Р
- 7 027787
Лк11спцс5с115сНаГ1. серии Бупретошс® от 1С1 Лтспса. 1пс., Етка1ух, Ьи1го1® от ВАБР АкйепдекеПксЬай, Биртошс и т.д. Общее обозначение для этих полимеров - полоксамеры, и соответствующие примеры в настоящем контексте представляют собой Полоксамер 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231,234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 и 407; эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как серия Брап® (от 1С1) или серия Аг1асе1® (от 1С1), такие как, например, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моноолеат сорбитана, моностеарат сорбитана и т.д.; эфиры низших спиртов и жирных кислот, такие как, например, олеат, изопропилмеристат, изопропилпальметат и т.д.; ионные поверхностно-активные вещества, включая катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, соли жирных кислот, соли желчных кислот, фосфолипиды, эфиры фосфорной кислоты, карбоксилаты, сульфаты и сульфонаты и т.д.
В случае, когда поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ присутствует в композиции или в твердой лекарственной форме по изобретению, концентрация поверхностно- активных(ого) веществ(а) обычно составляет в диапазоне от приблизительно 0,1-80 мас.%, таком как, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.%, или альтернативно, от приблизительно 0,10 до приблизительно 80 мас.%, таком как, например, от приблизительно 10 до приблизительно 70 мас.%, от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.% или от приблизительно 30 до приблизительно 50 мас.%.
В конкретном аспекте изобретения по меньшей мере один из одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов выбран из группы, состоящей из кремниевой кислоты или ее производного или соли, включая силикаты, диоксид кремния и его полимеры; алюмосиликат магния и/или алюмометасиликат магния, бентонит, каолин, трисиликат магния, монтмориллонит и/или сапонит.
К лерканидипину или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гидрохлориду лерканидипина, в качестве активного вещества, предпочтительно могут быть добавлены вяжущее вещество, наполнитель, дезинтегрант и, возможно, также другие ингредиенты, такие как вещества, модифицирующие рН. Комбинация эксципиентов должна применяться таким образом, чтобы рН находился в диапазоне от кислого до нейтрального (рН между 2 и 8). Количества применяемых добавок будут зависеть от того, как много активного вещества будет применяться. Лубрикант, например стеарат магния, предпочтительно применяют в количествах от 1,0 до 5,0 мас.%, например, от 1,5 до 3,0 мас.%.
Во твердой фармацевтической композиции, содержащей эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, в качестве активного вещества, предпочтительные добавки представляют собой наполнители и, возможно, также другие ингредиенты, такие как вещества, модифицирующие рН. Фармацевтически неактивные эксципиенты или их комбинации следует применять таким образом, чтобы композиция, а именно гранулят, обладала рН от нейтрального до основного (рН между 4 и 10). Количества применяемых добавок будут зависеть от того, как много активного вещества будет применяться. Лубрикант, например стеарат магния, предпочтительно применяют в количествах от 1,0 до 5,0 мас.%, например от 1,5 до 3,0 мас.%.
В настоящем изобретении количество эналаприла, вводимого пациенту при комбинированной терапии, будет предпочтительно находиться в диапазоне от 5 до 40 мг в день, в одной или двух отдельных дозах. Более предпочтительно, количество эналаприла будет составлять 5-20 мг в день. Количество лерканидипина предпочтительно будет составлять в диапазоне 5- 40 мг в день, более предпочтительно 10-20 мг. Предпочтительные комбинации представляют собой (ί) 5 мг эналаприла и 5 мг лерканидипина, (ίί) 10 мг эналаприла и 5 мг лерканидипина, (ίίί) 10 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина, (ίν) 20 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина, и (ν) 20 мг эналаприла и 20 мг лерканидипина. Однако может быть необходимо оптимизировать количества согласно потребностям конкретной группы пациентов в зависимости от того, являются ли они пациентами, у которых лечебный эффект достигнут, частично достигнут или не достигнут, или пациентами, ранее не получавшими монотерапию лерканидипином и/или эналаприлом в переносимой дозе (в случае пациентов, ранее не получавших препарат, начальные количества комбинации могут быть даже меньшими, чем указанная доза, например, 2,5 мг эналаприла).
В наиболее предпочтительном воплощении изобретения предложена твердая пероральная лекарственная форма для однократного введения, содержащая комбинацию фиксированных доз, выбранную из группы, состоящей из 10 мг лерканидипина и 10 мг эналаприла и 10 мг лерканидипина и 20 мг эналаприла.
Твердые лекарственные формы, содержащие фармацевтическую композицию по изобретению, очень стабильны. Например, при исследовании после 3 месяцев хранения при температуре приблизительно 40°С и относительной влажности приблизительно 75%лерканидипин присутствует в количестве по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 100% по отношению к количеству до хранения. Также очень высокой является физическая стабильность, как можно будет увидеть в нижеприведенных примерах.
Композиция или твердая пероральная лекарственная форма по изобретению также может быть покрыта пленочным покрытием, кишечнорастворимым покрытием, покрытием для замедленного высвобо- 8 027787 ждения, защитным покрытием, антиадгезивным покрытием и т.д.
Твердая лекарственная форма по изобретению также может иметь покрытие с целью достижения подходящих свойств, например, в отношении высвобождения активного вещества. Покрытие может быть нанесено на стандартную лекарственную форму для однократного введения (например, таблетки, капсулы) или оно может быть нанесено на лекарственную форму, содержащую несколько депо активного вещества, или на отдельные частицы.
Подходящие материалы для покрытия представляют собой, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, акриловые полимеры, этилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу натрия, ацетат целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, желатин, сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль, шеллак, сахарозу, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин.
В материал для покрытия могут добавлять пластификаторы и другие ингредиенты. В материал для покрытия также могут добавлять одно или различные активные вещества.
Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль и твердую фармацевтическую композицию, может быть упакована в первичную упаковку, обладающую пониженной проницаемостью для водяного пара, такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышкой, такой как полипроиленовая (ПП) крышка, с осушителем или без него; блистеры из алюминиевой фольги или полихлортрифторэтилена (Л1саг®), или любую другую приемлемую малопроницаемую для водяного пара упаковку, такую как блистеры, изготовленные из многослойной полимерной фольги, где различные полимерные материалы скомбинированы в одной фольге. Помимо этого, настоящее изобретение относится к стабилизированному фармацевтическому продукту, содержащему упаковку, и к способу упаковки, при котором применяют адсорбирующий материал, такой как молекулярное сито, адсорбирующее или абсорбирующее влагу во внутренней среде герметичной упаковки для того, чтобы предотвратить гидролиз продуктов в результате химических реакций между активным веществом(ми). Адсорбирующий материал может быть локализован в различных местах. Например, адсорбирующий материал может находиться в герметичной упаковке или внутри пористого саше, которое, в свою очередь, находится внутри герметичной упаковки. Разумеется, в стабильном фармацевтическом продукте или способе по настоящему изобретению могут применяться многочисленные адсорбирующие материалы, включая, например, молекулярное сито, активированную глину, активированный уголь, активированный алюминий, кремний, цеолит, боксит или любую смесь этих материалов. Эффективное количество адсорбирующего материала, применяемого в стабильном фармацевтическом продукте или в способе по настоящему изобретению, является таким количеством, которое достаточно для уменьшения или элиминирования образования продуктов деградации. Средний специалист может легко определить такое количество для конкретного воплощения настоящего изобретения при помощи обычных лабораторных способов. Более того, герметичная упаковка стабильного фармацевтического продукта или способ по настоящему изобретению могут быть изготовлены из различных материалов, например, металла, стекла, пластика и т.д. Аналогично, может различаться форма герметичной упаковки. Примеры таких форм включают, не ограничиваясь указанным, флакон, пакет, цилиндрическую коробку и контейнер неправильной формы. Герметизация упаковки стабильного фармацевтического продукта или способ по настоящему изобретению могут быть выполнены различными путями. В частности, герметичная упаковка стабильного фармацевтического продукта по настоящему изобретению может быть герметично запечатана при помощи термосклеивания, склеивания, сварки, пайки, механического закупоривания, механического смыкания или прессования.
Из-за светочувствительности лерканидипина или его фармацевтически приемлемых солей, в частности гидрохлорида лерканидипина, предпочтительно применяют светонепроницаемую упаковку, такую как блистеры из алюминиевой фольги. В ходе упаковывания и/или хранения могут применять контролируемые условия с низкой влажностью. Кроме того, при изготовлении твердых пероральных лекарственных форм, изготовлении первой и второй фармацевтических композиций, а также в ходе их упаковывания, для обеспечения инертной атмосферы вокруг твердой пероральной лекарственной формы, такой как таблетка, в герметичной первичной упаковке, могут применять инертные газы, такие как азот, аргон или гелий, либо вакуум. Инертная атмосфера по настоящему изобретению означает, что концентрация кислорода в атмосфере вокруг твердой лекарственной формы, такой как таблетка, содержащая лерканидипин и эналаприл или их соли, в частности гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла, упакованные в первичную упаковку, составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрация кислорода в атмосфере, окружающей таблетку, может быть определена посредством газовой хроматографии.
В частности, в настоящем изобретении предложены следующие объекты:
1) комбинированная пероральная лекарственная форма для однократного введения, содержащая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, и твердую фармацевтическую композицию, включающую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, где лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль и твердая
- 9 027787 фармацевтическая композиция, содержащая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов; причем твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, представлена в виде гранулята, который смешан с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и прессован в таблетки.
2) Комбинированная пероральная лекарственная форма по п.1, содержащая в качестве активных веществ гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла.
3) Комбинированная пероральная лекарственная форма по пп.1-3, отличающаяся тем, что содержит маннит в первой и/или второй фармацевтической композиции.
4) Комбинированная пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что лерканидипин или его соль имеет размер частиц ά50 менее 50 мкм и/или эналаприл или его соль имеет размер частиц ά50 менее 600 мкм при измерении с помощью дифракции лазерного излучения.
5) Способ изготовления твердой лекарственной формы для однократного введения, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид лерканидипина, в качестве активного вещества, и твердую фармацевтическую композицию, включающую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, в качестве активного вещества, где первая и вторая фармацевтические композиции присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов, включающий стадии:
ί) изготовления твердой фармацевтической композиции в форме гранулята,
ц) смешивания твердой фармацевтической композиции с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, и ίίί) прессования смеси в таблетку.
6) Способ по п.5, отличающийся тем, что твердую фармацевтическую композицию, содержащую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, получают путем влажной грануляции.
7) Способ по любому из п.5 или 6, отличающийся тем, что гранулят твердой фармацевтической композиции получают:
ί) путем растворения фармацевтически активного вещества в воде или приемлемом органическом растворителе или их смеси, возможно с частью фармацевтически неактивных эксципиентов, и гранулирования вместе с ними оставшихся фармацевтически неактивных эксципиентов, или
ц) путем растворения части фармацевтически активного вещества в воде или приемлемом органическом растворителе или их смеси, возможно, с частью фармацевтически неактивных эксципиентов, и гранулирования с ними остальных фармацевтически активных и неактивных эксципиентов, или ίίί) путем растворения, возможно, части фармацевтически неактивных эксципиентов в воде или приемлемом органическом растворителе и гранулирование вместе с ними фармацевтически активного вещества и фармацевтически неактивных эксципиентов.
8) Способ по п.5, отличающийся тем, что твердую фармацевтическую композицию, содержащую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно малеат эналаприла, получают путем сухой грануляции.
9) Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что размер частиц ά50 лерканидипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гидрохлорида лерканидипина, составляет менее 50 микрометров, предпочтительно менее 30 микрометров и наиболее предпочтительно менее 20 микрометров.
Настоящее изобретение проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Сравнительный пример 1.
Таблетки, полученные посредством прямого прессования гомогенной смеси, содержащей гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла
Все ингредиенты ядра таблетки, включая оба активных вещества, смешивают и подвергают прямому прессованию с получением таблетки. Полученные таблетки покрывают предварительно смешанным покрытием.
Поскольку прессовали гомогенную смесь, содержащую гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла, конечная таблетка не содержала их в виде двух отдельных обособленных компонентов.
- 10 027787
Эксципиенты и активные вещества Функция Масса (мг)
Малеат эналаприла Активное вещество 20,0
ЫаНСОз Модифицирует рН 8,0
Гидрохлорид лерканидипина Активное вещество 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 40,0
Повидон КЗО Связывающее вещество 8,0
Моногидрат лактозы Наполнитель 92,0
Крахмалгликолят натрия Дезинтегрант 20,0
Стеарат магния Лубрикант 2,0
Ядро таблетки в целом 200,00
Гипромеллоза Покрывающий агент 3,90
Тальк Антиадгезивное вещество 0,30
ТЮ2 Окрашивающее вещество 1,20
ПЭГ 6000 Пластификатор 0,60
Оксид железа, желтый Окрашивающее вещество 0,04
Хинолин, желтый Окрашивающее вещество 0,02
Оксид железа, красный Окрашивающее вещество
Покрытие в целом 6,06
Сравнительный пример 2
Таблетки, полученные посредством влажной грануляции гомогенной смеси, содержащей гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла.
Повидон растворяют в воде с получением гранулирующей жидкости. Все другие ингредиенты, кроме крахмалгликолята натрия и стеарата магния, и оба активных вещества, помещают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и гранулируют с гранулирующей жидкостью. Полученные гранулы высушивают, смешивают с крахмалгликолятом натрия и стеаратом магния и прессуют в таблетки. Полученные таблетки покрывают при помощи предварительно смешанного покрытия.
Поскольку гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла гранулируют вместе, они не находятся в двух отдельных слоях.
Эксципиенты и активные вещества Функция Масса (мг)
Малеат эналаприла Активное вещество 20,0
ЫаНСОз Модифицирует рН 8,0
Гидрохлорид лерканидипина Активное вещество 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 40,0
Повидон КЗО Вяжущее вещество 8,0
Моногидрат лактозы Наполнитель 92,0
Крахмалгликолят натрия Дезинтегрант 20,0
Стеарат магния Лубрикант 2,0
Ядро таблетки в целом 200,00
Гипромеллоза ЗсР Покрывающий агент 3,90
Тальк Антиадгезивное вещество 0,30
ТЮ2 Окрашивающее вещество 1,20
ПЭГ 6000 Пластификатор 0,60
Оксид железа, желтый Окрашивающее вещество 0,04
Хинолин, желтый Окрашивающее вещество 0,02
Оксид железа, красный Окрашивающее вещество
Покрытие в целом 6,06
Сравнительный пример 3
Таблетки, полученные посредством совместной влажной грануляции гидрохлорида лерканидипина и малеата эналаприла.
Малеат эналаприла суспендируют в смеси этанола и воды (о6/о6.=1:3). К полученной суспензии
- 11 027787 медленно добавляют №НСО3 при интенсивном перемешивании до получения прозрачного раствора с образованием гранулирующей жидкости. С полученной гранулирующей жидкостью гранулируют гидрохлорид лерканидипина, кристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Полученные гранулы высушивают, смешивают с прежелатинизированным крахмалом, тальком и стеаратом магния и прессуют в таблетки. Полученные таблетки покрывают предварительно смешанным покрытием.
Поскольку гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла гранулируют вместе, они не представлены в виде двух отдельных обособленных компонентов.
Эксципиенты и активные вещества Функция Масса (мг)
Малеат эналаприла Активное вещество 20,0
ЫаНСОз Модифицирует рН 10,20
Гидрохлорид лерканидипина Моногидрат лактозы Кукурузный крахмал Прежелатинизированный крахмал Тальк Стеарат магния Ядро таблетки в целом Активное вещество Наполнитель Дезинтегрант Дезинтегрант Лубрикант Лубрикант 10,0 124,63 28,70 6,0 6,0 2,0 207,6
Гипромеллоза ЗсР Покрывающий агент 3,90
Тальк Антиадгезивное вещество 0,30
ТЮ2 Окрашивающее вещество 1,20
ПЭГ 6000 Пластификатор 0,60
Оксид железа, желтый Окрашивающее вещество 0,04
Хинолин, желтый Окрашивающее вещество 0,02
Покрытие в целом 6,06
Пример 1
Таблетки, полученные посредством влажной грануляции, где гидрохлорид лерканидипина смешивают с гранулятом, содержащим малеат эналаприла (отдельные обособленные компоненты).
Малеат эналаприла суспендируют в смеси этанола и воды (об/об.=1:3). В полученную суспензию медленно добавляют №НСО3 при интенсивном перемешивании до получения прозрачного раствора с образованием гранулирующей жидкости. С полученной гранулирующей жидкостью гранулируют повидон, кристаллическую лактозу и часть крахмалгликолята натрия. Полученные гранулы высушивают. Высушенные гранулы смешивают с гидрохлоридом лерканидипина, микрокристаллической целлюлозой, второй частью крахмалгликолята натрия и стеаратом магния, и смесь прессуют в таблетки. Полученные таблетки покрывают предварительно смешанным покрытием.
- 12 027787
Эксципиенты и активные вещества Функция Масса (мг)
Малеат эналаприла Активное вещество 20,0
ЫаНООз Модифицирует рН 10,20
Лерканидипин НС1 Активное вещество 10,0
Повидон КЗО Вяжущее вещество 8,0
Моногидрат лактозы Наполнитель 235,33
Крахмалгликолят натрия Дезинтегрант 15,0
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 80,0
Крахмалгликолят натрия Дезинтегрант 25,0
Стеарат магния Лубрикант 4,0
Ядро таблетки в целом 407,6
Гипромеллоза ЗсР Покрывающий агент 6,50
Тальк Антиадгезивное вещество 0,50
ТЮ2 Окрашивающее вещество 2,00
ПЭГ 6000 Пластификатор 1,00
Оксид железа, желтый Окрашивающее вещество 0,067
Хинолин, желтый Окрашивающее вещество 0,033
Покрытие в целом 10,1
Пример 2
Таблетки, полученные посредством влажной грануляции, где гидрохлорид лерканидипина смешивают с гранулятом, содержащим малеат эналаприла (отдельные обособленные компоненты).
Малеат эналаприла суспендируют в смеси этанола и воды (об/об.=1:3). К полученной суспензии медленно добавляют ИаНСО3 при интенсивном перемешивании до получения прозрачного раствора с образованием гранулирующей жидкости. С полученной гранулирующей жидкостью гранулируют моногидрат лактозы и часть крахмалгликолята натрия.
Полученные гранулы высушивают. Высушенные гранулы смешивают с гидрохлоридом лерканидипина, моногидратом лактозы, второй частью крахмалгликолята натрия, тальком и стеаратом магния, и прессуют в таблетки. На полученные таблетки наносят покрытие.
Эксципиенты и активные вещества Функция Масса (мг)
Малеат эналаприла Активное вещество 20,0
ЫаНСОз Модифицирует рН 10,20
Лерканидипин НС1 Активное вещество 10,0
Моногидрат лактозы Наполнитель 231,33
Крахмалгликолят натрия Дезинтегрант 15,0
Моногидрат лактозы Наполнитель 80,0
Крахмалгликолят натрия Дезинтегрант 25,0
Тальк Лубрикант 12,0
Стеарат магния Лубрикант 4,0
Ядро таблетки в целом 407,6
Гипромеллоза ЗсР Покрывающий агент 6,50
Тальк Антиадгезивное вещество 0,50
ТЮ2 Окрашивающее вещество 2,00
ПЭГ 6000 Пластификатор 1,00
Оксид железа, желтый Окрашивающее вещество 0,067
Хинолин, желтый Окрашивающее вещество 0,033
Покрытие в целом 10,1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинированная пероральная лекарственная форма для однократного введения, содержащая
    - 13 027787 лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и твердую фармацевтическую композицию, включающую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, где лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль и твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов; причем твердая фармацевтическая композиция, включающая эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, представлена в виде гранулята, который смешан с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и прессован в таблетки.
  2. 2. Комбинированная пероральная лекарственная форма по п.1, содержащая в качестве активных веществ гидрохлорид лерканидипина и малеат эналаприла.
  3. 3. Комбинированная пероральная лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит маннит в твердой фармацевтической композиции или в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента, смешанного с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью.
  4. 4. Комбинированная пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что лерканидипин или его соль имеет размер частиц б50 менее 50 мкм и/или эналаприл или его соль имеет размер частиц б50 менее 600 мкм при измерении с помощью дифракции лазерного излучения.
  5. 5. Способ изготовления твердой лекарственной формы для однократного введения, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и твердую фармацевтическую композицию, включающую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, где лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль и твердая фармацевтическая композиция присутствуют в виде отдельных обособленных компонентов, включающий стадии:
    ί) изготовления твердой фармацевтической композиции в форме гранулята, ίί) смешивания твердой фармацевтической композиции с лерканидипином или его фармацевтически приемлемой солью и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, и ίίί) прессования смеси в таблетку.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что твердую фармацевтическую композицию, содержащую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, получают путем влажной грануляции.
  7. 7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что гранулят твердой фармацевтической композиции получают:
    a) путем растворения фармацевтически активного вещества в воде или приемлемом органическом растворителе или их смеси, возможно с частью фармацевтически неактивных эксципиентов, и гранулирования вместе с ними оставшихся фармацевтически неактивных эксципиентов, или
    b) путем растворения части фармацевтически активного вещества в воде или приемлемом органическом растворителе или их смеси, возможно, с частью фармацевтически неактивных эксципиентов, и гранулирования с ними остальных фармацевтически активных и неактивных эксципиентов, или
    c) путем растворения, возможно, части из фармацевтически неактивных эксципиентов в воде или приемлемом органическом растворителе и гранулирования вместе с ними фармацевтически активного вещества и фармацевтически неактивных эксципиентов.
  8. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что твердую фармацевтическую композицию, содержащую эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, получают путем сухой грануляции.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что гранулят получен способом, включающим стадии:
    A) возможно, измельчения активного вещества и фармацевтически приемлемых эксципиентов,
    B) прессования смеси активного вещества и фармацевтически приемлемых эксципиентов с образованием компримата и
    C) превращения компримата в гранулят, где прессование проводят с использованием силы прессования между 15 и 65 кН.
  10. 10. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что лерканидипин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц б50 менее 50 мкм при измерении с помощью дифракции лазерного излучения.
EA201291420A 2010-06-23 2011-06-23 Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли EA027787B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201000187 2010-06-23
SI201000215 2010-07-21
PCT/EP2011/060584 WO2011161223A2 (en) 2010-06-23 2011-06-23 Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291420A1 EA201291420A1 (ru) 2013-05-30
EA027787B1 true EA027787B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=44475124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291420A EA027787B1 (ru) 2010-06-23 2011-06-23 Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2585051B2 (ru)
EA (1) EA027787B1 (ru)
SI (1) SI2585051T2 (ru)
WO (1) WO2011161223A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2585051T2 (sl) 2010-06-23 2020-07-31 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtske oralne odmerne oblike,ki obsegajo lerkanidipin in enalapril in njune farmacevtsko sprejemljive soli
TR201907094A2 (tr) * 2019-05-10 2020-11-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Lerkani̇di̇pi̇n ve enalapri̇l i̇çeren tablet formülasyonu

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US20030180355A1 (en) * 2001-10-16 2003-09-25 Amedeo Leonardi Combination therapy for hypertension
US20060165789A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine modified release compositions
US20060177507A1 (en) * 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
US20070190147A1 (en) * 2004-05-21 2007-08-16 Lawrence Solomon Pharmaceutical tablets with active and inactive segments

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4510083A (en) 1982-05-07 1985-04-09 Merck & Co., Inc. Process for preparing polypeptides
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
DE3936053A1 (de) 1989-10-28 1991-05-02 Basf Ag Verfahren zur verbesserung der bioverfuegbarkeit von pharmazeutischen wirkstoffen mit peptidbindungen
YU48602B (sh) † 1991-11-25 1998-12-23 Krka Tovarna Zdravil P.O. Postupak za dobijanje stabilne formulacije soli enalaprila
US5562921A (en) 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
IT1274480B (it) 1995-05-12 1997-07-17 Recordati Chem Pharm Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato
US5696139A (en) 1995-05-12 1997-12-09 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure
US5912351A (en) 1995-05-12 1999-06-15 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof
IT1275532B (it) 1995-07-14 1997-08-07 Recordati Chem Pharm Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa
US5573780A (en) 1995-08-04 1996-11-12 Apotex Usa Inc. Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6555551B1 (en) 1999-08-31 2003-04-29 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
AU2581601A (en) 2000-12-18 2002-07-01 Novartis Ag Therapeutic combination of amlodipine and benazepril
ITMI20011726A1 (it) 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
ITMI20011727A1 (it) 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi
PE20040468A1 (es) 2002-05-17 2004-09-14 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
EP1776115A2 (en) 2003-10-20 2007-04-25 Novartis AG Use of organic compounds
CA2597492A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an hmg-coa reductase inhibitor
KR20080048065A (ko) 2005-09-16 2008-05-30 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 다형 형태의 염산 레르카니디핀 및 이것의 제조방법
EP2101771A2 (en) 2006-12-06 2009-09-23 Torrent Pharmaceuticals Ltd Stable lercanidipine formulation
WO2009154810A2 (en) 2008-02-25 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery systems for multiple active agents
SI2585051T2 (sl) 2010-06-23 2020-07-31 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtske oralne odmerne oblike,ki obsegajo lerkanidipin in enalapril in njune farmacevtsko sprejemljive soli

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US20030180355A1 (en) * 2001-10-16 2003-09-25 Amedeo Leonardi Combination therapy for hypertension
US20060177507A1 (en) * 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
US20070190147A1 (en) * 2004-05-21 2007-08-16 Lawrence Solomon Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
US20060165789A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine modified release compositions

Also Published As

Publication number Publication date
SI2585051T2 (sl) 2020-07-31
EP2585051B1 (en) 2017-05-31
EP2585051B2 (en) 2020-04-08
WO2011161223A3 (en) 2012-06-21
EA201291420A1 (ru) 2013-05-30
WO2011161223A2 (en) 2011-12-29
SI2585051T1 (sl) 2017-08-31
EP2585051A2 (en) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100905730B1 (ko) 약제학적 형태의 아토르바스타틴 칼슘, 이의 조성물 및아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 약제학적 제형
US20090281136A1 (en) Prasugrel pharmaceutical formulations
EP2691083B1 (en) Pharmaceutical composition of sitagliptin
JP5283632B2 (ja) ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート誘導体およびｐＨ調整剤を含有する固形医薬組成物
US20080305158A1 (en) Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
EP2468262A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dutasteride
HRP20030527A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising amlodipinemaleate
MXPA06006118A (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden lercanidipina.
WO2009121871A1 (en) Pharmaceutical composition comprising candesartan
RU2407515C2 (ru) Лекарственный препарат с покрытием из сахара
EP2654729B1 (en) Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid
JP7224337B2 (ja) ３－フルオロ－４－［７－メトキシ－３－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－ベンゾニトリル含む医薬製剤
US20230346709A1 (en) Tablet containing valsartan and sacubitril
EP2440191A2 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
JP2011529444A (ja) 固形医薬組成物
EA023340B1 (ru) Композиция ропинирола
EA027787B1 (ru) Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли
KR20110085307A (ko) 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
EP2368543A1 (en) Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
KR20030096294A (ko) 프라바스타틴의 안정한 약학적 조성물
MX2008015343A (es) Formulacion estable que comprende farmacos sensibles a la humedad y procedimiento de fabricacion de ella.
CA3094550A1 (en) Instant release pharmaceutical preparation of anticoagulant and preparation method therefor
CA3048968A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
RU2822063C2 (ru) Фармацевтический препарат
KR101956586B1 (ko) 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU