JP2009084242A - 安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】無包装条件下における保存安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤の提供を目的とする。
【解決手段】硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルクより選ばれる少なくとも一種以上の滑沢剤を単独または混合して用いて製剤化されたことを特徴する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、無包装状態においても安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤に関する。

塩酸テモカプリルは、（＋）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル］酢酸−塩酸塩でありアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用を有した高血圧治療薬として臨床現場で用いられている。
塩酸テモカプリルを有効成分とする製剤は商品名エースコール錠として市販されている。
この市販製剤は、２５℃・７５％ＲＨに３ヶ月無包装状態で保存した場合、規格外まで含量が低下することがインタビューフォームや「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報」（編集 社団法人日本病院薬剤師会）などに記載されている。
近年、外来患者のコンプライアンスの向上を目指して一包化調剤を実施する病院が増加したこと、自動錠剤包装機の普及により開封後の製剤の取り扱いが増加したこと、また長期投与処方が飛躍的に増加しているなどの理由で無包装状態での安定性に優れた製剤開発が求められている。
このことから、一包化調剤に対応可能な無包装状態においても安定な塩酸テモカプリル製剤の開発が望まれていた。

特開平１１−３４９４７９号公報には安定なマレイン酸エナラプリル錠剤を開示するが、主薬、塩酸テモカプリルに有効であるか否かは不明である。

特開平１１−３４９４７９号公報

本発明は、無包装条件下における保存安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤の提供を目的とする。

本発明者らは、従来技術に内在する問題を解決すべく鋭意研究した結果、有効成分塩酸テモカプリルの製剤化において滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムが無包装状態の安定性に悪影響を与えることを見出し、これに変えて硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルクより選ばれる滑沢剤を単独またはそれらを混合して用いることで無包装状態での安定性が大きく改善されることが判明した。
さらに驚くべきことに、ステアリン酸マグネシウムに変えてこれらの滑沢剤を用いることで、無包装状態での保存後に生じる錠剤外観の色調変化も抑制されることが判明した。
本発明において滑沢剤として用いる硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルクについては単独またはそれらを混合して用いることが可能である。
これら滑沢剤の配合量は製剤質量の０．１質量％〜１０質量％の範囲とすることが好ましい。
配合量が０．１質量％より少ない場合、製造時にスティッキング等の打錠障害が発生し商品価値が著しく損なわれ、さらには製造が困難となるため好ましくない。
また、配合量が１０質量％より多い場合、錠剤硬度が著しく低下し取り扱い時に錠剤の欠け・割れが発生するため好ましくない。
本発明においては、滑沢剤として硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルクに加えて賦形剤、結合剤、崩壊剤などの一般的に使用される経口投与可能な医薬品添加剤が使用できる。
賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
結合剤としては水溶性の高分子、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール類などが挙げられる。
崩壊剤としては、クロスポピドン、カルメロース、クロスカルメロースＮａ、カルボキシメチルスターチＮａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ、色素成分としては三二酸化鉄などが挙げられる。
本発明における錠剤の製法は、公知の方法により製造することができ、例えば直接打錠法、乾式造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
例えば流動層造粒法を用いる場合には、塩酸テモカプリル、賦形剤、崩壊剤などを混合した粉体に対して結合剤溶液を噴霧して造粒を行う。
得られた造粒品に滑沢剤などを混合し打錠することで目的とする製剤を得ることが可能である。
また、直接打錠法を用いる場合には、塩酸テモカプリル、賦形剤、崩壊剤などを混合し、さらに滑沢剤などを混合し打錠することで目的とする製剤を得ることが可能である。

硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルクより選ばれる滑沢剤を単独、またはそれらを混合して用いることで無包装状態の安定性に優れ、さらに外観変化がほとんど起こらない塩酸テモカプリル製剤を得ることができる。
これにより、一包化調剤や開封後の製剤の取り扱いが向上する。

以下に実施例、比較例を示し詳細に説明する。
しかしながら本発明はこれらによって限定されるものではない。
塩酸テモカプリル、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ ＪＡＰＡＮ製）またはＤ−マンニトール（マンニット−Ｐ、東和化成工業株式会社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）を流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）溶液を噴霧した後、乾燥、整粒を行い流動層造粒品を得た。
この流動層造粒品と硬化油（ラブリワックス１０１、フロイント産業株式会社製） 、ショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＦ２０Ｗ、第一工業製薬株式会社製） 、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）を図１の表に示す処方のとおり混合後、直径６．５ｍｍの杵を用いて打錠して実施例１〜５の塩酸テモカプリル含有錠剤を得た。

塩酸テモカプリル、乳糖（ダイラクトースＲ、フロイント産業株式会社製）、またはＤ−マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ、ロケット社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）を混合した。
さらに硬化油（ラブリワックス１０１、フロイント産業株式会社製）及びショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＦ２０Ｗ、第一工業製薬株式会社製）を図２の表に示した処方のとおり混合後、６．５ｍｍの杵を用いて打錠して直接打錠法にて実施例６及び７の塩酸テモカプリル含有錠剤を得た。

塩酸テモカプリル、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ ＪＡＰＡＮ製）またはＤ−マンニトール（マンニット−Ｐ、東和化成工業株式会社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）を流動層造粒機（ＦＬ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）溶液を噴霧した後、乾燥、整粒を行い流動層造粒品を得た。
この流動層造粒品とステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂株式会社製）を図３の表に示したとおり混合後、直径６．５ｍｍの杵を用いて打錠して比較例１及び２の塩酸テモカプリル含有錠剤を得た。

塩酸テモカプリル、乳糖（ダイラクトースＲ、フロイント産業株式会社製）、またはＤ−マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ、ロケット社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）を混合した。
さらにステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂株式会社製）を混合後、６．５ｍｍの杵を用いて打錠して直接打錠法にて比較例３及び４の塩酸テモカプリル含有錠剤を得た。

（試験評価１）
実施例、比較例で製した錠剤および市販錠剤（１ｍｇ錠）を４０℃・７５％ＲＨ・無包装条件下で１ヶ月間保存した。
保存した錠剤について塩酸テモカプリルの含有量を測定し、開始時点に対する残存率を求めた結果を図５の表に示す。
なお、市販錠剤はステアリン酸マグネシウムを含有している。
実施例については、流動層造粒法で製した錠剤および直接打錠法で製した錠剤ともに１ヶ月後の残存率９５％以上であった。
一方、ステアリン酸マグネシウムを含有する比較例および市販錠剤の１ヶ月後の残存率は９０％以下であった。

（試験評価２）
実施例１〜４、比較例１で製した錠剤および市販錠剤（１ｍｇ錠）を、４０℃・７５％ＲＨ・無包装条件下で１ヶ月間保存した。
保存した製剤について、色差計（ＣＭ−３５００ｄ：ミノルタ製）を用いて保存前後の外観の色調変化（ΔＥ）を測定した。
結果を図６の表に示す。
実施例ではΔＥは１以下であり、目視では外観の色調変化は認められなかった。
一方、比較例および市販錠剤についてはΔＥは２以上であり、目視で外観の色調変化が認められた。

本実施例の処方を示す。 直接打錠法による本発明の実施例の処方を示す。 ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた比較例１、２の処方を示す。 ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた比較例３、４の処方を示す。 無包装状態にて保存した後の塩酸テモカプリルの残存率を示す。 無包装状態にて保存した後の錠剤の外観色差ΔＥの測定結果を示す。

Claims (2)

1. 硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、タルクより選ばれる少なくとも一種以上の滑沢剤を単独または混合して用いて製剤化されたことを特徴する、安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤。
2. 滑沢剤の添加量は、製剤質量の０．１質量％〜１０質量％の範囲であることを特徴とする請求項１記載の安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤。

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