JPH11349479A - 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 - Google Patents
安定なマレイン酸エナラプリル錠剤Info
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- JPH11349479A JPH11349479A JP17224098A JP17224098A JPH11349479A JP H11349479 A JPH11349479 A JP H11349479A JP 17224098 A JP17224098 A JP 17224098A JP 17224098 A JP17224098 A JP 17224098A JP H11349479 A JPH11349479 A JP H11349479A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 保存安定性にすぐれたマレイン酸エナラプリ
ル錠剤を提供する。 【解決手段】 主薬としてマレイン酸エナラプリルを含
み、滑沢剤がショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクま
たはそれらの組合せである錠剤を提供する。
ル錠剤を提供する。 【解決手段】 主薬としてマレイン酸エナラプリルを含
み、滑沢剤がショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクま
たはそれらの組合せである錠剤を提供する。
Description
【０００１】本発明の背景 マレイン酸エナラプリルは、アンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）阻害作用を有する抗高血圧剤である。一般に
経口投与用の錠剤は、主薬と、賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤、顔料等の補助成分とを結合剤を用いて顆粒に造粒
し、打錠するか、主薬と補助成分を造粒することなく直
接打錠して製造される。ところがマレイン酸エナラプリ
ル自体は安定であるが、錠剤に製剤化した場合、補助成
分との組合せによって安定性が著しく低下する。例えば
米国特許Ｎｏ．５，５６２，９２１は、マレイン酸エナ
ラプリルは、滑沢剤として最も普通に使用されるステア
リン酸マグネシウムの存在下不安定であると述べてい
る。
（ＡＣＥ）阻害作用を有する抗高血圧剤である。一般に
経口投与用の錠剤は、主薬と、賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤、顔料等の補助成分とを結合剤を用いて顆粒に造粒
し、打錠するか、主薬と補助成分を造粒することなく直
接打錠して製造される。ところがマレイン酸エナラプリ
ル自体は安定であるが、錠剤に製剤化した場合、補助成
分との組合せによって安定性が著しく低下する。例えば
米国特許Ｎｏ．５，５６２，９２１は、マレイン酸エナ
ラプリルは、滑沢剤として最も普通に使用されるステア
リン酸マグネシウムの存在下不安定であると述べてい
る。
【０００２】特許第２６１９９０４号は、ＡＣＥ阻害剤
の経口投与用固形製剤中における安定性は、アルカリ金
属またはアルカリ金属の炭酸塩を安定剤として処方中に
添加することによって改善されることが記載されてい
る。この安定剤のほかにステアリン酸マグネシウムを滑
沢剤として用いた錠剤が実施例に記載されているが、こ
の場合の主薬ＡＣＥ阻害剤はキナプリルジ塩酸塩であ
り、マレイン酸エナラプリルについて有効であるかどう
かは実際に確かめられていない。
の経口投与用固形製剤中における安定性は、アルカリ金
属またはアルカリ金属の炭酸塩を安定剤として処方中に
添加することによって改善されることが記載されてい
る。この安定剤のほかにステアリン酸マグネシウムを滑
沢剤として用いた錠剤が実施例に記載されているが、こ
の場合の主薬ＡＣＥ阻害剤はキナプリルジ塩酸塩であ
り、マレイン酸エナラプリルについて有効であるかどう
かは実際に確かめられていない。
【０００３】本発明の開示 本発明者らの研究によると、マレイン酸エナラプリルの
錠剤中の安定性は使用する滑沢剤によって大きく影響さ
れることがわかった。例えばマレイン酸エナラプリル５
％を配合したステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウムを６０℃において保存する時、２０日後残存率が初
期値の３０％以下に低下する。
錠剤中の安定性は使用する滑沢剤によって大きく影響さ
れることがわかった。例えばマレイン酸エナラプリル５
％を配合したステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウムを６０℃において保存する時、２０日後残存率が初
期値の３０％以下に低下する。
【０００４】そこで本発明者らは、滑沢剤としてショ糖
脂肪酸エステル、硬化油、タルクまたはそれらの混合物
を選び、常法により錠剤化したマレイン酸エナラプリル
錠剤は、予想外にすぐれた安定性を示すことを発見し
た。
脂肪酸エステル、硬化油、タルクまたはそれらの混合物
を選び、常法により錠剤化したマレイン酸エナラプリル
錠剤は、予想外にすぐれた安定性を示すことを発見し
た。
【０００５】周知のように、ショ糖脂肪酸エステルには
脂肪酸の種類および置換度に応じて種々のグレードがあ
る。そのうち滑沢剤として好ましいのは高置換度のも
の、すなわちトリ置換体をなるべく多く含むものであ
る。脂肪酸の炭素数は一般に１２以上であり、例えばラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、オレイン酸、ベヘニン酸、エルカ酸、混合脂肪酸例
えば牛脂脂肪酸などである。ＨＬＢは７以下であり、特
に３以下のものが好ましい。滑沢剤は一般に０．５〜１
０重量％，好ましくは２〜７重量％の量で配合される。
脂肪酸の種類および置換度に応じて種々のグレードがあ
る。そのうち滑沢剤として好ましいのは高置換度のも
の、すなわちトリ置換体をなるべく多く含むものであ
る。脂肪酸の炭素数は一般に１２以上であり、例えばラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、オレイン酸、ベヘニン酸、エルカ酸、混合脂肪酸例
えば牛脂脂肪酸などである。ＨＬＢは７以下であり、特
に３以下のものが好ましい。滑沢剤は一般に０．５〜１
０重量％，好ましくは２〜７重量％の量で配合される。
【０００６】本発明の錠剤は、上に述べた滑沢剤に加
え、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の慣用の添加成分を含む
ことができる。好ましい賦形剤の例は、乳糖（一水塩お
よび無水物）、マンニット、デンプン、微結晶セルロー
スを含む。結合剤は、主薬と賦形剤を顆粒に造粒するた
めに使用される。好ましい結合剤の例は、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルピロリドン
である。崩壊剤の好ましい例は、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）および部分アル
ファ化デンプンである。
え、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の慣用の添加成分を含む
ことができる。好ましい賦形剤の例は、乳糖（一水塩お
よび無水物）、マンニット、デンプン、微結晶セルロー
スを含む。結合剤は、主薬と賦形剤を顆粒に造粒するた
めに使用される。好ましい結合剤の例は、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルピロリドン
である。崩壊剤の好ましい例は、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）および部分アル
ファ化デンプンである。
【０００７】本発明の重要な利益の一つは、前記の賦形
剤および滑沢剤と、主薬と、場合により崩壊剤を含む混
合物を顆粒に造粒することなく直接打錠することにより
安定なマレイン酸エナラプリル錠剤を製造できることで
ある。いうまでもなく直接打錠法は造粒化工程を省くこ
とができるから有利である。
剤および滑沢剤と、主薬と、場合により崩壊剤を含む混
合物を顆粒に造粒することなく直接打錠することにより
安定なマレイン酸エナラプリル錠剤を製造できることで
ある。いうまでもなく直接打錠法は造粒化工程を省くこ
とができるから有利である。
【０００８】実施例 以下の処方例および安定性試験結果により本発明の効果
を例証する。
を例証する。
【０００９】 例１（実施例） １錠中、 マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ 乳糖 適量 ＨＰＣ １．０ｍｇ ＣＭＣカルシウム ３．０ｍｇ ショ糖脂肪酸エステル ２．５ｍｇ 硬化油 ２．５ｍｇ ────────────────────────────── 合計 １００．０ｍｇ
【００１０】主薬、乳糖およびＨＰＣを均一に混合した
後、仕込量に対し約１０％の精製水を加えて練合し、押
出し造粒機で造粒し、フローコーターを用いて６５℃の
熱風により乾燥し、ロールグラニュレーターを用いて整
粒する。得られた顆粒にショ糖脂肪酸エステル、硬化油
およびＣＭＣカルシウムを加えて１００．０ｍｇの錠剤
に打錠する。
後、仕込量に対し約１０％の精製水を加えて練合し、押
出し造粒機で造粒し、フローコーターを用いて６５℃の
熱風により乾燥し、ロールグラニュレーターを用いて整
粒する。得られた顆粒にショ糖脂肪酸エステル、硬化油
およびＣＭＣカルシウムを加えて１００．０ｍｇの錠剤
に打錠する。
【００１１】 例２（実施例） １錠中、 マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ 乳糖 適量 ショ糖脂肪酸エステル ５．０ｍｇ ────────────────────────────── 合計 １００．０ｍｇ
【００１２】上記３成分の均一混合物を直接打錠する。
【００１３】例３（比較例） 例１においてショ糖脂肪酸エステル２．５ｍｇをステア
リン酸マグネシウム２．５ｍｇに変更したことを除き、
例１に同じ。
リン酸マグネシウム２．５ｍｇに変更したことを除き、
例１に同じ。
【００１４】安定性試験 例１ないし３の錠剤を６０℃で５日間および１０日間保
存し、初期値に対するマレイン酸エナラプリルの残存率
を求めた。結果を表１に示す。
存し、初期値に対するマレイン酸エナラプリルの残存率
を求めた。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】 残存率，％錠剤 ５日後 １０日後 例１ １００．３ １００．１ 例２ ─── ９８．５ 例３ ─── ７７．８
【００１６】 例３（実施例） １錠中、 マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ 乳糖 適量 ＨＰＣ １．０ｍｇ ＣＭＣカルシウム ３．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ ────────────────────────────── 合計 １００．０ｍｇ
【００１７】例１と同様に、主薬、乳糖およびＨＰＣの
混合物から顆粒を製造し、ＣＭＣカルシウムおよびタル
クを混合して打錠する。
混合物から顆粒を製造し、ＣＭＣカルシウムおよびタル
クを混合して打錠する。
【００１８】例４（実施例） 例３においてタルク５．０ｍｇをタルク２．５ｍｇおよ
び硬化油２．５ｍｇに変更したことを除き例３に同じ。
び硬化油２．５ｍｇに変更したことを除き例３に同じ。
【００１９】例３および例４で製造した錠剤も上に述べ
た安定性試験において例１の錠剤に匹敵する安定性を示
した。
た安定性試験において例１の錠剤に匹敵する安定性を示
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 射場 由美子 大阪府門真市一番町26番７号 東和薬品株 式会社研究所内 (72)発明者 間宮 美知雄 大阪府門真市一番町26番７号 東和薬品株 式会社研究所内 (72)発明者 児玉 和代 大阪府門真市一番町26番７号 東和薬品株 式会社研究所内 (72)発明者 滝山 光昌 大阪府門真市一番町26番７号 東和薬品株 式会社研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクま
たはそれらの混合物を滑沢剤として用いて打錠した安定
なマレイン酸エナラプリル錠剤。 - 【請求項２】主薬、賦形剤および結合剤を含む顆粒と、
前記滑沢剤の打錠により製造された請求項１の錠剤。 - 【請求項３】結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニル
ピロリドンである請求項２の錠剤。 - 【請求項４】主薬と、賦形剤および前記滑沢剤の混合物
の直接打錠により製造された請求項１の錠剤。 - 【請求項５】カルボキシメチルセルロースカルシウムお
よび部分アルファ化デンプンより選ばれた崩壊剤をさら
に含んでいる請求項２または３または４の錠剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17224098A JP3687025B2 (ja) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17224098A JP3687025B2 (ja) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11349479A true JPH11349479A (ja) | 1999-12-21 |
| JP3687025B2 JP3687025B2 (ja) | 2005-08-24 |
Family
ID=15938225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17224098A Expired - Lifetime JP3687025B2 (ja) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3687025B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002527480A (ja) * | 1998-10-16 | 2002-08-27 | フアルマセウテイシ・フオルメンテイ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ブプレノルフィンを含有する経口の製薬学的組成物 |
| JP2009084242A (ja) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd | 安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤 |
| JP2010059152A (ja) * | 2008-08-05 | 2010-03-18 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | モノステアリン酸グリセリンを含有するエナラプリルマレイン酸塩錠剤 |
| JP2014516082A (ja) * | 2011-06-07 | 2014-07-07 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | ガン細胞の増殖を阻害するアミド誘導体および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物 |
| US9518043B2 (en) | 2013-01-28 | 2016-12-13 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yi)prop-2-en-1-one |
| JP2018507878A (ja) * | 2015-03-12 | 2018-03-22 | アジョウ・ユニバーシティ・インダストリー−アカデミック・コーポレイション・ファウンデイションＡｊｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ | テノホビルジソプロキシル遊離塩基を含む錠剤およびその製造方法 |
-
1998
- 1998-06-04 JP JP17224098A patent/JP3687025B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002527480A (ja) * | 1998-10-16 | 2002-08-27 | フアルマセウテイシ・フオルメンテイ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ブプレノルフィンを含有する経口の製薬学的組成物 |
| JP2009084242A (ja) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd | 安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤 |
| JP2010059152A (ja) * | 2008-08-05 | 2010-03-18 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | モノステアリン酸グリセリンを含有するエナラプリルマレイン酸塩錠剤 |
| JP2014516082A (ja) * | 2011-06-07 | 2014-07-07 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | ガン細胞の増殖を阻害するアミド誘導体および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物 |
| US9731022B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-08-15 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising amide derivative inhibiting the growth of cancer cells and non-metallic salt lubricant |
| US9931406B2 (en) | 2011-06-07 | 2018-04-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising amide derivative inhibiting the growth of cancer cells and non-metallic salt lubricant |
| US9518043B2 (en) | 2013-01-28 | 2016-12-13 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yi)prop-2-en-1-one |
| JP2018507878A (ja) * | 2015-03-12 | 2018-03-22 | アジョウ・ユニバーシティ・インダストリー−アカデミック・コーポレイション・ファウンデイションＡｊｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ | テノホビルジソプロキシル遊離塩基を含む錠剤およびその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3687025B2 (ja) | 2005-08-24 |
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