KR20060097071A - 급속 방출 정제 - Google Patents

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시그브릿 포스만
크리스터 칼슨
마그너스 칼슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 제형이 제형의 35 중량/중량％ 이상의 양의 붕해성이 있는 충전제 또는 충전제들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용해도가 pH 의존적인 저분자량 트롬빈 억제제의 고체 형태인 신규 IR 경구용 제형에 관한 것이다.
급속 방출 정제, 트롬빈 억제제

Description

급속 방출 정제 {Immediate Release Tablet}
도 1: 실시예 1에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 정제로부터의 트롬빈 억제제인 화합물 A의 용해성 (실시예 1b은 도면에 없음).
도 2: 실시예 2에 기재된 바와 같은 참고 문헌에 따른 정제로부터의 트롬빈 억제제인 화합물 A의 용해성.
도 3: 실시예 3에 기재된 바와 같은 참고 문헌에 따른 정제로부터의 트롬빈 억제제인 화합물 A의 용해성.
본 발명은 급속 방출 (IR) 정제로서 제형화된 저분자량 트롬빈 억제제의 고체 투여형 뿐만 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈전색전증의 예방 및(또는) 치료에서 제형의 의학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 사용되는 트롬빈 억제제는 용해도가 pH 의존적인 저분자량 약물이다. 염기성 pH에서는 용해도가 낮으나, 산성 pH에서는 프로톤화된 형태로 용해도가 극적으로 증가된다. 즉, 종래의 IR 제형으로 투여시, 약물이 더 중성 pH에서 현저하게 더 느리게 용해되는 반면, 산성 pH에서 약물이 빠르게 용해된다. 이러한 용해의 다양성은 안전하고 효과적이고 편리한 치료에서 허용되지 않는다. 본 발명은 pH에 의존성이 없거나 거의 의존적이지 않은 용해성을 제공하는, 주의깊게 선택한 부형제을 함유하는, 종래의 제조 방법에 기준한 급속 방출 제형을 제공한다.
급속 방출 고체 투여형을 제조하기 위해 여러 다른 방법들이 제안되어 왔다.
라흐만 (Lachman, The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA)은 IR 정제에 대한 2종의 다른 표준 과립의 제조 및 조성물을 기재하고 있다. 이들 2종의 조성물은 매우 불량한 질의 과립을 제공하며, 이는 매우 낮은 경도를 지닌 허용되지 않는 정제를 제공한다. 이들 조성물은 본 발명에 관련되어 사용되는 저분자량 트롬빈 억제제에 관한 것이 아니다. 상기 정제는 산업 기준 (Guidance for Industry)에 나타난 빠르게 용해하는 약물 제품의 정의에 부합하지 않는다. 문헌 [Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System]을 참조한다. 정제는 30분 이내에 정해진 양의 85％ 또는 그 이상을 방출해야 한다.
본 발명자들은 용해도가 pH 의존적인 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제 (그의 염을 포함함)가 pH에 의존성이 없거나 거의 의존적이지 않은 용해성을 갖는 IR 정제로서 제형화될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 pH에 의존성이 없거나 거의 의존적이지 않은 용해성을 갖는 IR 정제로서 제형화된 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제를 포함하는 신규 제약 제형, 및 이러한 제형의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 출원에서 언급되는 트롬빈 억제제는 용해도가 pH 의존적인 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제이다. 용어 "저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제"는 분자량이 1000 미만이고(이거나) 1 내지 4개의 펩티드 결합을 갖는 트롬빈 억제제를 포함하며, 문헌 (논문 [Claesson in Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411], 미국 특허 제4,346,078호; 국제 특허 출원 공개 제WO 97/23499호, 제WO 97/02284호, 제WO 97/46577호, 제WO 98/01422호, 제WO 93/05069호, 제WO 93/11152호, 제WO 95/23609호, 제WO 95/35309호, 제WO 96/25426호, 제WO 94/29336호, 제WO 93/18060호 및 제WO 95/01168; 및 유럽 특허 출원 제623 596호, 제648 780호, 제468 231호, 제559 046호, 제641 779호, 제185 390호, 제526 877호, 제542 525호, 제195 212호, 제362 002호, 제364 344호, 제530 167호, 제293 881호, 제686 642호, 제669 317호 및 제601 459호)에서 일반적이고 더욱 바람직하게는 구체적으로 기재되어 있는 것들을 포함하는 것으로 당분야의 숙련가들에 의해 이해될 것이다.
바람직한 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제에는 집합적으로 "가트란 (gatran)"으로 공지된 것들이 포함된다. 언급될 수 있는 특정 가트란에는 HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (이노가트란(inogatran)으로 공지됨; 국제 특허 출원 제WO 93/11152호 및 그의 약어 목록 참조) 및 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (멜라가트란(melagatran)으로 공지됨; 국제 특허 출원 제WO 94/29336호 및 그의 약어 목록 참조)이 포함된다.
바람직한 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제는 이노가트란, (글리신, N-[2-[2-[[[3-[(아미노이미노-메틸)아미노]프로필]아미노]카르보닐]-1-피페리디닐]-1-(시클로헥실메틸)-2-옥소에틸]-, [2R-[2S]]-), 멜라가트란, (글리신, N-[2-[2-[[[[4-(아미노이미노메틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-1-시클로헥실-2-옥소에틸]-, [2R-[2S]]-) 및 화합물 A, (글리신, N-[1-시클로헥실-2-[2-[[[[4-[(히드록시이미노)아미노메틸]페닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-2-옥소에틸]-, 에틸 에스테르, [S-(R*,S*)]-)로 이루어진 군에서 선택된다.
특히 바람직한 저분자량 트롬빈 억제제인 화합물 A는 혈전색전증의 치료에 효과적이다. 화합물 A는 국제 특허 출원 제WO 97/23499호에 기재되어 있다. 화합물 A는 경구 투여시 생체이용율이 우수하며, 낮은 다양성 및 제한된 음식물과의 상호작용을 갖는 저분자량 트롬빈 억제제이다. 이러한 트롬빈 억제제를 함유하는 고체 투여형은 보고된 적이 없다.
pH에 의존성이 없거나 거의 의존적이지 않은 용해성을 제공하는 정제를 제조하기 위해, 화합물 A의 입자 크기는 300 ㎛ 미만, 바람직하게는 150 ㎛ 미만이고, 바람직한 평균 입자 크기가 80 ㎛ 미만이어야 한다. 염기성 pH에서 낮은 용해도를 가지며, pH 의존적 용해도를 갖는 다른 저분자량 트롬빈 억제제에 요구되는 입자 크기는 낮은 용해도 수준에 의존적일 것이다.
본 발명자들은 화합물 A의 용해도가 pH에 극히 의존적임에도 불구하고, 부형제를 주의깊게 선택함으로써 pH 의존적 용해성을 감소시키고 산성 뿐만 아니라 중성 환경에서 30분 이내에 85％ 이상 방출하는 정제를 제공할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따른 제형은 트롬빈 억제제, (팽창성으로 인해) 붕해성이 있는 충전제 또는 충전제들의 혼합물, 임의로 비팽창성 충전제(들), 붕해제(들), 결합제(들) 및(또는) 윤활제(들)를 포함한다.
붕해성이 있는 충전제(들)의 양은 제형의 35 중량/중량％ 이상, 바람직하게는 50 중량/중량％ 이상을 차지한다.
몇몇 부형제들은 여러 용도로 작용할 수 있다 (예를 들어, 동시에 충전제와 붕해제일 수 있음). 35％ 이상의 양으로 사용되는 부형제는 본 발명에서 충전제로서 정의되어 있으나, 제형을 위한 다른 중요한 특성, 예를 들어 붕해성, 결합성 또는 윤활성을 제공할 수 있다.
붕해성이 있는 충전제는 셀룰로오스 그 자체 (예, 미세결정 셀룰로오스, 미세 셀룰로오스), 전분 그 자체 (예, 옥수수 전분, 글리콜산 전분 나트륨, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분)로 이루어진 군에서 선택된다.
비팽창성 충전제는 당 (예, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로오스, 자일리톨, 수크로스, 락토오스)인 군에서 선택된다.
붕해제는 셀룰로오스 그 자체 (예, 미세결정 셀룰로오스, 미세 셀룰로오스, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 히드록시프로필 셀룰로오스), 전분 그 자체 (예, 글리콜산 전분 나트륨, 호화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분) 및 기타 (예, 가교 폴리비닐피롤리돈, 양이온 교환 수지)로 이루어진 군에서 선택된다.
충전제는 셀룰로오스 그 자체 (예, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 중합체 (예, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜), 젤라틴 (예, 가수분해된 젤라틴), 및 전형적 충전제 (예, 전분, 중성 검)로 이루어진 군에서 선택된다.
윤활제는 불용성 윤활제 (예, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 오일, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트), 및 가용성 윤활제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 제형에서, 다른 구성물들은 바람직하게는 하기 비율(가공된 정제의 중량/중량％로 계산됨)로 포함된다.
트롬빈 억제제: 1 내지 35％, 바람직하게는 1 내지 15％.
충전제: 35 내지 90％, 바람직하게는 45 내지 80％, 미세결정 셀룰로오스의 경우 50 내지 90％, 바람직하게는 60 내지 80％, 가장 바람직하게는 72 내지 76％, 비팽창성 충전제의 경우 0 내지 50％, 만니톨의 경우 0 내지 15％, 바람직하게는 5 내지 10％.
붕해제: 0 내지 35％, 바람직하게는 7 내지 35％, 글리콜산 전분 나트륨의 경우 3 내지 20％, 바람직하게는 5 내지 10％.
결합제: 0 내지 15％, 바람직하게는 4 내지 12％, 폴리비닐피롤리돈의 경우 3 내지 15％, 바람직하게는 5 내지 10％.
윤활제: 0 내지 5％, 바람직하게는 0.5 내지 1.5％, 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 경우 0.5 내지 1.5％, 바람직하게는 1％ 이상.
본 발명에서, 본 발명자들은 입자 크기가 300 ㎛ 미만, 바람직하게는 150 ㎛ 미만이고, 바람직한 평균 입자 크기가 80 ㎛ 미만인 활성 성분, 충전제 (예, 미세결정 셀룰로오스 (50 내지 90％, 바람직하게는 74％), 만니톨 (0 내지 15％, 바람직하게는 8.5％)), 붕해제 (예, 글리콜산 전분 나트륨 3 내지 20％, 바람직하게는 8.5％)를 포함하는 제형에 적합한 결합제 (예, 폴리비닐피롤리돈 K 90 (3 내지 15％, 바람직하게는 8％))로 수분을 주고, 마지막으로 적합한 윤활제 (예, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (0.5 내지 1.5％, 바람직하게는 1％))와 혼합하면, 우수한 가공성 및 매우 작은 pH 의존적 용해성을 갖는 정제를 제공하는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따른 제형은 바람직하게는 직접 압축법 또는 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다.
직접 압축법
저분자량 트롬빈 억제제를 충전제 및 필요하다면 붕해제와 혼합하였다. 그 후, 이 혼합물을 윤활제와 혼합하고 정제로 타정하였다.
습식 과립법
저분자량 트롬빈 억제제를 충전제(들) 및 필요하다면 붕해제와 혼합하였다. 그 후, 결합제가 용해될 수 있는 적합한 용매로 이 혼합물에 수분을 주었다. 건조시킨 후, 과립을 밀링한 다음 윤활제와 혼합하고 정제로 타정하였다.
<실시예>
실시예 1 본 발명에 따른 정제로부터의 약물의 용해
화합물 A, 미세결정 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨 및 만니톨을 혼합하여 트롬빈 억제제인 화합물 A의 IR 정제를 제조하였다. 물에 용해된 적합한 양의 폴리비닐피롤리돈 K 90으로 이 혼합물에 수분을 주었다. 건조시킨 후, 과립을 밀링한 다음 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고, 정제로 타정하였다.
㎎/정
화합물 A 미세결정 셀룰로오스 (MCC pH 101) 글리콜산 전분 나트륨 만니톨 폴리비닐피롤리돈 K 90 물 나트륨 스테아릴 푸마레이트 24 140 16 16 15 적당량 2
펀치 정제 무게 경도 9 ㎜ 213 ㎎ 110 N
USP 용해 장치 제2법 (패들법, 100 rpm, 500 ㎖)을 이용하여 화합물 A의 용해성에 대하여 얻은 정제를 분석하였다. 사용된 용해 매질의 온도는 37℃였다. 2종의 다른 용해 매질 (0.1M HCl pH 1 및 인산염 완충액 pH 6.8 (이온 강도 0.1))을 사용하였다. 방출된 화합물 A의 양을 UV-분광법에 의해 측정하였다.
결과는 도 1에 도시되어 있다. 30분 후 용해된 화합물 A의 양은 0.1M HCl에서 94％ (평균 n=3)이고, 인산염 완충액 pH 6.8에서 94％ (평균 n=3)였다.
실시예 1b 본 발명에 따른 정제로부터의 약물의 용해
화합물 A, 미세결정 셀룰로오스 및 옥수수 전분을 혼합하여 트롬빈 억제제인 화합물 A의 IR 정제를 제조하고, 적합한 양의 옥수수 전분 (페이스트)으로 이 혼합물에 수분을 주었다. 건조시킨 후, 과립을 밀링한 다음 가교 폴리비닐피롤리돈과 혼합하였다. 마지막으로, 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 과립을 정제로 타정하였다.
㎎/정
화합물 A 미세결정 셀룰로오스 옥수수 전분 옥수수 전분 (페이스트) 물 가교 폴리비닐피롤리돈 나트륨 스테아릴 푸마레이트 30 115 55 6 적당량 10 2.2
펀치 정제 무게 경도 8.5 ㎜ 219 ㎎ 110 N
실시예 1에 기재된 방법에 따라 화합물 A의 용해성에 대하여 얻은 정제를 분석하였다. 결과는 도 2에 도시되어 있다. 30분 후 용해된 화합물 A의 양은 0.1M HCl에서 100％ (평균 n=3)이고, 인산염 완충액 pH 6.8에서 97％ (평균 n=3)였다.
실시예 2 참고 문헌에 따른 정제로부터의 약물의 용해
라흐만 (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA)은 IR 정제들에 대한 "표준" 과립의 제조 및 다른 조성물을 기재하고 있다. 이 방법에 따라 화합물 A, 인산삼칼슘을 혼합함으로써 트롬빈 억제제인 화합물 A의 IR 정제를 제조하고, 물에 용해된 호화 옥수수 전분으로 이 혼합물에 수분을 주었다. 건조시킨 후, 과립을 밀링한 다음 활석과 혼합하였다. 마지막으로, 미네랄 오일을 혼합하고, 과립을 정제로 타정하였다.
화합물 A 인산삼칼슘 호화 전분 물 활석 미네랄 오일 (경유) 24 100 15 적당량 60 4
펀치 정제 무게 경도 9 ㎜ 198 ㎎ 12 N
실시예 1에 기재된 방법에 따라 화합물 A의 용해성에 대하여 얻은 정제를 분석하였다. 결과는 도 2에 도시되어 있다. 30분 후 용해된 화합물 A의 양은 0.1M HCl에서 40％ (평균 n=3)이고, 인산염 완충액 pH 6.8에서 5％ (평균 n=3)였다.
실시예 3 참고 문헌에 따른 정제로부터의 약물의 용해
라흐만 (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA)은 IR 정제들에 대한 다른 "표준" 과립의 제조 및 조성물을 기재하고 있다. 이 방법에 따라 화합물 A, 락토오스를 혼합함으로써 트롬빈 억제제인 화합물 A의 IR 정제를 제조하고, 물에 용해된 전분으로 이 혼합물에 수분을 주었다.
건조시킨 후, 과립을 밀링한 다음 건조 전분 및 활석과 혼합하였다. 마지막으로, 미네랄 오일을 혼합하고, 과립을 정제로 타정하였다.
화합물 A 락토오스 전분 (페이스트) 전분 활석 미네랄 오일 50 cps 24 110 5 28 28 11
펀치 정제 무게 경도 9 ㎜ 206 ㎎ 13 N
실시예 1에 기재된 방법에 따라 화합물 A의 용해성에 대하여 얻은 정제를 분석하였다. 결과는 도 3에 도시되어 있다. 30분 후 용해된 화합물 A의 양은 0.1M HCl에서 100％ (평균 n=3)이고, 인산염 완충액 pH 6.8에서 74％ (평균 n=3)였다.
결론 ( 실시예 )
실시예로부터, "표준" 과립을 사용하는 경우 충분한 질의 제품을 획득하지 못한다는 것이 명백하다. 가공성이 불량하고(거나) [실시예 2 및 3], 인산염 완충액 pH 6.8에서의 용해성이 산업 기준에서 빠르게 용해하는 약물 제품의 정의에 부합하지 않는다. 문헌 [Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System]을 참조한다. 본 발명에 따른 제형은 두 매질에서 빠르게 용해하며, 가공성이 우수하다.
본 발명에 따르면 pH에 의존성이 없거나 거의 의존적이지 않은 용해성을 갖는 IR 정제로서 제형화된 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제를 포함하는 제약 제형이 제공된다.

Claims (15)

  1. (a) 용해도가 pH 의존적이고 입자 크기가 300 ㎛ 미만인 저분자량 펩티드 트롬빈 억제제, 및
    (b) 제형의 35 중량/중량％ 초과의 양의, 미세 셀룰로오스, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 히드록시프로필 셀룰로오스, 호화 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 양이온 교환 수지 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 글리콜산 전분 나트륨은 포함하지 않는, 미세결정 셀룰로오스 및 충전제의 혼합물
    을 포함하는, 고체 형태인 급속 방출 경구용 제형.
  2. 제1항에 있어서, (a) 저분자량 펩티드 트롬빈 억제제가 용해도가 pH 의존적이고 입자 크기가 300 ㎛ 미만인 글리신, N-[1-시클로헥실-2-[2-[[[[4-[(히드록시이미노)아미노메틸]페닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-2-옥소에틸]-, 에틸 에스테르, [S-(R*,S*)]-인 급속 방출 경구용 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 임의로 당, 붕해제, 결합제 및(또는) 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 급속 방출 경구용 제형.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제의 입자 크기가 150 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 급속 방출 경구용 제형.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제의 평균 입자 크기가 80 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 급속 방출 경구용 제형.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미세결정 셀룰로오스가 제형의 50 내지 90 중량/중량％를 차지하는 것을 특징으로 하는 급속 방출 경구용 제형.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합체를 추가로 포함하는 급속 방출 경구용 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 결합제가 제형의 15 중량/중량％ 이하를 차지하는 급속 방출 경구용 제형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐피롤리돈인 급속 방출 경구용 제형.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 만니톨을 추가로 포함하는 급속 방출 경구용 제형.
  11. 제10항에 있어서, 상기 만니톨이 제형의 15 중량/중량％ 이하를 차지하는 급속 방출 경구용 제형.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 제형의 1 내지 35 중량/중량％를 차지하는 급속 방출 경구용 제형.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 급속 방출 경구용 제형.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈전색전증의 예방 및 (또는) 치료에 사용하기 위한 급속 방출 경구용 제형.
  15. 직접 압축법 또는 습식 과립법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 급속 방출 경구용 제형의 제조 방법.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
WO2001097805A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0103369D0 (sv) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
FR2833493B1 (fr) * 2001-12-18 2005-09-23 Ioltechnologie Production Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
EP1488790B1 (en) * 2002-03-28 2014-07-16 Teijin Pharma Limited Solid preparation containing a single crystal a form of a thiazolecarboxylic acid derivative
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
WO2005065662A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
KR100574554B1 (ko) * 2004-05-28 2006-04-27 한미약품 주식회사 니아신의 경구투여용 서방성 조성물
US8022053B2 (en) * 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
KR101426754B1 (ko) * 2006-06-29 2014-08-07 가부시키가이샤 쓰무라 한방 엑기스 함유 정제 조성물
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
WO2008092231A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
SI2407166T1 (sl) * 2009-03-13 2013-12-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Tableta in granuliran praĺ ek, vsebujoäśa 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamid
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
KR102215167B1 (ko) 2009-04-22 2021-02-16 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
PT2773354T (pt) * 2011-11-01 2019-07-17 Resverlogix Corp Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
EP3268007B1 (en) 2015-03-13 2022-11-09 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601833A (en) 1978-02-06 1981-11-04 Wellcome Found Antacid formulation
US4517179A (en) * 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
AR240018A1 (es) * 1987-10-07 1990-01-31 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol.
US5430023A (en) 1990-09-28 1995-07-04 Eli Lilly And Company Tripeptide antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5532267A (en) 1992-02-10 1996-07-02 Torii & Co., Ltd. Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof
US5470955A (en) 1993-02-02 1995-11-28 Dartmouth College Antibodies which specifically bind mcl-1 polypeptide
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
BR9508261A (pt) 1994-07-08 1997-12-23 Astra Ab Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5733578A (en) 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
TW430561B (en) 1995-12-20 2001-04-21 Gea Farmaceutisk Fabrik As Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
EP0803251B1 (en) * 1996-04-23 2002-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride
SE9601556D0 (sv) * 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
DE19628617A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
EP0946178A4 (en) * 1996-09-18 2003-05-07 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES
HRP970493A2 (en) 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
SE9603724D0 (sv) * 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
GB9814215D0 (en) 1998-07-01 1998-09-02 Norton Healthcare Ltd Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
CA2239931A1 (en) 1998-07-15 2000-01-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
EP1191924A4 (en) 1999-04-06 2005-02-09 Pharmaquest Ltd PHARMACEUTICAL PHARMACEUTICAL FORM FOR PULSED ADMINISTRATION OF (D-THREO) METHYLPHENIDATE AND ANOTHER CNS STIMULATING SUBSTANCE
AR031068A1 (es) 1999-04-13 2003-09-10 Beecham Pharm Pte Ltd Una formulacion farmaceutica de liberacion modificada que comprende amoxicilina y clavulanato de potasio en una relacion de 2:1 a 20:1, un comprimido en capas, el uso de la amoxicilina y el clavulanato de potasio para la fabricacion de un medicamento, un equipo y granulos compactos

Also Published As

Publication number Publication date
EP1527787A1 (en) 2005-05-04
JP2002524412A (ja) 2002-08-06
CA2341397C (en) 2009-02-03
NZ509943A (en) 2004-01-30
RU2252751C2 (ru) 2005-05-27
WO2000013671A1 (en) 2000-03-16
PT1109537E (pt) 2005-04-29
KR100696350B1 (ko) 2007-03-20
ZA200101762B (en) 2002-06-03
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03
TR200100666T2 (tr) 2001-08-21
NO20011085D0 (no) 2001-03-02
BR9913400A (pt) 2001-05-22
NO20011085L (no) 2001-05-03
IS5869A (is) 2001-02-28
CA2341397A1 (en) 2000-03-16
CN1158070C (zh) 2004-07-21
HUP0103886A2 (hu) 2002-04-29
CN1951371A (zh) 2007-04-25
TW561056B (en) 2003-11-11
DE69923074T2 (de) 2005-12-08
DE69923074D1 (de) 2005-02-10
US6521253B1 (en) 2003-02-18
AR029313A1 (es) 2003-06-25
RU2005100986A (ru) 2006-06-20
CN1315855A (zh) 2001-10-03
EE200100134A (et) 2002-06-17
ES2234296T3 (es) 2005-06-16
US20050208128A1 (en) 2005-09-22
TR200502188T2 (tr) 2006-12-21
US20030118644A1 (en) 2003-06-26
SA99200683B1 (ar) 2006-12-05
CN1544088A (zh) 2004-11-10
ATE286385T1 (de) 2005-01-15
SK2812001A3 (en) 2001-09-11
JP4026678B2 (ja) 2007-12-26
SK285507B6 (sk) 2007-03-01
HU227278B1 (en) 2011-01-28
AU746129B2 (en) 2002-04-18
EP1109537A1 (en) 2001-06-27
IL141439A (en) 2006-07-05
PL346545A1 (en) 2002-02-11
KR20010090436A (ko) 2001-10-18
AU5892499A (en) 2000-03-27
PL195603B1 (pl) 2007-10-31
CZ2001774A3 (cs) 2001-10-17
US6875446B2 (en) 2005-04-05
UA75567C2 (en) 2006-05-15
IL141439A0 (en) 2002-03-10
MY124359A (en) 2006-06-30
EP1109537B1 (en) 2005-01-05
NZ539749A (en) 2006-11-30
CZ300830B6 (cs) 2009-08-19
JP2007039472A (ja) 2007-02-15
ID29629A (id) 2001-09-06
HUP0103886A3 (en) 2002-08-28

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