UA75567C2 - Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism - Google Patents
Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism Download PDFInfo
- Publication number
- UA75567C2 UA75567C2 UA2001021082A UA2001021082A UA75567C2 UA 75567 C2 UA75567 C2 UA 75567C2 UA 2001021082 A UA2001021082 A UA 2001021082A UA 2001021082 A UA2001021082 A UA 2001021082A UA 75567 C2 UA75567 C2 UA 75567C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition according
- oral composition
- thrombin inhibitor
- previous items
- content
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- -1 rice starch Polymers 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано тверду дозовану форму інгібітору тромбіну низької молекулярної маси, 2 яку сформовано як таблетку з негайним вивільненням (НВ), а також спосіб її виготовлення. Винахід стосується також медичного використання композиції при профілактиці чи лікуванні тромбоемболії.
Інгібітор тромбіну, що використовують у композиції згідно з винаходом є лікувальним засобом низької молекулярної маси з залежною від рН розчинністю, для якої характерна повільна розчинність при основних значеннях рН та різке збільшення розчинності протонованої форми при кислих значеннях рН. Тому при 710 застосуванні в звичайних НВ-композиціях швидке розчинення лікувального засобу відбувається при кислих значеннях рН, а помітно повільніше - при нейтральніших значеннях рН. Така змінність розчинності для безпечної ефективної та зручної терапії є неприйнятною. Згідно з винаходом запропоновано композицію з негайним вивільненням на основі звичайного способу виготовлення з точно підібраними ексципієнтами, що забезпечують розчинення, яке не залежить чи слабко залежить від рН. 12 Для виготовлення твердої дозованої форми з негайним вивільненням було запропоновано кілька відмінних способів. (Гасптап (Те (Пеогу апа ргасіїсе ої іпдивігіаї рпагтасу, 1986, 343, аррА)| описав склад та виготовлення двох різних гранулятів для НВ-таблеток. Ці дві композиції дають дуже низьку якість гранулятів, яка призводить до утворення неприйнятних таблеток з дуже низькою твердістю. Ці композиції не мають справи з інгібіторами тромбіну низької молекулярної маси, що використовують згідно з винаходом. Таблетки не відповідають вимогам
Посібника для промисловості для швидко розчинного лікувального продукту. "Виняток для дослідів біопридатності та біоеквівалентів іп мімо для твердих дозованих форм з негайним вивільненням, що містять деякі активні частинки/активні інгредієнти, на основі біофармацевтичної класифікаційної системи". Таблетки повинні вивільняти 85905 чи більше встановленої кількості протягом ЗО хвилин. с
Зараз встановлено, що інгібітори тромбіну низької молекулярної маси з залежною від рН розчинністю, Ге) включаючи їх солі, можна сформувати як НВ-таблетки, які мають дуже низьку залежність розчинності від рН чи не мають її.
Тому згідно з винаходом запропоновано нову фармацевтичну композицію, що містить інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду як НВ-таблетку, яка має дуже низьку залежність розчинності від рН в ди не має її, та спосіб виготовлення такої композиції. Ге)
Представлені в цій заявці інгібітори тромбіну є інгібіторами тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду з залежною від рН розчинністю. Термін "інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі о пептиду" добре зрозумілі фахівцям і включають інгібітори тромбіну з 1-4пептидними зв'язками та/або з ою молекулярною масою нижче 1000, які описано взагалі, а краще конкретно, |Сіаеззоп, Віоод Соади!. Рібгіп. 3о (1994) 5, 411, а також розкрито у патенті США Мо4346078, Міжнародних патентних заявках УХО 97/23499, МО - 97/02284, МО 97/46577, МО 98/01422, МО 93/05069, МО 93/11152, МО 95/23609, 95/35309, 96/25426, 94/29336,
МО 93/18060 та УМО 95/01168, і Європейських патентних заявках 623596, 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 та 601459). «
Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду включають загальновідомі як З 50 "гатрани". Конкретні гатрани, які можна згадати, включають НООС-СНО-(К)Спа-Ріс-Мад-Н (відомий як іногатран; с дивися міжнародну патентну заявку МО 93/11152 та перелік скорочень в ній) та НООС-СН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-Н
Із» (відомий як мелагатран; дивися міжнародну патентну заявку УУО 94/29336 перелік скорочень в ній).
Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду вибрано з групи, що складається з іногатрану, (гліцин,
ІЧ-(2-(2-((3-Каміноїмінометил)аміно|пропіл|-аміно|карбоніл|-1-піперидиніл|-1-"'циклогексилметил)-2-оксоетилі-, і (2к-(2511І-), мелагатран, (гліцин, 4! ІЧ-(2-(2-((Щ4-(аміноїмінометил)феніл|метилі|аміно)карбоніл|-1-азетидиніл)|-1-циклогексил-2-оксоетилі/-,(2К-(251|- ) та сполуки А, (гліцин, і-й М-(1-циклогексил-2-І(2-(((4-Кгідроксіїмінодамінометилі|-феніл|метилІаміно|карбоніл/|-1-азетидиніл|-2-оксоетилі|-
Ге»! 20 етиловий естер, І5-(К,57)|-).
Сполука А, особливо кращий інгібітор тромбіну низької молекулярної маси, ефективна при лікуванні тм тромбоемболії. Сполуку А описано у міжнародній патентній заявці УУО 97/23499. Сполука А - інгібітор тромбіну низької молекулярної маси з гарною пероральною біопридатністю, низькою варіабельністю та обмеженою взаємодією з їжею. Не сповіщено про жодні тверді дозовані форми, що містять цей інгібітор тромбіну. 29 Для створення таблетки, що забезпечує дуже низьку залежність розчинності від рН чи її відсутність,
ГФ) сполука А повинна мати розмір частинок менше 300, переважно менше 150мкм та переважно середнім розміром менше 8Омкм. Для іншого інгібітору тромбіну низької молекулярної маси з низькою розчинністю при лужному рН о та її залежністю від рН потрібний розмір частинок залежатиме від рівня розчинності.
Виявлено, що старанним селектуванням ексципієнтів залежність від рН можна зменшити, одержавши 60 вивільнення з таблетки більше 8595 протягом 30 хвилин у кислотному, а також нейтральному середовищі. Це всупереч тому, що сполука А має надзвичайну залежність розчинності від рН.
Композиція згідно з винаходом включає інгібітор тромбіну, наповнювач або комбінацію наповнювачів, вказані наповнювач/наповнювачі, що мають дезинтегрувальні властивості (внаслідок набрякання) та, як варіант, не набухаючі наповнювачі, дезинтегратори, зв'язуючі та/або мастила. бо Кількість наповнювачу/наповнювачів, що мають дезинтегрувальні властивості складає більше 35965,
переважно більше 5095 від маси композиції.
Деякі ексципієнти можуть слугувати різній меті, наприклад, бути наповнювачем та дезинтегратором одночасно. Ексципієнт, що використано у кількості вищій за 3595 визначено згідно з винаходом як наповнювач, але може мати інші важливі властивості для композиції наприклад, дезинтегрувальні, зв'язуючі або змащувальні.
Наповнювач з дезинтегрувальними властивостями вибрано з групи, що складається по суті з целюлози (як-то мікрокристалічна целюлоза), мікроподрібнена целюлоза) по суті з крохмалю (як-то кукурудзяний крохмаль,
Ма-гліколят крохмалю, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль).
Ненабухаючий наповнювач вибрано з групи, що складається з цукрів (як-то маніт, декстроза, сорбіт, ксиліт /о сахароза, лактоза).
Дезинтегратор вибрано з групи, що складається з целюлози (як-то мікрокристалічна целюлоза, мікроподрібнена целюлоза, поперечно зшита натрій-карбоксиметилцелюлоза, поперечно зшита гідроксипропілделюлоза), крохмаль (як-то Ма-гліколят крохмалю, попередньо желатинований крохмаль, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль) та інші (як-то 7/5 поперечно зшитий полівінілпіролідон, катіонообмінна смола).
Зв'язуюче вибрано з групи, що складається з целюлози (як-то натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза), полімерів (як-то полівінілпіролідон, поліетиленгліколь), желатинів (як-то гідролізований желатин) та традиційних зв'язуючих (як-то крохмаль, природні камеді).
Мастило вибрано з групи, що складається з нерозчинних мастил (як-то стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеаринова кислота, олії, тальк, стеарилфумарат натрію) та розчинних мастил (як-то поліетиленгліколь, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію).
У композиції згідно з винаходом різні складові включено, переважно, у таких співвідношеннях, що розраховано як масову частку в кінцевій таблетці: сч
Інгібітор тромбіну: 1-3595, переважно 1-1590.
Наповнювач: 35-9095, переважно 45-8095, коли ним є мікрокристалічна целюлоза, 50-9095, переважно 60-80905, о а найкраще, переважно 72-7695, коли ним є ненабухаючий наповнювач 0-5095 коли ним є маніт 0-1596, переважно 5-10905.
Дезинтегратор: 0-3595, переважно 7-3595, коли ним є Ма-гліколят крохмалю 3-209о, переважно 5-10905. ч- зо Зв'язуюче: 0-1595, переважно 4-1290, коли ним є полівінілпіролідон 3-1595, переважно 5-10905.
Мастило: 0-595, переважно 0,5-1,590, коли ним є натрію стеарилфумарат 0,5-1,595, переважно вище 195. ікс,
Згідно з винаходом було виявлено, що композиція, яка включає активний компонент з розміром частинок ю менше ЗО0Омкм, переважно менше 150мкм та з кращим середнім розміром частинок менше 8Омкм, наповнювачі (наприклад, мікрокристалічну целюлозу (50-9095, переважно 74905), маніт (0-1595, переважно 8,595) дезинтегратор о (наприклад, Ма-гліколят крохмалю 3-2095, переважно 8,595), зволожений придатним зв'язуючим (наприклад, М полівінілпіролідоном К 90 (3-1595, переважно 8905) та змішана в кінці з придатним мастилом (наприклад, стеарилфумаратом натрію (0,5-1,595, переважно 195) забезпечує таблетку, що має гарні технічні властивості та дуже низьку залежність розчинності від рН.
Композиції згідно з винаходом можна, переважно виготовити безпосереднім пресуванням або способом « вологої грануляції. з с Безпосереднє пресування
Інгібітор тромбіну низької молекулярної маси змішують з наповнювачами та, за необхідністю, ;» дезинтегратором. Цю суміш далі змішують з мастилом та пресують у таблетки.
Волога грануляція
Інгібітор тромбіну низької молекулярної маси змішують з наповнювачами та, за необхідністю, -І дезинтегратором. Суміш далі зволожують придатним розчинником, в якому може бути розчиненим зв'язуюче.
Після сушки гранулят розмелюють та змішують далі з мастилом та пресують у таблетки. 1 Робочі приклади с Приклад 1 Розчинення ліків з таблетки згідно з винаходом НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А, 5р Виготовляли змішуванням сполуки А, мікрокристалічної целюлози, Ма-гліколяту крохмалю та маніту. Суміш
Ме, зволожували придатною кількістю розчиненого у воді полівініллпіролідону К 90. Після сушки, гранулят "М розмелювали та далі змішували зі стеарилфумаратом натрію і пресували у таблетки. мг/таблетку 5Б Сполука А 24
Мікрокристалічна целюлоза (МСС рН 101) 140
Ф) Ма-гліколят крохмалю 16 ко Маніт 16
Полівінілпіролідон К 90 15 во Вода за потребою
Стеарилфумарат натрію 2
Пуансон: У9Фмм
Маса таблетки: 21Змг
Твердість: 11оМ б5
Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи прилад для розчинення ОБР
Мо2 (лопатний), 100об/хвил, Х0Омл. Середовище для розчинення мало температуру 372С. Використовували два різних середовища для розчинення, 0,1 М НОСІЇ з рН 1 та фосфатний буфер з рН 6,8 (іонна сила 0,1). Кількість сполуки А визначали УФ-спектрометрією.
Результати представлено на Фіг.1. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 9495 (середнє від п-3) у О,1М НСЇ та 9495 (середнє від п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8.
Приклад 165 Розчинення ліків з таблетки згідно з винаходом НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А, виготовляли змішуванням сполуки А, мікрокристалічної целюлози та кукурудзяного крохмалю і суміш зволожували придатною кількістю кукурудзяного крохмалю (паста). Після сушки гранулят розмелювали та далі 70 змішували з поперечно зшитим полівінілпіролідоном. В кінці домішували стеарилфумарат натрію та гранулят пресували у таблетки. мг/таблетку
Сполука А 24
Мікрокристалічна целюлоза 115
Кукурудзяний крохмаль 55
Кукурудзяний крохмаль (паста) б
Вода за потребою
Поперечно зшитий полівінілпіролідон 10
Стеарилфумарат натрію 2,2
Пуансон: 8,Б5мм
Маса таблетки: 219мг
Твердість: 11оМ с
Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи спосіб, що описано у прикладі 1. Результати показано на Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 10095 (середнє з п--З3) і) у 0,1М НОЇ та 9795 (середнє з п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8.
Приклад 2 Розчинення ліків з таблетки за посиланням (асптап (Те (Пеогу апа ргасіїсе ої іпдивігаї рпапгтасу, 1986, 343, аррА)) описав іншу композицію та виготовлення "стандартного" грануляту для НВ-таблетки. М зо НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А виготовляли способом змішування сполуки А, трикальційфосфату, суміш зволожували розчиненим у воді попередньо желатинованим кукурудзяним крохмалем. Після сушки ікс, гранулят розмелювали та далі змішували з тальком. В кінці, домішували мінеральне масло та гранулят ю пресували у таблетки.
Іо) мг/таблетку
Сполука А 24 -
Трикальційфосфат 100
Попередньо желатинований крохмаль 15
Вода за потребою «
Тальк бо шщ с Мінеральне масло, світле 4
Пуансон: У9Фмм ;» Маса таблетки: 198мг
Твердість: 12М , , , , , , -І Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи спосіб, що описано у прикладі 2. Результати показано на Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 40905 (середнє від о п-3) у О1М НОЇ та 595 (середнє від п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8. сл Приклад З Розчинення ліків з таблетки за посиланням (асптап (Те (Пеогу апа ргасіїсе ої іпдивігаї рпапгтасу, 1986, 343, аррА)) описав іншу композицію та виготовлення "стандартного" грануляту для НВ-таблетки. (2) НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполуки А виготовляли способом змішування сполуки А, лактози, суміш «М зволожували розчиненим у воді попередньо желатинованим кукурудзяним крохмалем. Після сушки гранулят розмелювали та далі змішували з тальком. В кінці, домішували мінеральне масло та гранулят пресували у таблетки. 59 мг/таблетку
ГФ) Сполука А 24 ко Лактоза 110
Крохмаль (паста) 5 60 Крохмаль 28
Тальк 28
Мінеральне масло, 50 сПз 11
Пуансон: У9Фмм
Маса таблетки: 20бмг 65 Твердість: 13
Отримані таблетки аналізували в плані розчинності сполуки А, використовуючи спосіб, що описано у прикладі 2. Результати показано на Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуки А складала 10095 (середнє від п-3) у О1М НОЇ та 7496 (середнє від п-3) у фосфатному буфері з рН 6,8.
Фіг.1 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки А, з таблетки згідно з винаходом, яку описано в прикладі 1. (Мо Фіг. надано в прикладі 16).
Фіг.2 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки А, з таблетки згідно з посиланням, яку описано в прикладі 2.
Фіг.3 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки А, з таблетки згідно з посиланням, яку описано в прикладі 3.
З наведених у прикладах результатів ясно, що при використанні "стандартного" грануляту не досягають 70 потрібної якості продукту. Поганими є технічні властивості та/або розчинення у фосфатному буфері з рН 6,8 не відповідає вимогам Посібника для промисловості для швидко розчинного лікувального продукту. "Виняток для дослідів біопридатності та біоеквівалентів іп мімо для твердих дозованих форм з негайним вивільненням, що містять деякі активні частинки/активні інгредієнти, на основі біофармацевтичної класифікаційної системи". Для композиції згідно з винаходом розчинення є швидким в обох середовищах, а технічні властивості є чудовими.
Claims (18)
1. Пероральна композиція у твердій формі з негайним вивільненням, що містить (а) інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду, який має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за З00 мкм, і комбінацію мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю у кількості більше 3590 (мас./мас.).
2. Пероральна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить, необов'язково, цукор, дезінтегратор, зв'язуюче та/або мастильну речовину. сч
3. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що інгібітор тромбіну має розмір частинок, менший за 150 мкм, а переважно середній розмір, менший за 80 мкм. о
4. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить манітол.
5. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вміст мікрокристалічної целюлози складає 50 - 90 95 (мас/мас). їм зо
6. Пероральна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вміст манітолу складає до 15 9о (мас./мас.).
7. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст натрій-гліколяту складає 3-20 90 ісе) (мас./мас.). ю
8. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить зв'язуюче.
9. Пероральна композиція за п. 8, в якій вміст зв'язуючого складає до 15 95 (мас./мас.). т)
10. Пероральна композиція за будь-яким з пп. 8 або 9, в якій зв'язуючим є полівінілпіролідон. чн
11. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст інгібітора тромбіну складає 1-35 95 (мас/мас).
12. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітор тромбіну вибрано з групи, що складається Кк! іногатрану, мелагатрану та гліцину, « 20 М-(1-циклогексил-2-І(2-(((4-Кгідроксіїмінодамінометилі|-феніл|метилІаміно|карбоніл/|-1-азетидиніл|-2-оксоетилі|- з с ; етилового естеру, І5-(К7,57)|-).
13. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітором тромбіну є гліцин, ; т М-(1-циклогексил-2-(2-(((4-Кгідроксіїмінодамінометил|-феніл|метиліаміно|карбоніл|-1-азетидиніл/|-2-оксоетилі|- ; етиловий естер, (5-(Е,57)1-).
14. Пероральна композиція за п.1, яка містить, 9о мас./мас.: - інгібітор тромбіну 1-35 мікрокристалічну целюлозу 50-90 о натрій-гліколят крохмалю 3-20 сл манітол 0-15 полівінілпіролідон К 90 3-15 (2) натрій стеарил фумарат 0,5-1,5. «М
15. Пероральна композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування у терапії.
16. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів для застосування у профілактиці або лікуванні тромбоемболії.
17. Застосування пептидного інгібітора тромбіну низької молекулярної маси, що має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за 300 мкм, і комбінації мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю, (Ф) вміст якої складає більше за 3595 (мас./мас.), за п.1, у виробництві лікарської композиції для профілактики ГІ або лікування тромбоемболії.
18. Спосіб одержання пероральної композиції з негайним вивільненням за п. 1, який відрізняється тим, що во композицію виготовлено безпосереднім пресуванням або вологим гранулюванням. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802973A SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Immediate release tablet |
| PCT/SE1999/001471 WO2000013671A1 (en) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Immediate release tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75567C2 true UA75567C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=20412467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001021082A UA75567C2 (en) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6521253B1 (uk) |
| EP (2) | EP1527787A1 (uk) |
| JP (2) | JP4026678B2 (uk) |
| KR (2) | KR20060097071A (uk) |
| CN (3) | CN1544088A (uk) |
| AR (1) | AR029313A1 (uk) |
| AT (1) | ATE286385T1 (uk) |
| AU (1) | AU746129B2 (uk) |
| BR (1) | BR9913400A (uk) |
| CA (1) | CA2341397C (uk) |
| CZ (1) | CZ300830B6 (uk) |
| DE (1) | DE69923074T2 (uk) |
| EE (1) | EE200100134A (uk) |
| ES (1) | ES2234296T3 (uk) |
| HU (1) | HU227278B1 (uk) |
| ID (1) | ID29629A (uk) |
| IL (2) | IL141439A0 (uk) |
| IS (1) | IS5869A (uk) |
| MY (1) | MY124359A (uk) |
| NO (1) | NO20011085L (uk) |
| NZ (2) | NZ539749A (uk) |
| PL (1) | PL195603B1 (uk) |
| PT (1) | PT1109537E (uk) |
| RU (2) | RU2252751C2 (uk) |
| SA (1) | SA99200683B1 (uk) |
| SE (1) | SE9802973D0 (uk) |
| SK (1) | SK285507B6 (uk) |
| TR (2) | TR200502188T2 (uk) |
| TW (1) | TW561056B (uk) |
| UA (1) | UA75567C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000013671A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200101762B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| RU2333757C2 (ru) * | 2000-06-22 | 2008-09-20 | Новартис Аг | Фармацевтические композиции |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| SE0103369D0 (sv) * | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| AU2003220909B2 (en) * | 2002-03-28 | 2008-09-18 | Teijin Limited | Solid preparation containing single crystal form |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US20050142193A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-06-30 | Lijuan Tang | Galantamine formulations |
| KR100574554B1 (ko) * | 2004-05-28 | 2006-04-27 | 한미약품 주식회사 | 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| CN101478979B (zh) * | 2006-06-29 | 2012-07-25 | 株式会社津村 | 含中药提取物片剂组合物 |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| DK2118074T3 (en) | 2007-02-01 | 2014-03-10 | Resverlogix Corp | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
| EP2407166B1 (en) * | 2009-03-13 | 2013-08-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
| CA2992231C (en) | 2009-03-18 | 2022-03-29 | Resverlogix Corp. | Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents |
| KR20190091564A (ko) | 2009-04-22 | 2019-08-06 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| CN103945848B (zh) | 2011-11-01 | 2016-09-07 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂 |
| US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| CA2895905A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
| KR102662814B1 (ko) | 2015-03-13 | 2024-05-03 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1601833A (en) | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| IT1200178B (it) | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US5430023A (en) | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US5532267A (en) | 1992-02-10 | 1996-07-02 | Torii & Co., Ltd. | Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof |
| US5470955A (en) | 1993-02-02 | 1995-11-28 | Dartmouth College | Antibodies which specifically bind mcl-1 polypeptide |
| SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| HUT78132A (hu) | 1994-07-08 | 2000-06-28 | Astra Aktiebolag | Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE19530575A1 (de) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
| US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| TW430561B (en) | 1995-12-20 | 2001-04-21 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet |
| TWI238827B (en) * | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| EP0803251B1 (en) | 1996-04-23 | 2002-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride |
| SE9601556D0 (sv) * | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
| DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
| JP2001500875A (ja) * | 1996-09-18 | 2001-01-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法 |
| HRP970493A2 (en) * | 1996-09-23 | 1998-08-31 | Wienman E. Phlips | Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| GB9814215D0 (en) | 1998-07-01 | 1998-09-02 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
| CA2239931A1 (en) | 1998-07-15 | 2000-01-15 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin |
| US6368625B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6602521B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
| WO2000059481A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT |
| MXPA01010377A (es) | 1999-04-13 | 2002-10-23 | Beecham Pharm Pte Ltd | Metodo novedoso de tratamiento. |
-
1998
- 1998-09-03 SE SE9802973A patent/SE9802973D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-24 TW TW088114460A patent/TW561056B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 NZ NZ539749A patent/NZ539749A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AT AT99946527T patent/ATE286385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EE EEP200100134A patent/EE200100134A/xx unknown
- 1999-08-27 PT PT99946527T patent/PT1109537E/pt unknown
- 1999-08-27 CN CNA200410038573XA patent/CN1544088A/zh active Pending
- 1999-08-27 IL IL14143999A patent/IL141439A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-27 EP EP04030515A patent/EP1527787A1/en active Pending
- 1999-08-27 ES ES99946527T patent/ES2234296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 JP JP2000568480A patent/JP4026678B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/SE1999/001471 patent/WO2000013671A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-27 CN CNA2006100996728A patent/CN1951371A/zh active Pending
- 1999-08-27 BR BR9913400-4A patent/BR9913400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 UA UA2001021082A patent/UA75567C2/uk unknown
- 1999-08-27 TR TR2005/02188T patent/TR200502188T2/xx unknown
- 1999-08-27 TR TR2001/00666T patent/TR200100666T2/xx unknown
- 1999-08-27 RU RU2001104423/15A patent/RU2252751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 SK SK281-2001A patent/SK285507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 ID IDW20010429A patent/ID29629A/id unknown
- 1999-08-27 DE DE69923074T patent/DE69923074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 HU HU0103886A patent/HU227278B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 KR KR1020067017052A patent/KR20060097071A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 US US09/424,740 patent/US6521253B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 CZ CZ20010774A patent/CZ300830B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AU AU58924/99A patent/AU746129B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 CA CA002341397A patent/CA2341397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 EP EP99946527A patent/EP1109537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 KR KR1020017002726A patent/KR100696350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNB998103365A patent/CN1158070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 PL PL99346545A patent/PL195603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 NZ NZ509943A patent/NZ509943A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-01 MY MYPI99003778A patent/MY124359A/en unknown
- 1999-09-02 AR ARP990104423A patent/AR029313A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 SA SA99200683A patent/SA99200683B1/ar unknown
-
2001
- 2001-02-15 IL IL141439A patent/IL141439A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IS IS5869A patent/IS5869A/is unknown
- 2001-03-01 ZA ZA200101762A patent/ZA200101762B/xx unknown
- 2001-03-02 NO NO20011085A patent/NO20011085L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/347,968 patent/US6875446B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-19 RU RU2005100986/15A patent/RU2005100986A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-03-31 US US11/095,933 patent/US20050208128A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-16 JP JP2006309957A patent/JP2007039472A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75567C2 (en) | Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism | |
| CA2149052C (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
| AU712217B2 (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| US5382601A (en) | Memantine-containing solid pharmaceutical dosage forms having an extended two-stage release profile and production thereof | |
| JPH0692857A (ja) | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 | |
| WO2007055428A1 (en) | Intraorally rapidly disintegrating tablet | |
| CA1261260A (en) | Directly compressible codeine salt compositions | |
| EP0689434B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and l-cysteine or a precursor thereof | |
| JP5624754B2 (ja) | 内服固形製剤 | |
| JP2012046454A (ja) | 内服用錠剤およびその製造方法 | |
| WO2008001184A2 (en) | Solid composition | |
| GB2372702A (en) | Stable fosinopril sodium tablet formulation | |
| MXPA02005534A (es) | Composicion antagonista de histamina h2 efervescente. | |
| US8163797B2 (en) | Method of treating with stable pravastatin formulation | |
| JP5233108B2 (ja) | ニザチジン含有医薬組成物 | |
| WO2003103674A1 (en) | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride | |
| JP5410819B2 (ja) | 木クレオソート含有固形製剤 | |
| JP2003081823A (ja) | 粉末タウリン製剤組成物および用途 |