CZ2001774A3 - Tableta s okamľitým uvolňováním - Google Patents
Tableta s okamľitým uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001774A3 CZ2001774A3 CZ2001774A CZ2001774A CZ2001774A3 CZ 2001774 A3 CZ2001774 A3 CZ 2001774A3 CZ 2001774 A CZ2001774 A CZ 2001774A CZ 2001774 A CZ2001774 A CZ 2001774A CZ 2001774 A3 CZ2001774 A3 CZ 2001774A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- starch
- thrombin inhibitor
- filler
- oral composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(5 7) Anotace:
Nový orální prostředek s bezprostředním uvolňováním v tuhé formě obsahující inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH, jenž je charakterizován tím, že prostředek obsahuje plnidlo nebo kombinaci plnidel, které má nebo která mají desintegrační vlastnosti v množství vyšším, než 35 % hmotnostních prostředku.
c*>
<
hr*
Čas (min)
• · *» ·· ···· ·· · • · · · ·· · ····
-1- ·φίί·ίί·*.ϊίί ♦ ♦ · · · · · « · ······ · * · · · «· Tableta s okamžitým uvolňováním
Oblast techniky
Tento vynález se týká tuhé dávkové formy inhibitoru thrombinu s nízkou molekulovou hmotností formulovaného jako tablety s bezprostředním uvolňováním stejně jako způsobu jejich výroby. Tento vynález se také týká lékařského použití prostředku při profylaxi a/nebo léčení tromboembolie.
Dosavadní stav techniky
Inhibitor thrombinu použitý v prostředku podle předloženého vynálezu je léčivem s nízkou molekulovou hmotností s rozpustností závislou na hodnotě pH. Je charakterizován nízkou rozpustností při hodnotách pH v bázické oblasti, která se dramaticky zvýší v protonované formě při hodnotách pH v kyselé oblasti. Při podání obvyklých prostředků s bezprostředním uvolňováním se tedy dosáhne rychlého rozpuštění léčiva v prostředí v kyselé oblasti pH, zatímco výrazně pomalejšího rozpouštění se dosáhne v prostředí s neutrálriější hodnotou pH. Tato variabilita v rozpouštění není přijatelná pro bezpečnou, účinnou a příhodnou léčbu. Předložený vynález poskytuje prostředek s bezprostředním uvolňováním založený na obvyklém výrobním způsobu s pečlivě vybranými· pomocnými látkami, který poskytuje rozpouštění, které není, nebo jen velmi málo, závislé na hodnotě pH.
Pro výrobu tuhých dávkových forem s bezprostředním uvolňováním bylo navrženo několik různých způsobů.
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy (1986), str. 343, app. A) popisuje prostředek a výrobu dvou různých standardních granulátů pro tablety s bezprostředním uvolňováním. Tyto dva prostředky poskytly velmi nízkou kvalitu granulátů, které poskytly nepřijatelné tablety s velmi nízkou tvrdostí. Tyto prostředky nefungují s inhibitory thrombinu s nízkou molekulovou hmotností použitými v souvislosti s předloženým vynálezem. Tablety neodpovídají definici produktů s rychle se rozpouštějícím léčivem předložené v Guidance for Industry, Waiver of in
Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for
Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain
Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification Systém. Tablety musí uvolnit 85 % nebo více stanoveného množství během 30 minut.
Po_dstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že na peptidů založený inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností s rozpustností závislou na hodnotě pH - včetně jejich solí - mohou být formulovány jako tablety s bezprostředním uvolňováním bez rozpouštění závislého na hodnotě pH nebo jen s velmi malou takovou závislostí.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnutí nového farmaceutického prostředku obsahujícího na peptidů založené inhibitory thrombinu s nízkou molekulovou hmotností formulované jako tablety s bezprostředním uvolňováním bez rozpouštění závislého na hodnotě pH nebo jen s velmi malou takovou závislostí a způsobu výroby takových prostředků.
-3• · ·· ·· ···· · · · • · · · ·· 9 ♦ · ·· · 9 ·· · · ♦ · *·· · · · Z · · *··· ·· ·· t »· ·ι
Inhibitory thrombinu, na něž se v této přihlášce odkazuje, jsou na peptidu založené inhibitory thrombinu s nízkou molekulovou hmotností s rozpustnosti závislou na hodnotě pH. Pojmu „na peptidu založené inhibitory thrombinu s nízkou molekulovou hmotnosti bude odborník v oboru rozumět tak, že zahrnuje inhibitory thrombinu s jednou až čtyřmi peptidovými vazbami a/nebo s molekulovou hmotností pod 1000, přičemž zahrnuje inhibitory thrombinu popsané druhově a, výhodněji, specificky v přehledu, který připravil Claesson, Blood Coagul. Fibrin., 5, 411 (1994), stejně jako inhibitory thrombinu, které jsou popsány v US < patentu č. 4 346 078, mezinárodních patentových přihláškách
WO 97/23499, WO 97/02284,
WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 a WO 95/01168, a v evropských patentových přihláškách 623 596, 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317 a 601 459.
Výhodné na peptidu založené inhibitory thrombinu s nízkou molekulovou hmotnosti zahrnují inhibitory thrombinu známé souhrnně jako „gatrany. Jednotlivé gatrany, které mohou být zmíněny zahrnují HOOC-CH2(R) ChaPic-Nag-H (známý jako inogatran, viz mezinárodní patentová přihláška WO 93/11152 a tam uvedený seznam zkratek) a HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (známý jako melagatran, viz mezinárodní patentová přihláška WO 94/29336 a tam uvedený seznam zkratek).
Výhodný na peptidu založený inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností je zvolen ze skupiny sestávající z inogatranu (N-[2-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)
-4• ♦· ······ ·· « ··· ·· · · · · · • ·. 9 · Φ · · » · • · ··♦ ·*« •••· ·· «· φ ·«. «· amiηo]propyl]-amino]karbony 1]-1-piperidyl]-1- (cyklohexylmethy)-2-oxoethyl], [2R-[2S]]-glycin) , melagatranu (N—[2—[2 — [[[[4- (aminoiminomethyl) fenyl]methyl]amino]karbonyl]-l-azetidinyl]-l- (cyklohexyl-2-oxoethyl]-, [2R-[2S]]-glycin) a sloučeninu A (ethylester N-[l-cyklohexyl-2-[2-[[[[4 (hydroxyimino) aminomethyl) fenyl]methyl]amino]karbony 1]-1 -azetidinyl]-2-oxoethyl]-, [S- (R*, S*) ]-glycinu) .
Zvláště výhodný inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností, sloučenina A, je účinný při léčbě tromboembolie. Sloučenina A je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/23499, Sloučenina A je inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností s dobrou orální biologickou dostupností, nízkou variabilitou a omezenými interakcemi s jídlem. Nejsou žádné zprávy o tuhých dávkových formách obsahujících tento inhibitor thrombinu.
K vytvoření tablet, které poskytují rozpouštění sloučeniny A, které není, nebo je jen velmi málo závislé na. hodnotě pH, musí být velikost částic menší než 300 μιη , výhodně menší než 150 pm a s výhodnou střední velikostí částic menší než 80 pm.. U jiných inhibitorů thrombinu s nízkou molekulovou hmotností s nízkou rozpustností při hodnotách pH bázického prostředí a rozpustností závislou na hodnotě pH budou požadavky na velikost částic závislé na míře nízké rozpustnosti.
Bylo nalezeno, že pečlivou volbou pomocných látek se rozpouštění závislé na hodnotě pH může snížit a poskytnout tak uvolňování z tablety o více než 85 % během 30 minut v kyselém, stejně jako v neutrálním prostředí. To ·· · · • ·
-5navzdory tomu, že sloučenina A má rozpustnost mimořádně závislou na hodnotě pH.
Prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje inhibitor thrombinu, plnidlo nebo kombinaci plnidel, přičemž uvedené plnidlo (uvedená plnidla) má (mají) desintegrační vlastnosti (v důsledku botnání) a, případně, nebotnavé (nebotnavá) plnidlo (plnidla), deintegrans (desintegranty), pojivo (pojivá) a/nebo mazadlo (mazadla) .
Množství plnidla(plnidel), které má (která mají) desintegrační vlastnosti, představuje více než 35 % (hmotnostně), výhodně více než 50 % (hmotnostně) prostředku.
Některé pomocné látky mohou sloužit několikerým účelům, např. být zároveň plnidlem a desintegranciem. Pomocná látka použitá ve větších množstvích než 35 % je v tomto vynálezu definována jako plnidlo, ale může v prostředku přispívat dalšími důležitými vlastnostmi, např. desintegrací, pojivovými vlastnostmi nebo jako mazadlo.
Plnidlo s desintegračními vlastnostmi je zvoleno ze skupiny sestávající z celulózy jako takové (jako je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza) a škrobu jako takového (jako je kukuřičný škrob, natriumglykolat škrobu, bramborový škrob, rýžový škrob a pšeničný škrob) .
Nebotnavé plnidlo je zvoleno ze skupiny cukrů (jako je mannitol, sorbitol, dextróza, xylitol, sacharóza a laktóza).
Desintegrans je zvoleno ze skupiny sestávající z celulózy jako takové (jako je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza, zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza, zesítěná hydroxypropylcelulóza), škrobu jako takového (jako je natriumglykolat škrobu, předem želatinizovaný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, rýžový škrob a pšeničný škrob) a dalších (jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon, katexová pryskyřice).
Pojivo je zvoleno ze skupiny sestávající z celulózy jako takové (jako je natriumkarboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza), polymerů (jako jsou polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol), želatin (jako je hydrolyžovaná želatina) a tradičních pojiv (jako je škrob, přírodní gumy).
Mazadlo je zvoleno ze skupiny sestávající z nerozpustných mazadel (jako je stearat horečnatý, stearat vápenatý, stearat zinečnatý, kyselina stearová, oleje, ?
mastek, natriumstearylfumarat) a rozpustných mazadel (jako je polyethylenglykol, benzoat sodný a laurylsulfat sodný) .
V prostředku podle tohoto vynálezu jsou výhodně zahrnuty různé konstituenty v následujících poměrech, vypočítaných jako % hmotnostní hotové tablety: *
Inhibitor thrombinu: 1 až 35 %, výhodně 1 až 15
o.
Plnidlo: 35 až 90 %, výhodně 45 až 80 %, pokud se použije mikrokrystalická celulóza 50 až 90 %, výhodně 60 až 80 % a nejvýhodněji 72 až 76 %, pokud se použije nebotnavé • · 4 4 4 4 ···· 4 4« • 4 4 4 · 4 · · 4 · 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 ···· · 4* 44 44 “ / - 4 4 4 4 · * 444 ···· 44 44 44· Ml plnidlo 0 až 50 %, pokud se použije mannitol 0 až 15 %, výhodně 5 až 10 L
Desintegrans: 0 až 35 %, výhodně 7 až 35 %, pokud se použije natriumglykolat škrobu 3 až 20 %, výhodně 5 až 10 % .
Pojivo: 0 až 15 %, výhodně 4 až 12 %, pokud se použije polyvinylpyrrolidon 3 až 15 %, výhodně 5 až 10 L
Mazadlo: 0 až 5 %, výhodně 0,5 až 1,5 %, pokud se použije natriumstearyfumarat 0,5 až 1,5 %, výhodně nad 1 %.
Při vynálezu bylo nalazeno, že prostředek obsahující aktivní složku o velikosti částice menší než 300 μη, výhodně menší než 150 μιη a s výhodnou střední velikostí částic menší než 80 μιη poskytla plnidla (např. mikrokrystalická celulóza (50 až 90 %, výhodně 74 %), mannitol (0 až 15 %, výhodně 8,5 %)), desintegrans (např. natriumglykolat škrobu 3 až 20 %, výhodně 8,5 %) navlhčené s vhodným pojivém (např. polyvinylpyrrolidon K 90 (3 až 15 %, výhodně 8 %)) a nakonec smíseně s vhodným mazadlem (např. natriumstearylfumaratem (0,5 až 1,5 %, výhodně 1 %)) tabletu, která má dobré technické vlastnosti a .rozpouštění velmi málo závislé na hodnotě pH.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být výhodně připraveny buď přímým lisováním nebo způsobem vlhké granulace.
Přímé lisování
-8····♦· · · · ♦ ·· · ·· φ· φ φφ ···
Inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotnosti se smísí s plnidlem nebo plnidly a pokud je to nezbytné, s desintegranciem. Tato směs se poté misi s mazadlem a slisuje se do tablet.
Vlhká granulace
Inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností se smísí s plnidlem nebo plnidly a pokud je to nezbytné, s desintegranciem. Tato směs se poté navlhčí vhodným rozpouštědlem, ve kterém se pojivo může rozpustit. Po vysušeni se granulát mele a poté smísí s mazadlem a slisuje do tablet.
Příklady provedeni vynálezu
Pracovní příklady
Přiklad 1
Rozpouštění léčiva z tablet podle tohoto vynálezu
Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru thrombinu, sloučeniny A, se připraví smísením sloučeniny A, mikrokrystalické celulózy, natruimglykolatu škrobu a mannitolu. Směs se navlhčí vhodným množstvím polyvinylpyrolidonu K 90 rozpuštěným ve vodě. Po vysušení se granulát mele a poté se smísí s natriumstearylfumaratem a slisuje se do tablet.
mg/tableta
Sloučenina A
Mikrokrystalická celulóza
Natriumglykolat škrobu Mannitol
Polyvinylpyrrolidon K 90
Voda
Natriumstearylfumarat
Razníky:
Hmotnost tablety:
Tvrdost:
♦ · ·· ·· ···· ♦ · · · · ··
- 9 _ ·* í í · í í ······ • ·· · ·· · φΦ (MCC pH 101)140 podle potřeby mm
213 mg
110 N
Získané tablety se analyzují s ohledem na . rozpouštění sloučeniny A za použití přístroje pro stanovení rozpouštěni č. 2 (lopatkový) dle USP, frekvence otáčení 100 za minutu, 500 ml. Prostředí rozpouštění mělo teplotu 37 °C. Použila se dvě různá prostředí rozpouštění - 0,1 M HC1 s hodnotou pH 1 a fosfátový pufr s hodnotou pH 6,8 (iontová síla 0,1). Množství uvolněné sloučenin A se stanovilo UV spektrometrií.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 1. Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné sloučeniny A 94 % (průměr n = 3) v 0,1 M HC1 a 94 % (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8.
Příklad lb
Rozpouštění léčiva z tablet podle tohoto vynálezu
Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru thrombinu, sloučeniny A, se připraví smísením sloučeniny A, mikrokrystalické celulózy, kukuřičného škrobu a směs se navlhčí vhodným množstvím kukuřičného škrobu (pasta). Po
-10• · vysušeni se granulát mele a poté se smisi se zesitěným polyvinylpyrrolidonem. Nakonec se přidá natriumstearylfumarat a granulát se slisuje do tablet.
mg/tableta
Sloučenina A
Mikrokrystalické celulóza
115
Kukuřičný škrob
Kukuřičný škrob (pasta)
Voda
Zesitěný polyvinylpyrrolidon
Natriumstearylfumarat podle potřeby
2,2
Razníky:
Hmotnost tablety:
219 mg
Tvrdost:
110 N
Získané tablety se analyzují s ohledem na rozpouštění sloučeniny A postupem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné sloučeniny A 100 % (průměr n = 3) v 0,1 M HC1 a 97 % (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8.
Příklad 2
Rozpouštění léčiva z tablet připravených podle odkazu
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy (1986), str. 343, app. A) popisuje jiný prostředek a výrobu „standardního granulátu pro tablety • · · · ·· ···· »·
9·*· · · · » Λ · s bezprostředním uvolňováním. Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru thrombinu, sloučeniny A, se podle tohoto způsobu připraví smísením sloučeniny A, fosforečnanu vápenatého a směs se navlhčí předem želatinizovaným kukuřičným škrobem rozpuštěným ve vodě. Po vysušení se granulát mele a pote se smis minerální olej a granulát se
Sloučenina A
Fosforečnan vápenatý
Předem želatinizovaný škrob
Voda
Mastek
Minerální olej, lehký
Razníky:
Hmotnost tablety:
Tvrdost:
s mastkem. Nakonec se přidá slisuje do tablet.
mg/tableta
100 podle potřeby mm
198 mg
N
Získané tablety se analyzují s ohledem na rozpouštění sloučeniny A postupem popsaným v příkladu 1.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné sloučeniny A 40 % (průměr n = 3) v 0,1 M HC1 a 5 % (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8.
Příklad 3
Rozpouštění léčiva z tablet připravených podle odkazu • · ♦ * · · ···· · · • · ♦ · « · · · » ·
- 12• ·< «·· « · ···· ·· ·· · ·· ·
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy (1986), str. 343, app. A) popisuje jiný prostředek a výrobu „standardního granulátu pro tablety s bezprostředním uvolňováním. Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru thrombinu, sloučeniny A, se podle tohoto způsobu připraví smísením sloučeniny A, laktózy a směs se navlhčí škrobem rozpuštěným ve vodě.
Po vysušení se granulát mele a poté se smísí se suchým škrobem a mastkem. Nakonec se přidá minerální olej a granulát se slisuje do tablet.
mg/tableta
Sloučenina A24
Laktóza110
Škrob (pasta)5
Škrob28
Mastek28
Minerální olej, 5 Pa.s11
Razniky: 9mm
Hmotnost tablety: 206mg
Tvrdost:13 N
Získané tablety se analyzuji s ohledem na rozpouštění sloučeniny A postupem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny na obr. 3. Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné sloučeniny A 100 % (průměr n = 3) v 0,1 M HC1 a 74 % (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8.
- 13 Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Rozpouštění inhibitoru z tablet podle tohoto vynálezu
1. (Pro příklad lb není uveden thrombinu, sloučeniny A, jak jsou popsány v příkladu žádný obrázek).
Obr. 2: Rozpouštění inhibitoru thrombinu, sloučeniny A, z tablet připravených podle odkazu jak jsou popsány v příkladu 2.
Obr,. 3: Rozpouštění inhibitoru thrombinu, sloučeniny A, z tablet připravených podle odkazu jak jsou popsány v přikladu 3.
Závěry (Příklady)
Z příkladů je zjevné, že dostatečné kvality produktu není dosaženo za použití „standardního granulátu. Buď jsou technické vlastnosti špatné (příklad 2 a 3) a/nebo rozpouštění ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8 nevyhovuje definici produktu s rychlým rozpouštěním léčiva uvedené v Guidence for Industry, Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharma-ceutics Classification Systém. S prostředkem podle tohoto vynálezu je rozpouštění rychlé v obou prostředích a technické vlastnosti jsou vynikající.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Orální prostředek s bezprostředním uvolňováním v tuhé formě obsahující na peptidu založený inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotnosti, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH, vyznačující se tím, že prostředek obsahuje plnidlo nebo kombinaci plnidel, které má nebo která mají desintegrační vlastnosti v množství vyšším, než 35 % hmotnostních prostředku, zvolené nebo zvolených ze skupiny sestávající z celulózy jako takové a škrobu jako takového.
- 2. Orální prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že prostředek případně obsahuje cukr, desintegrans, pojivo a/něbo mazadlo.
- 3. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inhibitor thrombinu má velikost částic menší než 300 pm, výhodně menší než 150· pm a s výhodnou střední velikostí částic menší než 80 pm.
- 4. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci mikrokrystalické celulózy a mannitolu.
- 5. Orální prostředek podle nároku 4,vyznačuj ící se t i m, že mikrokrystalická celulóza tvoři 50 až 90 % hmotnostních prostředku. i
- 6. Orální prostředek podle nároku 4,vyznačuj ící se t i m, že mannitol tvoří 0 až 15 % hmotnostních prostředku.• ·
- 7. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inhibitorem thrombinu je ethylester N-[l-cyklohexyl-2-[2-[[[[4-(hydroxyimino) aminomethyl) fenyl]methyl]amino]karbonyl]-l-azetidinyl]-2-oxo ethyl]-, [S-(R*, S*)]-glycinu) .
- 8. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků pro použití při léčbě.
- 9. Použiti na peptidu založeného inhibitoru thrombinu s nízkou molekulovou hmotností, plnidla nebo kombinace plnidel, které má nebo která mají desintegrační vlastnosti v množství vyšším než 35 % hmotnostních podle nároku 1 pro výrobu prostředku pro profylaxi a/nebo léčené tromboembolie.
- 10. Způsob profylaxe a/nebo léčeni tromboembolie, v yznačující se t í m, že se podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 1 savci, který takovou léčbu potřebuje.
- 11. Způsob výroby orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že výroba se provádí přímým lisováním nebo způsobem vlhké granulace.
- 12. Použití plnidla zvoleného ze skupiny sestávající z derivátu celulózy, derivátu škrobu, případně cukru, desintegrancia, pojivá a/nebo mazadla pro výrobu orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním obsahujícího na peptidu založený inhibitor thrombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9802973A SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Immediate release tablet |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001774A3 true CZ2001774A3 (cs) | 2001-10-17 |
CZ300830B6 CZ300830B6 (cs) | 2009-08-19 |
Family
ID=20412467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010774A CZ300830B6 (cs) | 1998-09-03 | 1999-08-27 | Orální prostredek s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie a zpusob jeho výroby |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6521253B1 (cs) |
EP (2) | EP1109537B1 (cs) |
JP (2) | JP4026678B2 (cs) |
KR (2) | KR20060097071A (cs) |
CN (3) | CN1544088A (cs) |
AR (1) | AR029313A1 (cs) |
AT (1) | ATE286385T1 (cs) |
AU (1) | AU746129B2 (cs) |
BR (1) | BR9913400A (cs) |
CA (1) | CA2341397C (cs) |
CZ (1) | CZ300830B6 (cs) |
DE (1) | DE69923074T2 (cs) |
EE (1) | EE200100134A (cs) |
ES (1) | ES2234296T3 (cs) |
HU (1) | HU227278B1 (cs) |
ID (1) | ID29629A (cs) |
IL (2) | IL141439A0 (cs) |
IS (1) | IS5869A (cs) |
MY (1) | MY124359A (cs) |
NO (1) | NO20011085L (cs) |
NZ (2) | NZ539749A (cs) |
PL (1) | PL195603B1 (cs) |
PT (1) | PT1109537E (cs) |
RU (2) | RU2252751C2 (cs) |
SA (1) | SA99200683B1 (cs) |
SE (1) | SE9802973D0 (cs) |
SK (1) | SK285507B6 (cs) |
TR (2) | TR200502188T2 (cs) |
TW (1) | TW561056B (cs) |
UA (1) | UA75567C2 (cs) |
WO (1) | WO2000013671A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200101762B (cs) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
HUP0301390A3 (en) * | 2000-06-22 | 2005-04-28 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical composition containing valsartan |
US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
SE0103369D0 (sv) * | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
CN1642546A (zh) * | 2002-03-28 | 2005-07-20 | 帝人株式会社 | 含有单一晶型的固体制剂 |
SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
CA2552114A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
KR100574554B1 (ko) * | 2004-05-28 | 2006-04-27 | 한미약품 주식회사 | 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 |
US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
JP5344289B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2013-11-20 | 株式会社ツムラ | 漢方エキス含有錠剤組成物 |
TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
PT2118074E (pt) | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
JP5583659B2 (ja) * | 2009-03-13 | 2014-09-03 | 富山化学工業株式会社 | 6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 |
CA3146333A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Resverlogix Corp. | Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents |
LT2421533T (lt) | 2009-04-22 | 2018-12-27 | Resverlogix Corp. | Nauji priešuždegiminiai agentai |
JP5992049B2 (ja) | 2011-11-01 | 2016-09-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤 |
US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
WO2016147053A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1601833A (en) | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
IT1200178B (it) | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
US5532267A (en) * | 1992-02-10 | 1996-07-02 | Torii & Co., Ltd. | Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof |
US5470955A (en) | 1993-02-02 | 1995-11-28 | Dartmouth College | Antibodies which specifically bind mcl-1 polypeptide |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
MX9700152A (es) | 1994-07-08 | 1997-04-30 | Astra Ab | Nueva formulacion farmaceutica oral, que contiene sal de magnesio de omeprazol. |
US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
DE19530575A1 (de) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
TW430561B (en) | 1995-12-20 | 2001-04-21 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet |
AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
EP0803251B1 (en) | 1996-04-23 | 2002-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride |
SE9601556D0 (sv) * | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
JP2001500875A (ja) * | 1996-09-18 | 2001-01-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法 |
HRP970493A2 (en) * | 1996-09-23 | 1998-08-31 | Wienman E. Phlips | Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same |
SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
GB9814215D0 (en) | 1998-07-01 | 1998-09-02 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
CA2239931A1 (en) | 1998-07-15 | 2000-01-15 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin |
US6368625B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
US6602521B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
JP2002541092A (ja) | 1999-04-06 | 2002-12-03 | ファーマクエスト・リミテッド | メチルフェニデートのパルス性送達のための薬学的投薬形態 |
AT4327U1 (de) | 1999-04-13 | 2001-06-25 | Beecham Pharm Pte Ltd | Pharmazeutische formulierung |
-
1998
- 1998-09-03 SE SE9802973A patent/SE9802973D0/xx unknown
-
1999
- 1999-08-24 TW TW088114460A patent/TW561056B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AT AT99946527T patent/ATE286385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EP EP99946527A patent/EP1109537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EP EP04030515A patent/EP1527787A1/en active Pending
- 1999-08-27 CN CNA200410038573XA patent/CN1544088A/zh active Pending
- 1999-08-27 AU AU58924/99A patent/AU746129B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 DE DE69923074T patent/DE69923074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 UA UA2001021082A patent/UA75567C2/uk unknown
- 1999-08-27 HU HU0103886A patent/HU227278B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BR BR9913400-4A patent/BR9913400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 ID IDW20010429A patent/ID29629A/id unknown
- 1999-08-27 US US09/424,740 patent/US6521253B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 NZ NZ539749A patent/NZ539749A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CZ CZ20010774A patent/CZ300830B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNA2006100996728A patent/CN1951371A/zh active Pending
- 1999-08-27 KR KR1020067017052A patent/KR20060097071A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 PT PT99946527T patent/PT1109537E/pt unknown
- 1999-08-27 KR KR1020017002726A patent/KR100696350B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNB998103365A patent/CN1158070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 RU RU2001104423/15A patent/RU2252751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 WO PCT/SE1999/001471 patent/WO2000013671A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-27 EE EEP200100134A patent/EE200100134A/xx unknown
- 1999-08-27 PL PL99346545A patent/PL195603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 JP JP2000568480A patent/JP4026678B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 IL IL14143999A patent/IL141439A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-27 TR TR2005/02188T patent/TR200502188T2/xx unknown
- 1999-08-27 TR TR2001/00666T patent/TR200100666T2/xx unknown
- 1999-08-27 CA CA002341397A patent/CA2341397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 SK SK281-2001A patent/SK285507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 ES ES99946527T patent/ES2234296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 NZ NZ509943A patent/NZ509943A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-01 MY MYPI99003778A patent/MY124359A/en unknown
- 1999-09-02 AR ARP990104423A patent/AR029313A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 SA SA99200683A patent/SA99200683B1/ar unknown
-
2001
- 2001-02-15 IL IL141439A patent/IL141439A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IS IS5869A patent/IS5869A/is unknown
- 2001-03-01 ZA ZA200101762A patent/ZA200101762B/xx unknown
- 2001-03-02 NO NO20011085A patent/NO20011085L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/347,968 patent/US6875446B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-19 RU RU2005100986/15A patent/RU2005100986A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-03-31 US US11/095,933 patent/US20050208128A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-16 JP JP2006309957A patent/JP2007039472A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2001774A3 (cs) | Tableta s okamľitým uvolňováním | |
JP5763063B2 (ja) | イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途 | |
BG64165B1 (bg) | Дозирана лекарствена форма на ибупрофен | |
CZ388098A3 (cs) | Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy | |
GR1009644B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
MXPA01001985A (en) | Immediate release tablet |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990827 |