DE69923074T2 - Oral anzuwendendes rasch-freisetzendes arzneimittel enthaltend peptid-thrombinhemmer und eine mischung von mikrokristallinen zellulose und natrium stärke glycollaten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine feste Dosierungsform eines niedermolekularen Thrombininhibitors, formuliert als Tabletten mit sofortiger Freisetzung, sowie ein Verfahren zur Herstellung davon. Die Erfindung betrifft weiterhin die medizinische Verwendung der Formulierung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Thromboembolismus.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bei dem in der Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendeten Thrombininhibitor handelt es sich um ein niedermolekulares Arzneimittel mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit. Er ist charakterisiert durch eine geringe Löslichkeit bei einem basischen pH-Wert, die bei der protonierten Form bei einem sauren pH-Wert in dramatischer Weise erhöht ist. Bei der Verabreichung in herkömmlichen Formulierungen mit sofortiger Freisetzung kommt es daher bei einem sauren pH-Wert zu einer schnellen Auflösung, während bei einem neutraleren pH-Wert die Auflösung deutlich langsamer voranschreitet. Diese Unterschiede bei dem In-Lösung-gehen sind für eine sichere, wirksame und einfache Therapie nicht annehmbar. Durch die vorliegende Erfindung wird eine auf herkömmlichen Herstellungsverfahren mit sorgfältig ausgewählten Hilfsstoffen basierende Formulierung mit sofortiger Freisetzung bereitgestellt, deren Auflösung nicht bzw. nur in sehr geringem Maße vom pH-Wert abhängig ist.
  • Für die Herstellung von festen Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung wurden mehrere verschiedene Möglichkeiten vorgeschlagen.
  • Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, Anhang A) beschreibt die Zusammensetzung und Herstellung von zwei verschiedenen Standardgranulaten für Tabletten mit sofortiger Freisetzung. Diese beiden Zusammensetzungen hatten eine sehr schlechte Granulatqualität, was zu nicht annehmbaren Tabletten mit einer sehr geringen Härte führte. Diese Zusammensetzungen eigneten sich nicht für die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten niedermolekularen Thrombininhibitoren. Die Tabletten entsprachen nicht der Definition eines schnell in Lösung gehenden Arzneimittelprodukts aus Guidance for Industry. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System. Die Tabletten müssen innerhalb von 30 min 85 % oder mehr der angegebenen Menge freisetzen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, daß sich niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptidgrundlage mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit und deren Salze als Tabletten mit sofortiger Freisetzung und einer Auflösung, die nicht bzw. nur in sehr geringem Maße vom pH-Wert abhängig ist, formulieren lassen.
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Formulierung, die einen niedermolekularen Thrombininhibitor auf Peptidgrundlage, formuliert als Tablette mit sofortiger Freisetzung, deren Auflösung nicht bzw. nur in sehr geringem Maße vom pH-Wert abhängig ist, enthält, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Formulierung bereitzustellen.
  • In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich „Thrombininhibitor" auf niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptidgrundlage mit vom pH-Wert abhängiger Auflösung. Der Ausdruck „niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptidgrundlage" wird vom Fachmann so verstanden, daß er Thrombininhibitoren mit einer bis vier Peptidbindungen und/oder mit einem Molekulargewicht unter 1000 einschließt und die Verbindungen einschließt, die allgemein und besonders bevorzugt speziell in dem Übersichtsartikel von Claesson in Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, beschrieben sind, sowie die, die im US-Patent Nr. 4,346,078; den internationalen Patentanmeldungen WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO WO 93/18060 und WO 95/01168; und den europäischen Patentanmeldungen 623 596, 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317 und 601 459 offenbart sind.
  • Bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptidgrundlage schließen die ein, die kollektiv als „Gatrane" bekannt sind. Als Gatrane können insbesondere beispielsweise HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (das als Inogatran bekannt ist; siehe die internationale Patentanmeldung WO 93/11152 und die dortige Abkürzungsliste) und HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (das als Melagatran bekannt ist; siehe die internationale Patentanmeldung WO 94/29336 und die dortige Abkürzungsliste).
  • Der bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitor auf Peptidgrundlage ist aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt: Inogatran ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]-propyl]amino]carbonyl]-1-piperidinyl]-1-(cyclohexylmethyl)-2-oxoethyl]glycin), Melagatran ([2R-[2S]]-N-[2- [2-[[[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]methyl]amino]-carbonyl]-1-azetidinyl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]glycin) und Verbindung A ([S-(R*, S*)]-N-[1-cyclohexyl-2-[2-[[[[4-[(hydroxyimino)aminomethyl]phenyl]methyl]amino]carbonyl]-1-azetidinyl]-2-oxoethyl]glycinethylester).
  • Der besonders bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitor Verbindung A zeigt bei der Behandlung von Thromboembolismus Wirkung. Verbindung A wird in der internationalen Patentanmeldung WO 97/23499 beschrieben. Bei Verbindung A handelt es sich um einen niedermolekularen Thrombininhibitor mit guter oraler Bioverfügbarkeit, geringer Variabilität und einer begrenzten Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln. Feste Dosierungsformen, die diesen Thrombininhibitor enthalten, wurden bislang noch nicht beschrieben.
  • Für die Herstellung von Tabletten mit einer Auflösung, die nicht bzw. in sehr geringem Maße vom pH-Wert abhängt, sollte die Verbindung A eine Teilchengröße von weniger als 300 μm, vorzugsweise weniger als 150 μm, aufweisen, wobei die bevorzugte mittlere Teilchengröße weniger als 80 μm beträgt. Bei anderen niedermolekularen Thrombininhibitoren mit geringer Löslichkeit bei einem basischen pH-Wert und einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit hängen die Anforderungen an die Löslichkeit davon ab, wie gering die Löslichkeit ist.
  • Es wurde gefunden, daß es trotz der Tatsache, daß die Löslichkeit von Verbindung A in äußerst hohem Maße vom pH-Wert abhängt, bei einer sorgfältigen Auswahl der Hilfsstoffe möglich ist, die Abhängigkeit der Auflösung vom pH-Wert zu vermindern und eine Tablettenfreisetzung zu erzielen, die sowohl in saurer als auch in neutraler Umgebung bei über 85 % innerhalb von 30 Minuten liegt.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung enthält den Thrombininhibitor, einen Füllstoff bzw. eine Füllstoffkom bination, wobei der Füllstoff/die Füllstoffe (aufgrund von Aufquellen) eine sprengende Wirkung hat/haben, und gegebenenfalls einen oder mehrere nicht aufquellende Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel und/oder Gleitmittel.
  • Die Menge an Füllstoff(en) mit sprengenden Eigenschaften beträgt mehr als 35 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 50 Gew.-%, der Formulierung.
  • Einige Hilfsstoffe können mehrere Funktionen erfüllen und beispielsweise gleichzeitig als Füllstoff und Sprengmittel dienen. In der Erfindung wird ein Hilfsstoff, der in einer Menge von mehr als 35 % eingesetzt wird, als Füllstoff definiert, er kann jedoch auch einen Beitrag mit anderen für die Formulierung wichtigen Eigenschaften leisten, beispielsweise Zerfall, Bindung oder Gleiten.
  • Der Füllstoff mit sprengenden Eigenschaften wird aus der aus Cellulose an sich (wie z.B. mikrokristalline Cellulose), mikrofeiner Cellulose), Stärke an sich (wie z.B. Maisstärke, Natriumstärkeglykolat, Kartoffelstärke, Reisstärke, Weizenstärke) bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Der nicht aufquellende Füllstoff wird aus der aus Zuckern (wie z.B. Mannit, Sorbit, Dextrose, Xylit, Saccharose, Lactose) bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Das Sprengmittel wird aus der aus Cellulose an sich (wie z.B. mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose, quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetzte Hydroxypropylcellulose), Stärke an sich (wie z.B. Natriumstärkeglykolat, vorgelatinisierte Stärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Reisstärke, Weizenstärke) und anderen (wie z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, kationisches Austauscherharz) bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Das Bindemittel wird aus der aus Cellulose an sich (wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose), Polymeren (wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol), Gelatinen (wie z.B. hydrolysierter Gelatine) und traditionellen Bindemitteln (wie Stärke, natürlichen Gummen) bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Das Gleitmittel wird aus der aus unlöslichen Gleitmitteln (wie z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure, Ölen, Talkum, Natriumstearylfumarat) und löslichen Gleitmitteln (wie z.B. Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat) bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Die Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält die verschiedenen Bestandteile vorzugsweise in den folgenden Anteilen, berechnet in Gew.-Prozent der fertigen Tablette:
    Thrombininhibitor: 1–35 %, vorzugsweise 1–15 %.
    Füllstoff: 35–90 %, vorzugsweise 45–80 %, falls mikrokristalline Cellulose 50–90 %, vorzugsweise 60–80 % und ganz besonders bevorzugt 72–76 %, falls nicht aufquellender Füllstoff 0–50 %, falls Mannit 0–15 %, vorzugsweise 5–10 %.
    Sprengmittel: 0–35 %, vorzugsweise 7–35 %, falls Natriumstärkeglykolat 3–20 %, vorzugsweise 5–10 %.
    Bindemittel: 0–15 %, vorzugsweise 4–12 %, falls Polyvinylpyrrolidon 3–15 %, vorzugsweise 5–10 %.
    Gleitmittel: 0–5 %, vorzugsweise 0,5–1,5 %, falls Natriumstearylfumarat 0,5–1,5 %, vorzugsweise mehr als 1 %.
  • In der Erfindung wurde gefunden, daß eine Formulierung, die den Wirkstoff mit einer Teilchengröße von weniger als 300 μm, vorzugsweise weniger als 150 μm, und mit einer bevorzugten mittleren Teilchengröße von weniger als 80 μm, Füllstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose (50–90 %, vorzugsweise 74 %), Mannit (0–15 %, vorzugsweise 8,5 %), Sprengmittel (beispielsweise Natriumstärkeglykolat 3–20 %, vorzugsweise 8,5 %), angefeuchtet mit einem geeigneten Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon K 90 (3–15 %, vorzugsweise 8 %) und schließlich gemischt mit einem geeigneten Gleitmittel (beispielsweise Natriumstearylfumarat (0,5–1,5 %, vorzugsweise 1 %) enthielt, eine Tablette lieferte, die gute technische Eigenschaften und eine in nur sehr geringem Maße vom pH-Wert abhängige Auflösung aufwies.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung läßt sich vorzugsweise entweder durch direktes Verpressen oder durch das Naßgranulationsverfahren herstellen.
  • Direktes Verpressen
  • Ein niedermolekularer Thrombininhibitor wird mit dem Füllstoff bzw. den Füllstoffen und, falls erfoderlich, dem Sprengmittel gemischt. Die Mischung wird dann mit dem Gleitmittel gemischt und zu den Tabletten verpresst.
  • Naßgranulation
  • Ein niedermolekularer Thrombininhibitor wird mit dem Füllstoff bzw. den Füllstoffen und, falls erforderlich, dem Sprengmittel gemischt. Die Mischung wird dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das Bindemittel gelöst sein kann, angefeuchtet. Nach dem Trocknen wird das Granulat gemahlen und dann mit dem Gleitmittel gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1 In-Lösung-gehen des Arzneimittels aus erfindungsgemäßen Tabletten
  • Tabletten des Thrombininhibitors Verbindung A mit sofortiger Freisetzung wurden hergestellt, indem man Verbindung A, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Mannit mischte. Die Mischung wurde mit einer geeignten Menge an in Wasser gelöstem Polyvinylpyrrolidon K 90 angefeuchtet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat gemahlen und dann mit dem Natriumstearylfumarat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Figure 00080001
  • Die so erhaltenen Tabletten wurden mit einem USP-Auflösungsapparat Nr. 2 (Blattrührer), 100 U/min, 500 ml, auf die Auflösung von Verbindung A untersucht. Das verwendete Auflösungsmedium hatte eine Temperatur von 37°C. Es wurden zwei verschiedene Auflösungsmedien verwendet, 0,1M HCl mit einem pH-Wert von 1 und Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 (Ionenstärke 0,1). Die Menge an freigesetzter Verbindung A wurde durch UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt. Die nach 30 Minuten in Lösung gegangene Menge an Verbindung A betrug 94 % (Mittelwert, n = 3) in 0,1M HCl und 94 (Mittelwert, n = 3) in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8.
  • Beispiel 1b In-Lösung-gehen des Arzneimittels aus erfindungsgemäßen Tabletten
  • Tabletten des Thrombininhibitors Verbindung A mit sofortiger Freisetzung wurden hergestellt, indem man Verbindung A, mikrokristalline Cellulose und Maisstärke mischte und die Mischung mit einer geeigneten Menge an Maisstärke(paste) anfeuchtete. Nach dem Trocknen wurde das Granulat gemahlen und dann mit quervernetztem Polyvinylpyrrolidon gemischt. Schließlich wurde das Natriumstearylfumarat zugemischt, und das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt.
  • Figure 00090001
  • Die so erhaltenen Tabletten wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren auf die Auflösung von Verbindung A untersucht. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt. Die nach 30 Minuten in Lösung gegangene Menge an Verbindung A betrug 100 (Mittelwert, n = 3) in 0,1M HCl und 97 % (Mittelwert, n = 3) in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8.
  • Beispiel 2 In-Lösung-gehen des Arzneimittels aus Tabletten gemäß dem Vergleichsbeispiel
  • Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, Anhang A) beschreibt eine andere Zusammensetzung und die Herstellung eines "Standard"-Granulats für eine Tablette mit sofortiger Freisetzung. Gemäß diesem Verfahren wurden Tabletten des Thrombininhibitors Verbindung A mit sofortiger Freisetzung hergestellt, indem man Verbindung A und Tricalciumphosphat mischte und die Mischung mit in Wasser gelöster vorgelatinierter Maisstärke anfeuchtete. Nach dem Trocknen wurde das Granulat gemahlen und dann mit Talkum gemischt. Schließlich wurde das Mineralöl zugemischt und das Granulat zu Tabletten verpreßt.
  • Figure 00100001
  • Die so erhaltenen Tabletten wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren auf die Auflösung von Verbindung A untersucht. Die Ergebnisse sind in
  • 2 gezeigt. Die nach 30 Minuten in Lösung gegangene Menge an Verbindung A betrug 40 (Mittelwert, n = 3) in 0,1M HCl und 5 % (Mittelwert, n = 3) in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8.
  • Beispiel 3 In-Lösung-gehen des Arzneimittels aus Tabletten gemäß dem Vergleichsbeispiel
  • Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, Anhang A) beschreibt Zusammensetzung und Herstellung eines anderen "Standard"-Granulats für eine Tablette mit sofortiger Freisetzung. Gemäß diesem Verfahren wurden Tabletten des Thrombininhibitors Verbindung A mit sofortiger Freisetzung hergestellt, indem man Verbindung A und Lactose mischte und die Mischung mit in Wasser gelöster Stärke anfeuchtete.
  • Nach dem Trocknen wurde das Granulat gemahlen und dann mit trockener Stärke und Talkum gemischt. Schließlich wurde das Mineralöl zugemischt und das Granulat zu Tabletten verpreßt.
  • Figure 00110001
  • Die so erhaltenen Tabletten wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren auf die Auflösung von Verbindung A untersucht. Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt. Die nach 30 Minuten in Lösung gegangene Menge an Verbindung A betrug 100 (Mittelwert, n = 3) in 0,1M HCl und 74 % (Mittelwert, n = 3) in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1: Auflösung des Thrombininhibitors Verbindung A aus wie in Beispiel 1 beschriebenen erfindungsgemäßen Tabletten. (Für Beispiel 1b ist keine Figur gezeigt).
  • 2: Auflösung des Thrombininhibitors Verbindung A aus wie in Beispiel 2 beschriebenen Tabletten gemäß dem Vergleichsbeispiel.
  • 3: Auflösung des Thrombininhibitors Verbindung A aus wie in Beispiel 3 beschriebenen Tabletten gemäß dem Vergleichsbeispiel.
  • Schlußfolgerung (Beispiele)
  • Aus den Beispielen ist offensichtlich, daß sich eine ausreichende Produktqualität nicht erzielen läßt, wenn man ein "Standard"-Granulat verwendet. Entweder sind die technischen Eigenschaften schlecht [Beispiel 2 und 3], und/oder die Auflösung in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 entspricht nicht der Definition eines schnell in Lösung gehenden Arzneimittelprodukts aus Guidance for Industry. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System. Bei der erfindungsgemäßen Formulierung kommt es in beiden Medien zu einer schnellen Auflösung, und die technischen Eigenschaften sind hervorragend.

Claims (19)

  1. Orale Formulierung in fester Form mit sofortiger Freisetzung, enthaltend (a) einen niedermolekularen Peptid-Thrombininhibitor mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit und einer Teilchengröße von unter 300 μm, und (b) eine Kombination von mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat in einer Menge von mehr als 35 Gew.-% der Formulierung.
  2. Orale Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung gegebenenfalls einen Zucker, ein Sprengmittel, ein Bindemittel und/oder ein Gleitmittel enthält.
  3. Orale Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombininhibitor eine Teilchengröße von unter 150 μm und eine bevorzugte mittlere Teilchengrößen von unter 80 μm aufweist.
  4. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin Mannit enthält.
  5. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrokristalline Cellulose 50–90 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
  6. Orale Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mannit 0–15 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
  7. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumstärkeglykolat 3–20 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
  8. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ein Bindemittel enthält.
  9. Orale Formulierung nach Anspruch 8, wobei das Bindemittel bis zu 15 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
  10. Orale Formulierung nach Anspruch 8 oder 9, wobei es sich bei dem Bindemittel um ein Polyvinylpyrrolidon handelt.
  11. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Thrombininhibitor 1–35 Gew.-% der Formulierung ausmacht.
  12. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Thrombininhibitor aus der aus Inogatran, Melagatran und [S-(R*, S*)]-Glyzin-N-[1-cyclohexyl-2-[2[[[[4-[(hydroxyimino)aminomethyl]-phenyl]methyl]amino]-carbonyl]-1-azetidinyl]-2-oxoethyl]ethylester bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  13. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Thrombininhibitor um [S-(R*, S*)]-Glyzin-N-[1-cyclohexyl-2-[2[[[[4-[(hydroxyimino)aminomethyl]phenyl]methyl]amino]carbonyl]-1-azetidinyl]-2-oxoethyl]ethylester bestehenden Gruppe handelt.
  14. Orale Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend: 1–35 Gew.-% Thrombininhibitor; 50–90 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; 3–20 Gew.-% Natriumstärkeglykolat; 0–15 Gew.-% Mannit; 3–15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon K 90 und 0,5–1,5 Gew.-% Natriumstearylfumarat.
  15. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Therapie.
  16. Orale Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Thromboembolie.
  17. Verwendung eines niedermolekularen Peptid-Thrombininhibitors mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit und einer Teilchengröße von unter 300 μm und einer Kombination von mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat in einer Menge von mehr als 35 Gew.-% der Formulierung nach Anspruch 1, zur Herstellung einer medizinischen Formulierung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thromboembolie.
  18. Verfahren zur Herstellung einer oralen Formulierung mit sofortiger Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung durch direktes Verpressen oder ein Naßgranulationsverfahren erfolgt.
  19. Verwendung einer Kombination von mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat, gegebenenfalls eines Zuckers, eines Sprengmittels, eines Bindemittels und/oder eines Gleitmittels zur Herstellung einer oralen Formulierung mit sofortiger Freisetzung, die einen niedermolekularen Thrombininhibitor auf Peptidgrundlage mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit und einer Teilchengröße von unter 300 μm enthält, wobei die mikrokristalline Cellulose und das Natriumstärkeglykolat in einer Menge von mehr als 35 Gew.-% der Formulierung vorliegen.
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