CZ300830B6 - Orální prostredek s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie a zpusob jeho výroby - Google Patents

Orální prostredek s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie a zpusob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ300830B6
CZ300830B6 CZ20010774A CZ2001774A CZ300830B6 CZ 300830 B6 CZ300830 B6 CZ 300830B6 CZ 20010774 A CZ20010774 A CZ 20010774A CZ 2001774 A CZ2001774 A CZ 2001774A CZ 300830 B6 CZ300830 B6 CZ 300830B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
oral composition
thrombin inhibitor
composition
oral
Prior art date
Application number
CZ20010774A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001774A3 (cs
Inventor
Forsman@Sigbrit
Karlsson@Christer
Karlsson@Magnus
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2001774A3 publication Critical patent/CZ2001774A3/cs
Publication of CZ300830B6 publication Critical patent/CZ300830B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Rešení se týká orálního prostredku s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, který obsahuje (a) na peptidu založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnote pH, a má velikost cástic menší než 300 .mi.m a (b) kombinaci mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu v množství vyšším než 35 % hmotnostních prostredku, zpusobu jeho výroby, lékarského použití kombinace mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu pro výrobu tohoto prostredku a také prostredku pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním v tuhé formě, způsobu jeho výroby, lékařského použití kombinace mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu pro výrobu tohoto prostředku a prostředku pro profylaxi a/nebo léčení tromboembolie. Vynález id se zvláště týká tuhé dávkové formy inhibitoru trombinu s nízkou molekulovou hmotnostní formulovaného jako tablety s bezprostředním uvolňováním, stejně jako způsobu její výroby.
Dosavadní stav techniky
Inhibitor trombinu použitý v prostředku podle tohoto předloženého vynálezu je léčivem s nízkou molekulovou hmotností a s rozpustností závislou na hodnotě pH. je charakterizován nízkou rozpustností při hodnotách pH v bazické oblasti, která se dramaticky zvýší v protonové formě při hodnotách pH v kyselé oblasti. Při podání obvyklých prostředků s bezprostředním uvolňováním se tedy dosáhne rychlého rozpuštění léčiva v prostředí v kyselé oblasti pH, zatímco výrazně pomalejšího rozpouštění se dosáhne v prostředí s neutrálnější hodnotou pH. Tato varianta v rozpouštění není přijatelná pro bezpečnou, účinnou a příhodnou léčbu.
Předložený vynález poskytuje prostředek s bezprostředním uvolňováním založený na obvyklém výrobním způsobu s pečlivě vybranými pomocnými látkami, který poskytuje rozpouštění, které není, nebo jen velmi málo, závislé na hodnotě pH.
Pro výrobu tuhých dávkových forem s bezprostředním uvolňováním bylo navrženo několik různých způsobů.
Lachman (The theory and practíce of industrial pharmacy (1986), str. 343, app. A) popisuje prostředek a výrobu dvou různých standardních granulátů pro tablety s bezprostředním uvolňováním. Tyto dva prostředky poskytly velmi nízkou kvalitu granulátů, které vedly k nepřijatelným tabletám s velmi nízkou tvrdosti. Tyto prostředky nefungují s inhibitory trombinu s nízkou mole35 kulovou hmotností použitými v souvislosti s předloženým vynálezem. Tablety neodpovídají definici produktů s rychle se rozpouštějícím léčivem, předložené v Guidance for Industry, Waiver for in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System. Tablety musí uvolnit 8S % nebo více stanoveného množství během 30 minut.
Nyní bylo nalezeno, že na peptidů založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností a s rozpustností závislou na hodnotě pH - včetně jeho solí - může být formulován jako tableta s bezprostředním uvolňováním bez rozpouštění závislého na hodnotě pH nebo jen s velmi malou takovou závislostí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je orální prostředek s bezprostředním uvolňováním v tuhé formě, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) na peptidů založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH, a má velikost částic menší než 300 pm a
b) kombinaci mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu v množství vyšším než 35 % hmotnostních prostředku.
Předmětem tohoto vynálezu je také orální prostředek uvedený svrchu, pro použití pro léčbu, zvláště pro použití pro profylaxi a/nebo léčení tromboembolie.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním uvedeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že se výroba provádí přímým lisováním nebo technikou granulace za vlhka.
io
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití kombinace mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu, případně cukru, desintegrancia, pojivá a/nebo mazadla pro výrobu orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním obsahujícího na peptidu založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH a má velikost částic menší než 150 pm, kde mikrokrystalická celulóza a natriumglykolát škrobu jsou přítomny v množství vyšším než 35 % hmotnostních prostředku.
Dále se osvětlují některé aspekty tohoto vynálezu.
Tento vynález poskytuje nový farmaceutický prostředek obsahující na peptidu založené inhibitory trombinu s nízkou molekulovou hmotností, formulovaný jako tablety s bezprostředním uvolňováním bez rozpouštění závislého na hodnotě pH nebo jen s velmi malou takovou závislostí a způsob výroby takového prostředku,
Inhibitory trombinu, na něž se v této přihlášce odkazuje, jsou na peptidu založené inhibitory trombinu s nízkou molekulovou hmotností s rozpustností závislou na hodnotě pH. Pojmu „na peptidu založené inhibitory trombinu s nízkou molekulovou hmotností“ bude odborník v oboru rozumět tak, že zahrnuje inhibitory trombinu s jednou až Čtyřmi peptidovými vazbami a/nebo s molekulovou hmotností pod 1000, přičemž zahrnuje inhibitory trombinu popsané druhově a, výhodněji, specificky v přehledu, který připravil Claesson, Blood Coagul. Fibrin., 5, 411 (1994), stejně jako inhibitory trombinu, které jsou popsány v patentu US 4 346 078, mezinárodních patentových přihláškách WO 97/23 499, WO 97/02 284, WO 97/46 577, WO 98/01 422, WO 93/05 069, WO 93/11 152, WO 95/23 609, WO 95/35 309, WO 96/25 426, WO 94/29 336, WO 93/18 060 a WO 95/01 168, a v evropských patentových přihláškách 623 596, 648 780, 468 231,
559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881,
686 642,669 317 a 601 459.
Výhodné na peptidu založené inhibitory trombinu s nízkou molekulovou hmotností zahrnují inhibitory trombinu známé souhrnně jako „gatrany“. Jednotlivé gatrany, které mohou být zmíněny zahrnují HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (známý jako inogatran, viz mezinárodní patentová přihláška WO 93/11 152 a tam uvedený seznam zkratek) a HQOC-CH^RjCgl-Aze-Pab-H (známý jako melagatran, viz mezinárodní patentová přihláška WO 94/29 336 a tam uvedený seznam zkratek).
Výhodný na peptidu založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností je zvolen ze skupiny sestávající z inogatranu (N-[2-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)-amino]propyl]-amino]karbonyl]-l-piperidyl]-l-{cyklohexylmethyl)-2-oxoethyl], [2R-[2S]]-glycin), melagatran (N[2~[2-[[[[4-(aminoiminomethyl)fenyl]methyl]amino]karbonyl]-l-azetidinyl]-l~(eyklohexyl-2oxoethyl]-, [2R—[2S]]—glycin) a sloučeninu A (ethylester N-[l-cyklohexy 1—2—[2—[[[[4(hydroxy50 imino)aminomethyl)fenyl]methyl]amino]karbonyl]-l-azetidinyl]-2-oxoethyl]-, [S-(R*,S*)jglycinu).
Zvláště výhodný inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností, sloučenina A, je účinný při léčbě tromboembolie. Sloučenina A je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/23
499. Sloučenina A je inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností s dobrou orální biologickou dostupností, nízkou variabilitou a omezenými interakcemi s jídlem. Nejsou žádné zprávy o tuhých dávkových formách obsahujících tento inhibitor trombinu.
K vytvoření tablet, které poskytují rozpouštění sloučeniny A, které není, nebo je jen velmi málo závislé na hodnotě pH, musí být velikosti částic menší než 300 gm, výhodně menší než 150 gm a s výhodnou střední velikostí částic menší než 80 gm. U jiných inhibitorů trombinu s nízkou molekulovou hmotností s nízkou rozpustností při hodnotách pH bazického prostředí a rozpustností závislou na hodnotě pH budou požadavky na velikost částic závislé na míre nízké rozpustit) nosti.
Bylo nalezeno, že pečlivou volbou pomocných látek se rozpouštění závislé na hodnotě pH může snížit a poskytnout tak uvolňování z tablety o více než 85 % během 30 minut v kyselém, stejně, jako v neutrálním prostředí. To navzdoiy tomu, že sloučenina A má rozpustnost mimořádně is závislou na hodnotě pH.
Prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje inhibitor trombinu, plnidlo nebo kombinaci plnidel, přičemž uvedené plnidlo (uvedená plnidla) má (mají) desintegrační vlastnosti (v důsledku botnání) a, případně, nebotnavé (nebotnavá) plnidlo (plnidla), deintegrans (desintegranty), pojivo (pojivá) a/nebo mazadlo (mazadla).
Množství plnidla (plnidel), které má (která mají) desintegrační vlastnosti, představují více než 35 % (hmotnostně), výhodně více než 50 % (hmotnostně) prostředku.
Některé pomocné látky mohou sloužit několikerým účelům, např. být zároveň plnidlem a desintegranciem. Pomocná látka použitá ve větších množstvích než 35 % je v tomto vynálezu definována jako plnidlo, ale může v prostředku přispívat dalšími důležitými vlastnostmi, např. desintegrací, pojivovými vlastnostmi nebo jako mazadlo.
Plnidlo s desintegračními vlastnostmi je zvoleno ze skupiny sestávající z celulózy jako takové (jako je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza) a škrobu jako takového (jako je kukuřičný škrob, natriumglykolát škrobu, bramborový škrob, rýžový škrob a pšeničný škrob).
Nebotnavé plnidlo je zvoleno ze skupiny cukrů (jako je mannitol, sorbitol, dextróza, xylitol, sacharóza a laktóza).
Desintegrans je zvoleno ze skupiny sestávající z celulózy jako takové (jako je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza, zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza, zesítěná hydroxypropylcelulóza), škrobu jako takového (jako je natriumglykolát škrobu, předem želatinizovaný Škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, rýžový škrob a pšeničný Škrob) a dalších (jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon, katexová pryskyřice).
Pojivo je zvoleno ze skupiny sestávající z celulózy jako takové (jako je natriumkarboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza), polymerů (jako jsou polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol), želatin (jako je hydrolyzovaná želatina) a tradičních pojiv (jako je škrob, přírodní gumy).
Mazadlo je zvoleno ze skupiny sestávající z nerozpustných mazadel (jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, stearat zinečnatý, kyselina tesarová, oleje, mastek, natriumstearylfumarát) a rozpustných mazadel (jako je polyethylenglykol, benzoat sodný a laurylsulfat sodný).
V prostředku podle tohoto vynálezu jsou výhodně zahrnuty různé konstituenty v následujících poměrech, vypočítaných jako % hmotnostní hotové tablety:
Inhibitor trombinu: 1 až 35 %, výhodně 1 až 15 %.
. 3.
Plnidio: 35 až 90 %, výhodně 45 až 80%, pokud se použije mikrokrystalická celulóza 50 až 90 %, výhodné 60 až 80 % a nejvýhodněji 72 až 76 %, pokud se použije nebotnavé plnidio 0 až 50 %, pokud se použije mannitol 0 až 15 %, výhodně 5 až 10 %.
Desintegrans: 0 až 35 %, výhodně 7 až 35 %, pokud se použije natriumglykolát škrobu 3 až 20 %, výhodně 5 až 10 %.
Pojivo: 0 až 15 %, výhodně 4 až 12 %, pokud se použije polyvinylpyrrolidon 3 až 15 %, výhodně ío 5 až 10%.
Mazadlo: 0 až 5 %, výhodně 0,5 až 1,5 %, pokud se použije natriumstearyfumarát 0,5 až 1,5 %, výhodně nad 1 %.
Při vynálezu bylo nalezeno, že prostředek obsahující aktivní složku o velikosti částice menší než 300 pm, výhodně menší než 150 pm a s výhodou střední velikostí částic menší než 80 pm poskytla plnídla (např. mikrokrystalická celulóza (50 až 90 %, výhodně 74 %), mannitol (0 až 15 %, výhodně 8,5 %)), desintegrans (např. natriumglykolát škrobu 3 až 20 %, výhodně 8,5 %) navlhčené s vhodným pojivém (např. polyvinylpyrrolidon K 90 (3 až 15%, výhodně 8%)) a nakonec smísené s vhodným mazadlem (např. natriumstearylfumarátem (0,5 až 1,5 %, výhodně 1 %)) tabletu, která má dobré technické vlastnosti a rozpouštění velmi málo závislé na hodnotě pH.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být výhodně připraveny buď přímým lisováním, nebo způsobem vlhké granulace.
Přímé lisování
Inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností se smísí s plnidlem nebo plnidly a pokud je to nezbytné, s desintegranciem. Tato směs se poté mísí s mazadlem a slisuje se do tablet.
Vlhká granulace.
Inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností se smísí s plnidlem nebo plnidly a pokud je to nezbytné, s desintegranciem. Tato směs se poté navlhčí vhodným rozpouštědlem, ve kterém se pojivo může rozpustit. Po vysušení se granulát mele a poté smísí s mazadlem a slisuje do tablet.
Příklady provedení vynálezu 40
Pracovní příklady
Příklad 1 45
Rozpouštění léčiva z tablet podle tohoto vynálezu
Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru trombinu, sloučeniny A, se připraví smísením sloučeniny A, mikrokrystalické celulózy, natriumglykolátu škrobu a mannitolu. Směs se navlhčí vhodným množstvím polyvinylpyrrolidonu K 90 rozpuštěným ve vodě. Po vysušení se granulát mele a poté se smísí s natriumstearylfumarátem a slisuje se do tablet.
mg/tableta
Sloučenina A 24
Mikrokrystalická celulóza (MCC pH 101) 140
Natriumglykolát škrobu Mannitol
Polyvinylpyrrolidon K 90 Voda
Natři umstearylťumarát podle potřeby 2
Razníky: 9 mm
Hmotnost tablety: 213 mg
Tvrdost: HON io
Získané tablety se analyzují s ohledem na rozpouštění sloučeniny A za použití přístroje pro stanovení rozpouštění č. 2 (lopatkový dle USP, frekvence otáčení 100 za minutu, 500 ml. Prostředí rozpouštění mělo teplotu 37 °C. Použila se dvě různá prostředí rozpouštění - 0,1 M HCI s hodnotou pH 1 a fosfátový pufir s hodnotou pH 6,8 (iontová síla 0,1). Množství uvolněné slou15 čeniny A se stanovilo UV spektrometrií.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 1. Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné sloučeniny A 94 % (průměr n = 3) v 0,1 M HCI a 94 % (průměr n = 3) ve fosfátovém pufhi s hodnotu pH 6,8.
Příklad lb
Rozpouštění léčiva z tablet podle tohoto vynálezu
Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru trombinu, sloučeniny A, se připraví smísením sloučeniny A, mikrokrystalické celulózy, kukuřičného škrobu a směs se navlhčí vhodným množstvím kukuřičného škrobu (pasta). Po vysušení se granulát mele a poté se smísí se zesítěným polyvinylpyrrolidonem. Nakonec se přidá natriumstearylfumarát a granulát se slisuje do tablet.
Sloučenina A Mikrokrystalická celulóza kukuřičný škrob Kukuřičný škrob (pasta)
Voda
Zesítěný polyvinylpyrrolidon Natři umsteary lfumarát
Razníky:
Hmotnost tablety: Tvrdost:
mg/tableta
115 podle potřeby 10 2,2
8,5 mm 219 mg 110N
Získané tablety se analyzují s ohledem na rozpouštění sloučeniny A postupem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné slouče45 niny A 100% (průměr n = 3) v 0,1 M HCI a 97% (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8.
Příklad 2
Rozpouštění léčiva z tablet připravených podle odkazu
Lachman (The theoiy and practice of industrial pharmacy (1986), str. 343, app. A) popisuje jiný prostředek a výrobu „standardního“ granulátu pro tablety s bezprostředním uvolňováním. Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru trombinu, sloučeniny A, se podle tohoto způsobu
- 5 CZ 300830 B6 přípravy smísením sloučeniny A, fosforečnanu vápenatého a směs se navlhčí předem želatinizovaným kukuřičným škrobem rozpuštěným ve vodě. Po vysušení se granulát mele a poté se smísí s mastkem. Nakonec se přidá minerální olej a granulát se slisuje do tablet.
Sloučenina A Fosforečnan vápenatý Předem želatinizovaný škrob Voda
Mastek
Minerální olej, lehký Razníky:
Hmotnost tablety:
Tvrdost:
Získané tablety se analyzují s ohledem na v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. niny A 40 % (průměr n = 3) v 0,1 M HCI a 5 pH 6,8.
mg/tableta
100 podle potřeby mm 198 mg 12N rozpouštění sloučeniny A postupem popsaným Po 30 minutách bylo množství rozpuštěné sloučeno (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou
Příklad 3
Rozpouštění léčiva z tablet připravených podle odkazu
Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy (1986), str. 343, app. A) popisuje jiný prostředek a výrobu „standardního“ granulátu pro teploty s bezprostředním uvolňováním. Tablety s bezprostředním uvolňováním inhibitoru trombinu, sloučeniny A, se podle tohoto způsobu při30 praví smísením sloučeniny A, laktózy a směs se navlhčí škrobem rozpouštěným ve vodě.
Po vysušení se granulát mele a poté se smísí se suchým škrobem a mastkem. Nakonec se přidá minerální olej a granulát se slisuje do tablet.
mg/tableta
Sloučenina A 24
Laktóza 110
Škrob (pasta) 5
Škrob 28
Mastek 28
Minerální olej, 5 Pa.s 11
Razníky: 9 mm
Hmotnost tablety: 206 mg
Tvrdost: 13 N
Získané tablety se analyzují s ohledem na rozpouštění sloučeniny A postupem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny na obr. 3. Po 30 minutách bylo množství rozpouštěné sloučeniny A 100% (průměr n = 3) v 0,1 M HCI a 74 % (průměr n = 3) ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Rozpouštění inhibitoru trombinu, sloučenin A, z tablet podle tohoto vynálezu jak jsou popsány v příkladu 1. (Pro příklad 1b není uveden žádný obrázek).
Obr. 2: Rozpouštění inhibitoru trombinu, sloučeniny A, z tablet připravených podle odkazu jak jsou popsány v příkladu 2.
io Obr. 3: Rozpouštění inhibitoru trombinu, sloučeniny A, z tablet připravených podle odkazu jak jsou popsány v příkladu 3.
Závěry (Příklady) is Z příkladů je zjevné, že dostatečné kvality produktu není dosaženo za použití „standardního“ granulátu. Buď jsou technické vlastnosti špatné (příklad 2 a 3) a/nebo rozpouštění ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 6,8 nevyhovuje definici produktu s rychlým rozpouštěním léčiva uvedené vGuidence for Industry, Waiver of the Vivo Bioavailability and Bioequivales Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients
Based on Biopharma-ceutics Classification System. S prostředkem podle tohoto vynálezu je rozpouštění rychlé v oboru prostředích a technické vlastnosti jsou vynikající.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Orální prostředek s bezprostředním uvolňováním v tuhé formě, vyznačující se 30 t í m, že obsahuje
    a) na peptidu založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH, a má velikost částic menší než 300 pm a
    35 b) kombinaci mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu v množství vyšším než 35 % hmotnostních prostředku.
  2. 2. Orální prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že případně obsahuje cukr, desintegrans, pojivo a/nebo mazadlo.
  3. 3. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu má velikost částic menší než 150 pm a výhodnou střední velikostí částic menší než 80 pm.
    45
  4. 4. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje mannitol.
  5. 5. Orální prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza tvoří 50 až 90 % hmotnostních prostředku.
  6. 6. Orální prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že mannitol tvoří 0 až 15 % hmotnostních prostředku.
  7. 7. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že 55 natriumklykolát škrobu tvoří 3 až 20 % hmotnostních prostředku.
    . 7 _
  8. 8. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje pojivo.
  9. 9. Orální prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že pojivo tvoří až 15 %
    5 hmotnostních prostředku.
  10. 10. Orální prostředek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že pojivém je polyvinylpyrrolidon.
    io
  11. 11. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že inhibitor trombinu tvoří 1 až 35 % hmotnostních prostředku.
  12. 12. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je vybrán ze souboru zahrnujícího inogatran, melagatran a glycin, ethylester
    15 N-[l-cyklohexyl-2-[2-[[[[4-[(hydroxyimino)aminomethyl]fenyl]methyl]amino]karbonyl]-lazetidinyl]-2-oxoethy 1]-, [S-(R*,S *)J-).
  13. 13. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím , že inhibitorem trombinu je glycin, ethylester N-[l-cyklohexyl-2-[2-[[[[4-[(hydroxyimino)amino20 methyl]fenyl]methyl]amino]karbonyl]-l-azetidinyl]-2-oxoethyl]-, [S-(R*,S*)]-).
  14. 14. Orální prostředek podle nároku 1, v yzn ač uj í c í se tím, že obsahuje inhibitor trombinu: 1 až 35 % hmotnostních, mikrokiystalickou celulózu: 50 až 90 % hmotnostních,
    25 natriumglykolát škrobu: 3 až 20 % hmotnostních, mannitol: 0 až
  15. 15 % hmotnostních, polyvinylpyrrolidon K 90: 3 až 15 % hmotnostních a natriumstearyfumarát: 0,5 až 1,5 % hmotnostního.
    30 15. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků pro použití pro léčbu.
  16. 16. Orální prostředek podle některého z předchozích nároků pro použití pro profylaxi a/nebo léčení tromboembolie.
    35
  17. 17. Použití na peptidu založeného inhibitoru trombinu s nízkou molekulovou hmotností, majícího rozpustnost závislou na hodnotě pH a majícího velikost částic menší než 300 μπι a kombinace mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu v množství vyšším než 35 % hmotnostních podle nároku 1 pro výrobu prostředku pro profylaxi a/nebo léčení tromboembolie.
    40
  18. 18. Způsob výroby orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že výroba se provádí přímým lisováním nebo technikou granulace za vlhka.
  19. 19. Použití kombinace mikrokrystalické celulózy a natriumglykolátu škrobu, případně cukru,
    45 desintegrancia, pojivá a/nebo mazadla pro výrobu orálního prostředku s bezprostředním uvolňováním obsahujícího na peptidu založený inhibitor trombinu s nízkou molekulovou hmotností, který má rozpustnost závislou na hodnotě pH a má velikost Částic menší než 300 μπι, kde mikrokrystalická celulóza a natriumglykolát škrobu jsou přítomny v množství vyšším než 35 % hmotnostních prostředku.
    2 výkresy
    Obr. 1
    Uvolněná sloučenina
    Příklad 1
CZ20010774A 1998-09-03 1999-08-27 Orální prostredek s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie a zpusob jeho výroby CZ300830B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802973A SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Immediate release tablet

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001774A3 CZ2001774A3 (cs) 2001-10-17
CZ300830B6 true CZ300830B6 (cs) 2009-08-19

Family

ID=20412467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010774A CZ300830B6 (cs) 1998-09-03 1999-08-27 Orální prostredek s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie a zpusob jeho výroby

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6521253B1 (cs)
EP (2) EP1527787A1 (cs)
JP (2) JP4026678B2 (cs)
KR (2) KR100696350B1 (cs)
CN (3) CN1544088A (cs)
AR (1) AR029313A1 (cs)
AT (1) ATE286385T1 (cs)
AU (1) AU746129B2 (cs)
BR (1) BR9913400A (cs)
CA (1) CA2341397C (cs)
CZ (1) CZ300830B6 (cs)
DE (1) DE69923074T2 (cs)
EE (1) EE200100134A (cs)
ES (1) ES2234296T3 (cs)
HU (1) HU227278B1 (cs)
ID (1) ID29629A (cs)
IL (2) IL141439A0 (cs)
IS (1) IS5869A (cs)
MY (1) MY124359A (cs)
NO (1) NO20011085L (cs)
NZ (2) NZ539749A (cs)
PL (1) PL195603B1 (cs)
PT (1) PT1109537E (cs)
RU (2) RU2252751C2 (cs)
SA (1) SA99200683B1 (cs)
SE (1) SE9802973D0 (cs)
SK (1) SK285507B6 (cs)
TR (2) TR200100666T2 (cs)
TW (1) TW561056B (cs)
UA (1) UA75567C2 (cs)
WO (1) WO2000013671A1 (cs)
ZA (1) ZA200101762B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
WO2001097805A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0103369D0 (sv) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
FR2833493B1 (fr) * 2001-12-18 2005-09-23 Ioltechnologie Production Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
KR100981905B1 (ko) * 2002-03-28 2010-09-13 데이진 화-마 가부시키가이샤 단일 결정형을 함유하는 고형제제
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
CA2552114A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
KR100574554B1 (ko) * 2004-05-28 2006-04-27 한미약품 주식회사 니아신의 경구투여용 서방성 조성물
US8022053B2 (en) * 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
WO2008001672A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Tsumura & Co. Composition de comprimé contenant un extrait d'herbe chinoise
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
PT2407166E (pt) * 2009-03-13 2013-11-25 Toyama Chemical Co Ltd Comprimido e pó granulado que contêm 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
JP5813626B2 (ja) 2009-04-22 2015-11-17 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
KR102011641B1 (ko) 2011-11-01 2019-08-19 리스버로직스 코퍼레이션 치환된 퀴나졸리논을 위한 경구 즉시 방출 제형
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
MX2015007921A (es) 2012-12-21 2016-03-03 Zenith Epigenetics Corp Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio.
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023499A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Astra Aktiebolag Prodrugs of thrombin inhibitors
WO1998013029A1 (en) * 1996-09-23 1998-04-02 Duphar International Research B.V. Oral delayed immediate release formulation and method of preparation therefor

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601833A (en) 1978-02-06 1981-11-04 Wellcome Found Antacid formulation
US4517179A (en) * 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
AR240018A1 (es) * 1987-10-07 1990-01-31 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol.
US5430023A (en) 1990-09-28 1995-07-04 Eli Lilly And Company Tripeptide antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5532267A (en) * 1992-02-10 1996-07-02 Torii & Co., Ltd. Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof
US5470955A (en) 1993-02-02 1995-11-28 Dartmouth College Antibodies which specifically bind mcl-1 polypeptide
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
EE03378B1 (et) 1994-07-08 2001-04-16 Astra Aktiebolag Omeprasooli magneesiumisoola sisaldav peroraalne ravimvorm
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5733578A (en) 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
TW430561B (en) 1995-12-20 2001-04-21 Gea Farmaceutisk Fabrik As Rapid release tablet composition comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet
EP0803251B1 (en) * 1996-04-23 2002-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride
SE9601556D0 (sv) * 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
DE19628617A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
AU723315B2 (en) * 1996-09-18 2000-08-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
SE9603724D0 (sv) * 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
GB9814215D0 (en) 1998-07-01 1998-09-02 Norton Healthcare Ltd Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
CA2239931A1 (en) 1998-07-15 2000-01-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical tablet comprising norfloxacin
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
WO2000059481A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
OA11926A (en) 1999-04-13 2006-04-12 Beecham Pharmacueticals Pte Lt Novel method of treatment

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023499A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Astra Aktiebolag Prodrugs of thrombin inhibitors
WO1998013029A1 (en) * 1996-09-23 1998-04-02 Duphar International Research B.V. Oral delayed immediate release formulation and method of preparation therefor

Also Published As

Publication number Publication date
AU5892499A (en) 2000-03-27
HUP0103886A2 (hu) 2002-04-29
UA75567C2 (en) 2006-05-15
KR100696350B1 (ko) 2007-03-20
ID29629A (id) 2001-09-06
IL141439A0 (en) 2002-03-10
SK285507B6 (sk) 2007-03-01
DE69923074T2 (de) 2005-12-08
JP4026678B2 (ja) 2007-12-26
US6521253B1 (en) 2003-02-18
AR029313A1 (es) 2003-06-25
IL141439A (en) 2006-07-05
ZA200101762B (en) 2002-06-03
CN1315855A (zh) 2001-10-03
TW561056B (en) 2003-11-11
ATE286385T1 (de) 2005-01-15
AU746129B2 (en) 2002-04-18
NO20011085D0 (no) 2001-03-02
RU2252751C2 (ru) 2005-05-27
EE200100134A (et) 2002-06-17
JP2002524412A (ja) 2002-08-06
KR20060097071A (ko) 2006-09-13
NO20011085L (no) 2001-05-03
PL346545A1 (en) 2002-02-11
EP1109537A1 (en) 2001-06-27
TR200502188T2 (tr) 2006-12-21
CN1544088A (zh) 2004-11-10
CA2341397C (en) 2009-02-03
US6875446B2 (en) 2005-04-05
RU2005100986A (ru) 2006-06-20
PT1109537E (pt) 2005-04-29
US20050208128A1 (en) 2005-09-22
HU227278B1 (en) 2011-01-28
US20030118644A1 (en) 2003-06-26
SK2812001A3 (en) 2001-09-11
ES2234296T3 (es) 2005-06-16
PL195603B1 (pl) 2007-10-31
CZ2001774A3 (cs) 2001-10-17
CN1158070C (zh) 2004-07-21
IS5869A (is) 2001-02-28
HUP0103886A3 (en) 2002-08-28
KR20010090436A (ko) 2001-10-18
JP2007039472A (ja) 2007-02-15
NZ539749A (en) 2006-11-30
EP1527787A1 (en) 2005-05-04
CN1951371A (zh) 2007-04-25
WO2000013671A1 (en) 2000-03-16
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03
SA99200683B1 (ar) 2006-12-05
TR200100666T2 (tr) 2001-08-21
NZ509943A (en) 2004-01-30
CA2341397A1 (en) 2000-03-16
MY124359A (en) 2006-06-30
EP1109537B1 (en) 2005-01-05
DE69923074D1 (de) 2005-02-10
BR9913400A (pt) 2001-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300830B6 (cs) Orální prostredek s bezprostredním uvolnováním v tuhé forme, pro profylaxi a/nebo lécení tromboembolie a zpusob jeho výroby
KR101840182B1 (ko) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물
CZ16814U1 (cs) Farmaceutická tableta zahrnující matrici tablety a tamsulosin
JP5763063B2 (ja) イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途
BG64165B1 (bg) Дозирана лекарствена форма на ибупрофен
JP2009526840A (ja) 脂肪族アミンポリマーの医薬製剤及びそれらの製造方法
MX2012013135A (es) Elaboracion de granulos sin activos y tabletas que comprenden los mismos.
CN101460191A (zh) 包含湿敏性药物的稳定制剂及其制备方法
MXPA01001985A (en) Immediate release tablet
MX2009000358A (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990827