KR20170139170A - 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물 - Google Patents
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 모노락테이트 일수화물, 충전제 (15 내지 70중량％의 양으로), 붕해제 (15중량％ 미만의 양으로), 활택제 및/또는 윤활제 (0.1 내지 10중량％의 양으로) (여기서, 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 제약 조성물, 특히 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하기 위한 조성물, 및 예를 들어 그의 락테이트 염의 일수화물 형태의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
공개 PCT 출원 WO 2007/064719는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 제약 조성물을 기재한다. WO 2007/064719의 실시양태에서, 락트산 염은 형태 A와 같은 무수 결정질 형태이다. 무수 형태는 제조 과정 중에 열역학적으로 불안정하다는 단점을 갖는다.
상기 기재된 단점을 극복하는, 경제적이고 안정한 조성물에 대한 요구가 남아있다. 그러나, 본 발명자들은, 동일한 활성 성분의 무수 형태를 포함하는 제제와 동일한 생체이용률을 유지하면서, 열역학적으로 안정한 형태의 활성 성분을 포함하는 제제를 제공하는 문제에 봉착하게 되었다. 본 발명에 따른 제제는, 더 작은 크기를 갖는 더 높은 약물 로딩의 제약 제제를 제공하고, 이에 따라 사용하기에 더 편리해졌다.
하기 기재된 본 발명에 따른 제약 조성물에서의 부형제 및 활성 성분의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 중량％로 표현된다.
한 측면에서, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 (최대 70중량％, 예컨대 40중량％ 내지 60 또는 70중량％의 양으로), 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 (15 내지 70중량％의 양으로), 붕해제 (15중량％ 미만의 양으로), 활택제 및/또는 윤활제 (0.1 내지 10중량％의 양으로) (여기서, 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 포함하는, 경구 투여용 고상 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 0.1 내지 5중량％의 양으로 존재하는 추가의 충전제, 예컨대 만니톨을 임의로 포함할 수 있고, 여기서 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
제약 조성물은 10 내지 40중량％의 양으로 결합제를 추가로 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 (최대 70중량％의 양으로), 미세결정질 셀룰로스 (15 내지 60중량％의 양으로), 만니톨 (10 내지 40중량％의 양으로), 붕해제 (15중량％ 미만의 양으로), 활택제 및/또는 윤활제 (0.1 내지 10중량％의 양으로) (여기서, 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 포함하는, 경구 투여용 고상 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 (최대 70중량％의 양으로), 미세결정질 셀룰로스 (15 내지 60중량％의 양으로), 만니톨 (최대 10％의 양으로), 크로스포비돈 (최대 8％의 양으로), 활택제 및/또는 윤활제 (0.1 내지 10중량％의 양으로) (여기서, 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 포함하는, 경구 투여용 고상 제약 조성물을 제공한다.
상기 실시양태에서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물일 수 있다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 I에 제시된 구조를 갖는다.
<화학식 I>
상기 화합물, 및 모노-락트산 염을 비롯한 그의 염의 제조는 미국 특허 제6,605,617호, 제6,774,237호, 제7,335,774호 및 제7,470,709호, 및 미국 특허 출원 제10/982,757호, 제10/982,543호 및 제10/706,328호, 및 공개 PCT 출원 WO 2006/127926 및 WO 2009/115562에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물의 락테이트 염은, 예컨대 형태 A와 같은 무수 형태, 및 형태 HA (또한, WO 2006/127926에서 형태 B로도 기재됨)와 같은 일수화물 형태를 비롯한 다양한 결정질 형태로 존재한다.
몇몇의 특정 실시양태에서, 락트산 염은 예컨대 형태 HA (또한, 형태 B로도 기재됨)와 같은 일수화물 결정질 형태이다. 화학식 I의 화합물의 락트산 염의 결정질 형태 B는, 2θ에 대해서 약 17.6°, 약 19.3° 및 약 26.0°에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은, 2θ에 대해서 약 23.3°, 약 23.5° 및 약 28.2°에서 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은, 2θ에 대해서 약 11.9°, 약 15.3°, 약 16.1° 및 약 18.5°에서 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은, 2θ에 대해서 약 10.2° 및 약 12.9°에서 특징적인 피크를 추가로 포함할 수 있다. 결정질 형태 B는, 2θ에 대해서 약 10.2, 약 11.3, 약 11.6, 약 11.9, 약 12.9, 약 15.3, 약 15.6, 약 16.1, 약 17.6, 약 18.5, 약 19.3, 약 22.3, 약 23.3, 약 23.5, 약 23.9, 약 26.0, 약 28.2, 약 29.3, 약 29.8, 약 30.7, 약 32.2, 약 32.6, 약 33.1 및 약 34.3°에서로부터 선택된, 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 형태 B의 X-선 회절 다이어그램 패턴은 실질적으로 WO 2006/127926의 도 6에서 제시된 바와 같다.
용어 "붕해제"는, 활성 성분이 가능한 한 효율적으로 조성물로부터 방출되어 신속하게 용해되도록 하기 위해서, 투여 후에 조성물의 붕해를 촉진시키는 물질 또는 물질의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다 (예컨대, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Science" 18th edition (1990)], ["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachman et al. Lea ＆ Febiger (1970)] 참조).
붕해제로서, 본 발명의 조성물은 전분, 점토, 셀룰로스, 알기네이트, 검, 가교 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예컨대 바스프(BASF)로부터의 콜리돈(Kollidon), 예컨대 인터내셔날 스페셜티 프로덕츠(International Speciality Products, 미국 뉴저지주 웨인 소재)로부터의 폴리플라스돈(Polyplasdone), 예컨대 크로스포비돈 XL, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예컨대 FMC로부터의 AC-DI-SOL, 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 대두 다당류 및 구아검을 포함할 수 있다. 붕해제는 조성물의 약 0.1중량％ 내지 약 10중량％의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 4중량％ 내지 약 8중량％의 양으로, 또는 조성물의 4중량％ 초과 내지 8중량％, 예컨대 5중량％ 내지 8중량％, 예컨대 6중량％ 내지 8중량％, 예컨대 6.5중량％ 내지 7.5중량％의 양으로 존재한다.
붕해제는 바람직하게는 수불용성인 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL일 수 있다. 이상적으로는, 붕해제는, 겔 형성의 경향이 거의 없이 높은 모세관 또는 현저한 수화 용량을 신속히 나타낸다. 본 발명에 따라, 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL은 4중량％ 초과 내지 8중량％, 예컨대 5중량％ 내지 8중량％, 예컨대 6중량％ 내지 8중량％, 예컨대 6.5중량％ 내지 7.5중량％의 양으로 존재하고, 여기서 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 충전제를 추가로 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 충전제의 예에는 분말당(confectioner's sugar), 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스, 인산이칼슘, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 탈크가 포함되나, 이에 한정되지는 않으며, 본 발명의 한 실시양태에서 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 MCC 102, MCC 105, MCC 112, MCC 200 또는/및 만니톨이다. 충전제는 약 15중량％ 내지 약 60중량％의 양으로 존재할 수 있고, 예컨대 하나 이상의 충전제는 30중량％ 내지 60중량％, 예컨대 35중량％ 내지 60중량％, 예컨대 38중량％ 내지 50중량％의 양으로 존재하고, 여기서 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 본 발명의 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 MCC 102, MCC 105, MCC 200, 및 만니톨로부터 선택된 하나 이상의 충전제를, 30 내지 60중량％, 예컨대 32 내지 50중량％, 예컨대 32 내지 46중량％의 충전제 총량으로 포함하고, 여기서 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 조성물은 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 결합제의 예에는 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 수크로스, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 다당류, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 코포비돈, 예컨대 바스프로부터의 콜리돈 VA64가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 결합제는 조성물의 약 0중량％ 내지 약 50중량％, 예컨대 10-40중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 윤활제 또는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예에는 콜로이드성 실리카, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화된 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 윤활제는 예컨대 조성물의 약 0.1중량％ 내지 약 5중량％의 양으로 존재할 수 있는 반면에; 활택제는 예컨대 조성물의 약 0.1중량％ 내지 약 10중량％의 양으로 존재할 수 있고, 예컨대 이산화규소는 조성물의 0.5 내지 2중량％의 양으로 존재할 수 있고; 스테아르산마그네슘은 조성물의 1 내지 4중량％의 양으로 존재할 수 있다.
예를 들어, 문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996] 및 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994)] (이들 내용은 본원에 참조로 포함됨)과 같은 문헌에 기재된 다른 부형제가 본 발명에 따른 제약 조성물에서 사용될 수 있다.
만니톨은 충전제로서 사용될 수 있다. 만니톨은 친수성 성분이다. 따라서, 만니톨이 물과 접촉되는 경우, 예컨대 위액은 물이 쉽게 침투할 수 있는 다공성 구조를 빠르게 남기면서 만니톨을 가용화시킨다. 이는 본 발명의 제약 조성물의 즉각적인 방출을 위한 핵심 인자인 용해율을 증가시키는 이점을 가진다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은, 부형제로 활성제를 후처리하여 제조될 수 있다. 제공된 방법은 건식 과립화 방법이다. 건식 과립화 방법은 제조 과정 중에 약물 물질과 부형제가 달라붙는 것과 같은 약물 물질 특성을 극복하는 이점을 제공한다. 일반적으로, 표준 방법에 의해 상기 언급된 제약 부형제, 예컨대 충전제, 추가 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제 등과 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 롤러 압착에 의해 가공하여 분쇄된 과립을 수득하고, 표준 방법에 의해 상기 분쇄된 과립을 캡슐 또는 정제 내로 가공하여, 본 발명의 조성물을 수득할 수 있다.
방법 A
본 발명의 조성물은
(i)
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 하나 이상의 충전제, 예컨대 충전제, 추가 충전제, 붕해제 및 활택제의 혼합물을 제조하는 단계,
(ii)
단계 (i)의 혼합물을 체질(sieve)하는 단계,
(iii)
윤활제를 사용하여 단계 (ii)의 혼합물을 윤활시키는 단계,
(iv)
롤러 압착에 의해 단계 (iii)의 혼합물을 가공하는 단계,
(v)
붕해제 및 활택제와 단계 (iv)의 분쇄된 과립을 블렌딩하는 단계,
(vi)
윤활제를 사용하여 윤활시키는 단계,
(vii)
단계 (vi)의 혼합물을 캡슐화하는 단계
에 의해 수득될 수 있다.
방법 B
본 발명의 조성물은
(i)
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물, 충전제, 붕해제 및 윤활제의 혼합물을 제조하는 단계,
(ii)
상기 혼합물을 체질하는 단계,
(iii)
윤활제를 첨가하는 단계,
(iv)
롤러 압착에 의해 단계 (iii)의 혼합물을 가공하는 단계,
(v)
활택제, 충전제 및 붕해제와 단계 (iv)의 분쇄된 과립을 블렌딩하고,
혼합하는 단계,
(vi)
윤활제를 사용하여 윤활시키는 단계,
(vii)
압축에 의해 정제를 형성하는 단계,
(viii) 임의로 정제가 코팅될 수 있는 단계
에 의해 수득될 수 있다.
단계 (vii)에서 생성된 분말 블렌드는 단일 펀치 프레스 (코쉬(Korsh) EKO), 6 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH106), 17 스테이션-회전 프레스 (코쉬 PH 230) 또는 43 스테이션-회전 프레스 (페테(Fette) PT2090) 상에서 압축된다.
본 발명의 조성물은 젤라틴 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐로 제제화될 수 있다. 건식-충전 캡슐로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 두 개의 섹션으로 구성되며, 한 섹션이 다른 섹션으로 슬립-오버하여, 약물 제제를 완벽하게 에워싼다 (캡슐화).
본 발명의 조성물은 정제로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 예컨대 60 내지 250 N, 바람직하게는 110 N 내지 190 N의 평균 경도를 가진 정제 조성물을 제공한다.
상기 기재된 제조 방법 B에 의해 수득된 입자 또는 과립, 또는 정제는 당업계에 알려진 비기능성 코팅, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 코팅은 셀룰로스 또는 유도체 기반 코팅, 예컨대 에틸셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 예컨대 셀룰로스 아세테이트, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트, 메틸아크릴레이트 또는 폴리메틸아크릴레이트, 폴리메타크릴산 중합체, 예컨대 유드라짓(Eudragit)을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 유용성은, 예를 들어 치료 화합물의 치료적 유효 혈중 농도를 제공하는 약물 투여량에 대한 공지된 처방에 따른 (예를 들어, 75 kg의 포유동물, 예컨대 성인 인간 및 표준 동물 모델에 대해 1일 당 치료 화합물 25 - 1000 mg의 범위의 투여량 또는 대안적인 투여 요법을 이용함) 생체이용률 시험을 비롯한 표준 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
종, 나이, 개별 상태 및 해당 임상 양상에 따라, 유효량 (예를 들어, 매주 약 500 내지 4000 mg의 용량)의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물이 인간에게 투여된다.
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 일수화물 모노락테이트 (제제의 총 중량의 40 내지 65중량％, 예컨대 50중량％), 하나 이상의 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 102, 105 및/또는 200, 예를 들어 MCC 102 및 MCC 200 또는 MCC 105 및 MCC 200, 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (제제의 총 중량의 5 내지 7중량％의 양으로), 이산화규소 (제제의 총 중량의 1 내지 1.5중량％), 스테아르산마그네슘 (제제의 총 중량의 2 내지 3중량％의 양으로)을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 내부과립 상에 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 일수화물 모노락테이트 (제제의 총 중량의 40 내지 65중량％, 예컨대 50중량％), 하나 이상의 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 102, 105 또는 이들의 혼합물 (예컨대, 제제의 총 중량의 30 내지 50중량％의 양으로), 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (제제의 총 중량의 2 내지 7중량％의 양으로), 이산화규소 (제제의 총 중량의 0.5 내지 1중량％), 스테아르산마그네슘 (제제의 총 중량의 0.1 내지 1중량％의 양으로)을 포함하고, 외부과립 상에 이산화규소 (예를 들어, 제제의 총 중량의 0.2 내지 1중량％의 양으로), 스테아르산마그네슘 (제제의 총 중량의 1 내지 3중량％의 양으로), 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (제제의 총 중량의 1 내지 5중량％의 양으로)을 포함한다.
조성물이 정제인 경우, 외부과립 상은 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 제제의 총 중량의 3 내지 7중량％의 양으로 포함한다.
본 발명에 따른 정제 조성물은, 내부과립 상에 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 일수화물 모노락테이트 (제제의 총 중량의 45 내지 65중량％, 예컨대 50중량％), 하나 이상의 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 102, 105 또는 이들의 혼합물 (예컨대, 제제의 총 중량의 30 내지 50중량％의 양으로), 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (제제의 총 중량의 2 내지 6중량％의 양으로), 이산화규소 (제제의 총 중량의 0.5 내지 1중량％), 스테아르산마그네슘 (제제의 총 중량의 0.1 내지 0.5중량％의 양으로)을 포함하고, 외부과립 상에 이산화규소 (예를 들어, 제제의 총 중량의 0.2 내지 1중량％의 양으로), 스테아르산마그네슘 (제제의 총 중량의 1 내지 3중량％의 양으로), 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (제제의 총 중량의 3 내지 5중량％, 예컨대 4 내지 5중량％의 양으로), 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 MCC 200 (예를 들어, 제제의 총 중량의 3중량％ 내지 5중량％의 양으로)을 포함한다. 본 발명에 따른 정제는 필름-코팅된 정제이다.
본 발명에 따른 캡슐 조성물은, 내부과립 상에 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 일수화물 모노락테이트 (30 내지 50중량％, 예컨대 40 내지 42중량％), 하나 이상의 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 102, 105, 200, 만니톨 또는 이들의 혼합물 (예컨대 30 내지 50중량％의 양으로), 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (4 내지 6중량％의 양으로), 이산화규소 (0.5 내지 1중량％), 스테아르산마그네슘 (0.1 내지 0.5중량％의 양으로)을 포함하고, 외부과립 상에 이산화규소 (예를 들어, 0.2 내지 1중량％의 양으로), 스테아르산마그네슘 (1 내지 3중량％의 양으로), 크로스포비돈, 예컨대 크로스포비돈 XL (3 내지 5중량％, 예컨대 4 내지 5중량％의 양으로), 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 MCC 200 (예를 들어, 3중량％ 내지 5중량％의 양으로)을 포함하며, 여기서 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 정제는 코팅 (예컨대, 필름 코팅)되거나, 또는 코팅될 수 있다.
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 (최대 45중량％의 양으로), 충전제 (15 내지 70중량％의 양으로), 붕해제 (15중량％ 미만의 양으로), 활택제 및/또는 윤활제 (0.1 내지 10중량％의 양으로) (여기서, 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 포함하고, 추가 충전제 (만니톨일 수 있음)를, 예를 들어 조성물의 총 중량의 0.1 내지 5중량％의 양으로 추가로 포함할 수 있는, 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 (최대 45중량％의 양으로), 미세결정질 셀룰로스 (15 내지 60중량％의 양으로), 만니톨 (10 내지 40중량％의 양으로), 붕해제 (15중량％ 미만의 양으로), 활택제 및/또는 윤활제 (0.1 내지 10중량％의 양으로) (여기서, 중량 기준 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 포함하고, 예를 들어 붕해제가 크로스포비돈이고/거나 활택제가 스테아르산마그네슘인, 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.
하기는 예로서 제시되는 비제한적인 설명이다.
하기 실시예 및 상기 명세서에 따라, 캡슐 또는 정제 용량은 제제에 존재하는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산의 중량을 의미할 것이고, 예를 들어 100 mg의 정제는 100 mg의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산을 포함하고, 따라서 128 mg의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 모노락테이트 일수화물을 포함한다. 하기 상술된 조성에서의 백분율은 정제의 총 중량을 기준으로 하는 중량 대 중량으로 표현되고, 활성 성분의 경우에는 조성물에 존재하는 그의 일수화물 모노락테이트 염의 백분율에 상응하는 백분율이다.
실시예 1 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물 (화합물 X)의 100 mg 캡슐을 건식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물 X, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 만니톨 및 에어로실의 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 체질하고, 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 혼합물을 롤러 압착에 의해 가공하였다. 생성된 분쇄된 과립을 크로스포비돈 및 에어로실과 블렌딩하였다. 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 윤활시키고, 혼합물을 캡슐화하였다.
실시예 2 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물 (화합물 X)의 25 mg 캡슐을 건식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물 X, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 만니톨 및 에어로실의 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 체질하고, 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 혼합물을 롤러 압착에 의해 가공하였다. 생성된 분쇄된 과립을 크로스포비돈 및 에어로실과 블렌딩하였다. 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 윤활시키고, 혼합물을 캡슐화하였다.
실시예 3 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물 (화합물 X)의 100 mg 정제를 건식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물 X, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈 및 에어로실의 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 체질하고, 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 혼합물을 롤러 압착에 의해 가공하였다. 생성된 분쇄된 과립을 에어로실 및 크로스포비돈과 블렌딩하였다. 이 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 정제를 압축에 의해 형성하였다.
실시예 4 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물 (화합물 X)의 250 mg 정제를 건식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물 X, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈 및 에어로실의 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 체질하고, 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 혼합물을 롤러 압착에 의해 가공하였다. 생성된 분쇄된 과립을 에어로실 및 크로스포비돈과 블렌딩하였다. 이 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 정제를 압축에 의해 형성하였다.
실시예 5 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물 (화합물 X)의 25 mg 정제를 건식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물 X, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜리돈 VA64 및 에어로실의 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 체질하고, 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 혼합물을 롤러 압착에 의해 가공하였다. 생성된 분쇄된 과립을 에어로실 및 크로스포비돈과 블렌딩하였다. 이 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 정제를 압축에 의해 형성하였다.
실시예 6 : 캡슐 및 정제는 활성 물질의 빠른 방출을 제공하였다. 예를 들어 용해율 매질 A (대략 pH 1.5; 0.04 M HCl + 2g/리터 NaCl) 및 용해율 매질 B (pH 4.5 아세테이트 완충액)에서 37℃의 USP의 장치 2 (회전 패들)를 50 rpm의 교반 속도에서 사용하여 실시되고, 6개 이상, 예컨대 12개의 투여량 형태의 평균을 기준으로 하는 표준 용해 시험에서, 용해율을 측정하였다.
n=6에 대한 100 mg 캡슐 용해율
n=6에 대한 25 mg 캡슐 용해율
n=6에 대한 100 mg 정제 용해율
n=12 (pH 1.5) 및 n=6 (pH 4.5)에 대한 250 mg 정제 용해율
n=6에 대한 25 mg 정제 용해율
실시예 7 : 생체이용률 연구
개 연구에서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 일수화물을 포함하는 본 발명의 조성물 (정제 및 캡슐)을 시험하고, 무수 형태의 약물 물질 (제제 Y)을 사용하여 WO 2007/064719에 기재된 제제와 비교하였다. 약동학 파라미터 Cmax 및 AUC를 측정하였다. 상기 연구는 25 mg 제제를 사용하여 각 제제에 대해 6마리의 개로 수행되었다. 파라미터 Cmax 및 AUC는 필적할만한 것으로 밝혀졌다.
Cmax (ng/ml)
AUC-12시간
실시예 8 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 무수 모노락테이트를 포함하는 캡슐에 대한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 일수화물 모노락테이트를 포함하는 정제의 생체이용률 평가.
총 21명의 대상체를 2개의 치료 순서 (1일째 : 정제로써의 500 mg 또는 캡슐로써의 500 mg, 이어서 2일째부터 8일째까지 휴식, 및 1일째와 같은 9일째)로 무작위화하였다. 무작위화된 총 대상체 중 총 17명 (81％)은 주기 1 동안에 500 mg의 계획된 2개의 투여량을 모두 받았으며, 평가가능한 약동학 데이터를 제공하고, 상기 분석에 포함되었다.
정규 통계 분석을 수행하여, US2008/0293738 A1, 캡슐 조성물 13에 따른 캡슐 제제와 비교하여, 본 발명에 따른 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 캡슐 제제의 상대 생체이용률을 추정하였다. 선형 혼합 효과 모델을 로그-변환 PK 파라미터 (AUC0 - tlast, AUC0 -∞, 및 Cmax)에 적합화하였다. 상기 모델에서, 고정 인자로서 치료, 기간 및 순서가 포함되었고, 무작위 인자로서 순서에 해당하는 대상체가 포함되었다.
생체이용률 분석을 위해, 본 발명에 따른 캡슐 제제는 시험 물질이었고, 무손상 캡슐 제제는 US2008/0293738 A1에 대한 표준 물질이었다. 로그-스케일 상의 최소 자승 평균차 (시험 물질 - 표준 물질)에 대한 양측 90％ CI를 계산하였다. 이를 역로그하여, 비변환 스케일에 대한 기하 평균 비율의 점추정값 및 90％ 신뢰 구간을 수득하였다.
PK 파라미터 (Cmax, AUC0 - tlast, AUC0 -∞), 및 Tmax에 대한 최소 및 최대 범위와 함께 중앙값에 대한 통계 분석 (조정된 기하 평균, 기하 평균 비율 및 90％ 신뢰 구간)의 요약을 치료군에 따라 하기 표에 나타내었다.
정제 (500 mg) 대 캡슐 (500 mg)을 비교하는 1차 PK 파라미터 및 90％ CI에 대한 기하 평균 비율을 하기와 같이 열거하였다.
AUCinf (hr x ng/mL):
0.88 (0.72 내지 1.07)
AUC0 - tlast (hr x ng/mL):
0.96 (0.89 내지 1.04)
Cmax (ng/mL)
:
0.99 (0.91 내지 1.08)
PK 파라미터 (Cmax, AUC0 - tlast, AUC0 -∞), 및 Tmax에 대한 최소 및 최대 범위와 함께 중앙값에 대한 통계 분석 (조정된 기하 평균, 기하 평균 비율 및 90％ 신뢰 구간)의 요약을 치료군에 따라 하기 표에 나타내었다.
1차 PK 파라미터에 대한 화합물 X의 90％ CI를 사용한 기하 평균 비율 (1 군)
PK 세트
CSF는 캡슐에 상응하고, FMI는 정제에 상응한다.
상기 연구의 결론은, 본 발명에 따른 정제가 US2008/0293738 A1, 캡슐 조성물 13에 따른 캡슐 중 하나와 등가의 생체이용률을 가진 활성 성분을 제공한다는 것이고, 이러한 결과는 예측할 수 없었다.
실시예 8.2 : 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 무수 모노락테이트를 포함하는 캡슐 대 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 일수화물 모노락테이트 (하기 실시예에서의 화합물 X)를 포함하는 캡슐의 생체이용률 평가.
연구 설계
총 20명의 자격있는 환자를 등록하고, 하기 표에 나타낸 바와 같은 2개의 치료 순서 중 하나로 무작위 배정하였다.
PK 파라미터 (Cmax, AUC0 - tlast, AUC0 -∞), 및 Tmax에 대한 최소 및 최대 범위와 함께 중앙값에 대한 통계 분석 (조정된 기하 평균, 기하 평균 비율 및 90％ 신뢰 구간)의 요약을 치료군에 의해 하기 표에 나타내었다.
CSF는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 무수 모노락테이트를 포함하는 캡슐에 상응하고, FMI는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 일수화물 모노락테이트를 포함하는 정제에 상응한다.
FMI (500 mg) 대 CSF (500 mg)를 비교하는 1차 PK 파라미터 및 90％ CI에 대한 기하 평균 비율은 하기와 같다.
AUCinf (hr x ng/mL): 0.88 (0.79 내지 0.98)
AUC0 - tlast (hr x ng/mL): 0.88 (0.80 내지 0.95)
Cmax (ng/mL)
: 0.94 (0.85 내지 1.04)
상기 모든 PK 파라미터에 대한 개체간 가변성은 US2008/0293738 A1, 캡슐 조성물 13에 따른 캡슐 및 본 발명에 따른 캡슐 사이에서 유사하였다. PK 결과는 2개의 캡슐이 필적할만한 생체이용률을 갖는다는 것을 나타내었다.
실시예 9 : 화합물 X 활성 성분 36.6％, MCC 200 40％, 만니톨 10％, 히드록시프로필셀룰로스 4％, 크로스카르멜로스 나트륨 6％, 이산화규소 0.86％, 스테아르산마그네슘 2.57％로 제조된 하기 블렌드를 정제 내로 압축시켰다. 서방성 프로파일 이외에도, 정제 파라미터 (주로 파쇄도)는 불만족스러웠다.
실시예 9bis : 하기 블렌드를 활성 성분 36.6％, MCC 112 42.6％, MCC 200 4.8％, PVPK30 4.9％, 크로스포비돈 XL 8％, 이산화규소 1.14％, 스테아르산마그네슘 2％로 제조하였고, 정제 내로 압축시켰다. 용해 방출 프로파일은 실시예 8보다 더 빨랐으나, 정제는 결합제의 존재에도 불구하고 파쇄도 시험을 실패하였다.
실시예 10 : 하기 조성을 갖는 정제
롤러 압착에 의해 정제를 제조하였고, 용해 시간 및 파쇄도 결과는 만족스러웠다.
MCC 105 대신에 MCC 101 또는 MCC 112 및 보다 적은 크로스포비돈을 포함하는 상응하는 정제는, 롤러에 달라붙는 것과 10분에서 아세테이트 완충액 pH4.5에서 및 SGF에서의 더 낮은 평균 용해 방출을 나타내었다. 따라서, 놀랍게도 시험 결과에 비추어 볼 때, MCC 101은 본 발명에 따른 정제의 제조에서 압착 공정에 대한 변화를 초래하는 것으로 보인다.
실시예 11 : 63％의 활성 성분 및 상응하는 MCC 105의 감소 및 다른 부형제의 증가를 포함하는, 실시예 10의 제제와 유사한 제제를 제조하였다. 제제는 파쇄도 및 DT 시험으로부터 만족스러운 결과를 제공한 반면, pH4.5에서의 용해도는 낮았다.
실시예 12 : MCC 105 및 PVPK30 대신에, 11.3％의 MCC 105 및 예비젤라틴화된 전분 15％, 예를 들어 스타치(Starch) 1500을 포함하는, 실시예 10 및 11에서와 유사한 제제를 제조하였다. 정제는 파쇄도 시험을 실패하였고, 용해는 붕해 시간이 10분 이내였는데도 불구하고 두 매질 모두에서 느렸는데, 이는 놀랍게도 예비젤라틴화된 전분이 일수화물 형태의 활성 성분과의 회합에 적절하지 않을 수 있다는 것을 제시하였다.
실시예 13 : 55％의 약물 로딩을 갖는, 실시예 10과 유사한 제제는 붕해 시간이 15분이었음에도 불구하고, 파쇄도 시험 및 용해 시험 둘 모두를 충족시켰다.
실시예 14는 55％의 약물 로딩을 갖는, 실시예 13의 제제와 유사한 제제에 상응하고, 여기서 포비돈 K30이 코포비돈 (예컨대, 콜리돈 VA64 파인(Fine)) 8％로 대체되고, 이에 따라 MCC 105의 양이 감소되었다. 실시예 13과 비교하여 파쇄도가 증가하였고, 용해율이 특히 10분 시점에서 10％만큼 낮아졌다. 놀랍게도, 용해율은 16 내지 18분 사이의 붕해 시간에도 불구하고 빨랐다.
실시예 15 : 제제는 약물 로딩 50％, 콜리돈 VA64 파인 8％ 및 소정량의 다른 부형제를 가졌다. 롤러 압착 동안에 다이 롤러 상에 달라붙는 것이 관찰되었다.
실시예 14 및 15를 요약하면, 부형제로서의 코포비돈은 파쇄도에 관하여 기대와는 달리 제제의 특성을 개선시키지 않았다.
실시예 16
상기 제제는 달라붙는 것 없이 양호한 가공성을 나타내었으나, 피킹(picking)이 관찰되었는데, 이는 내부과립 상에 0.5％의 스테아르산마그네슘을 첨가하거나, 압축력을 증가시켜 피할 수 있었다.
대안에서, 스테아르산마그네슘이 내부과립 상에 존재하고, 달라붙는 문제 때문에 공정이 불연속적인 경우, 외부과립 상에서의 스테아르산마그네슘의 양을 0.5％만큼 증가시켰다.
실시예 17 : 이 제제는 실시예 16의 제제에 상응하고, 여기서 크로스포비돈이 총 4％로 존재하고, MCC 200이 외부과립 상으로부터 존재하지 않으며, 코포비돈이 4％의 양으로 존재한다. 롤러 상에 달라붙는 것뿐만 아니라, 불량한 용해 방출 및 매우 느린 붕해 시간이 관찰되었다.
이러한 데이터는, 코포비돈이 제제에서 사용될 수 없고, 양호한 방출 프로파일을 막을 수 있다는 것을 확인시켰다.
실시예 18 :
상기 제제는 수행된 모든 시험에 성공적으로 순응하였고, 제조 과정 중에 어떠한 문제도 발생하지 않았다.
실시예 20 : 화합물 X의 모노락테이트 일수화물 형태를 포함하는 캡슐은, 무수 형태의 화합물 X를 포함하는 캡슐 중 하나에 가능한 한 근접한 방출 프로파일을 가져야 한다. 제제의 조성은 또한 확실한 방법을 실행하도록 하는 것이 필요하다. 결국, 제제는 표준 안정성을 충족시켜야 한다.
놀랍게도, pH4.5에서 화합물 X 일수화물 형태와 상기 부형제 사이의 상호작용이 있었고, 이는 60분간 pH4.5 매질에서 만족스로운 방출 프로파일 (즉, 약 75 내지 80％의 방출 프로파일)을 달성하는 것을 방지하기 때문에, 크로스카르멜로스 나트륨의 사용이 부적합한 것으로 밝혀졌다. 이는 기대되지 않았다.
공정 동안에 롤러 상에 달라붙는 것이 해결되어야 했다. 캡슐화 공정 동안에 크기 1 캡슐의 과도충전 때문에 불완전한 캡슐을 수득하였기 때문에, 최고 중량을 감소시켜 이러한 문제를 해결하였다.
히드록시프로필 셀룰로스를 충전제로서 시험하였고, 용해 방출이 보다 저속화되었다. 10％ 이하의 만니톨을 포함하였고, 이는 용해 방출에 부정적인 영향을 미치지 않았다.
놀랍게도, MCC 101은 캡슐 제제의 더 불량한 방출 프로파일을 초래하는 것으로 밝혀졌고, 이것은 상기 언급한 바와 동일한 이유 (즉, WO 2007/064719에 따른 제제의 제조에서 MCC 101이 언급되었음) 때문에 기대되지 않았다.
Claims (7)
- 40 내지 65중량％ 양의, 250mg 이상의 활성성분인 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 모노락테이트 일수화물,
30 내지 50중량％ 양의 미세결정질 셀룰로스,
1 내지 15중량％ 양의, 전분, 점토, 셀룰로스, 알기네이트, 검 및 가교 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제, 및
0.1 내지 10중량％ 양의 이산화규소 및 스테아르산마그네슘
을 포함하는 내부과립 상; 및
0.2 내지 1중량％의 이산화규소 및 1 내지 3중량％의 스테아르산마그네슘을 포함하는 외부과립 상
을 가지고, 정제인 경구 투여용 제약 조성물로서,
상기 조성물은 34%의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 염, 4% w/w의 크로스포비돈, 1%의 이산화규소, 60%의 미세결정질 셀룰로스, 및 1%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 캡슐 조성물과 90% 신뢰 구간으로 등가의 생체이용률 나타내고;
0.04M HCl, 2g/L NaCl, pH 1.5에서 37℃, 50rpm의 교반 속도에서 USP 장치 2 (회전 패들)를 사용하여 측정시, 10분 이내에 상기 조성물로부터 90% 이상의 활성 성분이 방출되며;
pH 4.5의 아세테이트 완충액에서 37℃, 50 rpm의 교반 속도에서 USP 장치 2 (회전 패들)를 사용하여 측정시, 10분 이내에 상기 조성물로부터 80% 이상의 활성 성분이 방출되는 것인, 경구 투여용 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 활성성분이 40 내지 60중량％의 양으로 존재하고, 붕해제가 5중량％ 초과 내지 8중량％의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 이산화규소가 내부과립 상 내에 0.5 내지 2중량％의 양으로 존재하고, 스테아르산마그네슘이 내부과립 상 내에 1 내지 4중량％의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 건식 과립화 방법을 수행하여 제1항의 조성물을 제조하는 방법.
- i) 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 모노락테이트 일수화물, 하나 이상의 충전제, 붕해제 및 활택제의 혼합물을 제조하는 단계;
ii) 상기 혼합물을 체질(sieve)하는 단계;
iii) 윤활제를 첨가하는 단계;
iv) 롤러 압착에 의해 단계 (iii)의 혼합물을 가공하는 단계;
v) 활택제, 충전제 및 붕해제와 단계 (iv)의 분쇄된 과립을 블렌딩하고, 혼합하는 단계;
vi) 윤활제를 사용하여 윤활시키는 단계; 및
vii) 압축에 의해 정제를 형성하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염이 형태 HA인 조성물.
- 제5항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염이 형태 HA인 제조 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| A107 | Divisional application of patent | ||
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| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |