TWI829098B - 細菌組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供細菌組成物。舉例而言，提供具有不同菌株之組合的細菌組成物，其以維持細菌穩定性的方式調配而成。
Description
本文係關於細菌組成物之領域。舉例而言，本文提供具有不同菌株之組合的細菌組成物，其以維持細菌穩定性的方式調配而成。
相關申請案之交叉參考
本案主張同在申請中之美國臨時專利申請案第62/099,410號（2015年1月2日申請，且名稱為「細菌組成物」）的優先權，該案以全文引用的方式併入本文中。
呈益生菌調配物形式之特定消耗型微生物可向哺乳動物提供健康益處。人類消化系統內存在數百種不同菌株。咸信此等不同細菌中有一些有助於維持健康消化道且有助於消化食物。
遺憾的是，益生菌株極其敏感，且一些菌株可能不能夠倖存於商業生產、儲存或消費之後的胃腸通過，其中其暴露於熱、水分、膽汁、低pH及消化酶。因此，細菌到達腸之前，益生菌株計數發生不希望的減少。
本文提供細菌組成物。舉例而言，本文提供具有不同菌株之組合的細菌組成物，其以維持細菌穩定性的方式調配而成。舉例而言，本文提供的方法及材料可用於遞送有效且活性劑量之益生菌，以在存放期儲存期間保護益生菌，及達成胃腸生物可用性。
如本文所述，單一細菌組成物（例如膠囊或錠劑或藥囊）可以有助於維持組成物內之細菌穩定性的方式及以口服之後遞送細菌至腸的方式調配成包括至少七種不同菌株、二氧化矽形式（例如二氧化矽粉末）、果寡醣、硬脂酸鎂，以及低水分填充劑（例如微晶纖維素，諸如MCC 112）以使得最終組成物具有小於0.3之水活性（water activity，Aw）。舉例而言，可將至少約1×10
9個菌落形成單位（colony forming units，CFU）的嗜酸乳桿菌（
Lactobacillus acidophilus）、胚芽乳桿菌（
Lactobacillus plantarum）、乾酪乳桿菌（
Lactobacillus casei）、鼠李糖乳桿菌（
Lactobacillus rhamnosus）、龍根雙叉桿菌（
Bifidobacterium longum）、乳酸雙叉桿菌（
Bifidobacterium lactis）及雙岐雙叉桿菌（
Bifidobacterium bifidum）中之每一者與二氧化矽、果寡醣、硬脂酸鎂及具有較低水含量的填充劑一起調配，以形成A
w小於0.3的組成物，其在標準儲存條件（例如正常濕度下的室溫）下維持至少約80%細菌存活至少約12個月、至少約18個月或至少約24個月。
如本文所用，術語「約」當用於指組成物中之重量%時，意謂所報導重量%之±10%。如本文所用，術語「約」當用於指組成物之所量測特徵時，意謂報導值之±20%。
本文提供之細菌組成物可用包衣劑包覆包衣且/或經囊封以最小化或防止吸收水分及最小化最終摻合物之水活性。
一般而言，本文之一個態樣提供一種細菌組成物，其包含細菌嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌，其中該細菌組成物在哺乳動物口服之後釋放嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌於該哺乳動物之腸內，且其中該組成物具有小於0.3之水活性。就每公克之組成物而言，組成物可包含約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的嗜酸乳桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約5×10
9個菌落形成單位與約60×10
9個菌落形成單位之間的胚芽乳桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的乾酪乳桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的鼠李糖乳桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約2×10
9個菌落形成單位與約40×10
9個菌落形成單位之間的龍根雙叉桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的乳酸雙叉桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約2×10
9個菌落形成單位與約40×10
9個菌落形成單位之間的雙岐雙叉桿菌。組成物可包含果寡醣。就每公克之組成物而言，組成物可包含約0.5 mg與約50 mg之間的果寡醣。組成物可包含二氧化矽。就每公克之組成物而言，組成物可包含約5 mg與約20 mg之間的二氧化矽。組成物可包含硬脂酸鎂。就每公克之組成物而言，組成物可包含約10 mg與約20 mg之間的硬脂酸鎂。就每公克之組成物而言，組成物可包含大於8×10
9個CFU的細菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含大於10×10
9個CFU的細菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含大於15×10
9個CFU的細菌。在室溫及環境濕度下儲存約12個月之後，就每公克之組成物而言，組成物中大於10×10
9個CFU的細菌保持活力。在室溫及環境濕度下儲存約12個月之後，就每公克之組成物而言，組成物中大於10×10
9個CFU的細菌保持活力。嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌可凍乾。哺乳動物可為人類。細菌組成物可包含包衣，該組成物在哺乳動物口服之後到達哺乳動物之腸之前，該包衣防止嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌釋放。細菌組成物可包含容納嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌的膠囊。組成物可包含微晶纖維素。
在另一態樣中，本文提供一種製造細菌組成物的方法。方法包含或基本組成為：（a）用二氧化矽包覆凍乾細菌以形成經包覆之凍乾細菌；（b）添加具有小於0.2之水活性的MCC及果寡醣至經包覆之凍乾細菌中以形成第一混合物；（c）添加硬脂酸鎂及二氧化矽至第一混合物中以形成摻合物，及（d）將摻合物囊封成劑型，藉此形成細菌組成物。凍乾細菌可為凍乾之嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌之混合物。就每公克之組成物而言，組成物可包含（a）約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的嗜酸乳桿菌；（b）約5×10
9個菌落形成單位與約60×10
9個菌落形成單位之間的胚芽乳桿菌；（c）約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的乾酪乳桿菌；（d）約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的鼠李糖乳桿菌；（e）約2×10
9個菌落形成單位與約40×10
9個菌落形成單位之間的龍根雙叉桿菌；（f）約4×10
9個菌落形成單位與約50×10
9個菌落形成單位之間的乳酸雙叉桿菌；及（g）約2×10
9個菌落形成單位與約40×10
9個菌落形成單位之間的雙岐雙叉桿菌。就每公克之組成物而言，組成物可包含約0.5 mg與約5.0 mg之間的果寡醣。就每公克之組成物而言，組成物可包含約5.0 mg與約20.0 mg之間的二氧化矽。就每公克之組成物而言，組成物可包含大於15×10
9個CFU的細菌。在室溫及環境濕度下儲存約12個月之後，就每公克之組成物而言，組成物中大於10×10
9個CFU的細菌保持活力。劑型可為膠囊。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。儘管與本文所述者類似或等效的方法或材料可用於實施本發明，但適合方法及材料描述如下。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。在有衝突的情況下，將以本說明書（包括定義）為準。另外，材料、方法及實例僅具說明性且不希望具限制性。
本發明之一或多個具體實例的細節闡述於附圖及以下實施方式中。本發明之其他特徵、目標及優點自實施方式及圖式，及自申請專利範圍將顯而易知。
本文提供細菌組成物。舉例而言，本文提供具有不同菌株之組合（例如至少六種、七種、八種、九種或十種不同菌株之組合）的細菌組成物，其以維持細菌穩定性的方式調配而成。本文提供的細菌組成物可呈散劑、膠囊、丸劑、錠劑、口香糖、口含錠、糖果或藥囊形式。在一些情況下，本文提供之細菌組成物可包括為了防止水分吸收且最小化最終摻合物之水活性所設計的包衣以提供具有良好長期穩定性之調配物。
舉例而言，甲基丙烯酸酯包衣、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯包衣、乙酸纖維素丁二酸酯包衣、羥丙基甲基乙酸纖維素丁二酸酯包衣、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯包衣或纖維素乙酸酯偏苯三甲酸酯海藻酸鈉包衣可用於遞送細菌組成物之細菌內容物通過胃。此類包衣可如別處所述來製造及包覆（例如美國專利申請公開案第2014/370091號、中國專利第CN103976975號及臺灣專利第TW201431561號）。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括至少六種（例如至少七種、八種、九種或十種）不同菌株之任何組合。可調配於本文所提供之細菌組成物中的不同菌株之實例包括（但不限於）嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌、雙岐雙叉桿菌、凝結桿菌（
Bacillus coagulans）、副乾酪乳桿菌（
Lactobacillus paracasei）、約氏乳桿菌（
Lactobacillus johnsonii）、洛德乳桿菌（
Lactobacillus reuteri）、保加利亞乳酸桿菌（
Lactobacillus bulgaricus）、短型雙叉桿菌（
Bifidobacterium breve）、短乳桿菌（
Lactobacillus brevis）、乳酸乳球菌（
Lactococcus lactis）及嗜熱鏈球菌（
Streptococcus thermophilus）。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括一或多個細菌種，諸如布拉氏酵母菌（
Saccharomyces boulardii）。在一些情況下，存在於特定細菌組成物內的唯一菌株可為嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌，或選自嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌之任何六者組合。
除非另外說明，否則本申請案中的所有細菌量均以基於組成物之每公克總細菌組成物來提供。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可含有至少約1×10
9個CFU的包括於細菌組成物中之各種不同菌株。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可含有約1×10
8與約1×10
11個細菌之間的所有菌種（例如約1×10
9與約4×10
10個細菌之間的所有菌種）。舉例而言，本文提供的細菌組成物可包括約1×10
7個CFU與約3×10
9個CFU之間的嗜酸乳桿菌、約1×10
7個CFU與約4×10
9個CFU之間的胚芽乳桿菌、約1×10
7個CFU與約3×10
9個CFU之間的乾酪乳桿菌、約1×10
7個CFU與約3.2×10
9個CFU之間的鼠李糖乳桿菌、約1×10
7個CFU與約1.6×10
9個CFU之間的龍根雙叉桿菌、約1×10
7個CFU與約3.6×10
9個CFU之間的乳酸雙叉桿菌，及約1×10
7個CFU與約1.6×10
9個CFU之間的雙岐雙叉桿菌。
可利用任何適當方法來獲得本文所提供之細菌組成物中所包括的菌株。舉例而言，可利用培養技術獲得大量的特定菌株。在一些情況下，本文提供之細菌組成物內所包括的菌株可在商業上獲得。舉例而言，嗜酸乳桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號LA-14 200B）；胚芽乳桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號LP-115 400B）；乾酪乳桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號LC-11 300B），鼠李糖乳桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號LR-32 200B），龍根雙叉桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號BL-05 100B），乳酸雙叉桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號BL-04 450B），且雙岐雙叉桿菌可在商業上獲自Dupont公司（Madison, WI；目錄號BB-06 100B）。
本文提供的細菌組成物可包括一或多種其他成分。舉例而言，本文提供的細菌組成物可包括果寡醣。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括以細菌組成物計約0.5 mg與約50 mg之間（例如約1 mg與約50 mg之間、約5 mg與約50 mg之間、約10 mg與約50 mg之間、約0.5 mg與約25 mg之間、約0.5 mg與約20 mg之間、約0.5 mg與約15 mg之間、約0.5 mg與約10 mg之間，或約5 mg與約20 mg之間）的果寡醣。舉例而言，本文提供的細菌組成物可含有嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌，及約5 mg與約20 mg之間的果寡醣。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括每公克細菌組成物約1 mg與約50 mg之間（例如約1 mg與約20 mg之間、約2 mg與約20 mg之間或約2 mg與約10 mg之間）的果寡醣。舉例而言，重量為2公克的本文所提供細菌組成物可含有約10 mg與約100 mg之間的果寡醣。
可利用任何適當方法獲得可包括於本文提供之細菌組成物中的果寡醣。舉例而言，果寡醣可如別處（美國專利申請公開案第2005/069627）號所述，藉由菊糖（inulin）降解方法或藉由轉果糖化方法來獲得。在一些情況下，果寡醣可在商業上獲自Agaviotica公司（Monterrey, NL（墨西哥）；目錄號Fructagave PR-95）。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括滑動劑（例如二氧化矽）。可包括於本文提供之細菌組成物內的滑動劑之實例包括（但不限於）二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、山崳酸甘油酯（Compritol）、液體石蠟、Aerosil®（膠態二氧化矽）、澱粉及滑石、DL-白胺酸及月桂基硫酸鈉。舉例而言，本文提供的細菌組成物可包括以細菌組成物計約2.00 mg與約5.00 mg之間（例如約0.005 mg與約010 mg之間、約0.01 mg與約0.02 mg之間，或約0.25 mg與約0.50 mg之間）的滑動劑（例如二氧化矽）。舉例而言，本文提供的細菌組成物可含有嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌，及約0.005 mg與約0.02 mg之間的二氧化矽。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括每公克細菌組成物約2.0 mg與約5.0 mg之間的滑動劑（例如二氧化矽）。舉例而言，重量為2公克的本文所提供細菌組成物可含有約4.0 mg與約10.0 mg之間的滑動劑（例如二氧化矽）。
可利用任何適當方法獲得可包括於本文提供之細菌組成物中的滑動劑（例如二氧化矽）。舉例而言，二氧化矽可如別處（美國專利申請公開案第2006/153764號）所述來獲得。在一些情況下，二氧化矽可在商業上獲自Grace Davison公司（Baltimore, MD；目錄號Syloid 244）。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括A
w小於0.2的填充劑。此類填充劑之實例包括（但不限於）微晶纖維素（MCC 112）、稻米麥芽糊精、無水乳糖、甘露醇、微晶纖維素（MCC 302）、微晶纖維素（MCC 200 LM）、微晶纖維素（MCC 101）、澱粉、木糖醇、山梨糖醇、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯啶酮及磷酸氫鈣。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括具有小於0.2之A
w、以細菌組成物計約300 mg與約700 mg之間的填充劑（例如MCC 112）。舉例而言，本文提供的細菌組成物可含有嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌，及約300 mg與約700 mg之間、A
w小於0.2之填充劑（例如MCC 112）。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括具有小於0.2之A
w、每公克細菌組成物約300 mg與約700 mg之間的填充劑（例如MCC 112）。舉例而言，重量為2公克的本文所提供細菌組成物可含有約600 mg與約1400 mg之間、A
w小於0.2之填充劑（例如MCC 112）。因此，最終組成物之A
w可小於0.3。
可利用任何適當方法獲得用於本文所提供細菌組成物中之A
w小於0.2之填充劑。舉例而言，A
w小於0.2之填充劑可如別處（美國專利申請公開案第US20140322282號，2014年10月30日公開）所述來獲得。在一些情況下，A
w小於0.2之填充劑可在商業上獲自臺灣Mingtai chemical有限公司，目錄號M112 D。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可包括硬脂酸鎂。舉例而言，本文提供的細菌組成物可包括以細菌組成物計約10 mg與約20 mg之間的硬脂酸鎂。舉例而言，本文提供的細菌組成物可含有嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌，及約10 mg與約20 mg之間的硬脂酸鎂。
在一些情況下，以每公克細菌組成物計，本文提供的細菌組成物可包括約10 mg與約20 mg之間的硬脂酸鎂。舉例而言，重量為2公克的本文所提供細菌組成物可含有約20 mg與約40 mg之間的硬脂酸鎂。
可利用任何適當方法獲得可包括於本文提供之細菌組成物中的硬脂酸鎂。舉例而言，硬脂酸鎂可如別處（例如中國專利第CN103880645號，日期為2014年6月25日；中國專利第CN103524324號，日期為2014年1月22日；及中國專利第CN10319361號，日期為2013年7月10日）所述來獲得。在一些情況下，硬脂酸鎂可在商業上獲自Peter Greven Asia, Malaysia；目錄號Palmstar MGST 200。本文提供的細菌組成物（例如膠囊或錠劑）可經調配而具有特定劑量。舉例而言，本文提供的細菌組成物可呈總重量介於約150 mg與約800 mg之間（例如約200 mg與約800 mg之間、約300 mg與約800 mg之間、約350 mg與約800 mg之間、約150 mg與約700 mg之間、約150 mg與約650mg之間或約350 mg與約700 mg之間）的膠囊或錠劑形式。
如本文所述，單一細菌組成物（例如膠囊或錠劑）可以有助於維持組成物內之細菌穩定性的方式調配以包括至少六種不同菌株及具有小於0.2之A
w的填充劑（例如MCC 112）。在一些情況下，本文提供的單一細菌組成物可包覆有包衣或置放於膠囊中，該包衣或膠囊具有在口服後將內容物遞送至哺乳動物之腸中的能力。舉例而言，本文提供的細菌組成物可經設計以在組成物到達腸內pH高於約6.8之位置時釋放其內容物。在一些情況下，包括至少七種不同菌株及具有小於0.2之A
w之填充劑（例如MCC 112）的細菌組成物可包括果寡醣、硬脂酸鎂及/或二氧化矽。在一些情況下，本文提供之細菌組成物中的菌株可經凍乾而形成含有活細菌的乾粉。在一些情況下，單一細菌組成物（例如膠囊或錠劑或藥囊）可經調配而包括至少七種不同凍乾菌株、具有小於0.2之A
w的填充劑（例如MCC 112）、果寡醣、硬脂酸鎂及二氧化矽。
在一些情況下，本文提供的細菌組成物可在標準儲存條件（例如在正常濕度下的室溫）下可維持至少約80%（例如至少約90%、95%或99%）之細菌存活至少12個月（例如至少40天、50天、60天、70天、80天或90天或至少3個月、6個月、9個月或12個月）。在一些情況下，本文提供的細菌組成物可維持至少約80%之細菌存活至少18個月或至少24個月。
本文提供的細菌組成物可投與哺乳動物（例如人類）。在一些情況下，可指示人類每單位時間（例如每天、每週或每個月）自投與本文所提供細菌組成物（例如膠囊或錠劑或藥囊）一定次數（例如一次、兩次、三次、四次、五次或超過五次）。舉例而言，可指示人類每天自投與本文所提供之細菌組成物（例如實例1之膠囊）一次或兩次。
本發明進一步描述於以下實施例中，其不限制申請專利範圍中所述之本發明範疇。
實施例
實例1-細菌組成物之穩定性
如下製備兩種細菌組成物（原型試驗1及原型試驗2）。最終調配物儲存於多個瓶子中，如下文所述：
（i）MCC 101及MCC 112在原型試驗中用作稀釋劑。
（ii）使用PET瓶、HDPE瓶及密封鋁箔包儲存最終膠囊。
原型試驗1：
| 組分 | 原始成分之效力（10 9CFU/g） | 成分之% | 最終效力（10 9CFU/g） |
| 嗜酸乳桿菌 | 200 | 7.58 | 15.00 |
| 乳酸雙叉桿菌 | 450 | 2.07 | 9.00 |
| 果寡醣 | 3.70 | ||
| 磷酸二鈣 | 1.85 | ||
| MCC 101 | 81.90 | ||
| 硬脂酸鈣 | 1.40 | ||
| 二氧化矽 | 1.48 | ||
| 總計 | 100.0% | 24 |
將270 mg上述摻合物填充至單一膠囊中。
270 mg摻合物效力=24/1000*270=6.48*10
9CFU/膠囊
原型試驗2：
| 組分 | 原始成分之效力（10 9CFU/g） | 成分之% | 最終效力（10 9CFU/g） |
| 嗜酸乳桿菌 | 200 | 7.58 | 15.00 |
| 乳酸雙叉桿菌 | 450 | 2.07 | 9.00 |
| 果寡醣 | 3.70 | ||
| MCC 112 | 83.75 | ||
| 硬脂酸鈣 | 1.40 | ||
| 二氧化矽 | 1.48 | ||
| 總計 | 100.0% | 24 |
將270 mg上述摻合物填充至單一膠囊中。
270 mg摻合物效力=24/1000*270=6.48*10
9CFU/膠囊
原型試驗3如下進行：
| 組分 | 原始成分之效力（10 9CFU/g） | 成分之% | 最終效力（10 9CFU/g） |
| 嗜酸乳桿菌 | 200 | 7.58 | 15.00 |
| 乳酸雙叉桿菌 | 450 | 2.07 | 9.00 |
| 果寡醣 | 3.70 | ||
| 磷酸二鈣 | 1.85 | ||
| MCC 112 | 81.90 | ||
| 硬脂酸鈣 | 1.40 | ||
| 二氧化矽 | 1.48 | ||
| 總計 | 100.0% | 24 |
使用270 mg上述摻合物填充單一膠囊。
270 mg摻合物效力=24/1000*270=6.48*10
9CFU/膠囊
兩種細菌組成物製備後，測試其穩定性（表1）。
表1. 益生菌計數（CFU/膠囊）及水活性。
| 調配物填充劑 | MCC 101 | MCC 112 | MCC 112 | MCC 112 | ||||
| 封裝類型 | PET（聚對苯二甲酸乙二酯）瓶 | PET瓶 | 高密度聚乙烯（HDPE）瓶 | 鋁箔包 | ||||
| CFU/膠囊 | A w | CFU/膠囊 | A w | CFU/膠囊 | A w | CFU/膠囊 | A w | |
| 初始 | 7.3*10 9 | NA | 5.4*10 9 | 0.165 | 5.0*10 9 | 0.130 | 5.8*10 9 | 0.130 |
| 在25℃/60相對濕度下3個月之後 | NA | NA | 8.4*10 9 | 0.169 | 8.4*10 9 | 0.133 | 8.1*10 9 | 0.141 |
| 在30℃/75相對濕度下3個月之後 | 0.0016*10 9 | NA | 2.9*10 9 | 0.171 | 8.7*10 9 | 0.125 | 7.8*10 9 | 0.141 |
此等結果證明，在具有至少兩種菌株之細菌組成物使用微晶纖維素MCC 112對穩定性的改良優於MCC 101，且使用高密度聚乙烯（HDPE）瓶或鋁箔包對穩定性的改良優於使用PET瓶。
實例2-細菌組成物之穩定性
如下製備細菌組成物。
| 組分 | 菌株之效力 | 成分之重量% | 最終效力（10 9CFU） |
| 嗜酸乳桿菌 | 200 | 3.75 | 7.5 |
| 胚芽乳桿菌 | 400 | 2.5 | 10 |
| 乾酪乳桿菌 | 300 | 2.5 | 7.5 |
| 鼠李糖乳桿菌 | 200 | 4.0 | 8.0 |
| 龍根雙叉桿菌 | 100 | 4.0 | 4.0 |
| 乳酸雙叉桿菌 | 450 | 2.0 | 9.0 |
| 雙岐雙叉桿菌 | 100 | 4.0 | 4.0 |
| 果寡醣 | 5.0 | ||
| MCC 112 | 70.25 | ||
| 硬脂酸鎂（Palmstar MGST 325） | 1.50 | ||
| 二氧化矽（Syloid 244） | 0.50 | ||
| 總計 | 100.0% | 50 |
將400 mg上述摻合物填充至單一DR膠囊中。400 mg摻合物之效力為每個膠囊20*10
9CFU。
細菌組成物製備後，測試其穩定性（表2）。
表2. 益生菌計數（CFU/膠囊）及水活性。
| 調配物填充劑 | MCC 112 |
| 瓶類型 | HDPE |
| 每個膠囊初始CFU | 12.7*10 9 |
| 初始水活性（A w） | 0.139 |
| 在25℃/60相對濕度下3個月之後的CFU/膠囊 | 14.0*10 9 |
| 在25℃/60相對濕度下3個月之後的水活性（A w） | 0.133 |
此等結果證明，使用微晶纖維素MCC 112及高密度聚乙烯（HDPE）瓶維持具有七種細菌菌株之細菌組成物的穩定性。
實例3-細菌組成物
如下製備細菌組成物（表3）。簡言之，將嗜酸乳桿菌、胚芽乳桿菌、乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、龍根雙叉桿菌、乳酸雙叉桿菌及雙岐雙叉桿菌中之每一者之不同CFU的凍乾細菌與二氧化矽（矽石；2 mg）摻合兩分鐘以均勻地包覆乾燥細菌。二氧化矽可吸附水分，以最小水活性保持凍乾細菌乾燥且改良最終調配物穩定性。接著添加MCC 112（A
w小於0.2的微晶纖維素級（700 mg）及果寡醣（50 mg），且混合物再摻合20分鐘。摻合之後，添加額外二氧化矽（3 mg）作為滑動劑及硬脂酸鎂（15 mg）作為潤滑劑，且混合物再摻合三分鐘。將最終混合物插入膠囊（例如DR膠囊）中。DR膠囊為素食膠囊，其使用羥丙甲纖維素（HPMC）調配物製造，可有助於保護敏感成分免受胃之低pH環境影響。藉由防止早期崩解，崩解起始的時間通常比約5分鐘之典型速釋型膠囊遲約45分鐘，且各成分在鹼性pH的腸中釋放。
表3. 細菌組成物
Ingr. =成分
其他具體實例
| 實例配方1 | 實例配方2 | 實例配方3 | 實例配方4 | 實例配方5 | |||||||
| 組分 | 原始成分含量（10 9CFU /g） | 成分之重量% | 製成品（10 9CFU /g） | 成分之重量% | 製成品（10 9CFU /g） | 成分之重量% | 製成品（10 9CFU /g） | 成分之重量% | 製成品（10 9CFU /g） | 成分之重量% | 製成品（10 9CFU /g） |
| 嗜酸乳桿菌 | 200 | 3.75% | 7.5 | 3.75% | 7.5 | 3.75% | 7.5 | 7.50% | 15.0 | 7.50% | 15 |
| 胚芽乳桿菌 | 400 | 2.50% | 10 | 2.50% | 10 | 2.50% | 10 | 1.00% | 4.0 | 2.00% | 8 |
| 乾酪乳桿菌 | 300 | 2.50% | 7.5 | 2.50% | 7.5 | 2.50% | 7.5 | 1.80% | 5.40 | 0.90% | 2.7 |
| 鼠李糖乳桿菌 | 200 | 4.00% | 8 | 4.00% | 8 | 4.00% | 8 | 0.90% | 1.80 | 0.90% | 1.8 |
| 龍根雙叉桿菌 | 100 | 4.00% | 4 | 4.00% | 4 | 4.00% | 4 | 1.00% | 1.00 | 0.10% | 0.1 |
| 乳酸雙叉桿菌 | 450 | 2.00% | 9 | 2.00% | 9 | 2.00% | 9 | 15.00% | 67.5 | 7.50% | 33.75 |
| 雙岐雙叉桿菌 | 100 | 4.00% | 4 | 4.00% | 4 | 4.00% | 4 | 0.20% | 0.20 | 0.10% | 0.1 |
| 果寡醣 | 5.00% | 5.00% | 5.00% | 5.00% | 5.00% | ||||||
| MCC 112 | 70.25% | ||||||||||
| MCC 101 | 30 | 65.6 | |||||||||
| MCC 302 | 74% | ||||||||||
| 稻米麥芽糊精 | 70.25 | 40.25 | |||||||||
| 硬脂酸鎂（Palmstar MGST 325） | 1.50% | 1.00% | 0.75% | 1.5% | |||||||
| 硬脂酸鈣 | 0.25 | 0.5 | 1.50% | ||||||||
| 膠態二氧化矽 (AEROSIL ®R 972 Pharma) | 0.25% | ||||||||||
| 二氧化矽 (Syloid 244) | 0.50% | 0.75% | 0.75% | 0.25 | 0.50% | ||||||
| 總計 | 100% | 50 | 100.0 | 94.9 | 100% | 61.45 |
應瞭解，雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由所附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優點及潤飾屬於以下申請專利範圍之範疇內。
無
無
Claims (17)
- 一種高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其包含細菌組成物，該細菌組成物包含至少六種細菌菌株以及微晶纖維素(MCC)，所述至少六種細菌菌株係選自以下者：嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、龍根雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)、乳酸雙叉桿菌(Bifidobacterium lactis)、雙岐雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum)、凝結桿菌(Bacillus coagulans)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus bulgaricus)、短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)及嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)，其中在哺乳動物口服之後，該細菌組成物釋放所述至少六種細菌菌株於該哺乳動物之腸內。
- 如請求項1之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中對於每公克的該組成物而言，該組成物包含：(a)1×108個菌落形成單位與1×1011個菌落形成單位之間的嗜酸乳桿菌及/或(b)1×108個菌落形成單位與1×1011個菌落形成單位之間的胚芽乳桿菌及/或(c)1×108個菌落形成單位與1×1011個菌落形成單位之間的乾酪乳桿菌及/或(d)1×108個菌落形成單位與1×1011個菌落形成單位之間的鼠李糖乳桿菌及/或(e)1×108個菌落形成單位與1×1011個菌落形成單位之間的乳酸雙叉桿菌。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該組成物包含果寡醣。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該組成物包含0.5mg與50mg之間的果寡醣。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該組成物包含二氧化矽。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中對於每公克的該組成物而言，該組成物包含5mg與20mg之間的二氧化矽。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該細菌組成物包含均勻的二氧化矽包衣。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該組成物包含硬脂酸鎂。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該組成物包含10mg與20mg之間的硬脂酸鎂。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中對於每公克的該組成物而言，該組成物包含大於8×109個CFU的細菌。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中對於每公克的該組成物而言，該組成物包含大於10×109個CFU的細菌。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中對於每公克的該組成物而言，該組成物包含大於15×109個CFU的細菌。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中對於每公克的該組成物而言，在室溫及環境濕度下儲存12個月之後，該組成物中大於10×109個CFU的細菌保持活力。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中所述細菌菌株係凍乾的。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該細菌組成物經設計以在該細菌組成物到達腸內pH高於約6.8之位置時釋放其內容物。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中該細菌組成物包含膠囊，該膠囊儲存所述細菌菌株。
- 如請求項1-2中的任一項之高密度聚乙烯(HDPE)容器或鋁箔包，其中其水活性小於0.3。
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