CN104093400A - 稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料、其制备方法和药物组合物。

Description

稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料及其制备方法
技术领域
本发明涉及稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料、其制备方法和药物组合物。
发明背景
雷特格韦钾盐化学上称为N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钾盐。雷特格韦钾盐是有效的用于治疗HL1感染、AIDS和艾滋病相关综合征(ARC)的HL1整合酶抑制剂。
美国专利7169780B2公开了雷特格韦，美国专利7754731B2具体公开了雷特格韦的钾盐。雷特格韦表现出弱的水溶解性，然而雷特格韦的钾盐明显更溶于水，较雷特格韦游离碱在动物模型上展现出提高的药物动力学。
多晶型是化合物存在晶格内分子排列不同的两个或两个以上不同结晶相的能力。尽管多晶型物具有相同的化学组成，但它们在包装和几何排列上不同，表现出不同的物理性质如熔点、X射线衍射图、密度、稳定性和溶解性。
为开发各种不同药物的多晶型物，从而获得具有提高的性能特性(如水溶解性、提高的生物利用度、化学稳定性、保存期等)的稳定的多晶型物，制药行业开展大量的研究。
文献调查显示雷特格韦钾盐可以以不同的多晶型物存在，彼此在稳定性、物理性质和药物动力学上不同。现有技术中极少数文献是针对雷特格韦钾盐的多晶型物，通过引用合并于本文。
PCT申请WO2006/060712A2公开了雷特格韦钾盐的两种无水晶型，即晶型1和晶型3，以及一种结晶水合物，命名为晶型2。具体已知晶型1相对于雷特格韦游离碱展现出优越的生物利用度和提高的药物动力学。通过从钾碱、雷特格韦、水和醇的混合物结晶雷特格韦钾盐可以制备。
通过对雷特格韦、KOH、丙酮和痕量水的混合物进行声处理制备含水晶型2，却通过用乙醇结晶无定形雷特格韦钾盐获得无水晶型3。
PCT申请WO2010/140156A2描述雷特格韦钾盐的无定形体和晶型H1。晶型H1的制备方法包括提供雷特格韦钾盐溶液，溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的混合物；进一步分离提取获得的固体的步骤。通过在-180℃冷冻干燥雷特格韦钾盐的水性溶液获得无定形体。尽管说明书提及通过喷雾干燥方法制备无定形的雷特格韦钾盐，但并没有提供可行的信息披露。
尽管专利申请WO2010/140156A2已经描述了无定形雷特格韦钾盐及其制造过程，但为获得可容易地经配制以获得药物组合物的、具有更好溶解特性且显著地更为稳定的无定形产物，预混料形式的雷特格韦钾盐是本发明人开发的新方法。
通过各种不同的相关性能如稳定性、流动性和溶解度表征预混料。典型的预混料表现出上述性能的折衷，例如，预混料的稳定性和溶解性增加。尽管具有各种不同的预混料，但本领域仍不断研究具有提高混合性能的预混料。因此，本发明提供一种预混料，其中，雷特格韦钾盐以稳定的无定形形式存在，且提供该预混料的制备方法和包含所述雷特格韦钾盐预混料的药物组合物。
附图说明
图1为含甘露醇的无定形雷特格韦钾盐预混料的X射线粉末衍射图。
图2为含PEG-4000的无定形雷特格韦钾盐预混料的X射线粉末衍射图。
图3为含气相二氧化硅200(Aerosil200)的无定形雷特格韦钾盐预混料的X射线粉末衍射图。
图4为无定形雷特格韦钾盐的X射线粉末衍射图。
发明概要
在一方面，本发明提供稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，具有增进的稳定性和溶解性能，并提供其制备方法。
在另一方面，本发明提供包含所述稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料的药物组合物。
发明详述
如本文所用，术语“预混料”用于描述雷特格韦钾盐和至少一种药物上可接受的赋形剂的组合，其中，使用如光学显微镜的技术不能区分组分的单个颗粒。在实施方式中，认为药物均匀或非均匀分布在赋形剂颗粒表面。在其他实施方式中，认为预混料具有分子分散或是固溶体的性质。粉末组分的简单混合物不构成预混料
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药物产品中非活性组分的组分，包括但不限于，填充剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂等。用于制备药物组合物的赋形剂通常是安全的、无毒的，既不具有生物上也不具有其他方面不良性能，是兽用和人制药使用中可接受的。一种赋形剂可以发挥不止一种功能。
在本发明的一个实施方式中，本发明提供稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，具有增进的稳定性和溶解性能，能够易于配制成药物组合物。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，包括雷特格韦钾盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
说明书中描述的任何药学上可接受的赋形剂可以用于制备稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料。
用于制备稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料的药学上可接受的赋形剂也可以称为“预混剂”。
稳定的无定形预混料可以进一步与其他药学上可接受的赋形剂混合，从而制备本发明的药学制剂或组合物。
说明书中讨论的合适的预混剂或药学上可接受的赋形剂包括，但不限于：稀释剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、稳定剂和表面活性剂或它们的混合物。优选地，用于制备稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料的预混剂或药学上可接受的赋形剂选自下组：聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇、多元醇(甘露醇)、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅(气相二氧化硅)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、环糊精、明胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、糖和包括一种或多种前述试剂的混合物，优选地，选自：聚维酮、甘露醇、聚乙二醇(PEG)和气溶胶200(aerosol200)。
在另一实施方式中，本发明提供用于制备稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料的方法，包括以下步骤：
(i)提供结晶雷特格韦钾盐在溶剂中的溶液；
(ii)加入合适的一种或多种预混剂；和
(iii)从溶液中充分去除溶剂从而获得稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料。
术语“充分去除”溶剂是指从溶剂溶液中去除至少80％溶剂，特别大于约85％溶剂，更特别大于约90％溶剂，还更特别大于约99％溶剂，最特别基本完全(100％)去除。
用于步骤(i)的溶剂选自：卤代烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、和四氯化碳；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、和叔丁醇；酮类如丙酮、甲乙酮、二乙基酮和甲基异丁基甲酮；酯类如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯和乙酸叔丁酯；醚类如二乙醚、二甲醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚和1,4-二噁烷；腈类如乙腈和丙腈；水和它们的混合物。
步骤(i)的反应在0-50℃的温度下实施，优选在5-45℃，更优选在选自20-30℃的范围内实施。
步骤(i)中使用的结晶雷特格韦钾盐选自现有技术中已知的雷特格韦钾盐的一种或多种晶型。
步骤(ii)的合适的预混剂可以是说明书中讨论的任何药学上可接受的一种或多种赋形剂，包括，但不限于稀释剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、稳定剂和表面活性及或它们的混合物。
步骤(ii)中使用的典型的预混剂或药学上可接受的赋形剂包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇、多元醇(甘露醇)、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅(气相二氧化硅)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、环糊精、明胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、糖和包括一种或多种前述试剂的组合物，优选的预混剂选自：聚维酮、甘露醇、聚乙二醇(PEG)和气溶胶200(aerosol200)。
例如，通过在惰性气氛下充分完全蒸发溶剂、浓缩溶液或蒸馏溶剂完成步骤(iii)中溶剂的去除，从而获得稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料。
在另一实施方式中，通过蒸发去除溶剂。通过在零度以下冻干或冷冻-干燥技术实现蒸发。溶液也可以在如试点工厂旋转蒸发器(pilot plant Rota vapor)内、在真空桨叶干燥器(Vacuum Paddle Dryer)内，或通过闪式蒸发技术在置于约720毫米汞柱以上真空下的传统反应器内，通过使用搅拌薄膜干燥器(“ATFD”)完全蒸发，或通过喷雾干燥蒸发，从而获得干燥的无定形粉末。
蒸馏过程可以在常压或减压下进行。特别在约760毫米汞柱或更低、更特别在约400毫米汞柱或更低、还更特别在约80毫米汞柱或更低、最特别从约30到约80毫米汞柱压力下去除溶剂。
也可以通过喷雾干燥去除溶剂，其中，包含雷特格韦钾盐和预混剂的溶液以流量为10-300毫升/小时被喷射入喷雾干燥器，特别以40-200毫升/小时的流量喷入。使用的喷雾干燥器的空气入口温度范围可能约30℃-约150℃，特别约65℃-约110℃和使用的出口空气温度范围可能约30℃-约90℃。
另一合适的方法是垂直搅拌薄膜干燥(或蒸发)。搅拌薄膜蒸发技术包括在可控条件下使用间接传热和流膜的机械搅拌分离挥发性组分。在垂直搅拌薄膜干燥(或蒸发)(ATFD-V)中，从顶部添加原料液进入到中心旋转搅拌器和外部加热套之间的柱形空间。当加热套对它进行加热时，转子旋转搅拌底侧流动溶液。
通过本文公开的方法获得的雷特格韦钾盐和预混剂可以进一步干燥，优选在如真空盘架干燥器、Rotocon真空干燥器、真空桨叶干燥器或试点工厂旋转蒸发器内旋干，从而进一步减少残留溶剂。可以在减压下实施干燥直到残留溶剂含量降低到所需量，如所需量是在国际协调会议对人用药品注册技术要求的指南(“ICH”)中所规定的范围内。
在另一实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括稳定的无定形雷特格韦钾盐预混物和药学上可接受的赋形剂。
预混料可以配置成各种不同的药物组合物，像粉末、颗粒、胶囊、片剂、丸剂等。
可以通过现有技术已知的各种不同的方法制成本发明的药物组合物，如通过干燥造粒、湿法造粒、熔融造粒、直接压缩、双压缩、挤出滚圆、分层等。组合物或制剂可以是包覆或未包覆的。组合物如片剂和囊片的包覆层在现有技术中是已知的。
药学上可接受的赋形剂可以根据需要用于将预混料转化成最终药剂形式，包括，例如稀释剂、粘结剂、稳定剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和通常可用于固体药剂形式制备的其他助剂中的任何一种或多种。
稀释剂：
各种不同的有用的填充剂或稀释剂包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇(PearlitolTM SD200)、纤维素衍生物、糕点师糖(confectioner's sugar)等。不同级别的乳糖包括但不限于乳糖一水合物、乳糖DT(直接压片)、无水乳糖、FlowlacTM、PharmatoseTM等等。不同的淀粉包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和淀粉1500、卡康乐(Colorcon)的淀粉1500LM级(低含水量级)、充分预胶化淀粉等。可以采用的不同的纤维素化合物包括结晶纤维素和粉末纤维素。结晶纤维素产品的例子包括但不限于CEOLUSTMKG801、AvicelTM PH101、PH102、PH301、PH302和PH-F20、PH112微晶纤维素114和微晶纤维素112。其他有用的稀释剂包括但不限于羧甲醚纤维素、糖醇如木糖醇(PearlitolTM SD200)、山梨糖醇和木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、正磷酸钙。
粘结剂：
各种不同的有用的粘结剂包括但不限于羟丙基纤维素，也称为HPC(KlucelTM LF,Klucel EXF)且以各种不同的级别应用、羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)，也称为羟丙甲纤维素(hypromellose)或HPMC(MethocelTM)且以各种不同的级别应用、聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(如等级PVP-K25、PVP-K29、PVP-K30和PVP-K90)、PlasdoneTM S-630(共聚维酮)、粉末阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆类(CarbopolTM)、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和淀粉。
崩解剂：
各种不同的有用的崩解剂包括但不限于，羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交聚维酮。市售交聚维酮产品的例子包括但不限于，交联聚维酮、KollidonTMCL、PolyplasdoneTM XL、XI-10和INF-10和低取代羟丙基纤维素。低取代羟丙基纤维素的例子包括但不限于低取代羟丙基纤维素LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32和LH33。其他有用的崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、胶体二氧化硅和淀粉。
稳定剂：
各种不同的有用的稳定剂包括碱性无机盐，如但不限于钠、钾、镁和钙的碱性无机盐。钠的碱性无机盐的例子为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等。钾的碱性无机盐的例子为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等。镁的碱性无机盐的例子为重碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、合成铝碳酸镁[Mg6Al2(OH)16.CO3.4H2O]、氢氧化铝镁[2.5MgO.Al2O3.xH2O]等。钙的碱性无机盐的例子包括沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
表面活性剂：
有用的表面活性剂包括非离子、阳离子和阴离子表面活性剂。有用的非离子表面活性剂包括硬脂酸乙二酯、硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸二甘醇酯、硬脂酸甘油酯、山梨酸酯(SPANTM)和聚羟基乙烯(polyhydroxyethylenically)处理的山梨醇酯(TWEENTM)、脂肪醇和PEG醚、苯酚和PEG醚。有用的阳离子表面活性剂包括季铵盐(如溴化十六烷基三甲铵)和胺盐(如辛胺盐酸盐)。有用的阴离子表面活性剂包括硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬酯酸铵和硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯和十二烷基苯磺酸钠。还可以采用天然表面活性，例如，磷脂质，如二酰基磷脂酰甘油、二酰基磷脂酰胆碱(diaceylphosphatidylcholine)和二酰基磷脂酸(diaceylphosphatidic acid)，其前体或衍生物，如大豆卵磷脂和蛋黄。
润滑剂：
可以添加有效量的任何药学上可接受的压片(tableting)润滑剂来协助压片。有用的压片润滑剂包括硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、云母、棕榈蜡、硬脂酸钙钠、十二烷基硫酸钠或镁、钙皂、硬脂酸锌、单硬脂酸聚乙二醇酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化蔬菜油和脂肪、硬脂酸和它们的组合。
助流剂：
可以使用提高粉末混合物流动性和最小化剂量形式重量变化的一种或多种助流剂材料。有用的助流剂包括但不限于二氧化硅、云母和它们的组合。
着色剂：
可以采用着色剂色标组合物，例如，从而显示出本发明的治疗剂的类型和用量。合适的着色剂包括,不限于,自然和/或人工化合物,如FD&C着色剂、天然果汁浓缩液,染料如氧化钛、二氧化硅、氧化铁、氧化锌、它们的组合，等等。
用于包覆层的有用的添加剂包括但不限于增塑剂、抗粘合剂、遮光剂、溶剂和任选的着色剂、润滑剂、染料、止泡剂和磨光剂。
各种不同的有用的增塑剂包括但不限于下组的物质：蓖麻油、二乙酰单甘油酯、癸二酸二丁酯、领苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、三醋精和柠檬酸三乙酯。此外，可以采用增塑剂的混合物。增塑剂的类型取决于包覆试剂的类型。也可以存在遮光剂如二氧化钛，典型地以基于包覆层总重量的约10％-约20％的量存在。
本发明包括为抑制HIV整合酶、为治疗或预防HIV感染、或为治疗、预防或延迟AIDS发作，向需要此种抑制、治疗、预防或延迟的患者给予有效量的稳定的无定形雷特格韦钾盐预混物(或单独给予或作为药物组合物的活性组分)。
本发明还包括稳定的无定形雷特格韦钾盐预混物与抗HIV剂联合使用。
通过以下实施例进一步说明本发明，其并应该构成对本发明范围的限制。
实施例：
采用飞利浦X’Pertpro机器，用以下检测参数检测X射线衍射图。
扫描轴：侧向(Gonio)
步长：0.0080°
扫描类型：连续
DL1狭缝大小(DL1ergence slit size)：0.2393°
阳极材料：Cu
辐射类型：K-α1
扫描：3.49-40°2□
旋转：是
测量温度：25℃
有和无预混的雷特格韦钾盐的稳定性数据比较：
实施例1:
含甘露醇的无定形雷特格韦钾盐预混料的制备
在20℃，20克雷特格韦钾盐晶型I悬浮在300毫升微孔水中，搅拌60分钟从而获得澄清溶液。接着加入预混剂、1.0克甘露醇。进一步在20-25℃搅拌得到的物质10分钟，过滤反应物质，在旋转蒸发仪内于真空、45-55℃条件下浓缩过滤液从而获得固体。然后在旋转蒸发仪内于真空、60℃条件下干燥获得的固体，从而获得17.96克(89.8％)含甘露醇的无定形雷特格韦钾盐预混料。
HPLC纯度＝99.8％
实施例2:
含PEG-4000的无定形雷特格韦钾盐预混料的制备
在20℃，20克雷特格韦钾盐晶型I悬浮在300毫升微孔水中，搅拌10分钟从而获得澄清溶液。接着加入预混剂、2.0克PEG-4000。进一步在20-25℃搅拌得到的物质60分钟，过滤反应物质，在旋转蒸发仪内于真空、45-55℃条件下浓缩过滤液从而获得固体。然后在旋转蒸发仪内于真空、60℃条件下干燥获得的固体，从而获得19.75克(98.75％)含PEG-4000的无定形雷特格韦钾盐预混料。
HPLC纯度＝99.54％
实施例3:
含气相二氧化硅200(Aerosil200)的无定形雷特格韦钾盐预混料的制备
在20℃，20克雷特格韦钾盐晶型I悬浮在300毫升微孔水中，搅拌10分钟从而获得澄清溶液。接着加入预混剂、1.0克气相二氧化硅200。进一步在20-25℃搅拌得到的物质60分钟，过滤反应物质，在旋转蒸发仪内于真空、45-55℃条件下浓缩过滤液从而获得固体。然后在旋转蒸发仪内于真空、60℃条件下干燥获得的固体，从而获得17.55克(87.75％)含PEG-4000的无定形雷特格韦钾盐预混料。
HPLC纯度＝99.66％

Claims (10)

1.一种稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，包含雷特格韦钾盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂可以是稀释剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、助流剂或表面活性剂或它们的混合物。
3.如权利要求2所述的稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，其特征在于，药学上可接受的赋形剂选自下组：聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇、多元醇(甘露醇)、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅(气相二氧化硅)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、环糊精、明胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、糖和它们的混合物。
4.一种用于制备稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料的方法，包括以下步骤：
(i)提供结晶雷特格韦钾盐在溶剂中的溶液；
(ii)加入合适的一种或多种预混剂；和
(iii)从溶液中充分去除溶剂从而获得稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤i)的溶剂选自下组：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、和叔丁醇、丙酮、甲乙酮、二乙基酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯和乙酸叔丁酯、二乙醚、二甲醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚和1,4-二噁烷、乙腈、丙腈、水和它们的混合物。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤ii)的所述预混剂选自下组：聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇、多元醇(甘露醇)、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅(气相二氧化硅)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、环糊精、明胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、糖和它们的混合物。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤iii)中所述溶剂的去除是通过完全蒸发溶剂、浓缩溶液或蒸馏、喷雾干燥、真空干燥、冻干或冷冻干燥、搅拌薄膜干燥(ATFD)或它们的组合实现。
8.一种药物制剂，包含权利要求1所述的稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是以下形式：片剂、胶囊、粉末、囊片、颗粒、丸剂、片剂内片剂、胶囊内片剂、胶囊内丸剂、胶囊内粉末和胶囊内颗粒。
10.一种用于治疗或抑制HIV整合酶、预防HIV感染的方法，包括给予药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料，和额外的药学上可接受的赋形剂，并任选地与其他抗HIV剂联合。
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