CN101161244A

CN101161244A - 尼莫地平片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101161244A
Application number: CNA2006101171169A
Authority: CN
Inventors: 花逾冬
Original assignee: SHANGHAI SHIKANGTE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI SHIKANGTE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2008-04-16

Abstract

本发明公开了一种尼莫地平片剂，包括以下重量份的组分：尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5～3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5～4.0份、聚乙二醇0.08～0.25份、羟丙基甲基纤维素0.05～0.4份、多糖0.5～2.0份。本发明还公开了该尼莫地平片剂的制备方法，先将尼莫地平用溶剂溶解，加入部分辅料使充分混匀成均相系统，尼莫地平呈分子状态或无定型状态分布，然后再混入部分辅料进行一般片剂制备。本发明尼莫地平片剂具有较高的生物利用度，口服后易被人体充分吸收。

Description

尼莫地平片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种尼莫地平片剂；此外，本发明还涉及该尼莫地平片剂的制备方法。

背景技术

尼莫地平是用于脑血管扩张的有效药物，为临床常用药。经尼莫地平片的制备工艺与之相对应的体外溶出度试验和人体生物利用度比较试验研究证实：因尼莫地平为难溶性药物，不同工艺处方生产的产品在人工胃液中溶出程度有明显差异，服用不同工艺处方生产的尼莫地平制剂后，体内对尼莫地平的吸收利用存在显著性差异，从而影响药物本身应有的疗效。而人工胃液中溶出度与体内吸收生物利用度有相关性。

国内早期的尼莫地平片为通常制剂方法，处方所用辅料仅为淀粉、糊精、羟丙基纤维素等，生产工艺为：粉碎→混合→制粒→压片，此工艺处方生产的尼莫地平片难以被吸收利用。

尽管对尼莫地平片的生物利用度试验已有诸多研究，但未查阅到相关改善处方和生产工艺的具体报导。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种尼莫地平片剂，具有较高的生物利用度，口服后易被人体充分吸收。为此，本发明还提供该尼莫地平片剂的制备方法，克服了通常制剂方法难以使口服尼莫地平被吸收的缺陷。

本发明采用的原料药和辅料均符合《中国药典》和《英国药典》、《美国药典》的规定。

本发明所制得的尼莫地平片剂符合《中国药典》的规定。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种尼莫地平片剂，含有以下重量份的组分：尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5～3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5～4.0份、聚乙二醇0.08～0.25份、羟丙基甲基纤维素0.05～0.4份、多糖0.5～2.0份。

所述的多糖是蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉或糊精。

本发明尼莫地平片剂的组分还包括滑石粉和硬脂酸镁，混入滑石粉、硬脂酸镁并筛选颗粒，可以得到合适颗粒度的颗粒。

本发明还提供上述尼莫地平片剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将尼莫地平用溶剂溶解后混入聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，使充分混匀成均质物。

步骤二：将聚乙烯聚吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、多糖充分混匀，制成预混料。

步骤三：将步骤一得到的均质物再混入由步骤二得到的预混料中，使充分混匀。

步骤四：将步骤三得到的混合物制成颗粒。

步骤五：置干燥器内干燥。

步骤六：混入滑石粉、硬脂酸镁并筛选颗粒，得到合适颗粒度的颗粒。

步骤七：通过压片机制成片。

步骤八：包裹薄膜衣。

其中，步骤一所用的溶剂是无水乙醇和/或二氯甲烷和/或无水丙酮和/或二甲基甲酰胺。

步骤五所述的干燥器是盘架式、双锥式或沸腾式干燥器。

本发明尼莫地平片剂的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服3次，每次1片，每片含尼莫地平30毫克，以半个月为一个疗程，可连续使用2个疗程或更长时间。

本发明具有以下有益效果：本发明用溶剂将。尼莫地平溶解后混入聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素，使充分混匀成均相系统的混合物，尼莫地平呈分子状态或无定型状态分布。而现有的尼莫地平制剂所用的是其他辅料，且其制备方法不经过尼莫地平溶解步骤，所制得的混合物是非均相系统，非均相系统中尼莫地平呈微晶状态分布，二者有显著区别。本发明尼莫地平片剂经体外溶出度试验验证，在人工胃液中溶出度较高，与较高生物利用度同品种比较，体外溶出状况相当；经生物等效性试验验证，与较高生物利用度同品种比较，具有生物等效性，即疗效相当。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步详细的描述：

实施例一：

将800g尼莫地平用5kg无水乙醇溶解，将2kg聚乙烯吡咯烷酮K30、100g羟丙基甲基纤维素和100g聚乙二醇混入，使充分混匀成均质物；另将3kg聚乙烯聚吡咯烷酮、200g羟丙基甲基纤维素、500g乳糖粉混合，使充分混匀，制成预混料；将上述均质物混入上述预混料中，使充分混匀；将此混合物制成颗粒；将制成的颗粒置真空干燥器内干燥至干燥失重3％以下；混入50g滑石粉、50g硬脂酸镁，充分混合均匀，并筛选粒度为20-30目的颗粒，将颗粒通过压片机制成素片，含量为30mg，片重为250mg；将得到的素片用包衣粉包裹上薄膜衣，包衣后片增重3％，得到尼莫地平片。经检验，本发明方法制备的尼莫地平片符合《中国药典》标准。

实施例二：

将80g尼莫地平用500ml无水丙酮、100ml二氯甲烷溶解，将120g聚乙烯吡咯烷酮K30、2g羟丙基甲基纤维素和6.4g聚乙二醇混入，使充分混匀成均质物；另将120g聚乙烯聚吡咯烷酮、2g羟丙基甲基纤维素与40g蔗糖粉混合，使充分混匀，制成预混料；将上述均质物混入上述预混料中，使充分混匀；将此混合物制成颗粒；将制成的颗粒置沸腾干燥器内干燥至干燥失重3％以下；混入5g滑石粉、2g硬脂酸镁，充分混合均匀，并筛选粒度为20-30目的颗粒，将颗粒通过压片机制成素片，含量为20mg，片重为174mg；得到尼莫地平片。

实施例三：

将100g尼莫地平用500ml无水丙酮、100ml二氯甲烷溶解，将350g聚乙烯吡咯烷酮K30、20g羟丙基甲基纤维素和25g聚乙二醇混入，使充分混匀成均质物；另将400g聚乙烯聚吡咯烷酮、20g羟丙基甲基纤维素与200g乳糖粉混合，使充分混匀，制成预混料；将上述均质物混入上述预混料中，使充分混匀；将此混合物制成颗粒；将制成的颗粒置沸腾干燥器内干燥至干燥失重3％以下；混入5g滑石粉、2g硬脂酸镁，充分混合均匀，并筛选粒度为20-30目的颗粒，将颗粒通过压片机制成素片，含量为20mg，片重为174mg；得到尼莫地平片。

以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步详细的描述：

试验例1体外溶出度试验：

按《中国药典》规定的溶出度测定法第二法：取经脱气处理的人工胃液900ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，转速为每分钟75转，取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，立即记时，分别在15、20、30、45、60、70、80、90分钟时取样，立即用微孔滤膜滤过，精密量取10ml置25ml量瓶中，加溶出介质人工胃液稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液，另取尼莫地平对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml，溶解，加溶出介质人工胃液稀释至刻度，精密取5ml置50ml量瓶中，加溶出介质人工胃液稀释至刻度，摇匀，作对照品溶液。分别取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见光光度法，在238nm的波长处分别测定吸光度，计算各时间的溶出度。

实施例一制得的尼莫地平片与通常工艺方法所制得的尼莫地平片在人工胃液中的溶出度比较有显著差异如表1所示：

表1

试验例2人体内生物利用度试验：

选择9名健康志愿者按规范的试验方法服用不同尼莫地平片作生物利用度试验：

(1)9名健康志愿者一般状况：

年龄：19～24岁；性别：均为男性；体重60～74Kg；全面体检状况：良好；精神状态良好，生命体征检查均属正常；试验前停用药物情况：健康志愿者在受试前一个月内未服用过任何药物；健康志愿者在服药前隔夜禁食12小时，次日清晨分别空腹口服不同尼莫地平片剂120mg，饮水150ml。试验采用随机处理方法，将受试者分成3组。在服药后2小时内不喝水，不吃食物，至服药后4小时给予低脂肪标准餐。

(2)给药剂量：

每例受试者口服各试验均为120mg，试验过程有临床医师及临床药师负责监测。

(3)生物标本采集：

受试者在服药前于肘静脉埋入留置管，供取血用。在给药前及给药后10、20、30分钟、1、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0小时取静脉血2ml。

(4)样品测定方法：

血清处理：取血浆0.2ml，加乙酸乙酯1ml，经超声离心取有机层，用氮气吹干，加流动相溶解，取上清液20ul进入HPLC测定。

9名健康志愿者口服本发明实施例一制备的尼莫地平片120mg后的血药浓度如表2所示：

表2

9名健康志愿者口服通常制剂方法所制的尼莫地平片120mg后的血药浓度如表3所示：

表3

经统计学处理，结果表明服用本发明制备尼莫地平片和通常制剂方法所制尼莫地平片的两组志愿者的生物利用度有显著差异。

试验结论：本发明尼莫地平片剂经体外溶出度试验验证，在人工胃液中溶出度较高，与较高生物利用度同品种比较，体外溶出状况相当；经生物等效性试验验证，与较高生物利用度同品种比较，具有生物等效性，即疗效相当。因此，本发明尼莫地平片剂具有较高的生物利用度，口服后易被人体充分吸收。

Claims

1.一种尼莫地平片剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：尼莫地平1份、聚乙烯吡咯烷酮1.5～3.5份、聚乙烯聚吡咯烷酮1.5～4.0份、聚乙二醇0.08～0.25份、羟丙基甲基纤维素0.05～0.4份、多糖0.5～2.0份。

2.如权利要求1所述的尼莫地平片剂，其特征在于，所述的多糖是蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉或糊精。

3.如权利要求1所述的尼莫地平片剂，其特征在于，还包括滑石粉和硬脂酸镁。

4.一种如权利要求3所述的尼莫地平片剂的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：步骤一，将尼莫地平用溶剂溶解后混入聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇，使充分混匀成均质物；步骤二，将聚乙烯聚吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、多糖充分混匀，制成预混料；步骤三，将步骤一得到的均质物再混入由步骤二得到的预混料中，使充分混匀；步骤四，将步骤三得到的混合物制成颗粒；步骤五，置干燥器内干燥；步骤六，混入滑石粉、硬脂酸镁并筛选颗粒，得到合适颗粒度的颗粒；步骤七，通过压片机制成片；步骤八，包裹薄膜衣。

5.如权利要求4所述的尼莫地平片剂的制备方法，其特征在于，步骤一中所用的溶剂是无水乙醇和/或二氯甲烷和/或无水丙酮和/或二甲基甲酰胺。

6.如权利要求4所述的尼莫地平片剂的制备方法，其特征在于，步骤五中所述的干燥器是盘架式、双锥式或沸腾式干燥器。