EA007060B1 - N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы - Google Patents

N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы Download PDF

Info

Publication number
EA007060B1
EA007060B1 EA200400585A EA200400585A EA007060B1 EA 007060 B1 EA007060 B1 EA 007060B1 EA 200400585 A EA200400585 A EA 200400585A EA 200400585 A EA200400585 A EA 200400585A EA 007060 B1 EA007060 B1 EA 007060B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxo
hydroxy
carboxamide
dihydropyrimidine
Prior art date
Application number
EA200400585A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400585A1 (ru
Inventor
Бенедетта Крешенци
Кристина Гарделли
Эстер Муралья
Эмануэла Ници
Федерика Орвьето
Паола Паче
Джованна Пескаторе
Алессия Петрокки
Марко Пома
Майкл Роули
Рита Скарпелли
Винченцо Сумма
Original Assignee
Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007060(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа filed Critical Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа
Publication of EA200400585A1 publication Critical patent/EA200400585A1/ru
Publication of EA007060B1 publication Critical patent/EA007060B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описаны в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ и ингибиторов репликации ВИЧ N-замещенные 5-гидроксипиримидин-6-он-4-карбоксамиды формулы (I), где R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании. Данные соединения полезны для профилактики и лечения ВИЧ инфекций и для профилактики, отсрочки возникновения и лечения СПИДа. Соединения используют против ВИЧ инфекции и СПИДа как сами по себе, так и в виде фармацевтически приемлемых солей. Соединения и их соли могут использоваться в качестве ингредиентов в фармацевтических композициях, необязательно в сочетании с другими антивирусными агентами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Также описаны способы профилактики, лечения и отсрочки возникновения СПИДа и способы профилактики или лечения ВИЧ инфекций.

Description

Настоящее изобретение относится к Ν-замещенным 5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамидам и их фармацевтически приемлемым солям, к их синтезу и их применению в качестве ингибиторов фермента ВИЧ интегразы. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно использовать для профилактики или лечения инфекции, вызванной ВИЧ, и для лечения или отсрочки возникновения СПИДа.
Предпосылки создания изобретения
Ретровирус, называемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент комплексного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита; СПИД) и разрушение центральной и периферической нервной системы. Данный вирус ранее был известен как ЙАУ, НТЙУ-Ш или АКУ. Общей отличительной особенностью репликации ретровирусов является внедрение кодируемой вирусом интегразы провирусной ДНК в геном клетки-хозяина, необходимая стадия репликации ВИЧ в Т-лимфоидных и моноцитоидных клетках человека. Предполагается, что интеграция опосредуется интегразой на трех стадиях: сборка стабильного нуклеопротеинового комплекса с вирусными последовательностями ДНК; отщепление двух нуклеотидов от 3' конца линейной провирусной ДНК; ковалентное связывание удаленного 3' ОН конца провирусной ДНК с шахматообразным срезом, сделанным на целевом сайте хозяина. Четвертая стадия процесса, репаративный синтез полученного разрыва, может осуществляться клеточными ферментами.
Секвенирование нуклеотидов ВИЧ показало присутствие объединенного гена в одной открытой рамке считывания [Ка!пег, й. е! а1., МШп'с. 313,277 (1985)]. Гомология аминокислотной последовательности дает доказательство того, что объединенная последовательность кодирует обратную транскриптазу, интегразу и протеазу ВИЧ [Той, Н. е! а1., ΕΜΒΟ I. 4, 1267 (1985); Ромег, Μ. Ό. е! а1., 8с1епсе, 231, 1567 (1986); Реаг1, й. Н. е! а1., №!иге, 329, 351 (1987)]. Показано, что все три данных фермента являются необходимыми для репликации ВИЧ.
Известно, что некоторые противовирусные соединения, которые действуют как ингибиторы репликации ВИЧ, представляют собой эффективные агенты для лечения СПИДа и подобных заболеваний, включая ингибиторы обратной транскриптазы, такие как азидотимидин (ΑΖΤ) и эфавиренц, и ингибиторы протеазы, такие как индинавир и нелфинавир. Соединения данного изобретения представляют собой ингибиторы ВИЧ интегразы и ингибиторы репликации ВИЧ. Ингибирование интегразы ΐπ уйго и репликации ВИЧ в клетках является непосредственным результатом ингибирования реакции переноса цепи, катализируемой рекомбинантной интегразой ΐπ уйго в ВИЧ-инфицированных клетках. Особым преимуществом настоящего изобретения является высоко специфическое ингибирование ВИЧ интегразы и репликации ВИЧ.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым гидроксипиримидиноновым карбоксамидам. Данные соединения полезны при ингибировании ВИЧ интегразы, профилактике инфицирования ВИЧ, лечении ВИЧ инфекций и при профилактике, лечении и отсрочке возникновения СПИДа и/или АКС, либо в виде соединений как таковых, или в виде их фармацевтически приемлемых солей или гидратов (когда это подходит), или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции, как в сочетании, так и в отсутствие других ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, противоинфекционных агентов, иммуномодуляторов, антибиотиков или вакцин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где К1 представляет собой (1) -н, (2) -С1-4 алкил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -ΟΝ, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -8Ка, -8(=О)Ка, -Ν( КаКь), -С(=О)-Со-4 алкил-Н(КаКь), -Н(Ка)-С(=О)-Со-4алкил-Н(КьКс) , -8О2К1, -Н( )У Ый,
Ва 1
-8О2Н(КаКь), -Н(Ка)-С(=О)Кь, . Н(Ка)-С(=О)Кк или -Ν (Ка)С(=О)С(=О)Н(КаКь) , (3) -Кк, (4) -С 1-4 алкил-Кк, где (1) алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -ΟΝ, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, -Н(КаКь), -Н(Ка)СО2Кь, -Н(Ка)С(=О)-С0-4алкил-Н(КьКс), или -Н(Ка)-С2-4алкил-ОН; и (и) алкил необязательно является монозамещенным заместителем -К8, -Н(Ка)-С(=О)-С0-4алкил-К8,
- 1 007060
-Ы(Ка)-Со.4алкил-К8, -О-СО-4алкил-К8, или -Ы(Ка)-С(=0)-Со.4алкил-К8; где К8 представляет собой (a) арил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -С1-4алкил, -С1-4алкил-ОКа, -С1-4галогеналкил, -0-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, метилендиокси, присоединенный к двум смежным атомам углерода, или фенил;
(b) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкил-ОКа, -С1-4галогеналкил, -0-С1-4алкил, -0-С1-4галогеналкил, оксо или фенил; или (c) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено
1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкилОКа, -С1-4галогеналкил, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -С(=О)-С0-4 алкил-ЫЩЩ13), -8О2Ка, оксо или фенил; или (5) -(СН2)о-з-С(=ОМКа)-(СН2)о-з-Як,
К2 представляет собой -С1-6алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой (1) -ОН, (2) -Ν(Κ3Κ3), где Ка и КЬ представляют собой С1-6 алкил, (3) фенил, который необязательно замещен заместителем, представляющим собой группу -С1-6алкил-Ν (КаКЬ), или -С1-6алкил, замещенный 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О;
(4) 5-8-членный моноциклический гетероцикл, который является насыщенным или ненасыщенным и содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О; где гетероцикл необязательно замещен заместителем, представляющим собой -С1-6 алкил;
при условии, что заместитель -ОН не присоединен в С1-6алкильной группе к атому углерода, который присоединен к кольцевому азоту;
К3 представляет собой -Н;
К4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен:
(ί) арилом, (ίί) конденсированным бициклическим карбоциклом, состоящим из бензольного кольца, конденсированного с С5-С7циклоалкилом, (ΐϊϊ) 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, или (ίν) 9- или 1О-членным конденсированным бициклическим гетероциклом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, где по крайней мере одно из колец является ароматическим, где арил или конденсированный карбоцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -С1-6алкил, -С1-6алкил-ОКа, -С1-6галогеналкил, -О-С1-6алкил, -О-С1-6галогеналкил, -ΟΝ, -ЫО2, -Ν^Κ3), -С1_6алкил-^КаКЬ), -С(=О)^КаКЬ) , -С(=О)Ка, -СОА. -Салкил-СО-К; -ОСОА. -8Ка, -8(=О)Ка, -8О;1Г. -\(К:)8О;К'. -8О2И(КаКЬ), -И(К.а)С(=О)КЬ, -И(К.а)СО2КЬ, -С1_6алкил-И(К.а)СО2КЬ, арил, -С1-6алкил-арил, -О-арил или -Со-6алкил-йе1, где 11е1 представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и 11е1 необязательно является конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, -О-С1-6алкил, -О-С1-6галогеналкил, оксо, или -СО2Ка;
гетероароматическое кольцо или конденсированный бициклический гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-6алкил, -С1-6галогеналкил, -О-С1-6алкил, -О-С1-6галогеналкил, оксо, арил или -С1-6алкил-арил ;
каждый из Ка, КЬ, Кс и К3 независимо представляет собой -Н или -С1-6 алкил;
Кк представляет собой С3-8 циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; бициклический карбоцикл, выбранный из инданила и тетрагидронафтила; 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов независимо выбранных из Ν, О и 8; или бициклический гетероцикл, который представляет собой бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8;
где циклоалкил, арил, бициклический карбоцикл, насыщенное гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо или бициклический гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой:
(1) галоген, (2) -ОН,
- 2 007060 (3) -ΟΝ, (4) -С1-4галогеналкил, (5) -С1-4алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -ОН, -ΟΝ, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ва, -8Ва, -8(=О)Ва, -Ν(ΙΓΗ'-С(=О)-(СН2)0-2Н(КаКь), Н(На)-С(О)-(СН2) 2Ν (КьКс), -8О2Ва, -Н(На)5О2Н''. -8ОЛ' (КаКь) или -Н(На)-С(Н'') =О, (6) -О-С1-4галогеналкил, (7) -О-С1-4алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -ОН, -СН, -О-С1-6алкил, -О-С1-6галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -8ка, -8(=О)Ва, -Ν(ΙΤΗ ). -С( ОмСН2) 2Ν(ΙΤΗ Н(На)-С(О)-(СН2) 2Н(Н''Нс). -5О21С. -Н(На)5О2Н''. -80^(411) или -Н(На)-С(Н ) =О, (8) -НО2, (9) оксо, (10) -С(=О)Ка, (11) -СОЮ;
(12) -8Ва, (13) -8(=О)Ва, (14) -Ν(ΙΤΗ ).
(15) -С(О)Н(НаН ).
(16) -С(=О)-С1-балкил-Н(КаКь), (17) -Н(На)С( О)Н .
(18) -8О.Ю;
(18) ЮОЛ'ИТН (19) А'ЩЮОЮ, (20) -Вт, (21) -С1-4алкил-Кт, (22) -(СН2)о-2-Н(Ка)-(СН2)о-2-Кт, (23) -(СН2)о-2-О-(СН2)о-2-Кт, (24) -(СН2)о-2-8-(СН2)о-2-Кт, (25) -(СН2)о-2-С(=О)-(СН2)о-2-Кт, (26) -С(=О)-О-(СН2)о-2-Кт, (27) -С(О)Н(На)-1С или (28) -С(О)-С( ОЮИТН ); и каждый К.1 независимо представляет собой С3-7 циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где любой N необязательно окислен с образованием Νоксида; или бициклический гетероцикл, который представляет собой бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; где циклоалкил или арил, определенные в Кт, необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4алкил, -С1-4галогеналкил, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, -ΝΙΚΗ1’), фенил или - (СН2)1-2--фенил;
насыщенное гетероциклическое кольцо, определенное в Кт, необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -С1-4алкил, необязательно замещенный -ОС1-4алкилом, -С1-4галогеналкил, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, оксо, фенил, -(СН2)1-2-фенил, -С(=О) фенил, -СО2-фенил, -СО2-(СН2)1-2фенил, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; и гетероароматическое кольцо или бициклический гетероцикл, определенные в Кт, необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, оксо, фенил или - (СН2)1-2-фенил; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, и способы получения таких фармацевтических композиций. Настоящее изобретение дополнительно включает способы лечения СПИДа, способы отсрочки возникновения СПИДа, способы профилактики СПИДа, способы профилактики инфицирования ВИЧ и способы лечения инфекции, вызванной ВИЧ.
Другие варианты осуществления, аспекты и отличительные особенности настоящего изобретения или будут описаны далее, или будут очевидны из последующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.
- 3 007060
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает Ν-замещенные гидроксипиримидиноновые карбоксамиды, указанной выше формулы (I). Данные соединения и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой ингибиторы ВИЧ интегразы.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I) где В1 представляет собой (1) -н, (2) -С1-4алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, -С(=О)Ва, -СО2Ва, -Ν(ΒαΒ5) или -С(=О)(СН2)о-2-ЖВаВь), (3) -Вк, (4) -(СН2)1-4-Вк, где:
(ί) фрагмент -(СН2)1-4-необязательно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил или -Ы(ВаВЬ), и (й) фрагмент -(СН2)1-4-необязательно является монозамещенным заместителем -В8 или -Ы(Ва)(СН2)1-2-В8, где В8 представляет собой (а) фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкил-ОВа, -С1-4галогеналкил, -О-С1-4алкил или -О-С1-4 гало геналкил;
(b) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкил-ОВа, -С1-4галогеналкил, -О-С1-4алкил или -О-С1-4галогеналкил; или (c) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено
1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкилОВа, -С1-4галогеналкил, -О-С1-4алкил, -О-С1-4галогеналкил, -С(=О)Ва или -СО2Ва, (5) -С(=О)ЖВа)-(СН2)о-3-Вк, (6) -С(СН3^(Ва)С(=О)ВЬ, (7) -С(СН3ЖВа)С(=О)Вк или (8) -С(СН3ЖВа)С(=О)С(=ОМВЬВс);
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), где В2 представляет собой метил;
В4 представляет собой -СН2-фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4алкил, -С1-4фторалкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4фторалкил, - (СН;)—\(1ЫВ) 8О;В. -(СН2)о-2-СО2Ва, -(СН;) ;-\(1В:)СО;1В. -\О;. -8Ва, -Ы(ВаВЬ) или фенил; и каждый из Ва и ВЬ независимо представляет собой Н или -С1-4алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Следует понимать, что дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают, но не ограничиваются указанным, соединения формулы I, где каждый из двух или трех, или более из заместителей В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В4, Вк и Вт независимо определены в соответствии с их определе ниями, приведенными в одном из вариантов осуществления или его аспекте, указанных выше, или в со ответствии с его определениями в одном из вышеуказанных классов, или подклассов, или их отличительных особенностей. Любая из всех возможных комбинаций данных переменных в формуле I представляет собой дополнительные варианты осуществления, включенные в объем настоящего изобретения.
Аспектом настоящего изобретения является соединение, выбранное из группы, включающей №(2-этоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
№(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
№(2,3-диметоксибензил)-2-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-2-{4-[(диметиламино)метил] фенил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил] - 1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
- 4 007060
М-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(диметиламино)(фенил)метил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-2-[(4-формилпиперазин-1-ил)(фенил)метил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-{ фенил[(пиридин-3-илметил)амино]метил}-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-бензил-1-[2-(диметиламино)этил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
1- [2-(диметиламино)этил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2- бензил-Ы-(2,3-диметоксибензил)-1-[2-(диметиламино)этил]-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-{4-[(2-пиридин-3-илпиперидин-1-ил)метил]фенил}-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-метилбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
5-гидрокси-Ы-[(1К,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-1-метил-2-{4-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(4-{[(2К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(4-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]метил}фенил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-бензил-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-(2-морфолин-4-илэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
1- [2-(диметиламино)этил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2- бензил-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,6-дигидропиримидин-
4-карбоксамид;
2-бензил-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
2-(1 -бензилпиперидин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-
4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпиперидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
2-(1-бензилпиперидин-3 -ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
№(2,3-диметоксибензил)-1-[2-(диметиламино)этил]-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
№(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,6-дигидропиримидин-4- 5 007060 карбоксамид;
Ш-(4-фторбснзил) -5-гидрокси-1-метил-Ы2- (2-морфолин-4-илэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-
2,4-дикарбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-[3-(пирролидин-1-илметил)бензил] - 1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-{3-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-{2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-пирролидин-2-ил-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
М4-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-Ы2-(пиридин-2-илметил)-1,6-дигидропиримидин-
2,4-дикарбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
2-(2,2-диметоксиэтил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
2-(2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)этил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1 -(К,Ы-диметилглицил)пиперидин-2-ил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
трет-бутил (2§,4К)-4-(бензилокси)-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат;
трет-бутил (28,4К)-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
2-[(2§,4К)-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(28,4К)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(2§,4К)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2§,4К)-4-(бензилокси)-1-метилпирролидин-2-ил]-М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2§,4К)-1-бензоил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1 -(К,Ы-диметилглицил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-бензоил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-
2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
трет-бутил 3 -(4-{ [(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4
- 6 007060 карбоксамид;
(+)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
(-)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-этил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-бензоилпиперидин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-бензоилпирролидин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпирролидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
2-[(28,4К)-4-(бензилокси)-1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1-(диметиламино)-2-фенилэтил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К)-1-бензоил-4-гидроксипирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изобутил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изопропил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1-(М,М-диметилглицил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{1-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпиперазин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
2-(1-бензоил-4-метилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]- 1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
2-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(4-метилморфолин-3-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1,4-диметилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К)-1-ацетил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изоникотиноилпирролидин-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{1-[(этиламино)карбонил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пирролидин-2ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К)-1 -ацетил-4-гидроксипирролидин-2-ил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1-(анилинокарбонил)пирролидин-2-ил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-диги
- 7 007060 дропиримидин-4-карбоксамид;
2-(4-этил-1-метилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(1-оксидопиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(4В)-3 -ацетил-1,3-тиазолидин-4-ил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилтиоморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-[4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиразин-2-илкарбонил) пирролидин-2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-Ы-[4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(3 -ацетил-1,3-тиазолидин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1 -(ацетиламино)-1-метилэтил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-Ы-(2-этоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(4-ацетил-1 -метилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-метил-4-(пиразин-2-илкарбонил)пиперазин-2-ил]-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-гидрокси-1-метил-Ы-[2-(метилтио)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-{1-[(1 Н-имидазол-5-илкарбонил)амино ]-1 -метилэтил}-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1-бензоил-4-(пиразин-2-илкарбонил)пиперазин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(4-бензоил-1 -метилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[4-(бензилокси)-1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-5-гидрокси-Ы-(2-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ν1-[1-(4-{ [(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)-1-метилэтил]-Ы2,Ы2-диметилэтандиамид;
2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-№[2-(диметиламино)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[4-гидрокси-1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-6оксо-1, 6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№[1-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)1-метилэтил]имидазо [2,1 -Ь][ 1,3]тиазол-6-карбоксамид;
2-[(28,48)-1-ацетил-4-фторпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-метил-4-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил] амино }этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ν1-{1-[4-({ [4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]амино }карбонил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]- 1-метилэтил}-№,№-диметилэтандиамид;
2-(4-ацетил-1,2-диметилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиримидин-4-илкарбонил)пирролидин-2-ил]- 8 007060
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиримидин-5-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-метил-1-[(1Н-пиразол-5-илкарбонил)амино]этил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2К,4К)-1 -ацетил-4-метоксипирролидин-2-ил]-Ы- (4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-{1-[4-({[4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]амино }карбонил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]- 1-метилэтил} имидазо [2,1 -Ь][1,3]тиазол-6-карбоксамид;
2-[(2К,4К)-1-бензоил-4-метоксипирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[4-(изопропилсульфонил)-1-метилпиперазин-2-ил]-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1,2-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(2§,4К)-4-метокси-1-метилпирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(метилсульфонил)ацетил]пирролидин-2-ил}-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28)-1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2К,4К)-1 -ацетил-4-этоксипирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2§)-4,4-дифтор-1-метилпирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридазин-3-илкарбонил)пирролидин-2ил]- 1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[морфолин-4-ил(оксо)ацетил]амино }этил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{(2К,4К)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]-4-метоксипирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2§)-4,4-дифтор-1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{(2§, 4§)-1-метил-4-[(метилсульфонил)амино]пирролидин-
2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{1-[(диметиламино)сульфонил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{(2К,4К)-4-этокси-1-[(метиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-
1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(2§)-4,4-дифтор-1-(пиридазин-3-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28)-4,4-дифтор-1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{(2§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-
1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[морфолин-4-ил(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{(2§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{(2§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гидрокси-
1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы1-[1-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)-1 -метилэтил]-Ν 1 ,Ы2,М2-триметилэтандиамид ;
2-[(2§)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-Ы-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№(4-фторбензил)-2-[(28,4§)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{(2§,4§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]-4-фторпирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-
1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
№-[1-(4-{[(3-хлор-4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропирими
- 9 007060 дин-2-ил)-1-метилэтил]-№,№-диметилэтандиамид;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другим аспектом настоящего изобретения является соединение, выбранное из группы, включающей
М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К.)-1-бензоил-4-гидроксипирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(1-оксидопиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
2-[(28,4К.)-4-(бензилокси)-1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил- 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
(+)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
(-)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил] - 1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К.)-1-бензоил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К.)-1-ацетил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изоникотиноилпирролидин-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1,4-диметилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пирролидин-2ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(1 -бензоилпирролидин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(4К)-3 -ацетил-1,3-тиазолидин-4-ил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-{1-[(этиламино)карбонил]пирролидин-2-ил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-(4-этил-1-метилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(28,4К.)-4-(бензилокси)-1-метилпирролидин-2-ил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-
2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[1-(диметиламино)-2-фенилэтил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
2-[(диметиламино)(фенил)метил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другим аспектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой Ν1-[1-(4
- 10 007060 {[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]-Ы2,Ы2-диметилэтандиамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой N-(4фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-метил-1-{[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]амино}этил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:
(a) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтическую композицию (а), содержащую №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1метил-1-{ [(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]амино }этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
(c) Способ ингибирования ВИЧ интегразы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
(ά) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
(е) Способ (с), где субъекту вводят эффективное количество №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил2-{1 -метил-1-{ [(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]амино }этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
(ί) Способ (ά), где субъекту вводят эффективное количество №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил2-{1 -метил-1-{ [(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]амино }этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
(д) Способ ингибирования ВИЧ интегразы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции (Ь).
(11) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции (Ь).
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению (ί) для применения с целью, (п) для применения в качестве лекарственного средства для или (ш) для применения при получении лекарственного средства для: (а) ингибирования ВИЧ протеазы, (Ь) профилактики или лечения инфекции, вызванной ВИЧ или (с) профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа. В данных применениях соединения настоящего изобретения необязательно могут использоваться в сочетании с одним или несколькими агентами для лечения ВИЧ/СПИД, выбранными из ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, противоинфекционных агентов и иммуномодуляторов.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, указанные выше, и применения, указанные выше в предшествующем абзаце, где используемое соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, указанное в одном из вариантов осуществления, аспекте, классе, подклассе или отличительной особенности описанных выше соединений. Во всех вариантах осуществления соединение необязательно может использоваться в виде его фармацевтически приемлемой соли.
Как использовано в данном описании термин «С1-6алкил» (или «С1-С6алкил») означает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и включает все изомеры гексильного алкила и пентильного алкила, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин «С1-4алкил» означает н-, изо-, втор и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил.
Термин «Со», как он используется в выражениях, таких как «С0-6алкил» означает прямую ковалентную связь. Например, когда В1 в соединении I представляет собой -С0-6алкил-О-С0-6алкил-Вк, то В1 представляет собой -О-Вк, когда обе алкильные группы представляют собой Со алкил. Аналогично, когда целое число, определяющее наличие определенного числа атомов в группе равно нулю, это означает, что смежные с ней атомы соединены непосредственно связью.
Термин «-С1-6алкил-» относится к С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группе, как только что определено, которая является двухвалентной. Она альтернативно может упоминаться как «С1-6алкилен» или «С1-6алкандиил». Представляющий особый интерес с точки зрения изобретения класс алкиленов это -(СН2)1-6- и подклассы, представляющие особый интерес, включают -(СН2)!-4, -(СН2)1-2- и -СН2-.
Термин «С2-5алкинил» (или «С2-С5алкинил») означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, и включает все изомеры пентинила, а также 1-бутинил,
2-бутинил, 3-бутинил, 1-пропинил, 2-пропинил и этинил (или ацетиленил). Аналогичные термины, такие как «С2-3алкинил», имеют аналогичное значение.
Термин «С3-8циклоалкил» (или «С3-С8циклоалкил») означает циклическое алкановое кольцо, имеющее в сумме от трех до восьми атомов углерода (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Выражения «С3-7циклоалкил», «С3-6циклоалкил», «С5-7циклоалкил» и тому подобные имеют аналогичные значения.
- 11 007060
Термин «С3-7азациклоалкил» (или «С3-С7азациклоалкил») означает насыщенное циклическое кольцо, содержащее одни атом азота и от трех до семи атомов углерода (т.е. азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил).
Термин «галоген» (или «гало») относится к атома фтора, хлора, брома и иода (альтернативно упоминается как фтор, хлор, бром и иод).
Термин «С1-6галогеналкил» (который альтернативно может упоминаться как «С1-С6галогеналкил» или «галогенированный С1-С6алкил») означает С1-С6линейную или разветвленную алкильную группу, как определено выше, содержащую один или несколько галогеновых заместителей. Термин «С1-4галоген алкил» имеет аналогичное значение. Термин «С1-6фторалкил» имеет аналогичное значение за исключением того, что галогеновые заместители ограничены фтором. Подходящие фторалкилы включают ряд (СН2) 0-4СГ3 (т.е. трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифтор-н-пропил и т.д.).
Термин «карбоцикл» (и его варианты, такие как «карбоциклический» или «карбоциклил»), как он использован в данном описании, относится к (1) С3-С8моноциклическому, насыщенному или ненасыщенному кольцу, (ΐΐ) С7-С12; бициклической кольцевой системе или (ΐΐΐ) С11-С16трициклической кольцевой системе, где каждое кольцо в (и) или (ΐΐΐ) является независимым или конденсированным с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остатку молекулы по любому атому углерода, если это приводит к стабильному соединению. Конденсированные бициклические карбоциклы представляют собой подкласс карбоциклов; т.е. термин «конденсированный бициклический карбоцикл» обычно относится к С7-С10бициклической кольцевой системе, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, и два смежных атома углерода участвуют совместно в образовании колец в кольцевой системе. Термин конденсированные трициклические карбоциклы имеет аналогичное значение. Подклассом конденсированных бициклических карбоциклов являются такие бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, а другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, присоединенным через любой атом углерода, что приводит к стабильному соединению. Иллюстративные примеры данного подкласса включают следующее:
Термин «арил» относится к ароматическим моно- и поликарбоциклическим кольцевым системам, где отдельные карбоциклические кольца в полициклической системе конденсированы или присоединены друг к другу через простую связь. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил.
Термин «гетероцикл» (или его различные варианты, такие как «гетероциклический» или «гетероциклил») в широком смысле относятся к (1) 4-8-членному, насыщенному или ненасыщенному моноциклическому кольцу, (ΐΐ) 7-12-членной бициклической кольцевой системе или (ΐΐΐ) 11-16-членной трициклической кольцевой системе; где каждое кольцо в (ΐΐ) или (ΐΐΐ) является независимым или конденсированным с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным и моноциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или трициклическая кольцевая система содержит один или несколько гетероатомов (например от 1 до 6 гетероатомов или от 1 до 4 гетероатомов), выбранных из Ν, О и 8, и дополнение из атомов углерода (моноциклическое кольцо обычно содержит по крайней мере один атом углерода и кольцевая система обычно содержит по крайней мере два атома углерода); и где любой один или несколько из гетероатомов азота или серы необязательно может быть окисленным, и любой один или несколько из азотных гетероатомов необязательно может быть кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому из гетероатомов или атому углерода при условии, что такое присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Когда в гетероциклическом кольце имеются заместители, следует понимать, что заместители могут быть присоединены к любому атому кольца, или к гетероатому, или к атому углерода, при условии, что в результате образуется стабильная химическая структура.
Насыщенные гетероциклы образуют подкласс гетероциклов, т.е. термин «насыщенный гетероцикл» обычно относится к гетероциклу, как это определено выше, в котором вся циклическая система целиком (или моно- или полициклическая) является насыщенной. Термин «насыщенное гетероциклическое кольцо» относится к 4-8-членному насыщенному моноциклическому кольцу, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Иллюстративные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).
Гетероароматические соединения образуют другой подкласс гетероциклов, т.е. термин «гетероаро
- 12 007060 магический» (альтернативно «гетероарил») обычно относится к гетероциклу, как это определено выше, в котором вся циклическая система целиком (или моно- или полициклическая) представляет собой ароматическую кольцевую систему. Термин «гетероароматическое кольцо» относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Иллюстративные примеры гетероароматических колец включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил (или тиофенил), тиазолил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил.
Иллюстративные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изо индолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил (т.е.
), имидазо(2,1Ь)(1,3)тиазол (т.е.
бензо-1,3-диоксолил (т.е. ). В некоторых контекстах альтернативно упоминается как фенил, имеющий в качестве заместителя метилендиокси группу, присоединенную к двум смежным атомам углерода.
Иллюстративные примеры трициклических гетероциклов включают фенотиазинил, карбазолил, бета-карболинил, тетрагидро-бета-карболинил, акридинил, феназинил и феноксазинил.
Если специально не оговорено другого, термин «ненасыщенное кольцо» означает частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, выражение «ненасыщенный моноциклический С6карбоцикл» относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу.
Если специально не оговорено другого, включены все упомянутые здесь диапазоны. Например, гетероцикл, описанный как содержащий от «1 до 4 гетероатомов» означает, что гетероцикл может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома.
Когда любая переменная (например, Ка, КЬ, Кс, Кк и т.д.) существует более одного раза в любом компоненте или в формуле I или в любой другой формуле, обозначающей и описывающей соединения по изобретению, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определения при каждом другом появлении. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин «замещенный» (например, как в случае выражения «арил, который необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями...») включает моно- и поли-замещение названным заместителем в той степени, когда такое единственное или множественное замещение (включая множественное замещение в одном и том же месте) является химически допустимым.
Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и могут существовать, за исключением специально оговоренных случаев, в виде смеси стереоизомеров или индивидуальных диастереоизомеров, или энантиомеров, при этом все изомерные формы включены в настоящее изобрете ние.
Ν-замещенные гидроксипиримидиноновые соединения настоящего изобретения могут также существовать в виде таутомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все таутомеры гидроксипиримидиноновых соединений формулы I, как по отдельности, так и в виде смесей.
Соединения настоящего изобретения полезны при ингибировании ВИЧ интегразы, профилактике и лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и профилактике, лечении и отсрочке возникновения последующего патологического состояния, такого как СПИД. Профилактика СПИДа, лечение СПИДа, отсрочка возникновения СПИДа и профилактика или лечение инфекции, вызванной ВИЧ, определены как включенные, но не ограничиваясь указанным, в лечение широкого диапазона состояний ВИЧ инфицирования: СПИД, АКС (СПИД-ассоциированный комплекс), как симптоматический, так и асимптоматический, и фактическое или потенциальное действие ВИЧ. Например, соединения данного изобретения полезны при лечении ВИЧ инфекции после предполагаемого в прошлом воздействия ВИЧ при переливании крови, замене жидкостей тела, покусах, случайном уколе иглой или дей ствии на кровь пациента во время хирургического вмешательства.
Соединения данного изобретения полезны для подготовки и осуществления скрининговых анализов для антивирусных соединений. Например, соединения данного изобретения можно использовать для выделения ферментных мутантов, которые представляют собой превосходные инструменты отбора более эффективных противовирусных соединений. Кроме того, соединения данного изобретения полезны для выявления или определения сайта связывания других противовирусных агентов с ВИЧ интегразой, например, с использованием конкурентного ингибирования. Таким образом соединения данного изобретения представляют собой коммерческие продукты для продажи в этих целях.
Соединения, иллюстрирующие настоящее изобретение, были протестированы как ингибиторы в анализе на активность переноса цепи интегразой. Анализ проводили в соответствии с методикой, описанной \Уо1Гс. А. Ь. е! а1., ΤΥπόΙ. 1996, 70: 1424-1432, для рекомбинантной интегразы, за исключением
- 13 007060 того, что (ί) в анализе использовали предварительно собранные комплексы интегразы переноса цепи; (и) реакцию переноса цепи проводили в присутствии ингибитора в 2,5 мМ МдС12 с использованием от 0,5 до 5 нМ 3'МТС меченного целевого субстрата ДНК, как описано в УО02/30930 и (ш) продукты переноса цепи обнаруживали с использованием конъюгированного с щелочной фосфатазой антитела против МТС и хемолюминесцентного субстрата щелочной фосфатазы. Иллюстративные соединения (например, соединения, указанные ниже в табл. 1), протестированные в анализе интегразы, продемонстрировали, 1С50, составляющую 5 микромолей или менее этого.
Дополнительное описание по проведению анализа с использованием предварительно собранного комплекса представлено в Нахнба е! а1., 1Упо1. 1997, 71: 7005-7011; Нахнба е! а1., Игид Ие^ди и ЭЕсоуегу 1997, 15: 17-24; и Нахиба е! а1., Зсьеисе 2000, 287 : 646-650.
Некоторые соединения, проиллюстрированные в настоящем изобретении, также были протестированы в анализе на ингибирование острой ВИЧ инфекции Т-лимфоидных клеток, проводимом в соответствии с Уасса, 1. Р. е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8сг И8А 1994, 91: 4096. Данные соединения продемонстрировали 1С95, составляющую примерно 20 микромолей или менее.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения, и которая не является нежелательной с биологической или какой-либо еще точки зрения (например, не является токсичной, ни вредной для реципиента по другой причине). Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, образовываться при смешивании раствора соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Когда соединения настоящего изобретения содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция или магния) и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Также в случае присутствия группы кислоты (-СООН) или спиртовой группы, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры для модификации растворимости или характеристик гидролиза соединения.
В целях профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально (выключая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или методы инфузии), с помощью ингаляционного распыления или ректально, в виде единичной дозы фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и переносчики.
Термин «введение» и его варианты (например, «введение соединения») при упоминании соединения изобретения означает обеспечение индивидуума, нуждающегося в лечении, соединением или пролекарством соединения. Когда соединение изобретения или его пролекарство предусматриваются для лечения в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами (например, противовирусными агентами, используемыми для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа) следует понимать, что термин «введение» и каждый из его вариантов включают одновременное и последовательное обеспечение субъекта соединением или пролекарством и другими агентами.
Как использовано в данном описании, подразумевается, что термин «композиция» охватывает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который представляет собой результат, непосредственно или косвенно, объединения определенных ингредиентов в определенных количествах.
Под выражением «фармацевтически приемлемый» подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не должны быть вредными для реципиента.
Термин «субъект» (альтернативно упоминаемый в данном описании как «пациент»), как он использован в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин «терапевтически эффективное количество», как он использован в данном описании, означает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клинический врач, и который включает ослабление симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к форме свободной кислоты или свободного основания соединения.
Фармацевтические композиции могут быть в виде перорально-вводимых суспензий или таблеток, или капсул, назальных спреев, стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций, или в виде суппозиториев. Данные композиции могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и содержать хорошо известные в данной
- 14 007060 области эксципиенты. Подходящие способы и ингредиенты описаны в монографии Кешт§1оп'8 РйагшасеиИса! 8с1епсез, 18111 ебйюп, ебйеб Ьу А. К. Оеппаго, Маск РиЬИзЫпд Со., 1990, которая включена в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединения данного изобретения можно вводить перорально в диапазоне дозировки от 0,001 до 1000 мг/кг веса тела млекопитающего (например, человека) в сутки в виде однократной дозы или разделенных доз. Один из предпочтительных диапазонов дозировки составляет от 0,01 до 500 мг/кг веса тела перорально в виде однократной или разделенной дозировки. Другой предпочтительный диапазон дозировки составляет от 0,1 до 100 мг/кг веса тела перорально в виде однократной или разделенной дозировки. Для перорального введения композиции могут быть представлены в виде таблеток или капсул, содержащих от 0,1 до 500 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Конкретный уровень дозировки и частота дозировки для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания и терапии, которой подвергается хозяин.
Как указано выше, настоящее изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения, ингибирующих ВИЧ интегразу, вместе с одним или несколькими агентами, используемыми для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа. Например, соединения данного изобретения можно эффективно вводить или в периоды предварительного воздействия и/или последующего воздействия в сочетании с эффективными количествами одного или нескольких ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или вакцин, используемых для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа. Подходящие противовирусные агенты включают перечисленные в следующей таблице:
Противовирусные агенты
Название лекарственного средства Производитель Торговое название и/или месторасположение Показание (активность)
Абакавир СИ 1592 1592и89 С1ахо ИеНсоме (ΖΙΑΟΕΝ®) ВИЧ инфекция, СПИД, 7ХКС (ηΚΤΙ)
Абакавир+ ламивудин+ зидовудин С1ахо5м11ЬКИпе (ΤΚΙΖίνίΚ®) ВИЧ инфекция, СПИД, 7ХКС (ηηΚΤΙ)
Ацеманнан Сагггпдбоп ЬаЬс (ΐΓνΐης, ТХ) 7ХКС
АСН 126443 АсЫШоп РНагм. ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор нуклеозидной ч обратной транскриптазы)
Ацикловир ВиггоидЬз ИеНсоме ВИЧ инфекция, СПИД, АКС в сочетании с ΑΖΤ
АР-439 Тапох Вгозузбемз ВИЧ инфекция, СПИД, 7ХКС
Αϋ-519 Тапох Вгозузбемз ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Адефовир дипивоксил 05 840 СНеаб ВИЧ инфекция, СПИД, 7ХКС (ΚΤΙ)
7X1-721 ЕбЫдеп (Ьоз 7Хпде1ез, СА) АКС, РОЬ, ВИЧ положительный, СПИД
ТХльфа-интерферон С1ахо Ие1соме Саркома Капоши, ВИЧ в сочетании с ΚβΡΓΟνΪΓ
ΑΜΏ3100 АпогМеЗ ВИЧ инфекция, СПИД, 7ХКС (антагонист СХСК4)
ТХмпренавир 141 И94 ОИ 141 О1ахо ИеНсоме (ΑΟΕΝΕΚΑ5Ε®) ВИЧ инфекция, СПИД, 7ХКС (ΡΙ)
ТХнзамицин ЪМ 427 Абгга ЬаЬогабоггез (ОиЬИп, ОН) ЕгЬашопб (8бат£огс1, АКС
- 15 007060
СТ)
Антитело, которое нейтрализует рН лабильный альфааберратный интерферон Апуапсес} ВтоЬДегару Сопсербз (ВоскуШе, ΜΌ) СПИД, АВС
АВ177 Агопех РЬагт ВИЧ инфекция, СПИД, АВС .
Атазанавир (ВМЗ 232632) Вг1з1:о1-Муегз- ЗдитЬЬ (ΖΒίνΑΌΑ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
Бета-флуоро-άάΑ ЫаЬ'1 Сапсег ТпзЫЬиЬе Связанные со СПИДом заболевания
ΒΜ3-232623 (СОР-73547) Вг1збо1-Муегз ЗчитЬб/ИоуагЫз ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
ΒΜ3-234475 (СОР-61775) Вг1зЪо1-Муегз ЗдигЬЬ/ЫоуагЫз ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
Каправидин (АС-1549,3-1153) ΡίίζβΓ ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ППВТ1)
С1-1012 ^агпег-ДатЬегР ВИЧ-1 инфекция
кидофовир СНеаб Зстепсе ЦМВ (цитомегаловирус) ретинит, герпес, вирус бородавки человека
Курдлан сульфат АЛ РПагта, США ВИЧ инфекция
Имму н о гл о би н цитомегаловируса МесПттипе ЦМВ ретинит
Цитовен ганцикловир Зупбех Угрожающий зрению ЦМВ, периферический ЦМВ ретинита
Делавирдин РЬагтасха-ирз οϊιη (ВЕЗСВ1РТОВ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ηηΒΤΙ)
Декстран сульфат иепо Егпе СЬет. Ιηά. Όϋά. (Осака, Япония) СПИД, АВС, ВИЧ положительный асимптоматический
сШС (зальцитабин, дидеоксицитидин) Но££тап-1а ВосЬе (ΗΐνΐΌ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (πΒΤΙ)
άάΐ Дидеоксиинозин Вг1збо1-Муегз 3ςϋϊΌ6 (νΐΌΕΧ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС; сочетание с ΑΖΤ/64Τ (ηΒΤΙ)
СРС 681 & БРС 684 БиРопЬ ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
ΌΡΟ 961 & ΌΡΟ 083 ВиРоп!: ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ηπΒΤΒΙ)
эмвирин Тг1апд1е РЬагтасеиС1са1з (ΟΟΑΟΤΙΝΟΝ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы)
ЕЫ0 Е1ап Согр, РЪС (СагпезуШе, СА) ВИЧ инфекция '
Эфавиренц ВиРопб (ЗиЗТГУА®) ВИЧ инфекция, СПИД,
- 16 007060
(ϋΜΡ 266) Мегск (3ΤΟΟΒΙΝ®) АВС (ηηΒΤΙ)
Фамцикловир ЗтФбН КИпе Опоясывающий лишай, простой герпес
эмтрицитабин ТгФапд1е РДагтасеик1са1з (СОУ1ВАС1Ь®) Етогу υηίνβΓδίΐγ ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ηΒΤΙ)
эмвирин Тг1апд1е РЬагтасеиб1са1з (ΟΟΑΟΤΙΝΟΝ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы)
ΗΒΥ097 НоесНзб Маггоп Воиззе1 ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ηηΒΤΙ)
гиперицин νίΜΒχ РНагт ВИЧ инфекция, СПИД, АВС
Рекомбинантный бетаинтерферон человека ТглЛоп Втозстепсез (А1теба, СА) СПИД, саркома Калоши, АВС
Интерферон альфа-пЗ Тп-ЬегТегоп Зстепсез АВС, СПИД
индинавир Мегск (ΟΒΙΧίνΑΝ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС, асимптоматический ВИЧ положительный, также в сочетании с ΑΖΤ/άάΙ/άάΟ
1313 2922 1313 РЬагтасеиб1са1з ЦМВ ретинит
ДЕ2147/АС1776 Адоигоп ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
ΚΝΙ-272 N36'1 Сапсег 1пзГП:и1:е ВИЧ-связанные заболевания
Ламивудин, ЗТС 01ахо ИеНсоте ВИЧ инфекция, СПИД, АВС; также с ΑΖΤ (ПВТ1)
лобукавир Вг1з1:о1-Муегз ЗдигЬЬ ЦМВ инфекция
Лопинавир (АВТ-378) АЬЬобб ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
Лопинавир+ритонавир (ΑΒΤ-378/г) АЬЬокб (КАЬЕТВА®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
Мозенавир (ОМР-450) ΑνίΏ (СатЦеп, Ш) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
нелфинавир Адоигоп (У1ВАСЕРТ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ΡΙ)
невирапин ВоеНеггпдег 1пд1еНе1т (νίΚΑΜϋΝΕ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ηηΒΤΙ)
новапрен ЫоуаТегоп ЬаЬз, 1пс. (Акгоп, ОН) Ингибитор ВИЧ
Пентафусаид Т-20 ТггтегФз ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор слияния)
- 17 007060
Пептид Т октапептидная последовательность Реп1зи1а ЬаЬз (Ве1топ£, СА) СПИД
РЕО 542 Ргодепгсз ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ингибитор присоединения)
РЕО 140 Ргодептсз ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ингибитор сорецептора ССЕ5)
Тринатрий фосфонформиат Азкга РПагт. РгобисСз, 1пс ЦМВ ретинит, ВИЧ инфекция и другие ЦМВ инфекции
ΡΝυ-140690 РЬагтас1а ирзоНп ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ΡΙ)
пробукол Уугех ВИЧ инфекция, СПИД
ЕВС-СО4 ЗЬе££1е1б Меб.ТесЬ (НоизРоп ТХ) ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС
Ритонавир (АВТ-538) АЬЬоРР (ΕΙΤΟΝΑνίΕ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ΡΙ)
саквинавир НоТйпапп-ЪаЕосДе (ГОЕТОУАЗЕ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ΡΙ)
Ставудин; с!4Т дидегидродеокситимидин Вг1з1о1-Муегз Зци1ЬЬ (ΖΕΕΙΤ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ηΕΤΙ)
Т-1249 Тгппегтз ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ингибитор слияния)
ТАК-77 9 Такеба ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (инъецируемый антагонист ССЕ5 рецептора)
тенофовир СНеаб (νΐΕΕΑϋ®) ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ηΕΤΙ)
Типранавир (ΡΝυ-140690) ВоеЬггпдег 1пде1Ье1т ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ΡΙ)
ТМС120&ТМС-125 ТИэокес ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ηηΕΤΙ)
ТМС-126 ТИэокес ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС (ΡΙ)
валацикловир С1ахо ИеНсоше Генитальный простой герпес и цитомегалавирусные инфекции
Виразол рибавирин Убгакек/ЮЫ (Созка Меза, СА) Асимп т ома тич е с кий ВИЧ положительный, ΙΑ3, АЕС
Зидовудин; ΑΖΤ С1ахо ИеНсоше (ЕЕТЕОУ1Е®) ВИЧ инфекция, СПИД, АЕС, саркома Капоши в сочетании с другой терапией (ηΕΤΙ)
И = ингибитор протеазы;
ппВТ! = ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы; пВТ! = ингибитор нуклеозидной обратной транскриптазы.
Соединение настоящего изобретения также можно вводить в сочетании с другим ингибитором ВИЧ интегразы, таким как соединение, описанное в АО 99/62513, АО 99/62520 или АО 99/62897. Соединение настоящего изобретения также можно вводить в сочетании с антагонистом ССВ5 рецептора, таким как соединение, описанное в АО 99/04794, АО 99/09984, АО 99/38514, АО 00/59497, АО 00/59498, АО 00/59502, АО 00/59503, АО 00/76511, АО 00/76512, АО 00/76513, АО 00/76514, АО 00/76792 или АО 00/76793. Соединения настоящего изобретения можно эффективно вводить или в периоды предварительного воздействия и/или после воздействия в сочетании с эффективными количествами одного или нескольких ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или
- 18 007060 вакцин, используемых для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа, описанных в таблице в АО 01/38332, который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Следует понимать, что объем комбинаций соединений данного изобретения с ВИЧ/СПИД антивирусными агентами, иммуномодуляторами, противоинфекционными агентами или вакцинами не ограничен перечисленным выше или перечисленным в вышеуказанной таблице в АО О1/38332, но включает в принципе любые комбинации с любыми фармацевтическими композициями, используемыми для лечения СПИДа. ВИЧ/СПИД антивирусные и другие агенты обычно будут использоваться в таких комбинациях в их обычном диапазоне дозировки и с применением режимов, известных в данной области, включая дозировки, описанные в Рйумаащ'Оезк КеГегепсе, 540 еИ111оп, Ме31са1 Есопонлсз Сотрапу, 2ООО. Диапазоны дозировки для соединений по изобретению в таких комбинациях являются такими же, как указано выше.
Сокращения, использованные в настоящем описании, в частности в схемах и примерах, включают следующее
СПИД = синдром приобретеннного иммунодефицита;
АКС = СПИД-ассоциированный комплекс;
ВОС или Вос = трет-бутилоксикарбонил;
Вп = бензил;
Βζ = бензоил;
СВ/ или (’6ζ = карбобензокси (альтернативно, бензилоксикарбонил);
ОМАО = диметилацетилендикарбоксилат;
ОМАР = диметиламинопиридин;
ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид;
Εΐ = этил;
БЮАс = этилацетат;
Е1А-М8 = проточно-инжекционный масс-спектрометрический анализ;
ВИЧ = вирус иммунодефицита человека;
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография;
т-СРВА = мета-хлорпербензойная кислота;
Ме = метил;
ΝΜΡ = Ν-метилпирролидинон;
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
Рй = фенил;
ТФУК = трифторуксусная кислота;
ТТФ = тетрагидрофуран;
Соединения настоящего изобретения легко могут быть получены в соответствии со следующими реакционными схемами и примерами или их модификациями с использованием легко доступных исходных веществ и реагентов. В данных реакциях также возможно использовать их варианты, которые сами известны специалистам в данной области, но не отмечены более подробно. Кроме того, исходя из следующих реакционных схем и примеров, специалисту в данной области будут очевидны другие возможные способы получения соединений по изобретению. Если не указано другого, все переменные являются такими, как определено выше.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены конденсацией содержащих подходящий замещенный алкил 1-алкил-1,6-дигидро-5-гидрокси-6-оксопиримидин-4-карбоксилатов (или карбоновых кислот или галогенангидридов) с подходящими аминами, как представлено на схеме 1. На этой схеме Р представляет собой Н или защитную группу, типично сложноэфирную группу (например, бензоатную или пивалатную), которая обычно удаляется в условиях, используемых для превращения метилового сложного эфира в амид. Сложноэфирная защитная группа обычно используется для очистки 2замещенных-5,6-дигидроксипиримидин-4-карбоксилатов после их синтеза, когда незащищенный продукт не может кристаллизоваться из неочищенной реакционной смеси и/или по синтетическим причинам.
Способы конденсации производных карбоновых кислот с аминами с образованием карбоксамидов хорошо известны в данной области. Подходящие способы описаны, например, в 1еггу Магсй, АсКапсес1 Огдатс СйетМгу, 3 издание, .ΙοΙιη А11еу & 8оп§, 1985, стр. 37О-376. Амины формулы 1-1 могут быть по
- 19 007060 лучены с использованием способов, описанных в Ктсйагб Ьагоск, Сотргейепзгсе Огдашс Тгапс&гшайопз, УСН РиЪ11сйег8 1пс., 1989, стр. 385-438, или с помощью обычных их вариантов.
Метил-1-алкил-1,6-дигидро-5-гидрокси-6-оксопиримидин-4-карбоксилаты формулы 1-2 могу быть получены, как показано на схеме 2, где амидооксим 2-1 может взаимодействовать с ΏΜΆΏ в подходящем растворителе и при подходящей температуре, давая промежуточный дигидроксипиримидин 2-2, с последующей защитой 5-гидроксильной группы в 2-2 с использованием подходящего защитного агента, такого как бензоат или пивалат, с получением 2-3, а затем алкилированием азота-1 с образованием 1-2. Данная методика описана в литературе [Си1Ъег1соп е! а1., I. Не1егосус1. Сйеш. 1979, 16 (7): 1423-24].
Дигидроксипиримидин 2-2 может быть выделен или непосредственно защищен с получением 2-3. Алкильная группа может быть введена по атому N1 реакцией 2-3 с алкилирующим агентом в присутствии неорганического основания (например, карбоната цезия). Если образуется смесь Ν- и Оалкилированных производных, целевой N-а.[кодированный продукт 1-2 может быть выделен флэшхроматографией. Схема 2 проиллюстрирована в примере 1.
Схема 2
Метил-1-алкил-1,6-дигидро-5-гидрокси-6-оксопиримидин-4-карбоксилаты формулы 1-2 могут быть получены, как показано на схеме 3, где Ν-алкиламидооксим 3-1 может взаимодействовать с диметилацетилендикарбоксилатом, давая незащищенный 1-2 (Р=Н). Незащищенное соединение может быть выделено как таковое или оно может быть преобразовано в соединение 1-2 взаимодействием с подходящей защитной группой. Схема 3 проиллюстрирована в примере 2.
Схема 3
-О
Ч'™ η ОМАО растворитель II Р=3ащитняя т
3-1 3) введение 1*2 О I ГРУ™1·| защитной группы|
Амидоксимы 2-1 и 3-1 получены из соответствующих нитрилов с использованием описанных здесь химических реакций (см., пример 1, стадия 1 и пример 2, стадия 2).
Нитрилы могут быть получены из карбоновых кислот с помощью различных способов, известных в данной области, включая, например, превращение в карбоксамиды по способу Позднева (Ро/с1пе\ ) (Те!гайебгоп Рей. 1989, 30:5193) (смотри, также пример 6, стадия 2) и дегидратацию амида по способу Вальдмана (\\ак1та1щ) (Тейайебгоп 1994, 50: 11865) (смотри, также, пример 6, стадия 3).
Соединения настоящего изобретения общей формулы 3-3 или 3-6 могут быть получены в соответствии со схемой 3, части 1 и 2, где галогенированные производные 3-1 или 3-4 могут быть синтезированы бромированием или хлорированием подходящего субстрата с получением -СН2Вг, -СН2С1, -СНВгили -СНС1- групп с последующим замещением галогена на нуклеофил (Να) такой как амин, тиол или алкоголят, с образованием нуклеофил-замещенного метилового сложноэфирного промежуточного продукта 3-2 или 3-5, выделять который нет необходимости. Преобразованием метильной сложноэфирной функциональной группы в карбоксамид будет приводить к конечному продукту 3-3 или 3-6. Схема 3 проиллюстрирована в примере 5.
- 20 007060
На схеме 4 показано получение соединений изобретения, которые содержат алкилированный алифатический амин в заместителе в 2-положении. Алкилирование азота осуществляют с использованием восстановительного аминирования или алкилирования. Алкилирование азота можно проводить перед образованием амида (через 4-3) или после образования амида (через 4-2) в зависимости от субстрата, при необходимости с подходящим снятием защитной группы. Схема 4 проиллюстрирована ниже в примерах 6-8.
Схема 4
- 21 007060
Соединения настоящего изобретения общей формулы 5-3, содержащие ацилированный азот или сульфонированный азот в заместителе в 2-положении могут быть получены по следующей схеме 5. Ацилирование или сульфонирование азота в 2-положении пиримидинового ядра приводит к соединениям 52, которые могут быть переработаны в конечный амид 5-3 с использованием реакции с подходящим амином в полярном растворителе. Схема 5 проиллюстрирована ниже в примерах 9-12.
Схема 5
Получение соединение, отличительной особенностью которых является наличие карбоксамидной группы в 2-положении пиримидинового кольца, может быть осуществлено, как показано на схеме 6, где используется исходное вещество, содержащее 2-этильную или 4-метилкарбоксилатную функциональную группу (6-1). Такая стратегия дает возможность региоселективного превращения 4-метилового сложного эфира в карбоксамид взаимодействием с подходящим амином. Другая сложноэфирная связь в 2положении может быть преобразована в дальнейшем. Схема 7 проиллюстрирована ниже в примере 14.
Схема 6
Соединения по настоящему изобретению формулы 7-2 могут быть получены взаимодействием альдегидов и кетонов 7-1 с подходящими аминами в условиях восстановительного аминирования как показано на схеме 7. Схема 7 проиллюстрирована ниже в примере 14.
- 22 007060
Схема 7
_ отсутствует, алкил или арил,
Р = Н или защитная группа, К = Н, алкил или арил, К1 = Н, алкил или арил, Κγ = алкил или арил, или Кхи Ку вместе сΝ, к которому они присоединены, образует Ν-содержащий гетероцикл
В способах получения соединений настоящего изобретения, указанных на представленных выше схемах и проиллюстрированных в приведенных далее примерах, функциональные группы в различных фрагментах и заместителях могут быть чувствительными или реакционноспособными в используемых условиях реакций и/или в присутствии используемых реагентов. Такая чувствительность/реакционная способность могут быть помехой направлению желаемой реакции, снижая выход целевого продукта, или даже препятствуя его образованию. Соответственно, может оказаться необходимым или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из участвующих молекул. Защита может быть осуществлена с использованием обычных защитных групп, таких как описаны в Рго1ес11се Огоирз ίη Огдагис СБетНйу, е4. I. Т. Ж МсОт1е, Р1епит Ргезз, 1973 и в Т. Ж Огеепе & Р. О. М. ЖИс. Рго1ес11уе Огоирз ίη Огдагис 8упШеы8, .1оКп Ж1еу & 8опз, 1991. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Например, при получении соединений изобретения иногда необходимо защитить одну или несколько аминогрупп (например, аминогруппы, присутствующие в заместителях во 2-положении пиримидинонового кольца) с помощью, например, Вос или СЬ/ группы, или необходимо защитить гидроксильную группу (например,
5-гидроксильную группу в пиримидиноновом кольце) с помощью, например, бензоильной или бензильной группы. Вос группа может быть удалена при обработке кислотой (например, ТФУК) или до, или после образования конечного амида при С-6 пиримидинонового ядра. СЬ/ и бензильная группы обычно удаляют каталитическим гидрированием или в сильнокислых условиях, или перед, или после образования конечного амида. Бензоильная группа может быть удалена одновременно с образованием конечного амида. Приведенные ниже примеры 6 и 12 иллюстрируют применение Вос защитной группы и Вос, бензоильной и бензильной защитных групп при получении соединений изобретения.
Схема 8
- 23 007060
Получение соединений, отличающихся наличием бисоксалиламида во 2 положении пиримидинового ядра, можно осуществить так, как показано на схеме 8, где используется исходное вещество, имеющее основный азот во 2-положении пиримидинкарбоксамида (8-1). Данная стратегия позволяет получать конечное соединение (8-3) в соответствии с двумя возможными способами: простой конденсацией моноамида щавелевой кислоты с амином (8-1) или ацилированием основного азота в (8-1) диметилоксалатом, с получением сложноэфирного промежуточного соединения (8-2), которое превращают в конечное соединение нагреванием в присутствии амина в подходящем растворителе. Схема 8 проиллюстрирована ниже в примерах 17, 18 и 20.
Следующие примеры служат только для иллюстрации изобретения и его практического осуществления. Примеры не предназначены для ограничения объема и сути изобретения.
Пример 1. Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
О
Вос
Стадия 1. трет-Бутил-2-[амино(гидроксиимино)метил]пирролидин-1-карбоксилат
Раствор гидрохлорида гидроксиламина (1,0 экв.) в МеОН добавляли при 0оС к раствору КОН (1,0 экв.) в МеОН. Полученную реакционную смесь фильтровали и добавляли к раствору трет-бутил-2цианопирролидин-1-карбоксилата (1,0 экв.) в метаноле и перемешивали при 40оС в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали водой; твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью Е!2О:петролейный эфир 1:1, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества в виде смеси ротамеров по данным ЯМР.
2Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,92 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,25 (ушир.с, 0,5Н), 4,10 (с, 0,5Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 2,10-1,70 (м, 4Н), 1,40 (с, 4,5Н), 1,35 (с, 4,5Н), один сигнал скрыт водой.
Стадия 2. Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат
ОН
Раствор продукта стадии 1 (1,0 экв.) и диметилацетилендикарбоксилата (1,05 экв.) в СНС13 нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ксилоле и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество растворяли в пиридине. Добавляли ангидрид бензойной кислоты (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока все исходное вещество не израсходовалось по данным масс-спектрометрического анализа. Реакционную смесь концентрировали, полученное масло разбавляли этилацетатом и промывали 1н. раствором НС1, насыщенным раствором КаНСО3 и насыщенным раствором КаС1. Неочищенное масло, полученное после упаривания органического растворителя очищали флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
2Н-ЯМР (СРС13, 400 МГц) δ 12,08 (ушир.с, 1Н), 8,18 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,64 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,80-4,60 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,20 (м, 1Н), 2,50-2,10 (М, 2Н), 2,001,70 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н). Масс-спектр 444 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору продукта стадии 2 (1,0 экв.) в ТГФ добавляли Сз2СО3 (1,2 экв.) с последующим добавлением СН31 (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°С до тех пор, пока все исходное вещество не израсходовалось по данным масс-спектрометрического анализа. Реакционную смесь концентрировали и остаток помещали в Е!ОАс, промывали 1н. НС1, насыщенным раствором КаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над безводным Ка28О4, фильтровали
- 24 007060 и концентрировали. Неочищенная реакционная смесь содержала в соотношении 3,4:1 Ν-метилированный продукт (целевой продукт) и продукт О-метилирования. Указанный в заголовке продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (ЕЮАс: петролейный эфир= 1:1) и получали в виде смеси ротамеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР.
1Н-ЯМР (СЭС13, 4ОО МГц) δ 8,12 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,58 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,97-4,95 (м, О,5Н), 4,87-4,83 (м, О,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,72 (с, 1,5Н), 3,63 (с, 1,5Н), 3,59 (с, 1,5Н), 3,56-3,42 (м, 1Н), 2,4О-2,25 (м, 5Н), 1,41 (с, 4,5Н), 1,25 (с, 4,5Н).
Масс-спектр 458 (м+Н)+.
Также было получено О-метилированное соединение формулы
В виде смеси ротамеров по данным ЯМР. 1Н-ЯМР (СБС13, 4ОО МГц) δ 8,21 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,72 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,1О-5,О5 (м, О,3Н), 5,ОО-4,95 (м, О,7Н), 4,О1 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,8О3,6О (м, 2Н), 2,5О-2,4О (м, 1Н), 2,15-2,ОО (м, 2Н), 2,ОО-1,85 (м, 1Н), 1,61 (с, 2,7Н), 1,4О (с, 6,3Н).
Масс-спектр 458 (м+н)+.
Пример 2. Бензил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-
2-ил]индолин-1 -карбоксилат
Стадия 1. Бензил-2-[[гидрокси(метил)амино](имино)метил]индолин-1-карбоксилат
1-Бензилоксикарбонил-2-цианоиндолин добавляли к раствору триэтиламина (2 экв.) и Ме№ НОН.НС1 (2 экв.) в ЕЮН. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь упаривали, растворяли в ЕЮАс, промывали водой, сушили над №28О.| и упаривали, получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (ДМСО-36, 34ОК, 3ОО МГц) δ 7,68 (д, >8,О Гц, 1Н), 7,41-7,3О (м, 5Н), 7,19 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,99 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,53 (дд, 1=5,5, 1О,9 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,62 (дд, 1= 11,О, 16,6 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,О1 (дд, 1=5,5 Гц, 16,6 Гц, 1Н).
Масс-спектр 326 (М+Н)+.
Стадия 2. Бензил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-
2-ил]индолин-1-карбоксилат.
Продукт стадии 1 растворяли в СНС13 и добавляли по каплям при комнатной температуре диметилацетилендикарбоксилат (1,2 экв.). Через 4 ч смесь упаривали и остаток растворяли в ксилоле и перемешивали при 16ОоС в течение 2 дней. Растворитель затем упаривали и остаток растворяли в пиридине, после чего добавляли (РйСО)2О (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. После упаривания полученное неочищенное масло разбавляли ЕЮАс, промывали 1н. НС1, сушили над №28О.| и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир, 1:4), получая указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМР (ДМСО-36, 34ОК, 3ОО МГц) δ 8,О8 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,77 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,31-7,2О (м, 7Н), 7,ОО (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,83 (дд, 1=4,6 Гц, 11,О Гц, 1Н), 5,23-5,13 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1=11,1, 16,6 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,27 (дд, 1=4,4 Гц, 16,6 Гц, 1Н).
Масс-спектр 326 (М+Н)+.
Пример 3. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид
- 25 007060
К перемешиваемому раствору метил-5-[(2,2-диметилпропаноил) окис]-1-метил-2-(4-метилфенил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата (полученного из 4-метилбензонитрила по методике, аналогичной описанным в примерах 2 или 3) в ДМФ добавляли 3 эквивалента 4-фторбензиламина и смесь перемешивали при 9о0С в течение 2 ч. Указанный в заголовке продукт, выпавший в осадок из охлажденной реакционной смеси после добавления 2н. НС1, собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром.
1Н ЯМР (ДМСО-66, 4оо МГц) δ 12,45 (с, 1Н), 9,31 (ушир.т, >6,о Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,4о-7,32 (м, 4Н), 7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,45 (д, >6,о Гц, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н).
Масс-спектр 326 (М+Н)+.
Пример 4. N-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. 4,5-дигидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2-карбоновая кислота.
ОН
О о
2-Этоксикарбонил-4,5-дигидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин [получали из этиламино (гидроксиимино)этаноата (Вгапсо, Р.8. е! а1., Те1гаГебгоп 1992, 4о: 6335) по методике, аналогичной описанной в примере 1] суспендировали в смеси диоксан/ТГФ 2:1 и добавляли 1н. №-1О11. Через 2о мин смесь подкисляли 1н. раствор НС1, концентрировали и фильтровали, получая указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 4оо МГц) δ 13,1о (ушир.с, 1Н), 11,11 (ушир.с, 1Н), 3,82 (с, 3Н). Масс-спектр 326 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-5,6-дигидроксипиримидин-4-карбоксилат
Раствор продукта стадии 1 в 1н. растворе НС1 перемешивали в течение 6 ч при 9о° С. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали 1н. НС1. Упаривание фильтрата давало указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 3оо К, 4оо МГц) δ 7,75 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н). 13С ЯМР (ДМСО-б6, 3оо К, 4оо МГц) δ 165,66, 158,2о, 147,14, 139,оо, 127,85, 52,16.
Стадия 3. Метил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат οκθγ0^
Пивалоилхлорид (1,1 экв.) добавляли к раствору продукта стадии 2 в пиридине и смесь нагревали до 4о0С в течение 1о мин. По данным ВЭЖХ за это время исходное вещество израсходовалось полностью. Реакционную смесь концентрировали, полученное масло разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. раствором НС1. Указанный в заголовке продукт получали в виде коричневого твердого вещества после упаривания органической фазы и растирания с диэтиловым эфиром.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 4оо МГц) δ 13,35 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Стадия 4. Метил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксилат
- 26 007060
Диметилсульфат (1,5 экв.) добавляли к раствору продукта стадии 3 (1 экв.) в ТГФ, содержащем карбонат цезия (1,5 экв.).
Взаимодействие проводили при 50оС в течение тридцати минут. Растворитель упаривали и полученное масло растворяли в этилацетате, промывали 1н. раствором НС1. Неочищенное указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтого твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) δ 8,43 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
Стадия 5. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
4-Фторбензиламин (3 экв.) добавляли к раствору неочищенного продукта стадии 4 в ДМФ и реакционную смесь нагревали при 90° С в течение одного часа. Указанное в заголовке соединение получали с помощью препаративной ВЭЖХ (С 18, элюирование водой и ацетонитрилом, содержащим 0,1 % ТФУК).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 12,5 (с, 1Н), 9,54 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1=6,2, 8,4 Гц, 2Н), 7,14 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,45 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н).
Масс-спектр т/ζ 276(М-Н)-.
Пример 5. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. Метил-2-[4-(бромметил)фенил]-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксилат
К интенсивно кипящему раствору метил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата в четыреххлористом углероде добавляли Ν-бромсукцинимид (1 экв.) и перекись бензоила (0,05 экв.) в виде сухих порошков. Через 4 ч смесь оставляли остывать до комнатной температуры и выпавший в осадок сукцинимид отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме и твердый остаток использовали как таковой.
'Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 7,68-7,57 (м, 4Н), 4,77 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
Стадия 2. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Раствор в ТГФ метил-2-[4-(бромметил)фенил]-5-[(2,2-диметилпропаноил) окси]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксилата подвергали взаимодействию с 4 эквивалентами морфолина в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После упаривания летучих компонентов маслянистый остаток помещали в ДМФ и обрабатывали 3 эквивалентами 4-фторбензиламина при 90°С в течение 2 ч. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде его трифторацетатной соли с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, вода/ацетонитрил с 1% ТФУК в качестве элюента).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 12,45 (с, 1Н), 10 (ушир.с, 1Н), 9,31 (ушир.т, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,62
2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,2-3,1 (м, 2Н).
Масс-спектр т/ζ 453(М+Н)+.
Пример 6. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. 4-(трет-Бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновая кислота
- 27 007060
0С(СНз)э
К интенсивно перемешиваемому раствору 3-морфолинкарбоновой кислоты и триэтиламина (1,11 экв.) в МеОН (1,4 М) при 50оС добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.). Перемешивание продолжали при 50°С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, получая маслянистый остаток и суспендировали его в смеси ЕЮЛс (500 мл) и насыщенного раствора №11СО3 (500 мл). Органический слой экстрагировали насыщенным раствором №11СО3 (2x250 мл) и Н2О (250 мл). Объединенные водные слои доводили до рН=2,0 3М НС1 и сразу же экстрагировали ЕЮЛс(2х500 мл). Объединенные органические слои промывали разбавленной НС1, сушили, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, по данным ЯМР смесь ротамеров в соотношении 1:1.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 12,93 (ушир.с, 1Н), 4,32 (с, 0,5Н), 4,29 (с, 0,5Н), 4,2-4,1 (м, 1Н),
1,40 (с, 4,5Н), 1,36 (с, 4,5Н). Масс-спектр т/ζ 232 (М+Н)+.
Стадия 2. трет-Бутил-3-(аминокарбонил)морфолин-4-карбоксилат
О
ОС(СНд)з
К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии 1 (1 экв.), пиридина (0,6 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 экв.) в диоксане (0,6 М), добавляли ΝΙΓΙΙίΌ; (1,26 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали, помещали в ЕЮЛс и про мывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Να28Ο4 и упаривали, получая указанный в заголовке продукт в виде масла, которое закристаллизовывалось при комнатной температуре.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,35 (ушир.с, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 4,15 (ушир.с, 2Н), 3,76 (ушир.с, 1Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Масс-спектр т/ζ 231 (М+Н)+.
Стадия 3. трет-Бутил-3-цианоморфолин-4-карбоксилат
ОС(СНз)3
Раствор продукта стадии 2 (1 экв.) и триэтиламин (2,1 экв.) в СН2С12 (0,1 М) охлаждали до 0° С и добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (1,1 экв.) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали дополнительно в течение 3,5 ч при комнатной температуре и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток помещали в ЕЮЛс, промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Να:8Ο.|. Упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.
' Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 5,04 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=11,5, 2,6 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=12,2, 3,2 Гц, 1Н), 3,40 (тд, 1=11,9, 2,89 Гц, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Масс-спектр т/ζ 213 (М+Н)+.
Стадия 4. трет-Бутил-3-[(Б) -амино(гидроксиимино)метил]морфолин-4-карбоксилат хон
Раствор продукта стадии 3 (1 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (1,4 экв.) и триэтиламина (1,7 экв.) в ЕЮН (0,5 М) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Смесь концентрировали и остаток помещали в ЕЮЛс и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над №:8О.| и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,16 (ушир.с, 1Н), 5,32 (ушир.с, 2Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 4,08 (д,
- 28 007060
1=11,6 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,50-3,33 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н).
Масс-спектр: т/ζ 246 (М+Н)+.
Стадия 5. Диметил-2-({2-амино-2-[4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]этенил}окси)бут-2ендиоат
ОСССНзЬ
Раствор продукта со стадии 4 (1 экв.) и диметилацетилендикарбоксилата (1,2 экв.) в СНС13 нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота и раствор концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮЛс 7:3 1:1, получая целевой продукт в виде смеси двух изомеров Ε/Ζ (76: 14).
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 300К) δ 6,60 и 6,20 (2 ушир.с, 2Н), 5,58 и 5,41(2с, 1Н), 4,36 (ушир.с, 1Н), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,8 (ушир.с, 1Н), 3,76 и 3,72 (2с, 3Н), 3,63 и 3,58 (2с, 3Н), 3,53 (тд, 1=13,6, 3,7 Гц, 1Н), 3,44 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,31 (м, 2Н), (с, 9 Н).
Масс-спектр т/ζ 388 (М+Н)+.
Стадия 6. трет-Бутил-3 -[4,5 -дигидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил] морфолин-4-карбоксилат он
ОС(СНз)3
Аддукты стадии 5 нагревали при кипении с обратным холодильником в ксилоле в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли диэтиловый эфир, осаждая твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая указанный в заголовке пиримидин в виде оранжевого твердого вещества.
'|| ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 340К) δ 4,62 (с, 1Н), 4,15 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3, 84 (ушир.с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (дд, 1=12,3, 4 Гц, 1Н), 3,61 (дд, 1=12,2, 3,8 Гц, 1Н), 3,56 (т, 1=13 Гц, 1Н), 3,43 (тд, 1=11,5, 3,4 Гц, 1Н), 1,35 (с, 9Н).
Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
Стадия 7. трет-Бутил-3-[5-(бензоилокси)-4-гидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил]морфолин-4-карбоксилат он
ОщСНаЬ
Пиримидин со стадии 6 в сухом пиридине (0,2 М), обрабатывали ангидридом бензойной кислоты (2 экв.) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали, помещали Е1ОЛс и промывали 1н. НС1, №1НС’Оз и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали, упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕЮЛс/петролейный эфир: 7/3.
'Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 340К) δ 13,3 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,76 (т, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,73 (с, 1Н), 4,22 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,86 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 1=12,4, 3,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,58 (т, 1=13,9 Гц, 2Н), 3,47 (тд, 1=10,7, 3,6, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Масс-спектр т/ζ 600 (М+Н)+.
Стадия 8. Алкилированные производные 8 А и 8В.
ОМе О
ЗА ОС(СНз)3 8В ОС(СНз)з
- 29 007060
Пиримидиновый продукт стадии 7 в сухом ТГФ (0,6 М) обрабатывали карбонатом цезия (1,5 экв.) и диметилсульфатом (1,5 экв.) при 50оС в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток помещали в ЕЮАс, промывали 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Ж28О4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты ЕЮАс/петролейный эфир: 3/7) для разделения двух соединений 8А и 8В (соотношение 8А/8В 1/0,85).
Следующим образом также использовали альтернативный путь: Пиримидиновый продукт со стадии 7 добавляли к суспензии Ι.ίΙΙ (1,1 экв.) в диоксане при комнатной температуре. Смесь выдерживали в течение 45 мин при 38°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диметилсульфат (1,3 экв.) и смесь нагревали при 38°С (4 ч) и 56°С (4 ч). Реакционную смесь охлаждали до 16°С и добавляли ледяную уксусную кислоту (0,1 экв.) с последующим добавлением воды и ЕЮАс. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой сушили (Ж28О4) и концентрировали, получая масло, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя 50-55% ЕЮАс в гексанах для отделения соединения 8А от 8В. Фракции упаривали, получая вспененное твердое вещество. Данное твердое вещество растворяли в эфире и повторно упаривали, получая вспененное твердое вещество, которое легко удается соскоблить. Данное твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи при 40оС, получая 8В в виде бледно-желтого твердого вещества. Соотношение 8А/8В является переменным при использовании такого пути, от 1:4 до 1:12.
трет-Бутил-3-[5-(бензоилокси)-4-метокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил]морфолин-4карбоксилат (8А).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46+ТФУК, 330К) δ 8,10 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,77 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,94 (ушир.с, 1Н), 4,50 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,0 (с, 3Н), 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,66 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 1,35 (ушир.с, 9Н).
Масс-спектр т/ζ 474 (М+Н)+. трет-Бутил-3-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил] морфолин-4-карбоксилат (8В).
1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц, 330К) δ 8,09 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,77 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (т, >7,8Гц, 2Н), 5,08 (д, >3,4Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 1,34 (с, 9 Н).
Масс-спектр т/ζ 474 (М+Н)+.
Стадия 9. трет-Бутил-3-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-2-ил] -морфолин-4-карбоксилат.
ОС(СНд)з
Метиловый сложный эфир 8В в сухом МеОН обрабатывали 4-фторбензиламином (2,5 экв.) при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с Е12О, получая указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46, 320К) δ 11,95 (ушир.с, 1Н), 8,32 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 4,96 (дд, 1=4,25, 2,42 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 1=14,9, 6,95 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=14,9, 5,83 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 1=12,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,87-3,79 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 5Н), 1,23 (с, 9Н).
Масс-спектр т/ζ 463 (М+Н)+.
Стадия 10. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-морфолин-3-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид
Соединение стадии 9 обрабатывали смесью дихлорметан/ТФУК (2/1) в течение 1 ч при комнатной температуре. Органические летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46, 300К) δ 9,45 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 4,93 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,64 (дд, 1=15,4, 6,7 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1=15,4, 6,2 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,08 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,77 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,40-3,34 (м, 1Н).
- 30 007060
Масс-спектр т/ζ 363 (М+Н)+.
Стадия 11. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Соединение со стадии 10 растворяли в МеОН и обрабатывали триэтиламином (1 экв.), ацетатом натрия (1,6 экв.), формальдегидом 37% вес/вес водный раствор (3 экв.) и цианоборгидридом натрия (1,43 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и указанное в заголовке соединение получали очисткой методом препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование водой и ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУК), в виде соли трифторуксусной кислоты.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06+ТФУК) δ 12,33 (ушир.с, 1Н), 10,05 (ушир.с, 1Н), 9,48 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 4,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,77 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н). +
Масс-спектр т/ζ 377 (М+Н)+.
№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид был разделен на энантиомеры методом полупрепаративной хиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий:
Растворители: смесь 1:1 0,2% ТФУК в гексане:Е1ОН.
Колонка: колонка сЫга1рак А8, 250 х 46 мм при 1,0 мл/мин, собирали по поглощению при 260 нм.
Первый элюат предствлял собой (+) энантиомер (МеОН, с=0,24, 25С): [α]ο = (+)55,42.
Второй элюат представлял собой (-) энантиомер (МеОН, с=0,215, 25С): [α]ο = (-)51,63.
Пример 7. 2-(4-Этил-1 -метилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. Метил-1-метил-2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-ил))-5-бензоилокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксилат
Метил-1-метил-2-(4-трет-бутоксикарбонил-1-бензилоксикарбонилпиперазин-2-ил))-5-бензоилокси-
6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат (полученный из 1-[(бензилокси)карбонил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (Вщде е! а1., ТсЛгаКеОгоп Ге11. 1989, 30: 5193) по методикам, аналогичным указанным в примерах 1 или 3 в сочетании со стадией снятия защитной группы) растворяли в МеОН и гидрировали при атмосферном давлении на 10% Ρά/С в течение 1 ч. Неочищенный указанный в заголовке продукт получали после фильтрования и упаривания.
Стадия 2. №(4-Фторбензил)-1-метил-2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-ил))-5-гидрокси-6оксо-1, 6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Неочищенный продукт стадии 1 растворяли в МеОН и добавляли 4-фторбензиламин (3,5 экв.). После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение ночи осадок отфильтровывали и промывали Е12О, получая указанный в заголовке продукт.
Стадия 3. №(4-Фторбензил)1-метил-2-(4-трет-бутоксикарбонил-1-метилпиперазин-2-ил))-5гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Твердый продукт стадии 2 растворяли в МеОН и добавляли NаСNВН3 (1,4 экв.), ΑιΌΝπ (1,6 экв.),
НСНО 37% (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и
- 31 007060 затем упаривали, получая указанный в заголовке неочищенный продукт.
1Н ЯМР (ДМСО-б6+ТФУК, 340К, 400 МГц,) δ 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 2Н), 4,83 (д, 1=7,3 Гц,
1Н), 4,59 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,75-3,60 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,383,25 (м, 2Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н). Масс-спектр (Е1+) т/ζ = 476(М+Н)+.
Стадия 4. К-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпиперазин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Неочищенный продукт стадии 3 перемешивали в смеси СН2С12/ТФУК (1:1) в течение 2 ч для удаления Вос защитной группы азота пиперазинила.
1Н ЯМР (ДМСО-66+ТФУК, 340К, 400 МГц,) δ 12,25 (ушир.с, 1Н), 9,03 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 4,62-4,45 (м, 2Н), 4,14-4,09 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,48-3,32 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Масс-спектр (Е1+) т/ζ = 376 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(4-Этил-1 -метилпиперазин-2-ил)-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Триэтиламин (2 экв.), КаСКВН3 (1,4 экв.), АсОЫа (1,6 экв.) и СН3СНО (1 экв.) добавляли к раствору в метаноле неочищенного продукта, полученного на стадии 4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Указанный в заголовке продукт получали в виде трифторацетатной соли с помощью очистки препаративной ВЭЖХ (С18, градиент СН3СМН2О +0,01 % ТФУК) .
1Н ЯМР (ДМСО-б6+ТФУК, 300 МГц,) δ 9,40 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,14 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,00 (д, 1=9, 9 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,04-3,82 (м, 3Н), 3,55-3,43 (м, 4Н), 3,30-3,22 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=7,14 Гц, 3Н).
Масс-спектр т/ζ 404 (М+Н)+.
Пример 7В. Стадия 1. Ы-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-2-[4-(изопропилсульфонил)-1-метилпиперазин-
2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
4-Фторбензил 2-(1,2-диметилпиперазин-2-ил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксилат, полученный во время получения соединения примера 7, стадия 4, растворяли в смеси ТГФ/ЫаОН 2н. (1:1) с последующим добавлением 1Рг8О2С1 (4 эквив.). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи дополнительно добавляли 1Рг8О2С1 (2,4 экв.) и ЫаОН 2н. (2,4 экв.) для завершения реакции. Через 3 ч добавляли 2н. раствор ЫаОН (10 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Указанный в заголовке продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18, градиент СН3СЫ/Н2О + 0,01% ТФУК).
1Н ЯМР (ДМСО-б6+ТФУК, 300К, 300 МГц,) δ 9,48 (ушир.т, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,227,12 (м, 2Н), 4,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,23 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,50-3,35 (м, 3Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 2,87 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).
Масс-спектр: т/ζ 482 (М+Н)+.
Пример 8. К-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпиперидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
^М'Ме
Метил-5-(бензоилокси)-1-метил-6-оксо-2-пиперидин-2-ил-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат (получен из 1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты по методике, аналогичной описанной в примерах 1 или 2 в сочетании со стадией снятия защитной группы) суспендировали в ТГФ и обрабатывали 3 эквивалентами триэтиламина и 3 эквивалентами иодистого метила при 40оС. После перемешивания в течение 5 ч ТГФ упаривали и остаток выливали в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили (Ка28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток помещали в ЕЮАс и обрабатывали 3 эквивалентами 4-фторбензиламина
- 32 007060 при 90оС в течение 0,5 ч. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде трифторацетатной соли с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, 5мкМ, смесь ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% ТФУК, в качестве элюента).
Ή ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц) δ 12,28 (ушир.с, 1Н), 9,50 (ушир.т, 1Н), 9,31 (ушир.с, 1Н), 7,37 (дд, 1=5,6 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,8-4,6 (м, 1Н), 4,57 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,4-3,3 (м, 1Н), 2,78 (ушир.с, 3Н), 2,4-2,3 (м, 1Н), 1,92-1,46 (м, 5Н).
Масс-спектр т/ζ 375(М+Н)+.
Пример 9. 2-(1-Ацетилпирролидин-2-ил)-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. Метил-5-(бензоилокси)-1 -метил-6-оксо-2-пирролидин-2-ил-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-6-гидроксипиримидин-4карбоксилат обрабатывали смесью ТФУК: СН2С12 (3:7) при 0оС. Раствор нагревали до комнатной температуры и ход реакции контролировали с помощью масс-спектрометрического анализа. Через 1 ч реакция завершалась, и растворитель удаляли при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Указанный в заголовке продукт осаждали Εΐ2Θ и собирали фильтрованием.
2Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,17 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,67 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,45 (дд, 1=7,6, 6,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,78-2,69 (м, 1Н), 2,40-2,00 (м, 3Н).
Масс-спектр т/ζ 358 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-(1 -Ацетилпирролидин-2-ил)-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору продукта стадии 1 (1,0 экв.) в СНС13 добавляли триэтиламин (3,0 экв.) с последующим добавлением хлористого ацетила (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор пока исходное вещество не израсходовалось по данным массспектрального анализа. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт непосредственно использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор полученного выше неочищенного продукта (1,0 экв.) в ΝΜΡ обрабатывали 4фторбензиламином (2,0 экв.). Раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником до тех пор пока реагенты не израсходовались по данным масс-спектрального анализа. Указанное в заголовке соединение получали очисткой препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование водой и ацетонитрилом, содержащими 0,1 % трифторуксусной кислоты) в виде смеси ротамеров в соотношении 4:1 по данным ЯМР.
2Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц) δ 12,11 (ушир.с, 1Н), 8,49 (т, 1=6,2 Гц, 0,8 Н), 8,30 (т, 1=6,2 Гц, 0,2Н),
7,4-7,3 (м, 2Н), 7,15 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,22 (дд, 1=8,0, 3,2 Гц, 0,2Н), 5,02 (дд, 1=8,0, 3,2 Гц, 0,8Н), 4,60-4,47 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 0,8 Н), 3,80-3,70 (м, 0,2Н), 3,59-3,57 (м, 0,8Н), 3,55 (с, 2,4Н), 3,52 (с, 0,6Н), 3,43-3,37 (м, 0,2Н), 2,40-1,7 (м, 4Н), 2,5 (с, 2,4Н), 1,75 (с, 0,8Н).
Масс-спектр т/ζ 389 (М+Н)+.
Пример 10. 2-(1-Бензоил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-№(4-фтороензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. Метил-2-(2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-1-метил-5-бензоилокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
- 33 007060
Бензил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил] индо лин-1-карбоксилат растворяли в ЕЮ Ас и гидрировали при атмосферном давлении на 10% Рс1/С в течение ночи. Неочищенный указанный в заголовке продукт получали после фильтрования и упаривания.
Стадия 2. Метил-2-(1-бензоил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-5-бензоилокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
ТГФ добавляли к неочищенному продукту стадии 1 с последующим добавлением пиридина (2 экв.) и РЙСОС1 (1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь упаривали, получая указанный в заголовке продукт в неочищенном виде.
Стадия 3. 2-( 1 -Бензоил-2,3 -дигидро- 1Н-индол-2-ил)-1\Г-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 -метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Неочищенный продукт стадии 2 растворяли в МеОН и добавляли 4-фторбензиламин (3,5 экв.). Раствор перемешивали при 60°С в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получали с помощью препаративной ВЭЖХ (С18, градиент С Н3СН/Н2О + 0,01 % ТФУК).
!Н ЯМР (ДМСО-6б+ТФУК, 340К, 400 МГц) δ 7,75-7,80 (м, 1Н), 7,45-6,97 (м, 13Н), 5,77 (дд, 1=10, 3,6 Гц, 1Н), 4,35-4,50 (м, 2Н), 3,72 (дд, 1=16, 10 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,16 (дд, 1=16, 3,6 Гц, 1Н).
Масс-спектр ш/ζ 499 (М+Н)+.
Пример 11. ]\[-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил] -1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. Метил-2-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-1 -метил-5-бензоилокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
О
Бензил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил] -
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (получен из тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты (КоЫ с1 а1., Тс1га11сс1гоп БсЦсге. 1995, 36: 1593) с защитой атома азота и последующим способом, указанным в примерах 1 или 2 в сочетании со стадией снятия защитной группы) растворяли в ЕЮ Ас и гидрировали при атмосферном давлении на 10%Р(1/С при комнатной температуре в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получали как остаток после фильтрования и упаривания органического растворителя.
Стадия 2. Метил-5-бензоилокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил] -1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
-34 007060
Остаток со стадии 1 растворяли в дихлорметане. Добавляли пиридин, гидрохлорид пиколиноилхлорида и каталитическое количество ΌΜΆΡ. Дополнительное добавление реагентов проводили через два часа. После упаривания растворителя, остаток разбавляли ЕЮАс, органическую фазу промывали водой, сушили (№28О4) и упаривали, получая указанный в заголовке продукт.
Стадия 3. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Остаток со стадии 2 растворяли в ДМФ и добавляли 4-фторбензиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90ОС в течение 1 ч. Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде соли с трифторуксусной кислотой (С18, градиент СН3С.^/Н;О + 0,01% ТФУК).
!Н ЯМР (ДМСО-а6+ТФУК, 400 МГц, 340К) δ 8,35 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,54 (ушир.т, 1Н), 7,49 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=5,2 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,09 (м, 3Н), 6,90 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,62 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 5,74 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=6,4 Гц, 14,8 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 1=6,4 Гц, 14,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,80-2,70 (м, 3Н), 1,85-1,75 (м, 1Н).
Масс-спектр т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 12. 2-[(28,4В)-1-бензоил-4-гидроксипирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. Метил-2-[(28,4В)-1-бензоил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-5-(бензоилокси)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат о
Метил-2-[(28,4В)-1-трет-бутилоксикарбонил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-5-(бензоилокси)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат [получали из №Вос-О-бензил-1-гидроксипролина с использованием химических реакций, указанных в примерах 1 или 2; стереохимия продуктов на стадиях
1-3 основана на стереохимии исходного вещества] растворяли в дихлорметане (0,03Μ) с последующим добавлением избытка ТФУК. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали в вакууме. К остатку, растворенному в пиридине, добавляли ангидрид бензойной кислоты (2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Пиридин упаривали в вакууме и остаток растворяли Е1ОАс, промывали НС1 (1Μ), насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-сГ. 400 МГц, 330К) δ 8,07 (д, 1=7,6Гц, 2Н), 7,77 (т, 1=7,3 Гц, Н), 7,62 (т, 1=7,74 Гц, 2Н), 7,52-7,49 (м, 5Н), 7,33-7,30 (м, 5Н), 5,47 (ушир.т, 1Н), 4,53 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=12,0 Гц, 1Н)., 4,36 (ушир.с, 1Н), 3,87-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,57 (д, 1=11,2 Гц, 1Н) 2,70 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 2,31-2,28 (м, 1Н).
Стадия 2. 2-[(28,4В)-1-бензоил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
О
Соединение стадии 1 растворяли в метаноле и добавляли 4-фторбензиламин (5 экв.). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества.
- 35 007060 1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц, 300К) δ 12,15 (с, 1Н), 9,00 (ушир. т, 1Н), 7,48 (д, 1=7,6 Гц, 2Н) 7,417,20 (м, 10Н), 7,12 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,27 (т, 1=8 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=14,9, 7,3 Гц, 1Н), 4,56-4,38 (м, 2Н), 4,26 (ушир.с, 1Н) 4,25 (д, 1=11,4 Гц, 2Н) 3,68 (с, 3н), 3,52 (д, 1=11, 2 Гц, 1н), 2,66-2,63 (м, 1Н), 2,26-2,20 (м, 1Н).
Масс-спектр т/ζ 557 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-[(28,4К)-1-бензоил-4-гидроксипирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 растворяли в АсОН и добавляли 10% Ρά/С (10% по весу). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при атмосферном давлении в течение ночи. Ρά/С отфильтровывали, АсОН упаривали в вакууме и полученное указанное в заголовке соединение промывали метанолом.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 400 МГц) δ 12,1 (с, 1Н), 9 (ушир.т, 1Н), 7,51-7,47 (м, 3Н), 7,41-7,33 (м, 4Н) 7,11 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,27 (т, 1=8 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=14,8 Гц, 7,3 Гц, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,67 (с,3н), 2,41-2,36 (м,1Н), 2,2-2,1 (м, 1Н).
Масс-спектр т/ζ 467 (М+Н)+.
Пример 13. №-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-№-(пиридин-2-илметил)-1,6-дигидропиримидин-2,4-дикарбоксамид
О
2-Этил-4-метил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2,4-дикарбоксилат (получен введением защитной группы и алкилированием исходного вещества примера 4, стадия 1 с использованием методики, аналогичной описанной в примерах 1 или 2) растворяли в ДМФ, добавляли 4-фторбензиламин (3,1 экв.) и смесь перемешивали при 90ОС в течение ночи. После концентрирования растворителя, остаток помещали в ЕЮАс, промывали 1н. НС1, сушили над №28О)| и упаривали, получая неочищенный №(4-фторбензил)-2-этоксикарбонил-1-метил-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид. К данному неочищенному продукту добавляли 2-пиколиламин (8 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получали в виде его соли с трифторуксусной кислотой с помощью очистки с использованием препаративной ВЭЖХ (С 18 градиент ОДСМНО + 0,01% ТФУК).
1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300К, 400 МГц) δ 12,70 (ушир.с, 1Н), 9,75-9,65 (м, 2Н), 8,56 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 3Н), 7,17 (т, 1=9,2, 2Н), 4,60 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,54 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н).
Масс-спектр т/ζ 412 (М+Н)+.
Пример 14. 2-[2-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)этил]-^(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-
Стадия 1. 2-(2,2-Диметоксиэтил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
О
Метил-2-(2,2-диметоксиэтил)-5-бензоилокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат (1,0 экв.) (получен из 3,3-диметоксипропионитрила по методике, аналогичной указанной в примерах 1 или 2) в сухом МеОН обрабатывали 4-фторбензиламином (2,5 экв.) при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с ЕГО, получая указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 300К, 400 МГц) δ 9,80 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,15 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 4,47 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,28 (с,6Н), 3,01 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 366 (М-Н)+
Стадия 2. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-(2-оксоэтил)-1,6-дигидропиримидин-4- 36 007060 карбоксамид
О
Г
Продукт стадии 1 обрабатывали смесью 1н. НС1/ТГФ в течение 1 ч при 40° С. Органическую фазу удаляли в вакууме и остаток экстрагировали дихлорметаном, сушили над Να28Ο4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде пены, которое сразу же вводили в следующую реакцию восстановительного аминирования.
Масс-спектр: т/ζ 320 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-[2-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)этил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Продукт стадии 2 растворяли в МеОН и обрабатывали ацетатом натрия (1,6 экв.), 1бензоилпиперазином (2 экв.) и цианоборгидридом натрия (1,43 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и указанное в заголовке соединение получали очисткой с использованием препаративной ВЭЖХ (С 18, элюирование смесью воды и ацетонитрила, содержащей 0,1 % ТФУК).
2Н ЯМР (СБС13+ТФУК, 273К, 600 МГц) δ 10,431 (ушир.с, 1Н), 8,38 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,28 (2Н, перекрывается СНС13), 7,07 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,97 (д, 1=14 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,10 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=11, 9 Гц, 1Н), 3,82-3,74 (м, 4Н), 3,61 (с, 3Н), 3,47 (т, 1=12, 6 Гц, 1Н), 3,41 (ушир.с, 2Н), 3,29,-3,26 (м, 1Н), 3,15-3,14 (м, 1Н).
Масс-спектр:тА 494 (М+Н)+.
Пример 15. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид
О
О
Стадия 1. Метил-1-аллил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
Метил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-6-гидрокси-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат (см.
пример 4, Стадия 3) растворяли в ТГФ, затем добавляли аллилбромид (2 экв.) и Сз2СО3 (2 экв.). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем упаривали. Остаток разбавляли БЮЛс, промывали 1н. НС1, сушили (Να28Ο4) и растворитель упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с использованием градиентного элюирования смесью петролейный эфир/БЮЛс.
2Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц, 300К) δ 8,47 (с, 1Н), 5,99-5,92 (м, 1Н), 5,25-5,14 (м, 2Н), 4,58 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Стадия 2. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
2а. Соединение стадии 1 растворяли в дихлорэтане и добавляли м-СРВА (5 экв.). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником до тех пор, пока полностью не израсходовалось исходное вещество, затем упаривали. Масс-спектр т/ζ 311 (М+Н)+.
2Ь. Неочищенное вещество со стадии 2а растворяли в МеОН и добавляли морфолин (6 экв.). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем упаривали. Массспектр (ΕΙ+) т/ζ 398 (М+Н)+.
2с. Неочищенное вещество со стадии 2Ь растворяли в ДМФ и добавляли 4-фторбензиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90оС в течение 3 ч. Указанное в заголовке соединение получали в виде трифторацетатной соли с использованием очистки препаративной ВЭЖХ (градиент СН3СЖН2О + 0,01% ТФУК).
- 37 007060 1Н ЯМР (ДМСО-06+ТФУК, 400 МГц, 340К) δ 9,27 (ушир.т, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,40-7,36 (м,2Н), 7,157,11 (м,2Н), 4,48 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,30-4,36, (м, 1Н), 4,09 (дд, 1=13,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,91-3,86 (м, 5Н), 3,343,30 (м, 5Н), 3,18 (дд, 1=13,6, 4,0 Гц, 1Н).
Масс-спектр т/ζ 407 (М+Н)+.
Пример 16. 2-[(28,48)-1 -Ацетил-4-фторпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. 1 -Бензил-2-метил-(28,48)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат
1-Бензил-2-метил-(28,4К)4-гидроксипирролидин-1,2 дикарбоксилат в дихлорметане добавляли по каплям к раствору, предварительно охлажденному до -78°С, Ν,Ν-трифторида диэтиламиносеры (1,0 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали по мере подъема температуры до 25оС. Растворитель концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: петролейный эфир:БЮЛс = 1:1), получая указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, 300К) δ 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,35-5,10 (м, 3Н), 4,65 (д, 1=9,6 Гц, 0,5Н), 4,57 (д, >9,4Гц, 0,5Н), 3,99-3,62 (м, 2Н), 3,79 (с, 1,5Н), 3,68 (с, 1,5Н), 2,62-2,29 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 282 (М+Н)+.
Стадия 2: (48)-1-[(Вензилокси)карбонил]-4-фтор-1-пролин
1-Бензил-2-метил-(28,48)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилат растворяли в метаноле обрабатывали 1н. №О11 (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 50оС в течение 3 ч. После концентрирования растворителя, добавляли 1н. НС1 до рН=1 и водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над №:8О.| и фильтровали, полу чая после концентрирования указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, 300К) δ 7,45-7,30 (м,5Н), 5,33-5,18 (м,3Н), 4,70-4,60 (ушир.м, 1Н), 4,003,65 (м, 2Н), 2,85-2,25 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 268 (М+Н)+.
Стадия 3. Бензил-(28,48)-2-аминокарбонил-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Перемешиваемый раствор (48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фтор-1-пролина в диоксане обрабатывали пиридином (0,7 экв.) и Вос2О (1,3 экв.), затем добавляли бикарбонат аммония (1,26 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Диоксан концентрировали и остаток помещали в этилацетат, промывали 1н НС1 и насьщенным раствором соли, сушили над №:8О.|, получая после фильтрования и концентрирования указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 340К) δ 7,40-7,28 (м, 5Н), 5,25 (дт, 1Н-Р=53,6 Гц, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,135,06 (м, 2Н), 4,28 (д, >9,6Гц, 1Н), 3,80-3,63 (м, 2Н), 2,45-2,21 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 267 (М+Н)+.
Стадия 4. Бензил-(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Бензил-(28,48)-2-аминокарбонил-4-фторпирролидин-1-карбоксилат в дихлорметане обрабатывали при 0оС Εΐ3Ν (2,1 экв.) и добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид. Реакционную смесь перемешивали при 0оС в течение 0,5 ч и 10 мин при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушили над №:8О.| и фильтровали, получая после концентрирования указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 340К) δ 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,40 (д ушир.т, 1Н-Р=52,3 ГЦ, 1Н), 5,20 (д,
- 38 007060
1=12,7 Гц, 1Н), 5,16 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, >8,4Гц, 1Н), 3,68-3,56 (м, 2Н), 2,63-2,41 (м, 2Н). \ л---------- э / ш тих+
Масс-спектр: т/ζ 249 (М+Н)+.
Стадия 5. Бензил-(28,48)-2-[амино(гидроксиимино)метил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
ΌΒζ
Бензил-(28,48)-2-циано-4-фторпирролидин-1-карбоксилат, растворенный в абсолютном этаноле, обрабатывали триэтиламином (1,5 экв.) и гидрохлоридом гидроксиламина (1/3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 5о0С в течение 3 ч и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном и водный слой трижды экстрагировали дихлорметаном.
Органическую фазу сушили над №:8О.| и фильтровали. Твердое вещество получали концентрированием органической фазы с последующей перекристаллизацией из МеОН, получая указанное в заголовке соединение.
2Н ЯМР (ДМСО-ё6, 4оо МГц, 3ооК) δ 9,1о (ушир.с, 1Н), 7,4о-7,25 (м, 5Н), 5,35-5,15 (м, 3Н), 5,о7 (м, 2Н), 4,43 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,72-3,56 (м, 2Н), 2,45-2,2о (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 282 (М+Н)+.
Стадия 6. Диметил-2-{ [(амино-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбанил]-4-фторпирролидин-2-ил }метилиден)амино] окси } бут-2-ендиоат
Бензил-(28,48)-2-[амино(гидроксиимино)метил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилат в хлороформе обрабатывали диметилацетилендикарбоксилатом в течение 3 ч при 6о°С. Затем хлороформ концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров в соотношении 8:2.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 4оо МГц, 3ооК) δ 7,45-7,25 (м, 5Н), 6,51 (ушир.с, 1,6 Н), 6,14 (ушир.с, о,4 Н),
4,44 (ушир.т, о,4Н), 3,85-3,48 (м, 8Н), 2,67-2,23 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 424 (М+Н)+.
Стадия 7. Метил-2-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил}-5,6-дигидроксипиримидин-4-карбоксилат
ОН
Диметил-2-{[(амино-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил}метилиден)амино] окси} бут-2-ендиоат нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч в ортоксилоле. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли петролейный эфир. Выпавшее в осадок светло-коричневое твердое вещество давало после фильтрования указанное в заголовке соединение, которое в дальнейшем не очищали, а использовали как таковое в следующей реакции.
Стадия 8. Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил }-6гидроксипиримидин-4-карбоксилат
ОН
Метил-2-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил}-5,6-дигидроксипиримидин-4карбоксилат в пиридине обрабатывали ангидридом бензойной кислоты (1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин концентрировали и остаток помещали в этилацетат и промывали 1 н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над №:8О.| и фильтровали, получая после концентрирования неочищенное вещество, которое очищали флэш-хроматографией, (элюент: петролейный эфир: этилацетат=1:1), получая указанное в заголовке соединение.
- 39 007060 1Н ЯМР (ДМСО-ё6, 400 МГц, 300К) δ 13,50 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, >7,7Гц, 2Н), 7, 80 (т, 1=7,35 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,45-7,15 (м, 5Н), 5,36 (д ушир.т, ^=54 Гц, 1Н), 5,14 (м, 2Н), 5,02-4,93 (м. 1Н), 3,95-3,60 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,80-2,36 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 496 (М+Н).
Стадия 9. Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил}-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат.
О
СВг
Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил}-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат растворяли в сухом диоксане, добавляли к суспензии гидрида лития (1,2 экв.) в сухом диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 38°С в течение 45 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диметилсульфат (1,3 экв.) добавляли и смесь нагревали до 58°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли ледяную уксусную кислоту (0,2 экв.) с последующим добавлением воды и этилацетата. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом; органическую фазу сушили над На28О4 и фильтровали, получая, после концентрирования, неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент смесь петролейный эфир: этилацетат от 4:6 до 2:8), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси ротамеров в соотношении 4,6:5,4 по данным ЯМР.
1Н ЯМР (ДМСО-ё6, 400 МГц, 300К) δ 8,08 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,79 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,37-7,11 (м, 5Н), 5,48-5,38 (м, 2Н), 5,20 (д, 1=12,8 Гц, 0,46Н), 5,12 (д, 1=11,8 Гц, 0,54Н), 5,10 (д, 1=12,5 Гц, 0,54Н), 4,92 (д, 1=12,8 Гц, 0,46н), 4,00-3,75 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,59 (с, 1,6Н), 3,52 (с, 1,4Н), 2,90-2,65 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 510 (М+Н)+.
Стадия 10. Метил-2-[(28,48)-1-ацетил-4-фторпирролидин-2-ил]-5-(бензоилокси)-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат
Метил-5-(бензоилокси)-2- {(28,48)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-фторпирролидин-2-ил }-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат растворяли в этилацетате обрабатывали Ρά/С 10% (10% вес/вес) и уксусным ангидридом (1 экв.) и вводили атмосферу Н2 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем суспензию фильтровали через целит, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси ротамеров в соотношении 7:3 по данным ЯМР.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц, 300К) δ 8,07 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 5,75-5,26 (м, 2Н), 4,133,60 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 2,79-2,36 (м, 2Н), 2,03 (с, 2,1Н), 1,87 (с, 0,9Н).
Масс-спектр: т/ζ 418 (М+Н)+.
Стадия 11. 2-[(28,48)-1-Ацетил-4-фторпирролидин-2-ил]-Н-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Метил-2-[(28,48)-1-ацетил-4-фторпирролидин-2-ил]-5-(бензоилокси)-6-гидроксипиримидин-4карбоксилат растворяли в МеОН (0,12 н.) и обрабатывали 4-Е-бензиламином (3 экв.) в запаянной трубке. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч, затем охлаждали. Растворитель упаривали и остаток промывали несколько раз этиловым эфиром, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола и опять промывали этиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси ротамеров по данным ЯМР в соотношении 7.3:2,7.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 500 МГц, 300К) δ 12,01 (уш.с, 1Н), 8,52 (т, 1=6,3 Гц, 0,7Н), 8,34 (т, 1=6,3 Гц, 0,3Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 5,39 (д уш.т, 1н-Р=54,3 Гц, 0,7Н), 5,29 (дт, 1н-р=54,2 Гц, 1=4,4 Гц, 0,3Н), 5,38 (д, 1=8,9 Гц, 0,3Н), 5,18 (дд, 1=9,2 и 1,6 Гц, 0,7Н), 4,55-4,47 (м, 2Н), 4,20-3,78 (м, 2Н), 3,51 (с, 2,1н), 3,50 (с, 0,9Н), 2,75-2,54 (м, 1Н), 2,47-2,27 (м, 1Н), 2,00 (с, 2,1Н), 1,81 (с, 0,9Н).
Пример 17. 2-{(28,4К)-1[-(Диметиламино(оксо)ацетил]-4-метоксипирролидин-2-ил}-Н-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
- 40 007060
Стадия 1. (4К)-1-[(Бензилокси)карбонил]-4-метокси-Ь-пролин
СЬг
Синтезировали по методике, опубликованной в 1оигиа1 о1’ Меа1сша1 Сйет181гу, 1988, 31, 875-885. Стадия 2. Бензил-(28,4К)-2-циано-4-метоксипирролидин-1-карбоксилат
К соединению - (4К)-1-[(Бензилокси)карбонил]-4-метокси-Е-пролину, растворенному в диоксане, добавляли Вос ангидрид (1,3 экв.), КН4НСО3 (1,26 экв.) и пиридин. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Диоксан удаляли в вакууме и остаток, растворенный в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором \а11СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над \а3ВО3, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая первичный амид. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и добавляли триэтиламин (2,1 экв.). Смесь охлаждали до 0оС и добавляли трифторуксусный ангидрид (1,1 экв.). Через 1 ч дихлорметановый раствор разбавляли и промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором ХаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над \а3ВО3, фильтровали и упаривали в вакууме. Соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат: петролейный эфир = 20%: 80%), получая по данным ЯМР смесь ротамеров в соотношении 4:6.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 300К) δ 7,45-7,3 (м, 5Н), 5,20 (д, 1=12 Гц, 0,4Н), 5,14 (с, 1,2Н), 5,12 (д, 1=12 Гц, 0,4Н), 4,75 (т, 1=7 Гц, 0,4Н), 4,64 (т, 1=7,8 Гц, 0,6Н), 4,02 (ушир.с, 1Н), 3,6-3,45 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,45-2,40 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 1Н).
Стадия 3. Бензнл-(28,4К)-2-[амнно(гндроксннмнно)метнл]-4-метокснпнрролнднн-1-карбокснлат
К бензил-(28,4К)-2-циано-4-метоксипирролиднн-1-карбоксилату, растворенному в этаноле (0,4 М), добавляли гидрохлорид гидроксиламнна (1,3 экв.) н трнэтиламнн (1,5 экв.). Смесь перемешивали прн 40оС в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме н остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором солн, сушилн над \а3М)3 фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовкее соединение.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц, 300К) δ 9,05 (ушнр.с, 1Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 5,4 (ушнр.с, 2Н), 5,10 (д, 1=13 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=13 Гц, 1Н), 4,26 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,63-3,45 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н) 2,3-2,03 (м, 2Н).
Стадия 4. Днметил-2-{[(амнно-{(28,4К)-1-[(бензилоксн)карбонил]-4-метокснпирролиднн-2-ил}метилиден)амина]окси}бут-2-ендиоат
К бензил-(28,4К)-2-[амнно(гидроксннмнно)метил]-4-метокснпирролиднн-1-карбоксилату, растворенному в хлороформе, добавляли днметилацетиленднкарбоксилат (1,1 экв.). Смесь нагревали прн кипении с обратным холодильником в течение 1 ч н оставляли перемешиваться прн 40°С в течение ночн. Хлороформ удаляли в вакууме н неочищенный продукт очнщалн флэш-хроматографней на силикагеле (элюент: этилацетат: петролейный эфир = 40:60). Присутствовало два изомера в соотношении 7:3.
- 41 007060 2Н ЯМР (ДМСО-06, 4ОО МГц, 3ООК) δ 7,4О-7,23 (м, 5Н), 6,7-6,55 (2ушир.с, 1,4 Н), 6,35-6,2 (ушир.с, О,6Н), 5,61 (с, О,7Н), 5,59 (с, О,3Н), 5,1О (д, 1=13 Гц, О,7Н), 5,О8 (с, О,6Н), 5,О2 (д, 1=13 Гц, О,7Н), 4,3О-4,2О (м, 1Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,78 (с, 2, 1Н), 3,73 (с, О,9Н), 3,62 (с, О,9Н), 3,59 (с, 2,1Н), 3,65-3,5О (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,37-2,23 (м, 1Н), 2,1О-1,95 (м, 1Н).
Стадия 5. Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метоксипирролидин-2ил }-6-гидроксипиримидин-4 -карбоксилат
Диметил-2-{[(амино-{(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-А-метоксипирролидин-2-ил}метилиден) амино] окси }бут-2-ендиоат растворяли в ксилоле и раствор перемешивали при 15ОоС в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Ксилол концентрировали в вакууме. К неочищенному соединению, растворенному в пиридине, добавляли ангидрид бензойной кислоты (1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором №11СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О2, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат: петролейный эфир = 1О:9О), и по данным ЯМР он представлял собой смесь ротамеров в соотношении 1:1.
Ή ЯМР (ДМСО-36, 4ОО МГц, 3ООК) δ 13,5 (с, 1Н), 8,О9 (т, >7,О Гц, 2Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,4О-7,25 (м, 4 Н), 7,12-7,О6 (м, 1Н), 5,1О (с, 1Н), 5,О9 (д, 1=12,5 Гц, О,5Н), 4,88 (д, 1=12,5 Гц, О,5Н), 4,66 (дд, 1=16,2 и 8,О Гц, 1Н), 4,1О-4,ОО (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,75-3,6О (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,45-2,4О (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н), 2,13-2,О3 (м, 1Н).
Стадия 6. Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метоксипирролидин-2ил }-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
К метил-5-(бензоилокси)-2- {(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метоксипирролидин-2-ил }-6гидроксипиримидин-4-карбоксилату, растворенному в диоксане, добавляли Ь1Н (1,4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 38°С в течение 4О мин. Температуру повышали до 6О°С и добавляли по каплям диметилсульфат (1,3 экв.). Через два часа реакционную смесь охлаждали до ОоС и для гашения реакции добавляли 1н. НС1. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором №11СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О.|, фильтровали и концентрировали в вакууме. Целевой продукт выделяли флэш-хроматографией на силикагеле (элюент :этилацетат: петролейный эфир = 3О:7О) в виде смеси ротамеров по данным ЯМР:
2Н ЯМР (ДМСО-06, 4ОО МГц, 3ООК) δ 8,О8 (т, 1=6,8., 2Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,387,22 (м, 4Н), 7,О8-7,О2 (м, 1Н), 5,18-5,12 (м, 1Н), 5,13 (д, 1=13,1 Гц, О,5Н), 5,О7 (д, 1=13,1 Гц, О,5Н), 5,О6 (д, 1=12,4 Гц, О,5Н), 4,84 (д, 1=12,4 Гц, О,5Н), 4,О8-4,17 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,75-3,55 (м, 2Н), 3,65 (с, 1,5Н), 3,44 (с, 1,5Н), 3,26 (с, 3Н), 2,62-2,52 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н), 2,3О-2,15 (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 522 (М+Н)+.
Стадия 7. Бензил-(28,4К)-2-(4- {[(4-фторбензил)амино]карбонил }-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилат
К метил-5-(бензоилокси)-2- {(28,4К)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-метоксипирролидин-2-ил }-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилату, растворенному в метаноле, добавляли 4-Е-бензиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Метанол удаляли в вакууме и остаток растирали с этиловым эфиром, получая указанный в заголовке продукт в виде смеси ротамеров в соотношении 4:6 по данным ЯМР:
2Н ЯМР (ДМСО-36+ ТФУК, 4ОО МГц, 3ООК) δ 14,О (ушир.с, 1Н), 8,92 (т, 1=6,4 Гц, О,4Н), 8,73 (т, 1=5,9 Гц, О,6Н), 7,35-7,25 (м, 4Н), 7,2О-7,О5 (м, 4Н), 6,93 (д, 1=7,5 Гц, 1н), 5,О9-4,95 (м, 1Н), 5,О9 (д, 1=12,3 Гц, О,6Н), 4,75 (д, 1=12,3 Гц, О,6Н), 5,О5 (д, 1=13 Гц, О,4Н), 4,98 (д, 1=13 Гц, О,4Н), 4,52-4,43 (м, 2Н), 4,12- 42 007060
4,06 (ушир.м, 0,4Н), 4,06-4,02 (ушир.м, 0,6Н), 3,87 (дд, 1=11, 5 и 4,5Гц, 0,4Н), 3,84 (дд, 1=12 и 2,7 Гц, 0,6Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,59 (с, 1,2Н), 3,41 (с, 1,8Н), 3,25 (с, 3Н), 2,45-2,40 (частично под сигналом ДМСО) (м,1Н), 2,30-2,15 (м, 1н).
Масс-спектр: т/ζ 511 (МН-Н) +.
Стадия 8. №(4-Фторбензил)-5-гидрокси-2-[(28,4К)-4-метоксипирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6-
Бензил-(28,4К)-2-(4- {[(4-фторбензил)амино]карбонил }-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилат растворяли в метаноле и добавляли Рб/С 10% \\1 (14% вес/вес). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и метанол удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
'1 ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц, 300К) δ 12,58 (ушир.с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н), 9,74 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,90 (ушир.с, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,5 и 5,7 Гц, 2Н), 7,19 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,01 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,60 (м, 2н), 4,19 (ушир.с,1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,74 (дд, 1=13,9 и 7,5 Гц, 1Н), 2,17-2,10 (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 377 (М+Н)+.
Стадия 9. 2- {(28,4К)- 1-[(Диметиламино)(оксо)ацетил]-4-метоксипирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил) -5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
К №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(28,4К)-4-метоксипирролидин-2-ил]-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамиду добавляли триэтиламин (1 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли метил хлороксоацетат (3 экв.). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и добавляли большой избыток 2М диметиламина в ТГФ (30 экв.) Реакционную смесь концентрировали и целевое соединение выделяли ВЭЖХ очисткой (Ша1егк колонка 8утте1гу С18, 5мкм, 19x50мм, элюирование смесью воды и ацетонитрила, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) в виде смеси ротамеров в соотношении 2:8 по данным ЯМР.
'1 ЯМР (ДМСО-б, 400 МГц, 300К) δ 11,9 (ушир.с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 0,8Н), 8,85 (ушир.с, 0,2Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,14 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,21 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 1=14,9 и 6,7 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1=14,9 и 6,4 Гц, 1Н), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,91 (дд, 1=11, 6 и 4,6 Гц, 0,2Н), 3,79 (дд, 1=11,2 и 4,4 Гц, 0,8Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,58 (с, 2,4Н), 3,48 (с, 0,6Н), 3,29 (с, 0,6Н), 3,27 (с, 2,4Н), 2,87 (с, 2,4Н), 2,81 (с, 2,4Н), 2,64 (с, 0,6Н), 2,57 (с, 0,6Н), 2,70-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 0,8Н), 2,20-2,10 (м, 0,2Н).
Масс-спектр: т/ζ 476 (М+Н)+ .
Пример 18. N^[1 -(4-1 [(4-Фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]-^, ^-диметилэтандиамид (11)
О
Стадия 1. 2-Амино-2-метилпропаннитрил
СК /νη*
Огдашс 8упФес1с Со11. Уо1.11 рд 29.
Циангидрид ацетона разбавляли МеОН (приблизительно 3 ммоль/мл). Раствор охлаждали и насыщали газообразным аммиаком и реакционную смесь оставляли на одни сутки. Избыток аммиака и метиловый спирт упаривали с использованием роторного испарителя. Остаток представлял собой указанный в заголовке продукт.
Стадия 2. Бензил-1-циано-1-метилэтилкарбамат
К суспензии 2-амино-2-метилпропаннитрила в воде добавляли эквимолярное количество №2СО3 и небольшой избыток (1,1 экв.) бензилхлорформиата при внешнем охлаждении. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором Ναΐ 1СО3, сушили (№28О.|), фильтровали и концентрировали. Продукт получали в виде белого твердого вещества.
- 43 007060 2Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,48-7,33 (ушир.с, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,98 (ушир.с, 1Н), 1,68 (с, 6Н); 13С-ЯМР (СЭС13) δ 153,33, 13,81, 127,81, 127,63, 127,55, 120,64, 66,56, 46,19, 26,67; Масс-спектр (М+1) т/ζ 219.
Стадия 3. Бензил-2-амино-2-(гидроксиимино)-1,1 -диметилэтилкарбамат
Г идрохлорид гидроксиламина в метаноле добавляли к эквимолярному перемешиваемому раствору гидроксида калия в метаноле. Смесь перемешивали в течение 15 мин и выпавший в осадок хлорид калия удаляли фильтрованием. Фильтрат добавляли к эквимолярному количеству нитрила и раствор перемешивали в течение ночи при 40оС, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток растирали с водой и полученное белое твердое вещество после сушки в вакууме состояло, главным образом, из указанного в заголовке продукта.
2Н-ЯМР (ДМСО) δ 9,12 (ушир.с, 1Н), 7,48 (ушир.с, 5Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 5,33 (ушир.с, 2Н), 4, 98 (с, 2Н), 1,39 (с, 6 Н); Масс-спектр (М+1) т/ζ 252.
Стадия 4. Метил-2-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-5,6-дигидроксипиримидин-4карбоксилат
ОН
О о
Бензил-2-амино-2-(гидроксиимино)-1,1-диметилэтилкарбамат, суспендировали в хлороформе и растирали с 1,2 эквивалентами диметилацетилендикарбоксилата и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до при комнатной температуры летучие компоненты упаривали и остаток помещали в ксилол и нагревали при 145°С в течение 48 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, давая возможность осаждения продукта (5) в виде светло-коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром.
'Н-ЯМР (ДМСО) δ 12,54 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 5Н), 4,95 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 1,47 (с, 6Н); Масс-спектр (М+1) т/ζ 362.
Стадия 5. Метил-5-(бензоилокси)-2-(1-{[(бензилокси)карбониламино}-1-метилэтил)-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат.
ОН
К перемешиваемому раствору метил-2-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-5,6дигидроксипиримидин-4-карбоксилата в пиридине добавляли 1,1 эквивалента ангидрида бензойной кислоты и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин упаривали и остаток помещали в этилацетат и промывали 1 н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с использованием роторного испарителя и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (81О2, петролейный эфир/этилацетат 60/40 об./об. в качестве элюента). Отбор и упаривание подходящих фракций давали указанный в заголовке продукт.
2Н-ЯМР (СЭС13) δ 12,2 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32 (ушир.с, 5Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н); Масс-спектр (м+1) т/ζ 466.
Стадия 6. Метил-5-(бензоилокси)-2-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору ΡίΙΙ (1,1 экв.) в диоксане добавляли метил-5-(бензоилокси)-2-(1{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат и смесь перемешивали при 38° С в течение 45 мин. После охлаждения до до комнатной температуры добавляли диметилсульфат (1,3 экв.) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, диоксан упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат в соотношении 65/55 (об/об). Отбор и упаривание подходящих фракций
- 44 007060 давали указанный в заголовке продукт.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,19 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 5Н), 5,63 (ушир.с,1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,63 (ушир.с,3Н), 1,72 (с, 6 Н); Масс-спектр (М+1) т/ζ 480.
Стадия 8. Бензил-1 -(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)- 1-метилэтилкарбамат
К раствору в метаноле метил-5-(бензоилокси)-2-(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата добавляли п-фторбензиламин (3 экв.) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После упаривания метанола остаток помещали в ЕЮАс, промывали 1н. НС1 и насыщенным раствором соли, сушили (Ка28О4), фильтровали и упаривали, получая указанный в заголовке продукт.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 11,9 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир. т, 1Н), 7,35-7,29 (м, 7Н), 7,07 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,27 (ушир. с, 1Н), 5,02 (ушир.с, 2Н), 4,58 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 1,70 (с,6 Н); Масс-спектр (М+1) т/ζ 469.
Стадия 9. 2-(1-Амино-1-метилэтил)-М-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Раствор в метаноле бензил-1-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтилкарбамата перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода в присутствии в качестве катализатора 10% Рб/С. Затем катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Продукт получали после растирания с диэтиловым эфиром.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 12,31 (ушир.с, 1Н), 9,68 (ушир.т, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,60 (ушир.с, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,4 Гц, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,20 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,54 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 1,73 (с, 6Н); Масс-спектр (М+1) т/ζ 335.
Стадия 10. Метил-{[1-(4-{ [(4-фторбензил)амино]карбонил }-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]амино}(оксо)ацетат
К перемешиваемой смеси 2-(1-амино-1-метилэтил)-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамида (4) и триэтиламина (3 экв.) в хлороформе добавляли метилхлороксоацетат (1,5 экв.) при использовании внешнего охлаждения. После добавления ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь распределяли между хлороформом и 1н. НС1. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ка28О4), фильтровали и концентрировали, получая указанный в заголовке продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 12,2 (ушир.с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,04 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,4 Гц, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,50 (д, >6,3Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 1,67 (с, 6 Н); Масс-спектр (М+1) т/ζ 421.
Стадия 11. К1-[1-(4-1[(4-Фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]-М2,К2-диметилэтандиамид (11).
Метил-{[1 -(4- {[(4-фторбензил)амино]карбонил }-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил] амино }(оксо)ацетат нагревали при кипении с обратным холодильником в избытке 2М раствора диметиламина в ТГФ в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С 18, смесь вода/ацетонитрил, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты в качестве элюента). Отбор и лиофилизация подходящих фракций давали указанный в заголовке продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ 12,19 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,06 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,5 Гц, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,51 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 1,68 (с, 6Н); 13С-ЯМР (ДМСО) δ 168,23, 163,76, 163,09, 161,20 (д, 1=96,4 Гц), 158,46, 151,90, 145,49, 134,77, 129,40 (д, 1=3,2 Гц), 124,29, 115,05 (д, 1=8,5 Гц), 56,50, 41,51, 35,46, 33,42, 32,68, 26,85; Масс-спектр (М+1) т/ζ 434.
Пример 19. Стадия 1. К-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[(5-метил-1,3,4оксадиа- 45 007060 зол-2-ил)карбонил]амино}этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Раствор 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновой кислоты обрабатывали 1,9 эквивалента оксалилхлорида и несколькими каплями безводного Ν,Ν-диметилформамида. Через 1 ч смесь концентрировали, остаток растирали с н-гексаном и непосредственно добавляли к эквимолярному раствору 2-(1-амино-1метилэтил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамида (описан на стадии 9 примера 18) в ацетонитриле. К смеси добавляли триэтиламин (3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Указанный в заголовке продукт выделяли препаративной ВЭЖХ (С 18, смесь ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты в качестве элюента).
2Н-ЯМР (ДМСО) δ 12,2 (ушир.с,1Н), 9,84 (с,1Н), 9,05 (т, >6,5Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,4 Гц, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,17 (т, 1=8,8Гц, 2Н), 4,50 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,56(с, 3Н), 1,74 (с, 6Н), один метильный сигнал пере крыт сигналом воды.
Масс-спектр (М+1) т/ζ 445.
Пример 20. 2-{(28)-1-[(Диметиламино)(оксо)ацетил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
Стадия 1. 1 -Бензил-2-метил-(28)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат
Раствор диметилсульфоксида (2,1 экв.) в сухом дихлорметане добавляли по каплям к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (1,01 экв.) в сухом дихлорметане (1,25 н.) при -78°С в атмосфере Ν2. Через 15 мин медленно добавляли раствор коммерчески доступного 1-бензил-2-метил-(28,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата в сухом дихлорметане и перемешивание продолжали в течение 30 мин при -78°С. После добавления триэтиламина (5 экв.), смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Смесь гасили водой, водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над №28О2. Концентрирование растворителя в вакууме давало остаток, который очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир = 3:7), получая указанный в заголовке продукт в виде желтого масла.
2Н-ЯМР (ДМСО-06+ТФУК, 400 МГц, 330 К) δ 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,20-5, 09 (м, 2Н), 4,79 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=17,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,13 (дд, 1=18,7 и 10,6, 1Н), 2,62 (дд, 1=18,7 и 2,7 Гц, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 278 (М+Н)+.
Стадия 2. 1-Бензил-2-метил-(28)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат
Раствор 1-бензил-2-метил-(28)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата в дихлорметане медленно добавляли к раствору фторида диэтиламиносеры в дихлорметане, предварительно охлажденному до -78°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и смешивали с холодной водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над №28О2 и упаривали, получая указанное в заго ловке соединение в виде желтого масла.
2Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц, 330К) 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,16-5,12 (м, 2Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 3,96-3,80 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,15-2,86 (м, 1Н), 2,56-2,45 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н).
19Р ЯМР 1Н-19Р бес (ДМСО-06, 400 МГц, 330 К) δ -98,13 (д, 1=223,7 Гц) + -98,72 (д, I = 223,6 Гц) (ротамер а), -101,38 (д, 1=190,7 Гц) + -102,00 (д, 1=191, 3 Гц) (ротамер Ъ) (2Р).
- 46 007060
Масс-спектр т/ζ 300 (М+Н)+.
Стадия 3. 1-[(Бензилокси)карбонил]-4,4-дифтор-1-пролин
Раствор 1-бензил-2-метил-(28)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в метаноле нагревали при кипении с обратным холодильником с 2н. №ОН (2 экв.) в течение 2 ч. Метанол удаляли и 3н. НС1 рН доводили до 1, получая суспензию, которую экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Νη28Ο4 и упаривали, получая указанный в заголовке продукт в виде темно-коричневого масла.
'Н-ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц, 330 К) δ 12,96 (ушир.с, 1Н), 7,36-7,31 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 3,91-3,80 (м, 2Н), 3,01-2,82 (м, 1Н), 2,56-2,41 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 284 (М-Н)+.
Стадия 4. Бензил-(28)-2-аминокарбонил-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифтор-1-пролина, пиридина (0,6 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 экв.) в диоксане, добавляли бикарбонат аммония (1,26 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Диоксан концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором №1НСО3, и насыщенным раствором соли, сушили над Νη28Ο4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая желтое масло.
Присутствовало два набора сигналов, два конформера (соотношение 1:1).
'Н-ЯМР (ДМСО-66+ТФУК, 400 МГц, 330К) δ 7,56 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (М, 5Н), 7,17 (д, 1=19,3 Гц, 1Н), 5,10-5,08 (м, 2Н), 4,42 (дд, 1=9,3 и 4,7, 0,5Н), 4,34 (дд, 1=9,2 и 4,6 Гц, 0,5Н), 3,92-3,73 (м, 2Н), 2,90-2,72 (м, 1Н), 2,43-2,30 (м, 1Н). Масс-спектр: т/ζ 285 (М+Н)+.
Стадия 5. Бензил-(28)-2-циано-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат
Е
СЬг
Раствор бензил-(28)-2-аминокарбонил-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата и триэтиламина (2,1 экв.) в дихлорметане охлаждали до 0°С и добавляли по каплям в атмосфере азота трифторуксусный ангидрид (1,1 экв.). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, давая возможность смеси нагреваться до комнатной температуры.
Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток помещали в этилацетат, промывали 1н. НС1, насыщенным раствором соли и сушили над №ь8О4. После упаривания получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
'Н-ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц, 330К) δ 7,40-7,34 (м, 5Н), 5,20-5,03 (м, 3Н), 3,99-3,72 (м, 2Н), 3,062,69 (м, 2Н).
Стадия 6. Бензил-(28)-2-[амино(гидроксиимино)метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат
Е ЧТ/™ СЬг νη2
Раствор бензил-(28)-2-циано-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата, гидрохлорида гидроксиламина (1,4 экв.) и триэтиламина (1,7 экв.) в этаноле нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Смесь концентрировали и остаток помещали в этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фазы сушили над №ь8О4 и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде пены.
'Н-ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц, 330К) δ 9,12 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,34 (м, 5Н), 5,36 (ушир.с, 2Н), 5,13 (д, 1=14,4 Гц, 1Н) + 5,09 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 4,56 (дд, 1=8,6 и 4,9 Гц, 1Н), 4,07-3,76 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м 1Н), 2,60-2,51 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н). Масс-спектр: т/ζ 300 (М+Н)+.
Стадия 7. Диметил-2-{[(амино-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}метилиден)амино] окси }бут-2-ендиоат
- 47 007060
Раствор бензил-(28)-2-[амино(гидроксиимино)метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата и диметилацетилендикарбоксилата (1,2 экв.) в хлороформе нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота и раствор концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 7,5:2,5), получая целевой продукт в виде смеси двух изомеров в соотношении 3:1 по данным 2Н ЯМР.
2Н-ЯМР (ДМСО-06, 3оо МГц, 33о К) δ 7,45-7,25 (м, 5Н), 6,63 (ушир.с, 1,5Н), 6,3о (ушир.с, о,5Н), 5,62 (с, о,75Н), 5,6о (с, о,25Н), 5,13 (с, 2Н), 4,58 (дд, 1=9,1 и 4,9 Гц) + 4,57 (дд, частично перекрываются) (1Н), 3,96-3,86 (м, 2Н), 3,79 (с, 2,2Н), 3,74 (с, о,8Н), 3,66 (с, о,8Н), 3,61 (с, 2,2Н), 2,93-2,81 (м, 1Н), 2,562,43 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 442 (М+Н)+.
Стадия 8. Метил-2-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-5,6-дигидроксипиримидин-4-карбоксилат
Раствор диметил-2-{[(амино-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}метилиден)амино]окси}бут-2-ендиоата в о-ксилоле нагревали при кипении с обратным холодильником в течении 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Для осаждения твердого вещества добавляли этиловый эфир, твердое вещество отфильтровывали, промывали другой порцией этилового эфира и сушили, получая указанный в заголовке пиримидин в виде коричневого твердого вещества.
Присутствовало два набора сигналов, два ротамера (соотношение 1:1).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 4оо МГц, 3оо К) δ 12,97 (с, 1Н), 1о,38 (с, 1Н), 7,4о-7,29 (м, 3Н), 7,22-7,15 (м, 1Н); 7,1о-7,о5 (м, 1Н), 5,12 (д, 1=12,6 Гц, о,5Н) 5,1о (с, 1Н), 4,89 (д, 1=12,6 Гц, о,5Н), 4,86-4,72 (м, 1Н), 4,1о-3,86 (м, 2Н), 3,81 (с,3Н), 2,9о-2,85 (м, 1Н), 2,64-2,53 (частично под сигналом ДМСО) (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 41о (М+Н)+.
Стадия 9: Метил 5-(бензоилокси)-2-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил-6гидроксипиримидин-4-карбоксилат
Метил-2-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-5,6-дигидроксипиримидин4-карбоксилат в сухом пиридине обрабатывали ангидридом бензойной кислоты (2 экв.) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали, помещали в этилацетат и промывали 1 н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Nа28Ο4, фильтровали и упаривали, получая масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат: петролейный эфир = 7:3).
2Н-ЯМР (ДМСО-06, 3оо МГц, 33оК) δ 13,51 (ушир.с, 1Н), 8,1о (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,79 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,64 (т, >7,6Гц, 2Н), 7,33-7,17 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 4,99 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,о9-3,97 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,о2-2,99 (м, 2Н).
Масс-спектр: т/ζ 514(М+Н)+.
Стадия 1о. Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-
1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат, растворенный в сухом 1,4-диоксане, добавляли к суспензии Ь1Н (1,4 экв.)
- 48 007060 в диоксане. Смесь перемешивали при 38°С в течение 45 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диметилсульфат (1,3 экв.) и смесь нагревали до 58° С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 16° С и добавляли ледяную уксусную кислоту (0,1 экв.) с последующим добавлением воды и этилацетата. Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали, получая масло, которое хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат:петролейный эфир=3:7), получая целевое соединение в виде смеси двух ротамеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц, 300 К) δ 8,11-8,08 (м, 2Н), 7,80 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,36-7,10 (м, 5н), 5,50 (дд, 1=9,2 и 4,7 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=12,9 Гц, 0,5Н), 5,14-4,95 (м, 1Н), 4,93 (д, 1=12,3 Гц, 0,5Н), 4,16-3,79 (м, 2н), 3,74 (с, 3Н), 3,61 (с, 1,5Н), 3,45 (с, 1,5Н), 3,25-3,11 (м, 1Н), 2,89-2,74 (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 528(М+Н)+.
Стадия 11. Бензил-(28)-4,4-дифтор-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Метил-5-(бензоилокси)-2-{(28)-1-[(бензилокси)карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат в сухом МеОН обрабатывали 4-фторбензиламином (2,5 экв.) при кипении с обратным холодильником в течении 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток помещали в этилацетат, промывали 1н. НС1, насыщенным раствором соли, сушили над Ж28О4. Фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси двух ротамеров в соотношении 1,5:1 по данным ЯМР.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6+ТФУК, 300 МГц, 300 К) δ 8,92 (ушир.т, 0,4Н), 8,69 (ушир.т, 0,6Н), 7,36-7,31 (м, 4Н), 7,20-7,09 (м, 4Н), 6,97 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,34-5,25 (м, 1Н), 5,14 (д, 1=12,4 Гц, 0,4Н), 5,07-4,99 (м, 1,2Н), 4,81 (д, 1=12,2 Гц, 0,4Н), 4,51-4,48 (м, 2Н), 4,38-4,21 (м,1Н), 4,07-3,96 (м, 1Н), 3,59 (с, 1,2Н), 3,48 (с, 1,8н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,78-2,68 (м, 1Н). Масс-спектр: т/ζ 517 (М+Н)+.
Стадия 12. Трифторацетат (28)-4,4-дифтор-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пирролидиния
О
Раствор бензил-(28)-4,4-дифтор-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата в МеОН обрабатывали Ρά/С 10% вес (10% вес./вес.) в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через слой целита, концентрировали в вакууме и обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 экв.). Избыток кислоты удаляли в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бледно-желтого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром.
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6+ТФУК, 300 МГц, 340 К) δ 9,60 (ушир.т, 1Н), 7,39 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,17 (т, >8,8Гц, 2Н), 5,35 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 1=15,3 и 6,6 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1=15,2 и 6,3 Гц, 1Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 3,30-3,14 (м, 1Н), 2,96-2,78 (м, 1Н).
Масс-спектр: т/ζ 383 (М+Н)+.
Стадия 13: 2-{(28)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}^-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Раствор трифторацетата (28)-4,4-дифтор-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пирролидиния в хлороформе и триэтиламин (1,01 экв.) обрабатывали метил хлороксоацетатом (2 экв.) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. При комнатной температуре добавляли диметиламин (30 экв.) и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: С18, элюент: смесь ацетонитрила и воды, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты). Установлено, что полученный указанный в заголовке продукт представлял собой по данным ЯМР смесь двух ротамеров (соотношение 4:1).
1Н-ЯМР (ДМСО-йб+ТФУК, 300 МГц, 300К) δ 9,23 (т, 1=6,5 Гц, 0,8Н), 9,10 (ушир.т, 0,2Н), 7,34-7,31 (м, 2Н), 7,11 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,48 (дд, 1=8,9 и 5,7 Гц, 1Н), 4,53 (дд, 1=15,0 и 6,7 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=15,0 и 6,2 Гц, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,05-4, 02 (т, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2,4Н), 3,45 (с, 0,6Н), 3,15-3,04 (м, 1,6Н), 2,84 (с, 2,4Н), 2,80 (с, 2,4Н), 2,79-2,65 (м, 0,4Н), 2,63 (с, 0,6Н), 2,57 (с, 0,6Н).
Масс-спектр: т/ζ 482 (М+Н)+.
- 49 007060
Пример 21. 2-[ 1,2-Диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид
О
Стадия 1. 1-Бензил-4-трет-бутил-2-циано-2-метилпиперазин-1, 4-дикарбоксилат
СЬг
К охлажденному (-75оС) раствору ЬЭЛ 2М в смеси гептан/ТГФ (1,5 экв.) в ТГФ добавляли по каплям при -75оС раствор 1-[(бензилокси)карбонил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (В1§§е е! а1, Те1гаКебгоп РеИ. 1989, 30: 5193) в ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при -75°С добавляли Ме1 (1,5 экв.). Через 2 ч при -75°С реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, упаривали, разбавляли АсОЕ1, промывали №11СО3, водой, насыщенным раствором соли и сушили над №:8О.|. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1, 85:15), получая указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 340 К, 300 МГц) δ 7,45-7,30 (м, 5Н), 5,19 (АА' система, 1=13 Гц, 2Н), 4,05 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,87-3,78 (м, 1Н), 3,66 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,62-3,35 (м, 3Н), 1,66 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
Масс-спектр: т/ζ 360 (М+Н)+.
Стадия 2. 1 -Бензил-4-трет-бутил-2-[(Б)-амино({[(1Е)-3-метокси-1-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1енил]окси}имино)метил]-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
Вос
Раствор 1-бензил-4-трет-бутил-2-циано-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилата в Е1ОН добавляли к раствору Εΐ3Ν (3,2 экв.) и NН2ОН*НС1 (3 экв.) в Е1ОН. Смесь перемешивали 2 ч при 40°С. После упаривания растворителя, остаток разбавляли АсОЕ1, промывали водой, сушили над №:8О.|, фильтровали и концентрировали. Остаток дополнительно растворяли в хлороформе и к перемешиваемому раствору дббавляли диметилацетилендикарбоксилат (1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/АсОЕ1, 65:35), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров в соотношении 3,5:1.
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6, 340 К, 300 МГц). Наблюдали два набора сигналов из-за присутствия геометрических изомеров. δ 7,48-7,25 (м, 5Н), 6,31 (ушир.с, 1,56Н), 6,01 (ушир.с, 0,44Н), 5,63 (с, 0,78Н), 5,55 (с, 0,22Н), 5,12-5,02 (м, 2Н), 3,85-3,60 (м, 9Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 3,45-3,31 (м, 1Н), 1,51 (с, 2,4Н), 1,45 (с, 0,66Н), 1,41 (с, 9Н).
Масс-спектр: т/ζ 535 (М+Н)+.
Стадия 3. 1-Бензил-4-трет-бутил-2-[5-(бензоилокси)-4-гидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2ил]-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
1-Бензил-4-трет-бутил-2-[(Б)-амино({[(1Е)-3-метокси-1-(метоксикарбонил)-3-оксопроп-1-енил] окси }имино)метил]-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат растворяли в ксилоле и перемешивали при 155°С в течение 8 ч. После упаривания растворителя, остаток растворяли в пиридине и добавляли ангидрид бензойной кислоты (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем пиридин упаривали. Остаток разбавляли АсОЕ!, органическую фазу промывали 1 н. НС1, сушили (№:8О.|) и упаривали. Указанный в заголовке продукт получали флэш-хроматографией (элюент: петролейный эфир/АсОЕ! 70/30) .
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 340К, 400 МГц) δ 12,96 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,76 (т, 1=7,6 Гц,
- 50 007060
1Н), 7,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), 5,03 (с, 2Н), 3,96 (дт, 11=13,6 Гц, 12=5,8 Гц, 1Н), 3,80-3,52 (м, 7Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,35 (с, 9Н).
Масс-спектр: т/ζ 607 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-Бензил-4-трет-бутил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
1-Бензил-4-трет-бутил-2-[5-(бензоилокси)-4-гидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил]-2метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат добавляли к суспензии Б1Н (1,1 экв.) в диоксане (7 мл/ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 40оС в течение 45 мин, затем добавляли диметилсульфат (1,3 экв.) и температуру повышали до 60оС. Через 1 ч к реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту (0,1 экв.) с последующим добавлением воды (7 мл/ммоль) и ЕЮ Ас (7 мл/ммоль). Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили (\;ЮО|) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (АсОЕРпетролейный эфир, 1:4) для отделения указанного в заголовке соединения А от соединения В (соотношение А/В 1,3/1).
А: 1Н ЯМР (СЭ3СН 320К, 300МГц) δ 8,18 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,80 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,45-7,22 (м, 5Н), 5,08 (АА' система, 1=12 Гц, 2Н), 4,18-3,88 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,68-3,46 (м, 5Н, при 3,58 (с)), 3,40-3,22 (м, 1Н), 1,75 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н).
Масс-спектр: т/ζ 621 (М+Н)+.
Стадия 5. Метил-5-(бензоилокси)-2- [4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-2-ил]-1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат
1-Бензил-4-трет-бутил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат растворяли в АсОЕ1 (20мл/ммоль) и гидрировали при атмосферном давлении на 10% (вес./вес.) Рб/С в течение ночи. После отфильтровывания катализатора, растворитель упаривали, получая неочищенный продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-бб+ТФУК, 340К, 400 МГц) δ 8,08 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,787 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,30 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 3,90-3,50 (м, 10Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Масс-спектр (ΕΙ+) т/ζ 487 (М+Н)+.
Стадия 6. 2-[1,2-Диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
Неочищенный метил-5-(бензоилокси)-2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-2-ил]-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат растворяли в МеОН, добавляли п-фторбензиламин (3,0 экв.) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Упариванием растворителя давало неочищенный продукт.
Масс-спектр: т/ζ 476 (М+Н)+.
Неочищенный продукт, полученный на предшествующей стадии растворяли в МеОН (20 мл/ммоль) и добавляли NаСNΒН3 (2,8 экв.), АсО\а (3,2 экв.) и 37% НСНО в Н2О (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали и полученное неочищенный твердый (4-фторбензил 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-диметилпиперазин-2-ил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксилат) промывали Е12О.
Масс-спектр (Е1+) т/ζ 490 (М+Н)+.
Снятие Вос-защитной группы проводили в смеси ДХМ/ТФУК (1:1, 10мл/ммоль) в течение 1 ч.
Масс-спектр (Е1+) т/ζ 390 (М+Н)+.
Неочищенный продукт растворяли в ДХМ, добавляли Е1^ (3,3 экв.) и Ме8О2С1 (2,6 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С 18, градиент СН3СЖН2О + 0,01% ТФУК), получая указанный в заголовке продукт.
1Н-ЯМР (С^зСN + ТФУК, 320К, 400МГц) δ 8,51 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 4,64 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,04 (дд, 11=14,4 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,68 (дт, 11=13,6 Гц, 12=3,3 Гц,
- 51 007060
1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 1Н) 3,42-3,31 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н).
Масс-спектр: т/ζ 468 (М+Н)+.
Ниже в табл. 1 и 2 перечислены полученные соединения по настоящему изобретению. В таблицах приведены структура и название каждого соединения, масса молекулярного иона плюс 1 (М+) или молекулярный ион минус 1 (М-), определенные с использованием НА-масс-спектрометрии, и синтетическая схема, использованная для получения соединения. Когда соединение было получено в виде соли, идентификация в виде соли включена в название соединения. Синтетическая схема, указанная как «1*» в табл. 1, идентична приведенной выше схеме 1 за исключением дополнительной стадии снятия защитной группы для удаления Вос, ΟΒζ или бензила, присутствующих в 2-заместителе пиримидинонового кольца.
Таблица 1
Пример Структура Название М+ Схаи
. 1 Ν- (2-этоксибензил) -5гидрокси-1-метил-2-(4метилфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 394 1 -
•2 Ν-(2,3- диме т оксибензил)-5гидрокси-1-метил-2-(4метилфенил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 410 1
3 N-(2,3диметоксибензил)-2-{4[(диметиламино)метил]фе нил}-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 3
4 Ν-(4-фторбензйл)-2-{4[ (диметиламино) метил] фе нил}-5-гидрокси-1метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 411 3
5 Ν- (2,3диметоксибензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-2-[4-(пирролидин1-илметил)фенил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 479 3
6 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[4-(пирролидин1-илметил)фенил]-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 437 3
7 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-2-[4-(пиперидин-1илметил)фенил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 451 3
8 СМД 5 % N-(2,3диметоксибензил)-5гидрокси-1-метил-2-[4- (морфолин-4илметил)фенил]-б-оксо1,б-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 495 3
- 52 007060
9 шУ Ν-(4-фторбенэил)-5ридрокси-1-метил-2-[4(морфолин-4- илметил)фенил]-6-оксо1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 3
10 иа τϊγ ' о Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{4[(4-метилпиперазин-1ил)метил]фенил}-6-оксо1, 6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 466 3
11 лд? 1/К * 2- {4- [(диэтиламино)метил]фен ИЛ]-Ы-(2,3диметоксибензил)-5гидрокси-1-ме тил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 481 3
12 ός^σ' о 2-{4- [ (диэтиламино)метил']фен ил}—Ν—(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 439 3
13 εςύ Н.С СН, ухг 2- [ (диметиламино) (фенил)м етил]-Ы-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 411 3
14 0 <и Ν-(4-фторбенаил)-2-[(4формилпиперазин-1ил)(фенил)метил]-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 480 3
15 оДсхг Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-{фенил[(пиридин3-илметил)амино]метил]1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 474 3
16 0¾ ✓к/ 2-бензил-1-[2- (диметиламино)этил]-Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 425 1
- 53 007060
- 54 007060
25 Чиу1*· о XI '<Н -а Ν-(З-хлор-4метилбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 308 1
26 Хиральный 5-гидрокси-Ы- [ (1В., 23) - 2-гидрокси-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил]-1-метил2-(4-((4метилпиперазин-1- ил)метил)фенил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 490 3
27 Хиральный Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-2-(4-{[(2К)-2(метоксиметил)пирролиди н-1-ил]метил}фенил)-1метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 481 3
28 <χθ У Хиральный Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-2-(4-{[(23)-2(метоксиметил)пирролиди н-1-ил]метил}фенил)-1метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4тсарбоксамид (ТФУК соль) 481 3
29 -О’ Ν- (4-фторбензил)-2-(4- ( [ (4фторбензил)амино]метил} фенил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6дидидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 491 3
30 оЬ0£хт 2-бензил-И-(4фторбензил)-5-гидрокси- 1-(2-морфолин-4илэтил)-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 467 1
31 Ϊ ЧА он 1- [2- (диметиламино)этил]-Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-б-оксо-1, 6- . дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 335 1
32 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-б-оксо-1(пиридин-3-илметил)1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 355 1
- 55 007060
33 ώάιχτ о 2-бензил-Ы-(4фторбензил)-5-гидроксиб-оксо-1-(2-пирролидин1-илэтил)-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 451 1
34 α/όςχτ 2-бензил-Ы-(4фторбензил)-5-гидроксиб-оксо-1-(2-пиперидин1-илэтил)-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 465 1
35 2-(1-бензилпиперидин-2ил)-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-ме тил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 451 4
36 О-эд, 0 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(1метилпиперидин-2-ил)-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 375 4
37 о (У 2-(1-бензилпиперидин-Зил)-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6- дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 451 4
38 1-13- [(диметиламино)метил]бе нзил}-И-(4-фторбензил)5-гидрокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 411 3
39 4 ЧЛу*<^Ч^0^ °Чн, N-(2,3диметоксибензил)-1-[2- (диметиламино)этил]-5гидрокси-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 377 1
40 оУох« 0сц N-(2,3диметоксибензил)-5гидрокси-6-оксо-1(пиридин-3-илметил)1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 397 1
- 56 007060
41 О сс-ц-г·· N4-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-Ы2-(2морфолин-4-илэтил)-боксо-1,6дигидропиримидин-2,4дикарбоксамид (ТФУК соль) 434 6
42 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-б-оксо-1-[3(пирролидин-1илметил)бензил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 437 3
43 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-[3(морфолин-4- илметил)бензил]-б-оксо- 1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 3
44 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-{3-[(4ме тилпип еразин-1ил)метил]бензил]-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 466 3
45 (у^П^Г Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-6-оксо-1-{3[ (4-пиридин-2илпиперазин-1- ил)метил]бензил}-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 529 3
46 οςάλχτ 0 ’ Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-[2(морфолин-4- илметил)бензил]-б-оксо1,б-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 3
47 г Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-б-оксо-1-{2[ (4-пиридин-2илпиперазин-1ил)метил]бензил}-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 529 3
48 ζγΟγΥζΥ Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-пирролидин-2-ил1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 347 1
- 57 007060
49 N4-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-Ы2-(пиридин-2илметил)-1,6дигидропиримидин-2, 4дикарбоксамид (ТФУК соль) 412 6
50 0 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-(2-гидроксиЗ-морфолин-4-илпропил)б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФук соль) 407 1
51 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-[4(морфолин-4- илметил)бензил]-6-оксо- 1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 3
52 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(2морфолин-4-илэтил)-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 390,9 7
53 Ο Γΐί*'νΡ ο 2-(2,2-диметоксиэтил)Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 366 1
54 0 2-(2,3-дигидро-1Ниндол-2-ил)-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси- 1-метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (НС1 соль) 395 1*
55 ;ν/%·χι' 2-(2-(4бензоилпиперазин-1- ил)этил]-Ν-(4фторбензил)- 5-гидрокси1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 494 7
56 сА-σ Он 2- [1- (Ν,Ν- диметилглицил)пиперидин -2-ил]-Ы-(4- фторбензил)-5-гидрокси1-метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 446 5
- 58 007060
57 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(1метил-2,3-дигидро-1Ниндол-2-ил)-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (НС1 соль) 409 4
58 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-(1,2,3,4тетрагидрохинолин-2ил)-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 409 1*
59 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси=1=метил=2=(1= метил-1,2,3, 4- т етрагидрохинолин-2ил)-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 423 4
60 Хиральный трет-бутил (23,4В)-4(бензилокси)-2-(4-{[(4фторбензил)амино]карбон ил}-5-гидрокси=1=метилб-оксо-1,6дигидропиримидин-2ил)пирролидин-1карбоксилат 552,8 1
61 Хиральный О трет-бутил (23,4В)-2(4-{[(4- фторбензил)амино]карбон ил}-5-гидрокси-1-метил б-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)4-гидроксипирролидин-1карбоксилат 463,2 1*
62 Хиральный <>χ?νΧΓ 2-[(23,4К)-4- (бензилокси)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6ОКСО-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 1*
63 Хиральный Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-2-[(23,4В)-4гидроксипирролидин-2ил]-1-метил-6-оксо-1, 6дигидропиримидин 4карбоксамид (НС1 соль) 362,8 1*
64 ' Хиральный Л СТ Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-2-[(23, 4В)-4гидрокси-1метилпирролидин-2-ил]1-метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 376,8 4
- 59 007060
65 Хиральный 2- [ (23,4К)-4- (бензилокси)-1метилпирролидин-2-ил]Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 466, 6 4
66 Хиральный 2-[(23,4Я)-1-бензоил-4(бензилокси)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 557 5
67 СИ. 2-[1-(Ν,Νдиметилглицил)-2,3дигидро-1Н-индол-2-ил]Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 480 5
68 2-(1-бензоил-2,3дигидро-1Н-индол-2-ил)Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 499 5
69 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиридин-2илкарбонил)-2,3дигидро-1Н-индол-2-ил]1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 500 5
70 трет-бутил 3- (4—{[ (4фторбензил)амино]карбон ил}-5-гидрокси-1-метил6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)4-метилпиперазин-1карбоксилат (ТФУК соль) 476 4
71 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(4метилморфолин-3-ил)-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 377 4
- 60 007060
72 дС/зн ^кхЧх*\ Дч/ 2-(1-ЭТИЛ-2,3-дигидро1Н-индол-2-ил)-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-б-оксо-1, 6дигидропиримидин- 4 карбоксамид (ТФУК соль) 423 4
73 0 г 2-(1-бензоилпиперидин- 2-ил)-Ν-(4-фторбензил)- 5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 465 5
74 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиридин-2илкарбонил)пиперидин-2ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 466 5
75 ЦР А*Л\> Ч<ч чХГ Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(2метил-1,2,3,4- те трагидроизохинолин-3ил)-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 423 4
76 -Ю ° хэг 2-(1-бензоилпирролидин- 2-ил)-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 451 5
77 н/к^Д^ γτ Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиридин-2илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 452 5
78 НД^А .ОН г« σΓ Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(1метилпирролидин-2-ил)б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 361 4
79 Хиральный 2-[ (25,4К)-4- (бензилокси)-1- (пиридин-2илкарбонил)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4- 558 5
- 61 007060
карбоксамид (ТФУК соль)
80 0 11 хЗ о 2-[1-(диметиламино)-2фенилэтил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси- 1-метил-б-оксо-1,6~ дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 425 4
81 Хиральный *°\Л ™ 1 2-[(25,4К)-1-бензоил-4гидроксипирролидин-2ил]-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 467 1*
82 •мчХ« н.сг'ся, Ν-(4-фторбензил)-5ридрокси-2-(1-изобутил2,3-дигидро-1Н-индол-2ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 451 4
83 «<> Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-2-(1изопропил-2,3-дигидро1 Η-Линдол-2-ил) -1-метил6-оксо-1,6дигидропиримидин-4- . карбоксамид (ТФУК соль) 437 4
84 в*** Г25^ «Д 2-[1-(Ν,Ν- диметилглицил)пирролиди н-2-ил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 432 5
85 ЧРч^Лу-си (^-γ^ & 2-{1-[(6-бромпиридин-2ил)карбонил]пирролидин2-ил}-Л-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 531 5
86 02» Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(1метилпиперазин-2-ил)-боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 376 1*
- 62 007060
87 2-(1-бензоил-4метилпиперазин-2-ил)-Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 480 4
88 /υρ Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиридин-2илкарбонил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 514 5
89 V 2-(1-ацетилпирролидин2-ил)-Ν-(4-фторбензил)В-гидрокси-1-метил-6оксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 389 5
90 '’ώζχΓ 2-[1- (циклопропилкарбонил)пи рролидин-2-ил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси- 1-метил-б-оксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 415 5
91 χύ^χτ- '®С, О СЦ Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-[1(метилсульфонил)пирроли дин-2-ил]-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 425 5
92 ο <Λγ- Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{1[ (4-метилморфолин-Зил) карбонил]пирролидин2-ил}-6-оксо-1, бдигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 474 5
93 2-(1,4диметилпиперазин-2-ил)Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 390 4
- 63 007060
94 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-2-[1-(пиридин-3илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 452 5
95 2-[(23, 4К)-1-ацетил-4(бензилокси)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 495 5
96 сЛучг О Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-2-(1изоникотиноилпирролидин -2-ил)-1-метил-б-оксо1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 452 5
97 О&ССГ' х 2-{1- [(этиламино)карбонил]пи рролидин-2-ил}-й-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 418 5
98 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{1((1-метил-1Н-имидазол2- . ил)карбонил]пирролидин2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 455 5
99 Хиральный 2- [ (23, 4В.) -1-ацетил-4гидроксипирролидин-2ил]-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид . 405 1*
100 Ухуо* Ύ> 2- [1- (анилинокарбонил)пиррол идин-2-ил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 466 5
- 64 007060
101 ид. Дк >зн сн. к.гХ'Х/ккДк/М·· » дЭ .V 2- (4-этил-1“ метилпиперазин-2-ил)-Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 404 1 4
102 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{1[(1-оксидопиридин-2- ил)карбонил]пирролидин2-ил}-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 468 5
103 о Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиразин-2илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид (ТФУК соль) 453 5
104 Хиральный Г 2-[(4К)-З-ацетил-1,3тиазолидин-4-ил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 407 5
Таблица 2
Пример Структура Название м+1 Схема
1 Д-аДаХГ’ 'ОН, ° Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-[1метил-4- (метилсульфонил)пипераз ин-2-ил]-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 454 5
2 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(4метилтиоморфолин-3-ил)б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 393 4
3 Ν- [4-фтор-2- (метилсульфонил)бензил] -5-гидрокси-1-метил-боксо-2-[1-(пиразин-2илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 531 1
4 2-(1-ацетилпирролидин- 2-ил)-Ν-[4-фтор-2(метилсульфонил)бензил] -5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 467 1
5 2- (З-ацетил-1, 3тиазолидин-2-ил)-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-6-оксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 407 1
6 2-[1-(ацетиламино)-1метилэтил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 377 1
7 2-(1-ацетилпирролидин2-ил)-Ы-(2этоксибензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 415 1
- 65 007060
8 .3.%ус 2- (4~ацетил-1метилпиперазин-2-ил)-Ν(4-фторбензил)-5гидрокси-1-ме тил-боксо-1,6дигидролиримидин-4карбоксамид 418 5
9 .Д./ДуХ-·' Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-[1метил-4-(пиразин-2илкарбонил)пиперазин-2ил]-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 482 5
10 Н.С 2-(1-ацетилпирролидин- 2-ил)-5-гидрокси-1метил-Ν-[2- (метилтио)бензил]-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 417 1
11 Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-2-{1-[(1Нимидазол-5илкарбонил)амино]-1ме тилэ тил}-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 429 5
12 2-[1-бензоил-4- (пиразин-2илкарбонил)пиперазин-2ил]-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 572 5
13 сн. 2-(4-бензоил-1метилпиперазин-2-ил)-Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 480 5
14 σ^ός^χτ 6° 2-[4-(бензилокси)-1(пиразин-2- илкарбонил)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,б- дигидропиримидин-4карбоксамид 559 5
- 66 007060
15 ν₽γο ° н,с-° <*» и/ 2-(1-ацетилпирролидин2-ил)-Ν-(2,3диметоксибензил)-5гидрокси-1 -ме тил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 431 1
16 о н,сЛлн <£?Л? 2-(1-ацетилпирролидин- 2-ил)-5-гидрокси-Ы-(2метоксибензил)-1-метил6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4карбоксамид 401 1
17 N1- [1- (4-{[(4фторбензил)амино]карбон ил]-5-гидрокси-1-метил6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)1-метилэтил]-Ν2,Ν2диметилэтандиамид 434 8
18 Д&Ц) 'ул * цр'*си, Н|С 2-(1-ацетилпирролидин2-ил)-Ν-[2- (диметиламино)бензил]- 5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 414 4
19 Хиральный цр 2-[(23)-1- ацетилпирролидин-2-ил]Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 389 1
20 наЭСдн ΊΓ Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-2-[4-гидрокси- 1- (пиразин-2илкарбонил)пирролидин- 2- ил]-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид 469 5*
21 Ν- [1-(4-{[ (4фторбензил)амино]карбон ил}-5-гидрокси-1-ме тил6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)1- метилэтил]имидазо[2,1Ь][1,3]тиазол-6карбоксамид 485 5
22 .ДМЯ П£ I 2-[(23,43)-1-ацетил-4фторпирролидин-2-ил]-Ν(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 407 1
- 67 007060
23 Л* •УчЛ/ж Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{1метил-4-[(1-метил-1Нимидазол-2- ил)карбонил]пиперазин2-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 484 5
24 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(1метил-1-{[(5-метил1,3,4-оксадиазол-2ил)карбонил]амино}этил) -б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 445 5
25 Ν1-{1-[4-({[4-фтор-2(метилсульфонил)бензил] амино]карбонил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]1-метилэтил}-Ν2,N2диметилэтандиамид 512 8
26 2-(4-ацетил-1,2диметилпиперазин-2-ил)Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 432 5
27 ж°' <? Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиримидин-4илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 453 1
28 Ж' <Г Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-2-[1-(пиримидин-5илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 453 1
29 ййАхг’ Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{1метил-1-[(1Н-пиразол-5илкарбонил)амино]этил]6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 429 5
- 68 007060
30 $ .₽ 2-[(2К,4К)-1-ацетил-4метоксипирролидин-2ил]-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 419 1
31 2-{1- [(диметиламино)(оксо)ац етил]пирролидин-2-ил}Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 446 8
32 ОУ ‘Т N-{1-[4-({[4-фтор-2- (метилсульфонил)бензил] амино]карбонил)-5гидрокси-1-ме тил-6оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]1- метилэтил]имидазо[2,1Ь][1,3]тиазол-6карбоксамид 563 5
33 <Г л 2- [ (2К, 4В.) -1-бензоил-4метоксипирролидин-2ил]-Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 481 5*
34 г Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-2-[4(изопропилсульфонил)-1метилпиперазин-2-ил]-1метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 482 5
35 „,χ^ό/Χ г 2- [1,2-диметил-4- (метилсульфонил)пипераз ин-2-ил]-Ν-(4фторбензил)-5-гидрокси1-метил-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 468 5
36 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-2- [ (25, 4В.) -4метокси-1метилпирролидин-2-ил]1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 391 4
- 69 007060
37 ^α,ΧχΟΗ V ο ο Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{Ι- Ε (метилсульфонил)ацетил ]пирролидин-2-ил}-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 467 1
38 2-[(23)-1-ацетил-4,4дифторпирролидин-2-ил]- Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-ме тил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 425 1
39 η,<Γ° 2-[(2К,4К)-1-ацетил-4этоксипирролидин-2-ил]Ν-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 433 1
40 ‘УЧА/** «. 2-[(23)-4,4-дифтор-1метилпирролидин-2-ил]Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 397 4
41 ό N-(2,3- диметоксибензил)-5гидрокси-1-ме тил-6оксо-2-[1-(пиридазин-3илкарбонил)пирролидин2-ил]-1,6- дигидропиримидин-4карбоксамид 495 1
42 Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-(1метил-1-{[морфолин-4ил(оксо)ацетил]амино}эт ил)-б-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 476 8
43 5 2-{(2К,4К)-Ι- Ε (диметиламино)(оксо)ац етил]-4метоксипирролидин-2ил}-И-(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 476 8
44 ,^άιχΓ :юду^» 2-[(23)-4,4-дифтор-1- (пиразин-2илкарбонил)пирролидин- 2-ил]-Ν-(4-фторбензил)- 5-гидрокси-1-метил-боксо-1,бдигидропиримидин-4карбоксамид 489 5
- 70 007060
45 ας Ν-(4-ффорбензил)-5гидрокси-1-метил— 2- { (23,43)-1-метил-4- [(метилсульфонил)амино] пирролидин-2-ил} - боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 454 4
46 4И О^СЧ, 2-{1- [(диметиламино)сульфони л]пирролидин-2-ил}-Ы- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 454 5
47 ί 2-{(2К,4К)-4-ЭТОКСИ-1[(метиламино)(оксо)ацет ил)пирролидин-2-ил}-Ν(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-боксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 476 8
48 ά 2- [ (23)-4,4-дифтор-1(пиридазин-3илкарбонил)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6= дигидропиримидин-4карбоксамид 489 5
49 2-[(23)-4,4-дифтор-1(пиридин-2илкарбонил)пирролидин2-ил]-Ν-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 488 5
50 Χχ1' 2-{ (23)-1- [(диметиламино)(оксо)ац етил-4,4дифторпирролидин-2-ил}Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 482 8
51 Χ;!' Ό Ν- (4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-2-{1[морфолин-4- ил(оксо)ацетил]пирролид ин-2-ил)-б-оксо-1, 6дигидропиримидин-4карбоксамид 488 8
- 71 007060
52 2-{(23)-Ι- Ε (диметиламино)(оксо)ац е тил]пирролидин-2-ил}Ν-(4-фторбензил)-5гидро кси-1-ме тил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 446 8
53 ЦСуАуЛИ АДХдХл о ψ-0 2-{(23)-1- [(диметил амино) (оксо)ац етил]пирролидин-2-ил}Ν- (4-фтор-2метоксибензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 476 8
54 N1-[1-(4-Е[ (4- фторбензил)амино]карбон ил]-5-гидрокси-1-метилб-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)1-метилэтил]-Ν1,Ν2,Ν2триме тилэтанди амид 448 8
55 <???^ γ»ο ν 'сн, цр 2-[ (23)-1ацетилпирролидин-2-ил]Ν-(4-фтор-2метоксибензил)-5гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 419 1
56 ,^ρίΰυσ' сн» Ν- (4-фторбензил)-2- [(23,43)-4-фтор-1метилпирролидин-2-ил]5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 379 4
57 «ζ° ν* 2-{ (23,43)-Ι- Ε (диме тиламино) (оксо)ац етил]-4-фторпирролидин2-ил]-Ы-(4-фторбензил)5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6дигидропиримидин-4карбоксамид 464 8
58 Ν1-[1-(4-{[(З-хлор-4фторбензил)амино]карбон ил}-5-гидрокси-1-метилб-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)1-метилэтил]-Ν2,Ν2диме тилэ т андиамид 468 8
В то время как вышеизложенное описание указывает принципы настоящего изобретения вместе с примерами, приведенными в целях иллюстрации, практическое осуществление изобретения охватывает все обычные варианты, приспособления и/или модификации, которые вытекают из сути следующей далее формулы изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой:
    (1) -н, (2) -С1-4 алкил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -СН -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -8Ка, -8(=О)Ка, -^КК), -С (=О)-С0-4алкил^ (КаКЪ), -N(Ка)-С(=О)-Сο-4алкил-N (КЪКс), -8О-К'. -N(Κа)8О2ΚЪ, ''νΛν'*1 на *
    -8О2МКаКЪ), -^К^-С^О)^, рС ,\(К )-С(О)К'· или
    -Ν (Ка) С (=О) С (=О) Ν (КаКЪ), (3) -Кк, (4) -С1-4алкил-Кк, где (1) алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -ΟΝ, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4галогеналкил, -Ν(Κ8Κ), -Ν(Κ8)0Θ2Κ^ -Ν^Ο^-Ομ алкил-МК'К) , или -Ν^)-^ алкил-ОН; и (ΐΐ) алкил необязательно является монозамещенным заместителем -К8, -Ν (Ка)-С (=О)-С0-4 алкил-К8, -^Ю-С^алкил-К8, -О-С0-4 алкил-К8, или -Ν(Κ8) -С(=О)-С0-4 алкил-К8; где К8 представляет собой (a) арил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-ОКа, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, метилендиокси, присоединенный к двум смежным атомам углерода, или фенил;
    (b) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-ОКа, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, оксо или фенил; или (c) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено
    1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкилОКа, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -С(=О)-С0-4 алкил-
    -8О2Ка, оксо или фенил; или (5) -(СН2)ο.з-С(=О)\(Κ“)-(СН2)ο.3-Κк,
    К2 представляет собой -С1.6 алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой (1) -ОН, (2) ^(КК), где Ка и КЪ представляют собой С1.6 алкил, (3) фенил, который необязательно замещен заместителем, представляющим собой группу -С1.6 алкил-Ν (КаКЪ), или -С1.6 алкил, замешенный 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О;
    (4) 5-8-членный моноциклический гетероцикл, который является насыщенным или ненасыщенным и содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν или О; где гетероцикл необязательно замещен заместителем, представляющим собой -С1-6 алкил;
    при условии, что заместитель -ОН не присоединен в С1.6 алкильной группе к атому углерода, который присоединен к кольцевому азоту;
    К3 представляет собой -Н;
    К4 представляет собой С1.6 алкил, который замещен:
    (1) арилом, (ΐΐ) конденсированным бициклическим карбоциклом, состоящим из бензольного кольца, конденсированного с С5-С7 циклоалкилом, (ϊΐϊ) 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, или (ΐν) 9- или 10-членным конденсированным бициклическим гетероциклом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, где по крайней мере одно из колец является ароматическим, где арил или конденсированный карбоцикл необязательно замещен одним или несколькими замес
    - 73 007060 тителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-ОКа, -С1-6 галогеналкил, -О-С1-6 алкил, -О-С1-6 галогеналкил, -ΟΝ, -ЫО2, -Ы(КаКь), -С1-6 алкил-Ы(КаКь), -С(=О) \(1ГК ), -С(=О)Ка, -СО2Ка, -С1-6 алкил-СО2Ка, -ОСО.-Кл -8Ка, -8(=О)Ка, ^О.-К; -\(1Г)8О;К-8ОЛ (КаКь), -Ν (Ка)С(=О) Кь, -Ы(Ка)СО2Кь, -С1-6 алкил-Ы(Ка)СО2Кь, арил, -С1-6 алкил-арил, -О-арил или -С0-6 алкил-йе!, где йе! представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и йе! необязательно является конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -С1-6 алкил, -С1-6 галогеналкил, -О-С1-6 алкил, -О-С1-6 галогеналкил, оксо, или -СО2Ка;
    гетероароматическое кольцо или конденсированный бициклический гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-6 алкил, -С1-6 галогеналкил, -О-С1-6 алкил, -О-С1-6 галогеналкил, оксо, арил или -С1-6 алкиларил ;
    каждый из Ка, Кь, Кс и К.'1 независимо представляет собой -Н или -С1-6 алкил;
    Кк представляет собой С3-8 циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; бициклический карбоцикл, выбранный из инданила и тетрагидронафтила; 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов независимо выбранных из Ν, О и 8; или бициклический гетероцикл, который представляет собой бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8;
    где циклоалкил, арил, бициклический карбоцикл, насыщенное гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо или бициклический гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой:
    (1) галоген, (2) -ОН, (3) -СН (4) -С1-4 галогеналкил, (5) -С1-4 алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -ОН, -СН -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -8Ка, -8(=О)Ка, -Ы(КаКь), -С(=О)-(СН2)0-2Н(КаКь), \(К':)-С(О)-(СН;) (КьКс), -8О2Ка, -Ы(Ка)8О2Кь, -8О;\ (КаКь) или -Н(Ка)-С(Кь)=О, (6) -О-С1-4 галогеналкил, (7) -О-С1-4 алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -ОН, -СН -О-С1-6 алкил, -О-С1-6 галогеналкил, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -8Ка, -8(=О)Ка, -Ы(КаКь), -С(=О)-(СН2)0-2Н(КаКь), \(1Г)-С(=О)-(СН2)0(КьКс), -8О2Ка, -Н(Ка)8О2Кь, -8О;\ (КаКь) или -Ν (Ка)-С(Кь)=О, (8) -НО2, (9) оксо, (10) -С(=О)Ка, (11) -СО2Ка, (12) -8Ка, (13) -8(=О)Ка, (14) -Ы(КаКь), (15) -С(=О)Н(КаКь) , (16) -С(=О)-С1-6 алкил-Ы(КаКь), (17) -Ы(Ка)С(=О)Кь, (18) -8О2Ка, (18) -8ОЛ (КаКь), (19) -Ы(Ка)8О2Кь, (20) -Кт, (21) -С1-4 алкил-Кт, (22) -(СН2)0-2-Н(Ка)-(СН2)0-2-Кт, (23) -(СН2)0-2-О-(СН2)0-2-Кт, (24) -(СН2)0-2-8-(СН2)0-2-Кт, (25) -(СН2)0-2-С(=О)-(СН2)0-2-Кт, (26) -С(=О)-О-(СН2)0-2-Кт, (27) -С(=О)Н(Ка)-Кт или (28) -С(=О)-С(=О)Н(КаКь); и каждый Кт независимо представляет собой С3-7 циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила;
    5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где любой N необязательно окислен с образованием Ν
    - 74 007060 оксида; или бициклический гетероцикл, который представляет собой бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; где циклоалкил или арил, определенные в Ят, необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, -Ν(Κ3Κ5), фенил или -(СН2)1-2--фенил;
    насыщенное гетероциклическое кольцо, определенное в Ят, необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -С1-4 алкил, необязательно замещенный -ОС1-4 алкилом, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, оксо, фенил, -(СН2)!-2-фенил, -С(=О) фенил, -СО2-фенил, -СО2-(СН2)1-2 фенил, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; и гетероароматическое кольцо или бициклический гетероцикл, определенные в Ят, необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -О-С!-4 алкил, -О-С!-4 галогеналкил, оксо, фенил или - (СН2)1-2-фенил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой:
    (1) -н, (2) -С1-4 алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил, -С(=О)Яа, -СО2Яа, -Ы(ЯаЯь) или -С(=О)(СН;) ;-\(Я:Я (3) -Як, (4) -(СН2) 1-4 -Як, где:
    (ί) фрагмент - (СН2)1-4- необязательно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 галогеналкил или -Ы(ЯаЯь), и (ίί) фрагмент -(СН2)1-4- необязательно является монозамещенным заместителем -Я8 или -Ы(Яа)(СН2)1-2-Я8, где Я8 представляет собой (а) фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-ОЯа, -С1-4 галогеналкил, -О-С1-4 алкил или -О-С1-4 галогеналкил;
    (Ι) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-ОЯа, -С1-4 галогеналкил, -О-С1.4 алкил или -О-С1-4 галогеналкил; или (с) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено
    1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкилОЯа, -С1-4 галогеналкил, -О-С!-4 алкил, -О-С!-4 галогеналкил, -С(=О)Яа или -СО2Яа, (5) -С(=ОМЯа)-(СН2)0-3-Як, (6) -С(СН3)2К(Яа)С(=О)Яь, (7) -С(СН3)2К(Яа)С(=О)Як или (8) -С(СН;);\(Я:)С( О)С( О)\(Я Яс);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Я2 представляет собой метил;
    Я4 представляет собой -СН2-фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой фтор, бром, хлор, -ОН, -С1-4 алкил, -С1-4 фторалкил, -О-С1-4 алкил, -О-С1-4 фторалкил, -(СН;)—\(Я:Я ), -8О2Яа, -(СН2)0-2-СО2Яа, -(СН;) ;-\(Я:)СС);Я , -ΝΟ2, -8Яа, -Ы(ЯаЯь) или фенил; и каждый из Яа и Я1 независимо представляет собой Н или -С1-4 алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей:
    №(2-этоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №(2,3-диметоксибензил)-2-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-2-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил] - 1,6-дигидро
    - 75 007060 пиримидин-4-карбоксамид;
    К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] фенил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{4-[(диэтиламино)метил] фенил }-Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(диметиламино)(фенил)метил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-2-[(4-формилпиперазин-1-ил)(фенил)метил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-{ фенил[(пиридин-3-илметил)амино]метил}-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-бензил-1-[2-(диметиламино)этил] -Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    1- [2-(диметиламино)этил]-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    2- бензил-Ы-(2,3-диметоксибензил)-1-[2-(диметиламино)этил]-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-{4-[(2-пиридин-3-илпиперидин-1-ил)метил]фенил}-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ы-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    N-(3 -хлор-4-метилбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
  5. 5-гидрокси-Ы-[(1К,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-1-метил-2-{4-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(4-{[(2К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}фенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(4-{[(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}фенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    К-(4-фторбензил)-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]метил}фенил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-бензил-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-(2-морфолин-4-илэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    1- [2-(диметиламино)этил]-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2- бензил-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    2-бензил-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    2-(1-бензилпиперидин-2-ил)-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпиперидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    2-(1-бензилпиперидин-3 -ил)-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-К-(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    - 76 007060 №(2,3-диметоксибензил)-1-[2-(диметиламино)этил]-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-6-оксо-1 -(пиридин-3-илметил)- 1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-№-(2-морфолин-4-илэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-
    2,4-дикарбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-[3-(пирролидин-1-илметил)бензил] - 1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-[3-(морфолин-4-илметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-{3-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-[2-(морфолин-4-илметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-6-оксо-1-{2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]бензил}-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-пирролидин-2-ил-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-№-(пиридин-2-илметил)-1,6-дигидропиримидин-
    2,4-дикарбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-[4-(морфолин-4-илметил)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    2-(2,2-диметоксиэтил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    2-(2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)этил] -№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1 -^,№диметилглицил)пиперидин-2-ил] -№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    трет-бутил-(28,4К)-4-(бензилокси)-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат;
    трет-бутил-(28,4К)-2-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
    2-[(2§,4К)-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(28,4К)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(28,4К)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§,4К)-4-(бензилокси)-1-метилпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§,4К)-1-бензоил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1 -(^№диметилглицил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-бензоил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-
    2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    - 77 007060 трет-бутил-3-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилат;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    (+)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    (-)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-этил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1 -бензоилпиперидин-2-ил)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-бензоилпирролидин-2-ил)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпирролидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    2-[(28,4Κ)-4-(бензилокси)-1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 -метил- 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1-(диметиламино)-2-фенилэтил]-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(28,4Κ)-1-бензоил-4-гидроксипирролидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изобутил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изопропил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{1-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метилпиперазин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоксамид;
    2-(1-бензоил-4-метилпиперазин-2-ил)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-карбоксамид;
    2-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(4-метилморфолин-3-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}-
  6. 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1,4-диметилпиперазин-2-ил)-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридин-3-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(28,4Κ)-1-ацетил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-(1-изоникотиноилпирролидин-2-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{1-[(этиламино)карбонил]пирролидин-2-ил}-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пирролидин-2ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    - 78 007060
    2-[(28,4К)-1-ацетил-4-гидроксипирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1-(анилинокарбонил)пирролидин-2-ил] -№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(4-этил-1 -метилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(1-оксидопиридин-2-ил)карбонил]пирролидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил] -1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(4К)-3 -ацетил-1,3-тиазолидин-4-ил] -№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид.
    5. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, включающей №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(4-метилтиоморфолин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №[4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиразин-2-илкарбонил) пирролидин-2-ил]-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-№[4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(3-ацетил-1,3-тиазолидин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил] -№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-№(2-этоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(4-ацетил-1-метилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[1-метил-4-(пиразин-2-илкарбонил)пиперазин-2-ил]-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-гидрокси-1-метил-№[2-(метилтио)бензил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-{1-[(1Н-имидазол-5-илкарбонил)амино]-1 -метилэтил}-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1-бензоил-4-(пиразин-2-илкарбонил)пиперазин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(4-бензоил-1-метилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[4-(бензилокси)-1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-№(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-5-гидрокси-№(2-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ν1-[1-(4-{ [(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)-1-метилэтил]-№,№-диметилэтандиамид;
    2-(1 -ацетилпирролидин-2-ил)-№[2-(диметиламино)бензил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(28)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[4-гидрокси-1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №[1-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)1-метилэтил]имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]тиазол-6-карбоксамид;
    2-[(28,48)-1-ацетил-4-фторпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-метил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил] амино }этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    - 79 007060
    Ν1-{1-[4-({ [4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]амино }карбонил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]- 1-метилэтил}-№,№-диметилэтандиамид;
    2-(4-ацетил-1,2-диметилпиперазин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиримидин-4-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиримидин-5-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-метил-1-[(1Н-пиразол-5-илкарбонил)амино]этил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2К,4К)-1 -ацетил-4-метоксипирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №{1-[4-({[4-фтор-2-(метилсульфонил)бензил]амино }карбонил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]- 1-метилэтил} имидазо [2,1 -Ь][1,3]тиазол-6-карбоксамид;
    2-[(2К,4К)-1-бензоил-4-метоксипирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[4-(изопропилсульфонил)-1-метилпиперазин-2-ил]-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[1,2-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-2-[(28,4К)-4-метокси-1-метилпирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[(метилсульфонил)ацетил]пирролидин-2-ил}-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§)-1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2К,4К)-1 -ацетил-4-этоксипирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§)-4,4-дифтор-1-метилпирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-2-[1-(пиридазин-3-илкарбонил)пирролидин-2ил] -1, 6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[морфолин-4-ил(оксо)ацетил]амино }этил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{(2К,4К)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]-4-метоксипирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§)-4,4-дифтор-1-(пиразин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{(28,4§)-1-метил-4-[(метилсульфонил)амино]пирролидин-
    2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{1-[(диметиламино)сульфонил]пирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{(2К,4К)-4-этокси-1-[(метиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил)-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-
    1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§)-4,4-дифтор-1-(пиридазин-3-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-[(2§)-4,4-дифтор-1-(пиридин-2-илкарбонил)пирролидин-2-ил]-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{(2§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-{1-[морфолин-4-ил(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-6-оксо-
    1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{(2§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-№(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{(2§)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пирролидин-2-ил}-№(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гидрокси-
    1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    №-[1-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)-1 -метилэтил |-Ν 1 ,№,№-триметилэтандиамид;
    2-[(2§)-1-ацетилпирролидин-2-ил] -№(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    - 80 007060
    N-(4-фторбензил)-2-[(28,48)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил]-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    2-{(28,48)-1-[(диметиламино)(оксо)ацетил]-4-фторпирролидин-2-ил}-N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-
    1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
    Ν1-[1-(4-{ [(3 -хлор-4-фторбензил)амино]карбонил}-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]-N2,N2-диметилэтандиамид.
    6. Соединение по п.5, представляющее собой N1-[1-(4-{[(4-фторбензил)амино]карбонил}-5гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]-N2, №-диметилэтандиамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.5, представляющее собой ^^^тербе^ил^-гидрокси-Х-метил^-Ц-метил-!.{[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]амино }этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ ингибирования ВИЧ интегразы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая эффективное количество соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ по п.9, где субъекту вводят эффективное количество соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Способ по п.1о, где субъекту вводят эффективное количество соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ ингибирования ВИЧ интегразы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.11.
  15. 15. Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.11.
EA200400585A 2001-10-26 2002-10-21 N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы EA007060B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33956801P 2001-10-26 2001-10-26
US36219102P 2002-03-06 2002-03-06
PCT/GB2002/004753 WO2003035077A1 (en) 2001-10-26 2002-10-21 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400585A1 EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
EA007060B1 true EA007060B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=26991691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400585A EA007060B1 (ru) 2001-10-26 2002-10-21 N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы

Country Status (35)

Country Link
US (5) US7169780B2 (ru)
EP (1) EP1441735B1 (ru)
JP (1) JP3927175B2 (ru)
KR (1) KR100862879B1 (ru)
CN (3) CN102219750B (ru)
AT (1) ATE318140T1 (ru)
BR (1) BRPI0213522C1 (ru)
CA (1) CA2463976C (ru)
CO (1) CO5580777A2 (ru)
CY (1) CY2008008I1 (ru)
DE (3) DE60209381T2 (ru)
DK (1) DK1441735T3 (ru)
EA (1) EA007060B1 (ru)
ES (1) ES2258668T3 (ru)
FR (1) FR08C0026I2 (ru)
GE (1) GEP20063848B (ru)
HK (1) HK1085665A1 (ru)
HR (1) HRP20040373B1 (ru)
HU (2) HU230248B1 (ru)
IL (2) IL161337A0 (ru)
IS (1) IS2436B (ru)
LT (1) LTC1441735I2 (ru)
LU (1) LU91428I2 (ru)
ME (1) ME00427B (ru)
MX (1) MXPA04003932A (ru)
NL (1) NL300340I2 (ru)
NO (3) NO325206B1 (ru)
NZ (1) NZ533057A (ru)
PL (1) PL212914B1 (ru)
PT (1) PT1441735E (ru)
RS (1) RS51542B (ru)
SI (1) SI1441735T1 (ru)
UA (1) UA77454C2 (ru)
WO (1) WO2003035077A1 (ru)
ZA (1) ZA200402796B (ru)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL155089A0 (en) 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2002246499B2 (en) 2000-10-12 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
CN102219750B (zh) * 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
AU2002334205B2 (en) * 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
WO2003077857A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
EP1509507A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
ATE404563T1 (de) 2002-09-11 2008-08-15 Merck & Co Inc 8-hydroxy-1- oxotetrahydropyrrolopyrazinverbindungen, die sich als inhibitoren von hiv-integrase eignen
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
JP4733986B2 (ja) 2002-12-27 2011-07-27 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用なテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類および関連する化合物
US7135467B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CA2542047A1 (en) 2003-10-20 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050090668A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dreher Spencer D. Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
AR046938A1 (es) * 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
CA2547209A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
TW200526635A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP1711476A2 (en) * 2004-01-12 2006-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
CA2557785A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co. Inc. Hiv integrase inhibitors
JP4625838B2 (ja) * 2004-03-09 2011-02-02 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
US7619086B2 (en) 2004-03-09 2009-11-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7538112B2 (en) * 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
AU2005251820A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
EP1904067B2 (en) * 2004-12-03 2017-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation of carboxamide hiv integrase inhibitors containing a release rate controlling composition
UA87884C2 (ru) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводная кристаллическая калиевая соль ингибитора вич-интегразы
CA2588465C (en) * 2004-12-03 2013-10-01 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
RU2403066C2 (ru) * 2004-12-03 2010-11-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп Применение атазанавира для улучшения фармакокинетики лекарственных средств, метаболизируемых ugt1a1
EP1866313A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP4982482B2 (ja) * 2005-05-10 2012-07-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
EP1906971A2 (en) * 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2006299042B8 (en) * 2005-10-04 2011-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa HIV integrase inhibitors
EP1942736A2 (en) * 2005-10-27 2008-07-16 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2007087188A2 (en) * 2006-01-20 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Taste-masked tablets and granules
EP2044068A4 (en) * 2006-07-17 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme 1-HYDROXY NAPHTHYRIDINE COMPOUNDS AS ANTI-HIV AGENTS
AU2007275805A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: Inhibitors of HIV replication in combination therapy
WO2008048538A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CN101206209B (zh) * 2006-12-19 2011-08-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用hplc法分析西多福韦原料及其制剂的方法
US7763630B2 (en) * 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US7687509B2 (en) * 2007-07-09 2010-03-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
AU2008340422B2 (en) 2007-12-21 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CA2710987A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing n-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides
WO2010000030A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Avexa Limited Thiazopyrimidinones and uses thereof
WO2010042392A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
EP2438062B1 (en) 2009-06-02 2015-07-29 Hetero Research Foundation Process for the preparation of amorphous raltegravir potassium
EA019857B1 (ru) * 2009-07-06 2014-06-30 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
WO2011024192A2 (en) 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
PL2493312T3 (pl) 2009-10-26 2022-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego zawierające inhibitor integrazy
DE102009056636A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Ratiopharm Gmbh Raltegravir-Polymorphe
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
US9260413B2 (en) 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
AU2011223888B2 (en) * 2010-03-04 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
KR101720824B1 (ko) 2010-03-04 2017-03-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ-메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
CA2789474A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
JP5889275B2 (ja) * 2010-04-01 2016-03-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラルテグラビル塩およびその結晶形
CA2999435A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
EP2555757B1 (en) 2010-04-09 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavir sulfate formulations with improved ph effect
WO2011148381A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir
WO2012009446A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pyrimidinecarboxamide derivatives
CN101914067B (zh) * 2010-08-26 2012-07-11 陈岱岭 N-甲基嘧啶酮的合成方法
WO2012103105A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
EP2694497A1 (en) 2011-04-06 2014-02-12 Lupin Limited Novel salts of raltegravir
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
EP2522665A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-14 Sandoz Ag Crystalline sodium salt of an HIV integrase inhibitor
ES2450944T3 (es) 2011-06-01 2014-03-25 Ratiopharm Gmbh Composición y comprimido que comprenden raltegravir
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130788B (zh) * 2011-11-24 2015-09-02 南开大学 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
ES2825029T3 (es) * 2011-12-26 2021-05-14 Emcure Pharmaceuticals Ltd Síntesis de raltegravir
RU2014134257A (ru) 2012-01-25 2016-03-20 Люпин Лимитед Устойчивый аморфный премикс на основе ралтегравира калия и способ его получения
EP2875024A4 (en) * 2012-07-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme HIV TREATMENT WITH AMIDOSUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
KR20150039832A (ko) * 2012-08-06 2015-04-13 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 디하이드록시피리미딘 탄산 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
LT2997033T (lt) 2013-05-17 2018-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Kondensuoti tricikliniai heterocikliniai junginiai, kaip živ integrazės inhibitoriai
WO2014200880A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
PT3252058T (pt) 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
AP2016009157A0 (en) 2013-09-27 2016-04-30 Merck Sharp & Dohme Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US9815796B2 (en) 2013-12-23 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors
CA2938387C (en) 2014-02-03 2021-03-02 Mylan Laboratories Ltd Processes for the preparation of intermediates of raltegravir
EP3119773A1 (en) 2014-03-21 2017-01-25 Mylan Laboratories Ltd. A premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
WO2016075605A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of raltegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3285581B1 (en) 2015-03-26 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
EP3313852B1 (en) 2015-06-25 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2017220208A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
WO2018051239A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Lupin Limited Process for the preparation of pure and stable crystalline raltegravir potassium form 3
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11246869B2 (en) 2017-11-14 2022-02-15 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of Raltegravir
KR20220035916A (ko) * 2019-07-23 2022-03-22 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. Trex1의 조절제
WO2021148992A1 (en) 2020-01-23 2021-07-29 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of raltegravir
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT82199B (pt) 1985-03-16 1990-11-07 Wellcome Found Processo para a preparacao de nucleosidos antivirais e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5637618A (en) * 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DE4029654A1 (de) 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5663169A (en) * 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW287160B (ru) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
RU2217421C2 (ru) * 1998-03-26 2003-11-27 Шионоги & Ко., Лтд. Производные индола, обладающие антивирусной активностью
US6306891B1 (en) * 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP2002517390A (ja) 1998-06-03 2002-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO1999062520A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CZ301763B6 (cs) 1998-08-20 2010-06-16 Toyama Chemical Co., Ltd. Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu
CZ20012160A3 (cs) * 1998-12-25 2001-10-17 Shionogi & Co., Ltd. Heteroaromatické deriváty s inhibiční aktivitou proti HIV integráze
US6713486B1 (en) 1999-03-04 2004-03-30 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
JP2003503386A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用
AU783981C (en) * 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
GB0017676D0 (en) * 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
IL155089A0 (en) * 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2002230392A1 (en) 2000-10-12 2002-05-15 Merck & Co., Inc. AZA-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as HIV integrase inhibitors
AU2002246499B2 (en) 2000-10-12 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
HUP0400175A2 (en) * 2001-03-01 2007-07-30 Shionogi & Co Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity, their use and pharmaceutical compositions containing them
DK3042894T1 (da) * 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
CN102219750B (zh) * 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2002349675A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2470365C (en) 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IS2436B (is) 2008-10-15
YU35604A (sh) 2006-08-17
SI1441735T1 (sl) 2006-06-30
FR08C0026I1 (ru) 2008-07-18
DK1441735T3 (da) 2006-06-12
UA77454C2 (en) 2006-12-15
LU91428I2 (fr) 2008-06-09
PT1441735E (pt) 2006-06-30
NO325206B1 (no) 2008-02-25
DE122009000048I1 (de) 2010-04-08
CN1700918A (zh) 2005-11-23
HRP20040373B1 (en) 2012-09-30
NO2008007I2 (ru) 2010-09-27
PL212914B1 (pl) 2012-12-31
US20050025774A1 (en) 2005-02-03
GEP20063848B (en) 2006-06-12
ZA200402796B (en) 2005-03-30
EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
US7169780B2 (en) 2007-01-30
CO5580777A2 (es) 2005-11-30
KR100862879B1 (ko) 2008-10-15
NO2020026I1 (no) 2020-08-10
RS51542B (sr) 2011-06-30
LTC1441735I2 (lt) 2020-06-25
AU2002334207A2 (en) 2003-05-06
BRPI0213522C1 (pt) 2021-05-25
AU2002334207B2 (en) 2006-02-23
US7435734B2 (en) 2008-10-14
IL161337A (en) 2010-02-17
WO2003035077A1 (en) 2003-05-01
BR0213522B1 (pt) 2017-06-13
FR08C0026I2 (fr) 2010-01-22
LTPA2008007I1 (lt) 2020-05-11
NO2008007I1 (no) 2008-06-23
US7820660B2 (en) 2010-10-26
DE60209381T2 (de) 2006-10-05
US20060258860A1 (en) 2006-11-16
NL300340I2 (nl) 2008-08-01
BR0213522A (pt) 2004-09-08
JP2005511543A (ja) 2005-04-28
NZ533057A (en) 2005-11-25
IL161337A0 (en) 2004-09-27
EP1441735B1 (en) 2006-02-22
BR0213522B8 (pt) 2017-07-04
ME00427B (me) 2011-10-10
KR20040047981A (ko) 2004-06-05
US20080275004A1 (en) 2008-11-06
EP1441735A1 (en) 2004-08-04
NO20042165L (no) 2004-05-25
CN102219750A (zh) 2011-10-19
PL369223A1 (en) 2005-04-18
JP3927175B2 (ja) 2007-06-06
HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
CA2463976A1 (en) 2003-05-01
CN1700918B (zh) 2011-06-08
US20110034449A1 (en) 2011-02-10
HU230248B1 (hu) 2015-11-30
ES2258668T3 (es) 2006-09-01
US7217713B2 (en) 2007-05-15
CN102219750B (zh) 2013-05-29
HRP20040373A2 (en) 2005-08-31
HK1085665A1 (en) 2006-09-01
CN102229605B (zh) 2015-01-14
MXPA04003932A (es) 2004-06-18
HUS1600016I1 (hu) 2018-05-02
US20070123524A1 (en) 2007-05-31
HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
NL300340I1 (nl) 2008-06-02
IS7213A (is) 2004-04-07
DE122008000016I1 (de) 2011-12-01
CN102229605A (zh) 2011-11-02
DE60209381D1 (de) 2006-04-27
ATE318140T1 (de) 2006-03-15
CA2463976C (en) 2007-02-13
CY2008008I1 (el) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007060B1 (ru) N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы
TWI647214B (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類
US11337970B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP4351053B2 (ja) ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
CA2853024C (en) 2-thiopyrimidinones
EP3452030A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20000029984A (ko) 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
RU2662810C2 (ru) Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
EP3452451A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019074822A1 (en) INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2002334207B8 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2002334207A1 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent