DE102009056636A1

DE102009056636A1 - Raltegravir-Polymorphe

Info

Publication number: DE102009056636A1
Application number: DE102009056636A
Authority: DE
Inventors: Dirk Dr. Fischer
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2009-12-02
Filing date: 2009-12-02
Publication date: 2011-06-09
Also published as: WO2011067236A2; WO2011067236A3

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Polymorphe von Raltegravir, Verfahren zu ihrer Herstellung und die neuen Polymorphe enthaltende pharmazeutische Formulierungen.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue Polymorphe von Raltegravir, Verfahren zu ihrer Herstellung und die neuen Polymorphe enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
HINTERGRUND
Raltegravir ist N-(2-(4-(4-Fluorbenzylcarbamoyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)propan-2-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamid und hat die folgende chemische Struktur:
Raltegravir ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Integraseinhibitoren, der zur Behandlung von HIV und dessen späteren Stadien eingesetzt wird. Raltegravir ist für die Kombinationstherapie von HIV-infizierten Erwachsenen zugelassen, bei denen es trotz antiretroviraler Therapie zu nachgewiesener HIV-1-Replikation kommt. Raltegravir wirkt als Integraseinhibitor. Die retrovirale Integrase ist ein Schlüsselenzym, das das HI-Virus für die Integration seines Genoms in die Chromosomen der Wirtszelle benötigt. Raltegravir hemmt einen wesentlichen katalytischen Schritt dieses Enzyms, den Strangtransfer, verhindert dadurch die Integration der viralen Nukleinsäure und reduziert in der Folge die Virusreplikation. Raltegravir wird von Merck Sharp & Dohme unter dem Handelsnamen Isentress^® vertrieben. Darin liegt Raltegravir als Kaliumsalz vor.
EP 1 441 735 offenbart N-substituierte 5-Hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-carboxamide, darunter auch Raltegravir. Die Herstellung von Raltegravir ist in den Beispielen 18 und 19 beschrieben.
WO 2006/060712 und WO 2006/060730 offenbaren das kristalline Kaliumsalz von Raltegravir sowie eine alternative Syntheseroute zur Herstellung der freien Säure des Raltegravirs und deren Umwandlung in das kristalline Kaliumsalz.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die freie Säure von Raltegravir (vorliegend nur als ”Raltegravir” bezeichnet) und das Auftreten polymorpher Formen davon. Polymorphismus ist die Fähigkeit eines festen Stoffes in mehr als einer Form oder Kristallstruktur zu existieren. Ein einzelnes Molekül, wie Raltegravir, kann eine Vielzahl von kristallinen Formen bilden mit unterschiedlichen Kristallstrukturen und physikalische Eigenschaften wie beispielsweise Schmelzpunkt, Röntgen-Beugungsmuster, Infrarot-Absorption und Festkörper-NMR-Spektrum. Eine kristalline Form kann sich von einer anderen kristallinen Form in ihrem thermischen Verhalten unterscheiden. Dies kann im Labor mit Techniken wie der Dynamische Differenzkalorimetrie (engl.: Differential Scanning Calorimetry – DSC) oder der thermogravimetrischen Analyse (TGA) untersucht werden.
Der Unterschied in den physikalischen Eigenschaften der verschiedenen kristallinen Formen ergibt sich aus der Orientierung und intermolekularen Wechselwirkungen benachbarter Moleküle oder Komplexe im Kristallgitter. Dementsprechend sind Polymorphe unterschiedliche Feststoffe, die dieselbe Summenformel besitzen und deren physikalischen Eigenschaften im Vergleich zu anderen kristallinen Formen der gleichen Verbindung vorteilhaft sein können.
Einer der wichtigsten physikalischen Eigenschaften von pharmazeutischen Wirkstoffen ist ihre Löslichkeit in wässriger Lösung, insbesondere ihre Löslichkeit im Magensaft eines Patienten. Verschiedene Formen oder kristalline Polymorphe des gleichen pharmazeutischen Wirkstoffs können unterschiedliche Löslichkeit in Wasser besitzen.
Die Entdeckung neuer polymorpher Formen und von Solvaten einer pharmazeutisch aktiven Substanz bietet die Möglichkeit, die Eigenschaften eines pharmazeutischen Produktes anzupassen. Es erweitert das Repertoire der Materialien, die für eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung stehen, beispielsweise für die Bereitstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform eines Arzneimittels mit einem gezielten Freisetzungsprofil oder einer anderen gewünschte Eigenschaft. Daher besteht ein Bedarf an zusätzlichen kristallinen Formen von Raltegravir.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst die kristalline Form 1 von Raltegravir. Diese Form zeigt ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Reflexen bei 6,3, 12,7 und 20,1 ± 0,2 Grad 2-Theta. Vorzugsweise zeigt diese Form ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Relexen bei 6,3, 8,2, 12,7, 19,9, 20,1 und 21,6 ± 0,2 Grad 2-Theta. Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm der kristallinen Form 1 ist in 1 dargestellt.
Die kristalline Form 1 von Raltegravir kann durch Auskristallisieren des Wirkstoffs aus Essigsäureethylester erhalten werden. Hierzu wird Raltegravir beispielsweise zunächst in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gelöst, diese Lösung wird fast vollständig bis zu einer öligen Flüssigkeit eingeengt und zu dieser öligen Flüssigkeit wird Essigsäureethylester gegeben. Bei dem aus Essigsäurethylester ausfallenden Produkt handelt es sich um Raltegravir der polymorphen Form 1.
Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die kristalline Form 2 von Raltegravir, die ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Reflexen bei 13,4, 15,0 und 22,5 ± 0,2 Grad 2-Theta aufweist. Vorzugsweise zeigt das Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form 2 Reflexe bei 8,0, 13,4, 15,0, 22,5, 25,2 und 27,2 ± 0,2 Grad 2-Theta. Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm der Form 2 von Raltegravir ist in 2 wiedergegeben.
Die Form 2 von Raltegravir kann durch Lagern einer Raltegravir-Suspension oder von feuchtem Raltegravir erhalten werden. Die Lagerung erfolgt dabei über einen Zeitraum, der ausreicht, um das Raltegravir in Raltegravir der Form 2 umzuwandeln. Vorzugsweise wird in dem Verfahren Raltegravir in amorpher Form eingesetzt. Dieses lagert sich in Gegenwart des Lösungsmittels in Raltegravir der kristallinen Form 2 um.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens wird eine wässrige Suspension von Raltegravir bis zur Umwandlung in die polymorphe Form 2 gelagert. Die Lagerung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von einem Tag oder länger, beispielsweise etwa zwei Tagen. Bei erhöhter Temperatur erfolgt die Umwandlung auch schneller, sodass das gewünschte Raltegravir der Form 2 schon bei Lagerung von feuchtem, amorphen Raltegravir für mehr als 15 Stunden, beispielsweise etwa 18 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 50°C erhalten wird. Bei Lagerung einer wässrigen Raltegravir Suspension hat diese vorzugsweise einen pH-Wert von kleiner 2, vorzugsweise von etwa 1.
Alternativ kann eine Raltegravir-Suspension in einem organischen Lösungsmittel gelagert werden. Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Toluol, Diisopropylether oder Hexan.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner kristallines Raltegravir, erhältlich nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass beim Ansäuern einer wässrigen Lösung eines Raltegravirsalzes amorphes Raltegravir ausfällt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch amorphes Raltegravir, das nach diesem Verfahren erhältlich ist und das als Zwischenprodukt insbesondere für die Herstellung von Raltegravir der polymorphen Form 2 eingesetzt werden kann.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die Raltegravir in einer der zuvor beschriebenen polymorphen Formen enthält.
1 zeigt das Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Raltegravir Form 1.
2 zeigt das Röntgen-Pulverdiffraktogramm von Raltegravir Form 2.
3 zeigt das DSC von Raltegravir Form 2.
4 zeigt Röntgen-Pulverdiffraktogramme von Raltegravir Form 2, hergestellt nach verschiedenen Verfahren.
Die vorliegende Erfindung wir anhand der nachfolgenden Beispiele näher beschrieben, ohne dass diese einschränkend auszulegen sind.
Beispiele
Die Proben wurden mittels Röntgen-Pulverdiffraktometrie (XRPD) und Dynamische Differenzkalorimetrie (engl.: Differential Scanning Calorimetry – DSC) charakterisiert.
Für XRPD-Messung wurden die Proben, wenn nötig, in einem Achatmörser zerkleinert und auf einem Probenhalter aus PMMA sorgfältig präpariert (ebene Oberfläche in z = 0). Die Proben wurden auf einem Röntgen-Diffraktometer vom Typ Bruker-AXS D8 Advance vermessen (Bruker-AXS, Karlsruhe, Deutschland). Der Probenhalter wurde während der Messung mit 20 Umdrehungen pro Minute in der z-Ebene rotiert. Die weiteren Messbedingungen waren Strahlung: Cu Kα, Quelle 40 kV/40 mA, Spalt 0,6 mm, Detektor: Våntec-1 anti-scattering slit 5,59 mm, Detektor Blende 10,28 mm, Aufnahmewinkel 2 bis 55° 2Θ, Schrittweite 0,016° 2Θ. Die Auswertung der Rohdaten erfolgte mit der Software EVA (Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany).
In den Tabellen der folgenden Beispiele sind die 2 Theta Winkel mit zwei Dezimalstellen angegeben. Allerdings liegt die tatsächliche Genauigkeit der Messung niedriger und somit sollten alle 2 Theta Winkel mathematisch auf eine Dezimalstelle gerundet werden. Zum Beispiel, ist ein 2-Theta-Winkel von 6,56° um 6,6° gerundet werden. Weiterhin sollte ein Fehler von ±0,2° berücksichtigt werden. Das gleiche gilt für die d-Werte, die in Ångström gegeben sind und die auf eine Dezimalstelle gerundet sind und eine Genauigkeit von ±0,2 Ångström aufweisen.
Die DSC-Kurven wurden mit einem Mettler Toledo 822e DSC-Gerät aufgenommen. Eine Probe von 1,5 bis 2 mg wurde in der Kalorimeterzelle platziert und von 30°C bis 350°C mit einer Aufheizrate von 10°C/min aufgeheizt, während mit Stickstoffgas bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 50 ml/min gespült wurde.
Beispiel 1 (amorphes Raltegravir)
20 g Raltegravir Kaliumsalz (hergestellt nach WO 2006/060712 ) wurden in 400 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 60 ml 1 N HCl hinzugegeben. Ein weißer Feststoff fiel aus.
Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Filternutsche abfiltriert, nachgewaschen mit 0.02 N HCl und möglichst trocken gesaugt. Die Probe enthielt noch immer 60–70% Wasser. Anschließend wurde der Feststoff bei Raumtemperatur für mehrere Tage im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und ein XRPD angefertigt. Das Pulverdiffraktogramm zeigte, dass das erhaltene Raltegravir amorph vorliegt.
Beispiel 2 (Raltegravir Form 1)
20 g Raltegravir aus Beispiel 1 wurden in 400 ml Dichlormethan gelöst. Eventuelle Wasserrückstände wurden mittels MgSO₄ entfernt und die unlöslichen Rückstände abfiltriert. Die klare Lösung wurde fast vollständig eingeengt bis eine ölige Flüssigkeit zurückblieb. Zu dieser öligen Flüssigkeit wurden unter Rühren 100 ml Essigsäureethylester gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde.
Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Filternutsche abfiltriert, nachgewaschen mit Essigsäureethylester und trocken gesaugt. Anschließend wurde der Feststoff bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und ein XRPD angefertigt.

Von dem erhaltenen Feststoff wurde ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm aufgenommen. Dieses ist in 1 wiedergegeben und besitzt die folgenden intensivsten Reflexe:

Winkel Grad 2-Theta	d-Wert Angström	relative Intensität Prozent
6,31	14,00	89,9
8,21	10,76	20,6
10,88	8,13	15,5
11,79	7,50	8,0
12,66	6,98	100,0
13,73	6,45	17,0
15,50	5,71	15,5
16,23	5,46	12,3
16,51	5,36	19,6
17,92	4,95	8,9
19,86	4,47	35,1
20,13	4,41	43,3
21,18	4,19	11,6
21,60	4,11	30,2
22,57	3,94	10,1
23,43	3,79	7,1
23,72	3,75	12,4
24,78	3,59	11,9
25,35	3,51	13,0
25,57	3,48	13,9
25,83	3,45	17,9
26,11	3,41	12,6
26,33	3,38	14,1
26,58	3,35	9,9
28,67	3,11	8,0
29,37	3,04	11,2
30,22	2,96	9,3
30,44	2,93	10,7
32,95	2,72	7,5
33,51	2,67	9,1
33,85	2,65	17,1
35,49	2,53	9,8

Beispiel 3 (Raltegravir Form 2)
40 g des amorphen Raltegravir aus Beispiel 1 wurden in 120 ml 0,1 N HCl suspendiert und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Filternutsche abfiltriert und trocken gesaugt. Anschließend wurde der Feststoff bei Raumtemperatur für 2 Tage getrocknet und ein XRPD angefertigt. Dieses ist in 2 sowie in 4d) wiedergegeben und besitzt die folgenden intensivsten Reflexe:

Winkel Grad 2-Theta	d-Wert Angström	relative Intensität Prozent
7,97	11,09	72,8
8,21	10,77	31,8
11,38	7,77	19,1
12,60	7,02	6,8
13,44	6,58	68,4
14,98	5,91	91,3
15,43	5,74	28,1
15,99	5,54	49,2
16,36	5,41	17,1
17,93	4,94	14,9
18,15	4,88	11,7
20,11	4,41	34,3
21,09	4,21	16,5
21,44	4,14	12,0
22,48	3,95	100,0
22,89	3,88	61,9
23,53	3,78	23,1
23,94	3,71	26,4
25,15	3,54	64,4
26,56	3,35	53,6
26,93	3,31	55,9
27,21	3,27	74,8
27,90	3,20	15,9
28,75	3,10	16,5
29,99	2,98	59,3
30,77	2,90	24,0
31,13	2,87	18,1
32,27	2,77	39,9
33,32	2,69	26,8
33,84	2,65	24,4
34,67	2,59	22,9
35,86	2,50	21,6
36,38	2,47	25,1
37,28	2,41	18,4
38,29	2,35	17,9
39,01	2,31	22,9

Beispiel 4 (Raltegravir Form 2)
2 g des amorphen Raltegravir aus Beispiel 1 wurden nach dem Abfiltrieren noch feucht in 20 ml Toluol suspendiert und 1.5 h Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Filternutsche abfiltriert und trocken gesaugt. Anschließend wurde der Feststoff bei Raumtemperatur getrocknet und ein XRPD angefertigt. Dieses ist in 4c) wiedergegeben.
Beispiel 5 (Raltegravir Form 2)
2 g des amorphen Raltegravir aus Beispiel 1 wurden nach dem Abfiltrieren noch feucht in 20 ml Diisopropylether suspendiert und 1.5 h Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Filternutsche abfiltriert und trocken gesaugt. Anschließend wurde der Feststoff bei Raumtemperatur getrocknet und ein XRPD angefertigt. Dieses ist in 4b) wiedergegeben.
Beispiel 6 (Raltegravir Form 2)
2 g des amorphen Raltegravir aus Beispiel 1 wurden nach dem Abfiltrieren noch feucht in 20 ml Hexan suspendiert und 1.5 h Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Filternutsche abfiltriert und trocken gesaugt. Anschließend wurde der Feststoff bei Raumtemperatur angetrocknet und ein XRPD angefertigt. Dieses ist in 4a) wiedergegeben.
Beispiel 7 (Raltegravir Form 2)
2 g des amorphen Raltegravir aus Beispiel 1 wurden nach dem Abfiltrieren noch feucht 18 h bei 50°C im Umlufttrockenschrank gelagert.
Vom erhaltenen Feststoff wurde XRPD angefertigt. Es handelt sich um Form 2 von Raltegravir.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1441735 [0004]
WO 2006/060712 [0005, 0028]
WO 2006/060730 [0005]

Claims

Kristalline Form 1 von Raltegravir mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Relexen bei 6,3, 12,7 und 20,1 ± 0,2 Grad 2-Theta.
Kristalline Form 1 von Raltegravir gemäß Anspruch 1 mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Reflexen bei 6,3, 8,2, 12,7, 19,9, 20,1 und 21,6 ± 0,2 Grad 2-Theta.
Kristalline Form 1 von Raltegravir gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm gemäß 1.
Verfahren zur Herstellung von Raltegravir Form 1 nach einem der Ansprüche 1–3, umfassend das Kristallisieren aus Essigsäureethylester.
Kristalline Form von Raltegravir, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 4.
Kristalline Form 2 von Raltegravir mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Relexen bei 13,4, 15,0 und 22,5 ± 0,2 Grad 2-Theta.
Kristalline Form 2 von Raltegravir gemäß Anspruch 6 mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit Reflexen bei 8,0, 13,4, 15,0, 22,5, 25,2 und 27,2 ± 0,2 Grad 2-Theta.
Kristalline Form 2 von Raltegravir gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7 mit einem Röntgen-Pulverdiffraktogramm gemäß 2.
Verfahren zur Herstellung von Raltegravir Form 2 nach einem der Ansprüche 6–8, umfassend das Lagern einer Raltegravir-Suspension oder von feuchtem Raltegravir.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Raltegravir in amorpher Form eingesetzt wird.
Kristalline Form von Raltegravir, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10.
Amorphes Raltegravir, erhältlich durch Ansäuern einer wässrigen Lösung eines Raltegravir-Salzes.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Raltegravir gemäß einem der Ansprüche 1–3, 5–8, 11 oder 12.