DE2235935B2

DE2235935B2 - Neue Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsauren, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2235935B2
Application number: DE2235935A
Authority: DE
Inventors: Josef Krieger; Irmgard Dr Lindner; Werner Dr Obendorf; Ernst Schwarzinger
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1978-11-30
Also published as: DD107908A1; JPS5537548B2; FI61872B; FI61872C; LU67964A1; CA1002522A; CS191903B2; US3890318A; JPS4955639A; NL163207B; IE37907B1; GB1443062A; BE806667A; DE2235935A1; NL7310136A; SE402101B; ZA734829B; IE37907L; DE2235935C3; CH590061A5

Description

in der R] und R₈ wie oben angegeben definiert sind, umsetzt und vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift sowie vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen in Freiheit setzt.

12. Verfahren nach Anspruch U, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in der Y wie oben angegeben definiert ist und X' ein Wasserstoffatom darstellt, mit Verbindungen der Formel III, in der R₄ und R₅ wie oben angegeben definiert sind und X" die Gruppe —CO—R₉, in der R₉ wie oben angegeben definiert ist, bedeutet und mindestens 1 Mol POCI₃ pro Mol Verbindung der Formel II in Toluol, Chloroform, Äther, Essigester, Dioxan oder dem überschüssigen Reaktionspartner der Formel III als Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 100"C umsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch II, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in der Y wie oben angegeben definiert ist und X' den Rest —COR₉, in dem R₉ wie oben angegeben definiert ist, bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, in der R₄ und Rs wie oben angegeben definiert sind und X" Wasserstoff darstellt und mindestens I Mol Phosphorpenta-chlorid pro Mol Verbindung der Formel II in chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur umsetzt.

14. Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die perorale Cholecystographie, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie inerte Streck- und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren der allgemeinen Formel

R₂--'

in der Ri Wasserstoff, einen Alkylresl mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest, R₂ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Essigsäure-, Propionsäure-, a-Methylpropionsäure-.a-Äthylpropionsäure-, Buttersäureoder Capronsäurerest oder die Reste Ri und R₂ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Rest darsteilen, der durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, R₃ Wasserstoff,

ίο einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylencarbonsäurerest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, R₄ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₅ einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxypropyl- oder Phenylrest oder R₄ und R₅ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen, heterocyclischen Rest darstellen, der zusätzlich Sauerstoff enthalten kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₃ einen Alkylencarbonsäurerest darstellt, wenn R₂ ein Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren niedere Alkylester oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.

Besondeis bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel I, bei denen Ri Wasserstoff oder Alkoxyalkyl-, R₂ Methyl-, Äthyl- oder den Rest

R₇
^J0 -CH₂-CH-COOH

mit R₇ Wasserstoff, Methyl- oder Äthyl-, R₃ Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- oder einen Alkylencarbonsäurerest, R₄ und R₅ Methyl- oder Äthyl- oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Morpholinorest bedeuten sowie auch deren Salze oder niedere Alkylester.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die im Anspruch 14 aufgezeigten Röntgenkontrastmittel.

Diese dienen zur Sichtbarmachung der Gallenblase und zeichnen sich durch niedrige Toxizität, gute Resorbierbarkeit und rasche Eliminierung aus dem Körper aus. Es handelt sich dabei meist um sogenannte Schnellcholecystographiemittel, die binnen 5 Stunden nach der Eingabe bereits zu 80% und mehr ausgeschieden sind, so daß Verabreichung und Untersuchung an einem Tag vorgenommen werden können. Manche Verbindungen dieser Gruppe können auch als intravenöse Kontrastmittel eingesetzt werden; so ist z. B. die Verbindung N-[3-(l'-3"-Oxapenta-methylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/f-amino-propionsäure mit einer Toxizität i. v. von 1,75 g/kg sowohl als perorales als auch als intravenöses Gallekontrastmittel einsetzbar, eine Kombination, die sehr selten ist. Die Verbindung zeigt nach i. v. Gabe eine Maximalkonzentration in der Galle von etwa 900 mg%, nach i. d. Gabe von etwa 760 mg% und ist im letzteren Falle nach 5 Stunden zu 79% ausgeschieden. Für die Eliminierbarkeit spricht auch die niedrige Eiweiß-

bo bindung, die meist unter 50% liegt. Neben dieser und anderen Verbindungen mit Oxapentamethylengruppierungen mit günstigen Eigenschaften, wie z. B. der N-[3-(r-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - amino - λ - methyl-

(>5 propionsäure mit einer i. v. Toxizität von 1,27 g/kg und einer 89%igen Ausscheidung nach 5 Stunden wären aber auch beispielsweise noch die Verbindung N-[3-(r-Dimethylamino-äthylidenamino)-2,4,6-tri-

jodbenzoyl] - β - amino - a - methylpropionsäure, N-[3-(l'-Dimethylamino-äthyIidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyI]-N-(/-methoxypropyl)-/;-amino-propionsäure und N-[3-(l'-Äthylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-/i- -iminopropionsäure wegen ihrer guten Eigenschaften zu nennen.

Die folgenden Tabellen zeigen eine Gegenüberstellung der maßgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis XX V mii den zur Zeit besten bekannten Gallenkontrastmitteln, wobei als Vergleichssubstanzen für Schnellcholecystographie die Substanz

A. /f-[3-(Diniethylamino-methylenamino)-2,4,6-trijodphenyl]-propionsäure; generic name Ipodate

und für die intravenöse Cholecystographie die Substanzen

B. Glykolsäure- bis -(3 - carboxy -2,4,'S- trijodanilid); generic name Joglycamid,

C. Adipinsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4,6 - trijodanilid); generic name lodipamid

dienten.

Die dort angegebene Eiweißbindung wurde nach der in der Zeitschrift Biochemical Pharmacology, 18, 971—977 (1969), über die Verdrängung der als Indikator dienenden 2-(4'-Hydroxyphenylazo)-benzoesäure durch die Testsubstanzen bestimmt.

I. N - (3 - Dimethylamino - mcthylenamino-2,4,6 - trijodbenzoyl) - r - aminocapronsäure,

II. N-[3-(Γ-Dimethylamino-äthylidenamino)-2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - amino - * - methylpropionsäure,

III. Ν-[3-(Γ- Pentamethylenamino-älhylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-(/-methoxypropyl)-/i-aminopropionsäure,

IV. N - [3 -(I' - Phenylamino- äthylidenamino)-2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - methyl -β- aminoft-methylpropionsäure,

V. N-[3-(l'-Carboxy-3'-diäthylamino-propyliden - (3') - amino) - 2,4,6 - trijodbcnzoyl]-N-äthylamin,

VI. N - [3 - (Γ - Äthylamino - äthylidenamino)-2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - methyl -β- aminopropionsäure,

VII. N-[3-(I'-Carboxy-3'-diäthylamino-propyliden-(3')-amino)-2,4,6-lrijodbenzoyl]-N-methylamin,

VIII. N-[3-(I'-Carboxy-3'-dimethylamino-propyliden - (3') - amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-N-melhylamin,

IX. N-[3-( 1 '^"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - aminopropionsäure,

X. N-[3-(r-3"-Oxapentamethy!enamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl] -ß-aminoi\-methylpropionsäure,

XI. N - [3 - (Γ - Carboxy - 3' - dimethylaminopropyliden-(3')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]- N-allylamin,

XII. N - [3 - (I '-3" - Oxapenlamclhylenaminoäthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-N-äthyl-/i-aminopropionsäure,

XIIl. N - [3 - (I'-3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-

30

35

45 N - (γ - methoxypropyl) · β - aminopropionsäure,

XIV. N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-N-isopropyl-/i-aminopropionsäure,
XV. N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminopropylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-/i'-amino-^-methylpropionsäure,

XVI. N-[3-(l '-/-Methoxypropylamirio-äthylidenaminoj - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - amino-•»-methyl-propionsäure,

XVII. N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-aminoessigsäu-re,

XVIII. N - (3 - Dimelhylamino - methylenamino-2,4,6 - trijodbenzoyl) - // - amino - * - methylpropionsäure,

XlX. N-[3-(r-Carboxy-3'-3"-oxapentamethylenamino-propylidcn-(3')-amino)-2,4.6-irijodbenzoyl]-N -methylamin.

XX. N-[3-(r-Carboxy-3'-3"-oxapentamethylenamino-propyliden-(3')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N,N-(3'"-oxapentamethylen)-amia

XXI. N-[3-(3'-Oxapentamethylenamino-mcthylenamino) - 2,4,6 - irijodbenzoyl] - β - amino-■»-methylpropionsäure.

XXlI. N - [3 - (1-3" - Oxapentamethylenaminoälhylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-/i-amino-ii-äthylpropionsäure,

XXIII. N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-N - benzyl -/;- amino -a. - methylpropionsäure,

XXIV. N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminoälhylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-/i-aminobuttersäure,

XXV. N - [3 - (l'-3" - Oxapentamethylenamino-2' - methylpropylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-/;-amino-'x-methylpropionsäurc.
XXVI. N - [3 - (I' - Tetramethylenamiiio - äthylidcnamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - /i - amino-Λ-methyl-propionsäurc.

Tabelle

50

55

60

b5

Substanz	LD₅₀ g/kg	Maus	po	Ausscheidg. in % d. Eing. Eingabe id •Eingabe iv	5 Std.	Eiweiß bindung
	iv	2,39	2Std.	74
I	1,16	5,10	57	73	62
Il	1,06	2,50	57	68	53
11!	0,38	1,92	28	56	58
IV	0,35	3,19	23	77	58
V	0,84	>5,0	39	79	62
Vl	1,12	3,97	46	79	43
ViI	0,73	>7,5	46	*69	15
VIII	2,19	> 4,50	*56	79	17
IX	1,75	>4,5	54	89	48
X	•1,27	2,76	68	70	39
XI	0,58	2,21	40	77	73
XIl	0,70	38	73

Fortset/.unt!

lanz LD₅₀ Maus	Ausscheidg. in %	Eiweiß
g/kg	d. Eing.	bindung
	Eingabe id
	•Eingabe iv
iv po	2 Std. 5 Std.

XIII

XlV

XV

XVI

XVIl

XVIII

XIX

XX

XXI

XXII

XXIII

XXIV

XXV

XXVI

0.78
0.40
»,88
0.71
1,53
1.71
2,45
1.25
2,24
0.58
0,44
1,37
0,82
1.25

2,13
1,60
3.00

Λ 0,27
B 2,93
C 2,06

>7,5

>4.0

5,39
2.31
>5.0
3,60

>7.5

1,66

50 27 56 30 24 67

*66 65

*75 76 35 61 79 64

32 *55 *67

80 69 7! 56 45 81

*75 83

*83 87 69 78 95 88

69

*67 *8I

27

41

23

14

47

12

10

18

68

40

94 82 95 2(1

lenstofTatomen oder einen Essigsäure-, Propionsäure-, λ - Methylpropionsäure-, Λ-Älhylpropionsäurc-, Buttersäure- oder Ciipronsäurcresl oder den entsprechenden Alkylesterrest dieser Säuren darstellt oder R_K gemeinsam mil Rj und N einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Rest bildet, der durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und in den Formeln Il und III einer der Reste X' und X" als Wasserstoff, der andere als der Rest —CORg definiert ist, wobei R₉ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Carboxyl- oder Carboalkoxygruppe substituierten, niederen Alkylrest bedeutet, wobei in den Formeln II und III R₁. R₄ und R₅ wie in Formel I definiert sind und im Falle, daß R« einen niederen Alkylrest darstellt. R₀ einen durch eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit mindestens I Mol an Halogeniden des 5wcrtigen Phosphors, vorzugsweise in einem indifferenten, organischen Lösungsmittel, umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen bzw. deren Hydrochloride)! in der Kcrncarboxylgruppe vorhandene Säurechloridgruppen anschließend mit Aminen der Formel

25

HN

(IV)

Die überlegenen Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen konnten auch durch Cholecystographie an Katzen als Versuchstiere bestätigt werden, wobei für die Schncllcholecystographic Aufnahmen 2, 3, 5 und Stunden nach der Eingabe gemacht wurden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Derivate von trijodiertcn Aminobenzolcarbonsäurcn der allgemeinen Formel

COY

(11)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

X"—N

wobei in Formel II Y ein Halogenatom oder den Rest

R₁-

R₈--'

in der R₈ einen niederen Alkylrest mit maximal 4 Kohin der R, und R₈ wie oben angegeben definiert sind, umsetzt und vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift sowie vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen in Freiheit setzt.

Die so erhaltenen Verfahrensprodukte können als freie amphotere Verbindungen, als Ester oder als Salze sowohl mit Basen als auch mit Säuren isoliert werden.

Das Verfahren kann in zwei wesentlichen Varianten durchgeführt werden. Gemäß einer Variante werden Verbindungen der Formel II, in denen X' ein Wasserstoffatom darstellt, also 3-Amino-2.4,6-trijodbenzoylchlorid oder davon abgeleitete 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäureamide mit Säureamiden der Formel III, in welcher also X" den Rest R₉CO— darstellt, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann hierbei 20 bis 100 C betragen, wobei erhöhte Temperatur die Umsetzung beschleunigt. Zweckmäßig wird hierbei in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Chloro-

^r,o form, Äther, Essigester oder Dioxan gearbeitet. Auch das Amid der Formel III. das dann im Überschuß vorliegen muß. kann als Lösungsmitlei dienen. Als Halogenid des Phosphors wird in diesem Fall bevorzugt POCl₃ eingesetzt, das zweckmäßig in einer Menge von mindestens 1 MoI POCI3 pro Mol Verbindung (III) der Formel II eingesetzt wird.

Es kann aber auch die Säureamidgruppe am Benzolkern gebunden sein und die Reaktion mit einem Amin der Formel III (X"= H) durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante empfiehlt es sich, bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol Verbindung der Formel II zu arbeiten, wobei sich chlorierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel besonders bewährt haben.

Das Produkt der Umsetzung beider Verfahrensvarianten kann sowohl als Hydrochlorid oder als Base isoliert werden, welche letztere durch Alkali-

sicren der Reaktionslösung frcigeselzl wurde. Ist Y in Formel II ein Halogenatom, muli anschließend die Säurechloridgruppe in die Amidgruppc übergeführt werden, was durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen leicht möglich ist.

Im Molekül vorhandene Estergruppen können dann anschließend auf übliche Weise verseift werden. Die erhaltenen Verbindungen können aus der meist alkalischen Verseifungslösung als Salze der Säuren oder freie Säuren gewonnen werden. Besonders günstig gestaltet sich die Gewinnung der freien Carbonsäuren der Formel I, wenn man die wäßrige Lösung des Salzes dieser Carbonsäuren der Formel I oder auch die Salze dieser Verbindungen mit Säuren mittels Säuren oder Basen aufdeinEigen-pH der freien Amidincarbonsäure einstellt. Diese fallen dann meist als amorphe Produkte aus und können, falls nötig, durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Schmelzpunkte der amorphen Produkte sind nicht charakteristisch.

Als geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bieten sich vor allem Natrium-, Lithium- und Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle und Salze von ungiftigen, organischen Basen, wie Glucosamin, Methylglucosamin, Äthanolamin, Diäthanoiamin, Glucamin und Methylglucamin an.

Als Salze der Amidine, auch der Ester, werden beispielsweise die Chlorhydrate, Sulfate, Acetate, Fumarate, Succinate und Tartrate verwendet.

Aufgrund der Struktur können Isomeren auftreten. Die einzelnen Isomeren können so beständig sein, daß sie rein isoliert werden können. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel II, III und IV sind bekannt und nach literaturbeschriebenen Methoden zugänglich. Es sei in diesem Zusammenhang auf die österreichischen Patentschriften 2 09 895 und 2 24 264 sowie auf die deutschen Patentschriften 11 17 135 und 10 82 368 verwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Röntgenkontrastmittel oral in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten, in Kapseln abgefüllt oder als Brausepulver verabreicht werden. Für diese Präparate können sowohl freie Säuren als auch Salze mit Basen oder Säuren eingesetzt werden. Für die intravenöse Verabreichung dienen in erster Linie die wäßrigen Lösungen von Salzen mit anorganischen oder organischen Basen.

In den nachfolgenden Beispielen soll die Herstellung und Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert werden.

Beispiel 1

133,3 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Toluol gelöst, 37,5 ml Dimethylformamid und 31,3 ml POCI3 zugefügt und die Lösung anschließend 1 Stunde rückflußgekocht Das dabei anfallende Hydrochlorid des 3 - Dimethylaminomethylenimino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und mitÄther gewaschen. Dann überschichtet man dieses Produkt mitÄther, setzt Wasser zu und läßt unter Eiskühlung und guter Rührung 250 ml einer 4n-NaOH zutropfen. Nach Abtrennen der ätherischen Schicht wird diese mit Eiswasser gewaschen, über NaCl getrocknet und eingedampft Der ölige Eindampfrest wird in heißem Cyclohexan gelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Lösung klarfiltriert Beimlangsamen Erkalten krisiallisieren daraus 123,37g gelbes 3-Di met hy la min omclhylenamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid, Fp. = 100 bis 105 C.

18,0 g des so erhaltenen Säurechlorides werden in Chloroform gelöst und 9,5 g i-Aminocapronsäurcmethylester, gelöst in Chloroform, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich bis zum Sieden. Es wird 90 Minuten weitergekocht und dann die Chloroformlösung mit Wasser, wäßriger Weinsäurclösung und K₂CO₃-Lösung gewaschen, mil CaCl₂ getrocknet und eingedampft. Der Eindampfresl wird in Methanol heiß gelöst und klarfillriert. Aus der Lösung kristallisieren 14,0 g N -(3 - Dimethylaminomethylenamino-2,4,6 -trijodbenzoylj-f-aminocapronsäuremethylesler, Fp. = 139 bis 142"C, beim Einengen der Mutterlauge kristallisieren weitere 6,2 g desselben Produktes, Fp. = 128 bis l40^r'C. Zur Verseifung werden 18,0 g dieses Esters in 2 n-NaOH suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung gekocht. Nach Filtration wird mit verdünnter HCl auf pH 5 gestellt, wobei die Säure ölig anfällt und beim Abkühlen mit Eiswasser erstarrt. Nach Absaugen und Trocknen im Exsikkalor erhält man 12,0 g amorphe N-(3-Dimethylaminomethylenamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl) -1 - aminocapronsäure, Fp. = 90 bis 100" C.

Beispiel 2

213,2g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 174 g Dimethylacetamid zugegeben und in 20 Minuten 153 g POCl₃ zugetropft, wobei sich das Gemisch bis zum Kochen erwärmt. Es wird 8 Stunden weitergekocht und nach dem Erkalten das angefallene Kristallisat abgesaugt. Die Kristalle werden in Äther suspendiert und mit eiskalter, verdünnter NaOH geschüttelt, bis alles in Lösung ist. Beim Einengen der mit Na₂SO₄ getrockneten Ätherphase kristallisieren 127,Og 3-(l'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoylchlorid vom Fp. = 127 bis 130"C aus.

39,12Ig dieses Säurechlorides werden in Chloroform gelöst, 25,0 g N-(3-Methoxypropyl)-/f-aminopropionsäuremethylesler zugetropft, wobei Erwärmung auftritt, und das Reaktionsgut 40 Minuten gekocht. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und KHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit 0,7-n methanolischer NaOH bis zur vollständigen Verseifung gekocht und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Säure mit Eisessig gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,8g amorphe N-[3-(l'-Dimethylamino - äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-N - ()/ - methoxypropyl) - β - aminopropionsäure, Fp. =90 bis UO¹⁵C.

Beispiel 3

213,2 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wer den in Chloroform gelöst, 135 g Acetanilid und dann binnen 15 Minuten 153 g POCl₃ zugefügt und die Lösung 8 Stunden gekocht Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristallisat abgesaugt Die Kristalle werden in Chloroform suspendiert und unter Rühren mit kalter, verdünnter NaOH versetzt, wobei eine Lösung entsteht Die Chloroformphase wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, dabei kristallisieren 220 g 3-( 1'- Phenylamino-äthylidenamino)-2,4,6- trijodbenzoylchlorid, Fp.= 172 bis 178° C.

52,0 g des Säurechlorides werden in Chloroform

gelöst Lind 26,0 g N-Melhyl-/;-amino-\-methylpropionsäuremcthylester zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Lösung noch 30 Minuten gekocht, dann mit Wasser und KHCO.rLösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der F.indampfrest wird in etwa I-n methanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung gekocht. Nach Abdcstillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Eisessig bis zur vollständigen Fällung der Säure versetzt. Es wird abgesaugt und der Niederschlag getrocknet. Die Ausbeute beträgt 56,0 g amorphe N - [3 - (I' - Phenylaminoüthylidcnumino) - 2,4,6 - irijodbenzoyl] - N - methyl-/; - amino - η. - mcthylpropionsäure. Fp. = 142 bis !66 C.

Beispiel 4

53,3 g 3 - Amino - 2,4,6 - trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, mit 39 g N-Acetylmorpholin und 45 g POCl₃ versetzt und 6 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristallisat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 61,0g Hydrochlorid des 3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino - äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoylchlorid, Fp. = ab 240' C Zersetzung.

27,2 g dieses Produktes werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin die Amidinbase in Freiheit gesetzt und diese mit 12,0 g /j-Aminopropionsäureäthylester umgesetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Reaklionsgut noch 15 Minuten gekocht, dieerhalleneChloroform-Lösung mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit etwa 0,6-n methanolischer wäßriger NaOH bis zur Verseifung unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen, mit Eisessig die entstandene Säure gefällt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 24,8gamorpheN-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino - äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-/i-aminopropionsäure, Fp. = 133 bis 145 C.

Beispiel 5

27,2 g Säurechlorid-Hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 4, werden in Chloroform suspendiert, Triäthylamin zur Freisetzung des Amidins und 11,7 g //-Amino-a-methylpropionsäuremethylester zugesetzt und die Lösung 20 Minuten gekocht. Die Aufarbeitung, Verseifung und Fällung des Endproduktes erfolgt in gleicher Weise wie im Beispiel 4. Man erhält so 25,5 g amorphe N-[3-(l-3"-Oxapentamethylenaminoäthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/i-amino-a-methylpropionsäure, Fp.= 131 bis 148"C. Aus Essigester kristallisiert die Säure mit einem Schmelzpunkt Fp. = 291 bis 294" C.

Wird die Chloroformlösung des Umsatzes von Säurtchlorid mit Aminocarbonsäureester mit Lauge gewaschen, eingedampft und in Methanol aufgenommen,sokristalIisiertderMethylesterderN-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino - äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-/if-amino-a-methylpropionsäure, Fp.= 166 bis 172° C.

35,0 g N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl - ρ - aminort-methylpropionsäure werden in 250 ml Wasser nach Zusatz von 25 ml 4 n-HCl heiß gelöst. Beim Erkalten kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 32,0 g Hydrochlorid der N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenamino - äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/(-amino-^-methylpropionsäure, Fp. = ab 235"C langsames Schmelzen, ab 255 C Zersetzung.

Beispiel 6

32,8 g N - (3 - Acetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl)-/i-amino-1 - methylpropionsäuremethylester werden in Methylenchlorid gelöst und 13,35 g PCI₅ zugesetzt. Diese Suspension wird 17 Stunden gerührt, wobei die

κι Reaktionsprodukte allmählich in Lösung gehen, unter Eiskühlung wird dann solange Morpholin bis zur bleibend alkalischen Reaktion zugefügt. Nach etwa 45 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird vom angefallenen Kristallisat abgesaugt und das Filtrat mit

r, Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest, 43,5 g helles öl, wird wie in vorhergehenden Versuchen in wäßrig-methanolischer NaOH verseift und aus wäßriger Lösung mit HCI die N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenamino - äthyliden-

2» amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - amino - \ - methylpropionsäure gefällt. Ausbeute 15,8 g; das Produkt ist mit der im Beispiel 5 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 7

r> 24,0g N-(3-Amino-2,4,6-Irijodbenzoyl)-aminoessigsäureäthylester werden in Chloroform gelöst, 6,2 g N-Acetylmorpholin und 7,4 g POClj zugefügt und die Lösung 5 Stunden gekocht. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, das noch feuchte Kristalli-

jo satin Methanol gelöst, aufgekocht und wäßrige NaOH bis zur völligen Verseifung zugesetzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, klarfiltriert und mit verdünnter HCl auf pH 5 gestellt. Die dabei ausfallende amorphe

i> Säure wird durch gelindes Anwärmen zur Kristallisation gebracht, kalt abgesaugt und bei MO C getrocknet Die Ausbeute beträgt 12,5 g N-[3-( I'^"-Oxapentamethylenamino - älhylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl]-aminoessigsäure, Fp. = 265 bis 270' C Zersetzung.

Beispiel 8

21,32g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, mit 17,2 g N-Propionylmorpholin und 18,0 g POCl₃ versetzt und 5 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristallisat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 23,4 g 3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino - propylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoylchlorid-hydrochlorid. Die Amidinbase wird analog Beispiel 2 hergestellt und zeigt einen Schmelzpunkt von 147 bis 151°C.

27,80 g des Säurechlorid-hydrochlorides werden in Chloroform suspendiert, zur Freisetzung der Amidinbase mit Triäthylamin und anschließend mit 12,0 g fl-Am\no-.x-methylpropionsäuremethylester versetzt und das Reaktionsgut 30 Minuten gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser und verdünnter HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet

bo und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit wäßrigmethanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen, klarfiltriert, mit Eisessig die Säure gelallt und abgesaugt Nach Behandlung mit Wasser und Vakuumtrocknung erhält man 25,6 g amorphe N - [ 3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenaminopropylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - fi - amino- «-methylpropionsäure, Fp. = 130 bis 145" C.

Beispiel 9

53,5 g 3-Amino-2,4,6-trijodbcnzoylchlorid werden gelöst in Chloroform, mit 48 g Bemslcinsäiircdimcihylamidmonomclhylesler und 45 g POCI₁ versetz! und 7 Stunden gekocht. Dann wird die Lösung auf ■-, Eis gegossen, die Chloroformphase abgetrennt, mit verdünnter NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in Äther aufgenommen, der unlösliche Anteil (10,4 g) abgesaugt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Man κ> erhält 45,2 g 3-(r-Carbomelhoxy-3'-dimethylaminopropyliden - (3') - amino) - 2,4,6 - trijodbenzoylchlorid in öliger Form, welches gleich weiter umgesetzt werden kann.

Das rohe Säurechlorid wird in Chloroform gelöst, r, Methylamin im Überschuß eingeleitet und das Reaktionsgut 10 Minuten gekocht. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in wäßrig-methanolischer NaOH bei Siedehitze verseift, das Methanol abdestilliert, mit Wasser verdünnt und nach Klarfiltration die Säure mit Eisessig in Freiheit gesetzt. Beim Anwärmen wird die zuerst amorphe Fällung kristallin. Das Kristallisal wird abgesaugt und mit Methanol ausgekocht. 2·-,

Ausbeute 16,9g N-[3-(T-Carboxy-3'-dimethylamino -propyliden- (3')- amino) -2,4,6 -trijodbenzoyl]-N-methylamin, Fp. = 264 bis 268 C.

Beispiel 10

53,3 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 37,8 g Bernsteinsäuremorpholidmonomethyiester und 30,6 g POCl₃ zugegeben und die Lösung 6 Stunden gekocht. Nach Stehen über Nacht wird das angefallene Kristallisat abgesaugt, mit ChIoroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 24,5 g Hydrochlorid des 3-(I'-Carbomethoxy-3-3"-oxapentamethylenamino-propyiiden-(3')-amino)- 2,4,6-trijodbenzoylchlorid. Die Amidinbase wird wie im Beispiel 2 hergestellt, sie zeigt einen Schmelzpunkt 4(1 Fp.= 132 bis 134 C.

14,9 g des Säurechlorid-hydrochlorides werden in Chloroform suspendiert, Methylamin im Überschuß eingeleitet und die Löjung 10 Minuten gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, die Chloroformphase getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit wäßrig-methanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung gekocht, durch Abdampfen das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Säure wird in der Siedehitze mit Eisessig in Freiheit gesetzt. Sie fällt kristallin aus, wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeule 11,0g N-[3-U'-Carboxy-3'-3"-oxapentamethylenamino-propyliden-(3')-amino)-2,4,6-trijod- benzoyl]-N-methylamin vom Fp. = 265 bis 270" C.

Beispiel 11

6,14 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-äthyI-/J-aminopropionsäure werden in Chloroform durch {,0 Zusatz von 1,5 g Dimethylformamid und 3,0 g POCl₃ und Erwärmen in Lösung gebracht. Beim Kochen (90 Minuten) scheidet sich ein öliges Reaktionsprodukt ab, das nach dem Erkalten und Abdekantieren des Lösungsmittels in verdünnter, wäßriger NaOH gelöst wird. Nach Klarfiltration fallen beim Ansäuern mit verdünnter HCl auf pH 5 3,7 g amorphe N-(3-Dimethylamino - methylenamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl)-N-äthyl-/;-aminopropionsäure, Fp.= 105 bis 125 C, aus.

In analoger Weise zu den vorhergehenden Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(3-Dimethylamine)-methylenamino-2,4.6-irijodbenzoyl)-aminoessigsäure,
Fp. = 256 bis 259 C,

N-(3- Dimcthylamino- methylenamino- 2.4,6- trijodbcnzoyl)-N-mclhylaminocssigsäurc, ^Fp. = 135 bis 140 C,

N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2.4.6-Irijodbenzoyl)-/f-aminopropionsäurc, Fp. = 208 bis 214 C,

N -(3 -Dimethylamino -methylenamino -2,4.6- trijodben/oyl)-N-met¹nyi-/i-arnini> pi'upiunsäurc. Fp. = 138 bis 150 C,

N-(3-Dimethylamine)-methylenamino-2,4.6-t rije)dbenzoyl)-N-isopropyl-/J-aminopropionsäurc, Fp. = 125 bis 135 C,

N-(3-Dimcthylamino-methylenamino-2.4.6-irijodbenzoyl) - N -Iy' - methoxypropyl) - (I - aminopropionsäure.
Fp. = 158 bis 164 C,

N -(3 - Dimethylamino - methylenamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl)- /i - amino - \ - methylpropionsä ure. Fp. = 1 lObis 125ⁿC,

N - [3 - (3' - Oxapentamethylenamino - methylcnamino)-2,4,6- trijod benzoyl]-/i-amino- \-methylpropionsäurc,
Fp. = 123 bis 140 C.

N-[3-(r-Äthylamino-äthylidenamino)-2,4.6-trijodbenzoyl] - N - methyl - [i - aminopropionsiiure. Fp. = 133 bis 149° C,

N-[3-(l'-Äthylamino-äthylidenamino)-2.4,6-trijodbenzoyl] - [I - amino - λ - methylpropionsaure. Fp. = 148 bis 157^CC.

N - [3 - (1' - Dimcthylamino - äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/.'-amino--(-methylpropionsaure,

Fp. = 159 bis 166 C,

N - [3 - (1' - Dimethylamino - äthylidenaminol-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-mcthyl-/i-amino-\-methylpropionsäure.
Fp. = 181 bis 187 C,

N-[3-(I'- ;■'- Methoxypropylamino-üthylidcnamino)-2.4,6-trijodbenzoyl] -//-amino- \ -methylpropionsä ure,
Fp. = 120 bis 135" C,

N-[3-(l '-Phenylamino-äthylidenamino)-2.4,6-trijodbenzoyl] - N -(3" - methoxypropyl) - // - aminopropionsäure,
Fp.= 120bisl31°C,

N-[3-(l'- Phenylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/i-amino-*-methylpropionsäure, Fp.= 153 bis 180⁰C,

N-[3-(r-Pentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - (/ - methoxypropyl)-/i-amino-propionsäure,
Fp. = 87 bis 120°C,

N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-/<-aminopropionsäure,
Fp.= 154 bis 158° C,
N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthyliden-

ammo)-2,4,6-trijodbenzoyI]-N-äthyl-/f-aminopropionsäure,

Fp.= 130 bis 138"C,

N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenainino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - isopropyl-/i-amino-propionsäure,
Fp. = 140 bis 152° C,

N-[3-(r-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - (γ' - methoxypropyl) - β - amino - propionsäure, Fp.= 109bisll5°C,

N-[3-(l -3"- Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyrj-N-benzyl-/?-aminoa-methylpropionsäure,
Fp. = 191 bis 196°C,

N-[3-(l -3"- Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-propyl-/?-aminobuttersäure,
Fp. = 125 bis 155° C,

N-[3-(r-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] -ft- amino - a. - äthylpropionsäure,
Fp. = 125 bis 130⁰C,

N - [3 - (1' - Diäthylamino - propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoy 1] - N -methyl -β- aminopropionsäure,

Fp.= 80 bis 115° C,

N - [3 - (1' - Diäthylamino - propylidenamino)-2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - (/ - methoxypropyl)-/ϊ-aminopropionsäure,
(klebriges Produkt),

N - [3 - (1' - Diäthylamino - propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/f-amino-iX-methylpropionsäure,

Fp. = 113bisl23°C,

N - [3 - (1' - Diäthylamino - propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-/J-amino-<x-methylpropionsäure,
Fp. = 105bisll5°C,

N-[3-( 1 -3' -Oxapentamethy lenamino-propyliden amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-^-aminopropionsäure,
Fp. = 114 bis 125° C,

N-[3-( 1 -3''- Oxapentamethylenamino-propylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N -äthyl - β - aminopropionsäure,
Fp. = 110bisl25°C,

N-[3-( 1 -3' -Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-/?-aminoa-methylpropionsäure,
Fp.= 128 bis 140⁰C,

N-[3-(l'-Carboxy-3-diäthylamino-propyliden-(3')-amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - methylamin, Fp. = 209 bis 213⁰C,

N-[3-( 1 -Carboxy-3 -diäthylamino-propyliden-(3')-amino - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - äthylamin, Fp.= 118bisl28°C,

N-[3-(r-Carboxy-3'-diäthylamino-propyliden-(3')-amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N,N - (3 " - oxapentamethylen)-amin,
Fp. = 142 bis 150⁰C,

N - [3 - (1' - Carboxy - 3'-3" - oxapentamethylenamino - propyliden - (3') - amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N.N - (3'" - oxapentamethylen) - amin, Fp. = 145 bis 155° C.

Durch Behandeln mil Alkalihydroxyden oder Lösungen von organischen Aminen lassen sich die Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Man isoliert die Salze durch Eindampfen als amorphes Produkt, durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkohole oder durch Fällung mittels Lösungsmittel aus ihren Lösungen.

Zum Beispiel kann das Na-SaIz N-(3-Dimethylamino - methylenamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl) - aminoessigsäure mit Azeton aus der wäßrigen Lösung gefällt werden; Fp. = 190 bis 207⁰C.

Beispiel 12

2,5 kg N - [3 - (1 -3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2',4',6' - trijodbenzoyl] - β - amino- «-methylpropionsäure werden mit 1 1 Stärkekleister, enthaltend 50 g Maisstärke, angeteigt, in der Maschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Granulat mit 0,25 kg Maisstärke und 12 g Mg-Stearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.

Beispiel 13

Werden Dragees erwünscht, so wird das im Beispiel 12 angegebene Granulat durch Auftragen von Zuckersirup (20% des Eigengewichtes) dragiert and nachfolgend gewachst.

Beispiel 14

Das Na-SaIz der N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino - äthylidenamino) - 2',4',6' - trijodbenzoyl]-/?-amino-a-methylpropionsäure wird zu 500 mg in Gelatinekapseln abgefüllt. Für die maschinelle Abfüllung wird das Salz mit Erdnußöl zu einer fließfähigen Paste verarbeitet. Statt des Na-Salzes kann auch die freie Säure in feinverteilter Form eingesetzt werden.

Beispiel 15

Für die Herstellung eines Brausegranulates werden 300 g Na-SaIz der N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino - äthylidenamino) - 2',4',6' - trijodbenzoyl]-/3-aminopropionsäure, 337,5 g Weinsäure, 1,22 g PoIyoxystearat, 1,22 g Na-Laurylsulfonät, 300 g Staubzucker und 265 g Na-Carbonat gut gemischt, mit so Alkohol angefeuchtet und zu einem Granulat verarbeitet. Die angegebene Menge reicht für 100 Portionen.

Beispiel 16

300 mg N - [3 - (1 -3" - Oxapentamethylenaminoäthylidenamino) - 2',4',6' - trijodbenzoyl] - β - aminoa-methylpropionsäure, 275 g Zucker, 2,5 g Texapon, 7,5 g Zitronensäure, 10 g Polyfibron und 5 ml Orangenessenz werden gründlich homogenisiert und in Por- tionen zu 6 g abgefüllt. Vor der Applikation wird in Wasser aufgeschüttelt und oral eingenommen.

Beispiel 17

Das im Beispiel 14 angegebene Salz wird in Form einer konzentrierten Lösung in Polyäthylenglykol 300 in Gelatinekapseln abgefüllt. Wirkstoffgehalt der Kapseln 500 mg.

809 548/144

17 18

193.2 g N-Methyl-glucamin aufgenommen und auf

Beispiel 18 2323ml mit bidestilliertem Wasser aufgefüllt Die

Lösung wird nach Feinfiltration in Ampullen zu

697,0 g N - [3 - (Γ-3" - Oxapentamethylenamino- 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert Sie ist für Inäthylidenamino) - 2,4,6 - trijt<dbenzoyl] - β - amino- 5 jektionszwecke geeignet und hat einen Gehalt von 30 g propionsäure werden in einer wäßrigen Lösung von an freier Säure pro 100 ml Lösung.

Claims

Patentansprüche:

1. Neue Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren der allgemeinen Formel

10 (I)

15

20

in der Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest, R₂ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Essigsäure-, Propionsäure-, a-Methylpropionsäure-, «-Äthylpropionsäure-, Buttersäure- oder Capronsäurerest oder die Reste Ri und R₂ gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten, heterocycle sehen Rest darstellen, der durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, R₃ Wasserstoff, einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylencarbonsäurerest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, R₄ Wasserstoff· oder einen niederen Alkylrest, R₅ einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxypropyl- oder Phenylrest oder R₄ und R₅ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen, heterocyclischen Rest darstellen, der zusätzlich Sauerstoff enthalten kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₃ einen Alkylencarbonsäurerest darstellt, wenn R₂ ein Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren niedere Alkylester oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.

2. N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/3-aminopropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

3. N- [3 -(Γ-3"- Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - N - γ - methoxypropyl - β - aminopropionsäure, deren niedere Alkylester und phcrmazeutisch akzeptablen Salze.

4. N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-/?-amino-a-methylpropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

5. N - [3 - (1 '-3" - Oxapentamethylenamino - propylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - amino-α-methylpropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

6. N-[3-(3'-Oxapentamethylenamino-methylenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl] -ß- amino-« - methylpropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

7. N-[3-(l'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] - β - amino- *-äthy!propionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

8. N - [3 - (Dimethylamine - methylenamino)-2,4,6 - tnjodbenzoyl] -ji- amino - α - methylpropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

9. N - [3 - (1' - Carboxy - 3' - diäthylamino - propyliden-(3')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylamin, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

10. N-[3-(l'-Carboxy-3'-3"-oxapentamethylenamino - propyliden - (3') - amino) - 2,4,6 - trijodbenzoyl] -N- methylamin, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

11. Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren bzw. von deren niederen Alkylestern oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren der allgemeinen Formel

COY

(H)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

X"—N

(III)

R₅-''

wobei in Formel II Y ein Halogenatom oder den Rest

— N

R₈--'

in der R₈ einen niederen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Essigsäure-, Propionsäure-, a-Methylpropionsäure-, «-Äthylpiopionsäure-, Buttersäure- oder Capronsäurerest oder den entsprechenden Alkylesterrest dieser Säuren darstellt oder R₈ gemeinsam mit Ri und N einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Rest bildet, der durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und in den Formeln II und III einer der Reste X' und X" als Wasserstoff, der andere als der Rest —COR₉ definiert ist, wobei R₉ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Carboxyl- oder Carboalkoxygruppe substituierten, niederen Alkylrest bedeutet, wobei in den Formeln II und III R₁, R₄ und R₅ wie in Formel S definiert sind und im Falle, daß R₈ einen niederen Alkylrest darstellt, R₉ einen durch eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit mindestens 1 Mol an Halogeniden des 5wertigen Phosphors, vorzugsweise in einem indifferenten, organischen Lösungs-

mittel, umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen bzw. deren Hydrochloriden in der Kerncarboxylgruppe vorhandene Säurechloridgruppen anschließend mit Aminen der Formel

HN

(IV)