FI61872B

FI61872B - Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel

Info

Publication number: FI61872B
Application number: FI2139/73A
Authority: FI
Inventors: Werner Dr Obendorf; Irmgard Dr Lindner; Ernst Schwarzinger; Josef Krieger
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-04
Publication date: 1982-06-30
Also published as: NL7310136A; IE37907L; DE2235935B2; CS191903B2; NL163207C; IE37907B1; JPS4955639A; DE2235935A1; LU67964A1; SE402101B; NL163207B; DE2235935C3; CH590061A5; GB1443062A; ZA734829B; CA1002522A; BE806667A; DD107908A1; JPS5537548B2; FI61872C

Description

- ΓΤΊ Γο, ... KU ULUTUSJ U LKAISU , . Λ Λ ^ *11* UTLÄGGNI NGSSKRIFT 618 72 C (45) Γζ tentti r.y in:'.-:iiy 11 10 19-12 (51) Kv.,k?/Int.ci3 C 07 C 125/00, C 07 D 295/18 (21) P*t«nttlh»k«mu* — Patentan*6knlng 2139/73 (22) Hakamlipllvl — Aiuttknlngfdag Oi*. 07 · 7 3 (Fl) (23) Alkupllvt—Glltlghttsdag OU . 07 · 7 3 (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offsntllg 22.01.7 k

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthttvikaipanon ja kuul.|uikai*un pvm. — 30.06.82

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och uti.skrift«n publiccrad (32)(33)(31) Pyydetty atuoikaui — Baglrd prlorltet 21.07.72

Sait san Li i ttot as avalt a-Förbund s republ ike n tyskland(DE) P 2235935-9 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, St. Peter 22b, Linz, Itävalta-Österrike(AT) (72) Werner Obendorf, Linz/Donau, Irmgard Lindner, Linz/Donau,

Ernst Schwarzinger, Linz/Donau, Josef Krieger, Linz/Donau, Itävalta-Österrike(AT) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Röntgenvarjoaineena käytetyt trijodattujen aminobentseenikarboksyyli-happojen johdannaiset - Derivat av trijoderade aminobensenkarboxyl-syror använda som röntgenkontrastmedel Käsillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet röntgenvarjoaineina käytetyt trijodattujen aminobentseenikarboksyylihappojen johdannaiset sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisen tai orgaanisten emästen tai happojen kanssa. Näille johdannaisille on tunnusomaista se, että näiden johdannaisten yleiskaava on j R-^ a con ^ ; χχ N . R4-s R.-C-N ,

^ V

jossa A on vety tai karboksyyliryhmä, R^ on vety, alkyylirvhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksialkyylirvhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, allyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, allyyliryhmä, suora tai haarautunut karboksi alkyyliryhmä, jossa on 2 - 7 hiili-atomia, joka mahdollisesti 2 61872 voi olla esteröity alemmalla alkyylialkoholilla, ja R2 yhdessä N-atomin kanssa muodostavat morfoliinoryhmän, R3 on vety, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai karboksialkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R4 on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R5 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksi-alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia tai fenyyliryhmä tai R4 ja R5 yhdessä typen kanssa muodostavat piperidiino- tai morfoliinoryhmän jolloin siinä tapauksessa, että R2 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai allyyliryhmää, A tarkoittaa karboksyyliryhmää tai R3 tarkoittaa karboksialkvyliryhmää.

Erityisen suositeltuja ovat tällöin yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa samaa kuin edellä, R2 on ryhmä

-CH 2“CH-C00H

jossa Rg on vety, metyyli- tai etyyliryhmä, R3 on vety, metyyli tai etyyli ja R4 ja R5 ovat metyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa morfo-liinoryhmä, A on vety sekä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sappirakon näkyväksi tekemiseen tarkoitettuja röntgenvarjoaineita, joille on tunnusomaista alhainen toksisuus, hyvä imeytyvyys ja nopea poistuminen kehosta. Keksinnössä on kysymys niinsanotuista pikakolekystografia-aineista, jotka voidaan annostella suun kautta ja tästä huolimatta sappikuvaus on mahdollinen jo tunnin kuluttua annostuksesta eikä kuten tähän asti on ollut yleistä vasta 12 tunnin kuluttua.

Suomalaisesta patenttijulkaisusta 48923 on tunnettu pikakolekystogra-fia-aineita, joiden poistuminen kehosta ei kaikissa tapauksissa ole niin nopea kuin olisi toivottavaa. Suuren jodipitoisuuksien kertyminen kehoon olisi mahdollisuuksien mukaan vältettävä.

US-patenttijulkaisuista 3 073 814 ja 3 404 143 on lisäksi tunnettu röntgenvarjoaineita, jotka oleellisena ryhmänä sisältävät dimetyyli-aminometyleeniaminoryhmän. Myöskin näiden aineiden haittana on niiden hidas poistuminen kehosta. Tästä osoituksena on yhdisteiden sitoutuminen munavalkuaiseen, joka in vitro-menetelmä on kuvattu julkaisussa

-tV

3 61 872

Biochemical Pharmacology IB, 971-977. Tämän lisäksi osoittaa rotilla suoritetut kokeet, että kahden tunnin jälkeen ainoastaan 32 % yhdisteestä on erittynyt sappeen kun vastaava prosentti keksinnön mukaisella yhdisteellä on yli 40 % ja useissa tapauksissa jopa 60 %. Nopea erittyminen sappeenhan tekee nopean kuvauksen mahdolliseksi.

Useita tämän ryhmän yhdisteitä voidaan antaa myös laskimonsisäisenä varjoaineena, siten esimerkiksi N-|3-l'-3"-oksapenta-metyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trij odi bent soyyliJ-(l-amino-pr opi oni happo, jonka toksisuus i.v. on 1,75 g/kg, voidaan käyttää sekä peroraalisena että laskimonsisäisenä sappivarjoaineena, joka yhdistelmä on erittäin harvinainen. i.v. antamisen jälkeen yhdisteen suurin konsentraatio sapessa on noin 900 mg %, i.d.-annon jälkeen noin 760 mg %, ja jälkimmäisessä tapauksessa se on erittynyt viiden tunnin kuluttua 79 %:sesti. Hyvästä poistuvuudesta vastaa alhainen sitoutuminen valkuaisaineisiin, mikä on enimmäkseen alle 50 %. Näiden ja muiden yhdisteiden, joissa on oksapenta-metyleeniryhmittymä ja joilla on suotuisat ominaisuudet, kuten esimerkiksi N-[3-(l',3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2' ,4' ,6'-trijodibentsyyliJ-B-amino-oi-metyylipropionihappo, jonka i.v. toksisuus on 1,27 g/kg ja joka erittyy 99 %:sesti viiden tunnin kuluttua, lisäksi on mainittava hyvien ominaisuuksiensa ansiosta esimerkiksi vielä yhdisteet N-[3-(l,-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-tri-jodibentsoyyli]-(?-amino-ot-metyyli-propionihappo, N-[3- (1'-dimetyyli-amino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyliJ-N- (y'-metoksi-propyy-li)-β-amino-propionihappo ja N-[3-(1'-etyyliamino-etylideeniamino)- 2,4,6-tri jodibentsoyyliJ-N-metyyli-/S-amino-propionihappo.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että trijodat-tujen aminobentseenikarboksyylihappoien johdannaiset, joiden yleiskaava on J

COY

.XfC, HN-X' saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joiden yleiskaava on X" - N i (ITI)

V

Λ'·' 4 61 872 ^ Ri\ jolloin kaavassa II Y on halogeeniatomia tai ryhmä , , ^R2/ A' on vetyatomi, karboksyyliryhmä tai alifaattisella alkoholilla este-röity karboksyyliryhmä ja kaavoissa II ja III toinen ryhmistä X' ja X" on määritelty vedyksi ja toinen ryhmäksi -CORq, jolloin Rq on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai alky-1eenikarboksyy1ihappo-alempialkyyliesteriryhmä, jossa happokomponen-teissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, jolloin kaavoissa II ja III R·^, R2, r4» r5 -ia r6 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja siinä tapauksessa, että R2 on alempi alkyyli- tai aliyyliryhmä, joko A' on karboksyyliryhmä tai sen alkyyliesteri tai Rq on karboksi- tai karbo-alkoksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, kun mukana on vähintään yksi mooli 5-arvoisen fosforin halogenidia, parhaiten inertissä orgaanisessa liuottimessa, että saaduissa yhdisteissä tai niiden hydroklorideissa aromaattisessa ytimessä olevat happokloridikomponen-tit saatetaan sen jälkeen reagoimaan amiinien kanssa, joiden kaava on R·^ HN ‘ (IV) ^ r/ joissa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja olemassa olevat esteriryhmät saippuoidaan haluttaessa.

Näin saadut menetelmän tuotteet voidaan eristää vapaina amfoteerisina yhdisteinä, estereinä tai suoloina sekä emästen että happojen kanssa.

Menetelmä voidaan suorittaa kahtena olennaisena muunnelmana. Toisen muunnelman mukaisesti kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X' tarkoittaa vetyatomia, siis 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi tai siitä johdettu 3-amino-2,4,6-trijodibentsoehappoamidi, saatetaan reagoimaan kaavan lii mukaisten happoamidien kanssa, joissa X" tarkoittaa siis ryhmää RgCO-. Reaktiolämpötila voi olla tällöin 20 - 100°C, jolloin korotettu lämpötila nopeuttaa reaktiota. Tällöin toimitaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, kloroformissa, eetterissä, etyyliasetaatissa tai dioksaanissa. Liuottimena voi toimia myös kaavan lii mukainen amidi, jota on oltava ylimäärä. Tässä tapauksessa käytetään fosforin halogenidina mieluummin POClq, jota käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintään 1 mooli POCI3 kaavan III mukaisen yhdisteen moolia kohti.

5 61872

Bentseeniytimeen voi olla sitoutunut myös happoamidirvhmä ia reaktio voidaan suorittaa kaavan III mukaisella amiinilla (X" = H). Tässä menetelmän muunnoksessa on suositeltavaa käyttää huoneen lämpötilaa ja että mukana on vähintään 1 mooli fosforipentakloridia kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti, jolloin liuottimena ovat erityisen hyviä klooratut hiilivedyt.

Menetelmän molempien muunnosten vaihtoreaktion tuotteet voidaan eristää sekä hydrokloridina että emäksenä, jotka jälkimmäiset voidaan vapauttaa alkalisoimalla reaktioliuos. Jos kaavassa II Y on halogeeni-atomi, happokloridiryhmä on myöhemmin muunnettava amidiryhmäksi, mikä on helposti mahdollista saattamalla reagoimaan vastaavien amiinien kanssa.

Molekyylissä olevat esteriryhmät voidaan sen jälkeen saippuoida tavalliseen tapaan. Saadut yhdisteet voidaan saada enimmäkseen alkalisesta saippuointiliuoksena happojen suolana tai vapaina happoina. Ne voidaan kuitenkin eristää myös suloina happojen kanssa. Erityisen edullista on kaavan I mukaisten vapaiden karbonihappojen saanti, kun tämän kaavan I mukaisen karbonihapon suolan vesiliuos tai näiden yhdisteiden ja happojen suolojen liuos säädetään happojen tai emäksien avulla vapaan amidiinikarbonihapon ominais-pH:n. Nämä saostuvat tällöin enimmäkseen amorfisena tuotteena ja ne voidaan tarvittaessa puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Amorfisten tuotteiden sulamispisteet eivät ole luonteenomaisia .

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivina suoloina tulevat kysymykseen ennenkaikkea natrium-, litium- ja ammoniumsuolat, maa-alkalimetallien suolat ja myrkyttömien orgaanisten emästen kuten glukoosiamiinin, me-tyyliglukoosiamiinin, etanoliamiinin, dietanoliamiinin, glukamiinin ja metyyliglukamiinin suolat.

Amidiinin ja myös esterin suoloin käytetään esimerkiksi kloorihydraat-tia, sulfaattia, asetaattia, fumaraattia, sukkinaattia tai tartraattia.

Rakenteesta johtuen voi esiintyä myös isomeriaa. Yksittäiset isomeerit voivat olla niin pysyviä, että ne voidaan eristää puhtaana. Nämä 6 61872 isomeerit ovat myös keksinnön kohteena.

Kaavojen II, III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja saatavissa kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä. Tässä yhteydessä mainittakoon itävaltalaiset patentit 209.895 ja 224.264 sekä saksalaiset patentit 1,117.135 ja 1.082.368.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää röntgenvarjoaineena oraalisesti tabletteina, lääkerakeina, jauheina, granulaatteina, täyttää kapseleihin tai antaa kuohujauheena. Mäihin preparuatteihin voidaan käyttää sekä vapaita happoja että suoloja emästen tai happojen kanssa. Laskimonsisäiseen antamiseen käytetään ensisijassa epäorgaanisten tai orgaanisten emästen suolojen vesiliuoksia.

Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja formulointia.

Esimerkki 1 133,3 g 3-amino-2 ,4· ,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan tolueeniin lisätään 37,5 ml dimetyyliformamidia ja 31,3 ml POClg ja liuosta keitetään sen jälkeen refluksoiden 1 tunti. Tällöin saostunut 3-dime-tyyliaminometyleeni-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridin hydrokloridi erotetaan jäähdyttämisen jälkeen imulla ja pestään eetterillä. Tämä tuote peitetään eetterillä, lisätään vettä ja tiputetaan jäissä jäähdyttäen ja samalla hyvin sekoittaen 250 ml 4 n natriumhydroksidia. Eetterikerroksen erottamisen jälkeen tämä pestään jäävedellä, kuivataan natriumkloridilla ja haihdutetaan. öljymäinen haihdutusjäännös liuotetaan kuumaan sykloheksaaniin, käsitellään aktiivihiilellä ja liuos suodatetaan kirkkaaksi. Hitaasti jäähdytettäessä kiteytyy tästä 123,37 g keltaista 3-dimetyyliaminometyleeniamino-2,4,G-trijodi-bentsoyylikloridi, sulamispiste 100 - 105°C.

68,8 g saatua happokloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään liuos, jossa on 30,0 g N-allyyli-6-aminopropionihappo-metyyliesteriä kloroformissa. Reaktioseos alkaa kiehua. Reaktion saattamiseksi loppuun Keitetään refluksoiden vielä 2 tuntia, sen jälkeen pestään liuos vedellä, 5-prosenttisella viinihapolla ja ^CO^-liuoksella, kuivataan CaCljilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuumana metanoliin, jolloin kiteytyy 30,0 g M-(3-dimetyyliaminometyleeniamino-2,4,6-tri- 7 61872 jodibentsoyyli)-N-allyyli-3-aminopropionihappometyyliesteriä, jonka sulamispiste on 86 - 98°C. Haihdutettaessa emäliuos kolmasosaan saadaan edelleen 22,0 g, sulamispiste 85 - 100°C.

25 g esteriä saippuoidaan ylimäärällä, vesipitoisella natriumhydrok-sicilla lämpötilassa 80°C, saatu liuos suodatetaan kirkkaaksi ja säädetään kylmänä pH-arvoon 6 suolahapolla. Amorfinen sakka hierretään jääveden kanssa, erotetaan imulla ja kuivataan eksikaattorissa. Amorfisen N-(3-dimetyyliaminometyleeni-amino-2,4,6-trijodibentsoyy-li)-N-allyyli-&-aminopropionihapon saanto on 22,0 g. Sulamispiste 94 - 106°C.

Esimerkki 2 6,76 g N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-fenyyli-8-aminopropioni-happo-metyyliesteriä liuotetaan absoluuttiseen tolueeniin ja keitetään 1 tunti sen jälkeen kun siihen on lisätty 1,5 ml dimetyyliform-amidia ja 1,25 ml POClg. Tällöin erottunut öljy erotetaan jäähdyttämisen jälkeen, liuotetaan metanoliin ja saostetaan uudelleen eetterillä. Eetterin kanssa hierrettäessä tapahtuu kiteytyminen. N-(3-di-metyyliaminometyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-fenyyli-8-ami-nopropionihappometyyliesterin ruskehtavan hydrokloridin saanto on 6,2 g ja sulamispiste 130 - 135°C. Käsittelemällä ylimääräisellä natriumbikarbonaatilla saadaan esteriemäs, jonka sutoispiste on 70 - 77°C ja joka samalla tavalla kuin esimerkissä 1 voidaan saippuoida vesipitoisella lipeällä. Amorfisen N-(3-dimetyyliaminometyli:eni-amino-2,4 ,6-trijodibentsoyyli)-N-fenyyli-g-aminopropionihapon sulamispiste on 92 - 116°C.

Esimerkki 3 18,0 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua happokloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään kloroformiin liuotettuna 9,5 g ε-aminokap-ronihappometyyliesteriä. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi. Keitetään edelleen 90 minuuttia ja sen jälkeen ktoroformiliuos pestään vedellä, vesipitoisella viinihappoliuoksella ja K2COg-liuoksella, kuivataan CaCl2:lla ja haihdutetaan. Haihdutus jäännös liuotetaan kuumana metanoliin ja suodatetaan kirkkaaksi. Liuoksesta kiteytyy helposti 14,0 g N-( 3-dimetyy liaminometyleeniarnino-2 ,4,6-trijodibentso-yyli)-s-aminokapronihappometyyliesteriä, sulamispiste 139 - 142°C.

8 61 872

Emäliuosta haihdutettaessa kiteytyy tuotetta vielä 6,2 g, sulamispiste 128 - 1U0°C. Saippuointia varten tätä esteriä suspendoiduan 18,0 g 2 n natriumhydroksidiin ja keitetään kunnes se on kokonaan liuennut. Suodattamisen jälkeen säädetään pH 5 laimealla suolahapolla, jolloin happo saostuu öljymäisenä ja jäävedellä jäähdytettäessä jähmettyy. Sen jälkeen kun tuote on erotettu imulla ja kuivattu eksikaattorissa, saadaan 12,0 g amorfista N-(3-dimetyyliaminomety-leeniamino-2 ,4,6-trijodibentsoyyli)-e-aminokapronihappoa, sulamispiste 90 - 100°C.

Esimerkki 4 213.2 g 3-anino-2,4,5-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 174 g dimetyyliasetamidia ja tiputetaan mukaan 20 minuutin aikana 153 g POClg, jolloin seos lämpenee kiehuvaksi. Keitetään edelleen 8 tuntia ja jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla. Kiteet suspendoidaan eetteriin ja ravistellaan jääkylmällä laimealla natriumhydroksidilla, kunnes se on laimentunut kokonaan. Sen jälkeen kun on haihdutettu natriumsulfaatilla kuivattu eetterifaasi, kiteytyy 127,0 g 3-(1 ’-dimetyylianiino-ety lideeniami-no)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia, sulamispiste 127 - 130°C.

39,13 g tätä happokloridia liuotetaan kloroformiin, tiputetaan liuokseen 25,0 g N-(3-metoksipropyyli)-6-aminopropionihappoiaetyyliestoidä jolloin liuos lämpenee, ja reaktioseosta keitetään 40 minuuttia.

Saatu liuos pestään vedellä ja KHCOg-liuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä ja 0,7 n metanoli-pitoista natriumhydroksidia keitetään kunnes saippuoiminen on tapahtunut täydellisesti ja sen jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan veteen ja happo saostetaan jääetikalla, erotetaan imulla ja kuivataan tyhjössä. Amorfista N-/3-(1'-dimetyy liarninoetylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N- (γ* -metoksipropyyli)-6-aminopropio-nihappoa saadaan 16,8 g, sulamispiste 90 - 110°C.

Esimerkki 5 213.2 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 135 g asetanilidia ja sen jälkeen 15 minuutin aikana 153 g P0C1~. Liuosta keitetään 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla. Kiteet suspendoidaan klorofor- 9 61 872 miin ja samalla sekoittaen lisätään kylmää laimeaa natriumhydroksidia, jolloin kiteet liukenevat. Kloroformifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin kiteytyy 220 g 3-(l*-fenyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyliklo-ridia, sulamispiste on 172 - 178°C.

52,0 g happokloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään 25,0 g N-metyyli-5-amino-α-metyylipropionihappometyyliesteriä. Eksotermisen reaktion laimennettua keitetään liuosta vielä 30 minuuttia, sen jälkeen pestään vedellä ja KHCO^-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä keitetään noin 1 n metafliolipi-toisessa natriumhydroksidissa kunnes se saippuoituu täydelleen. Liuotin tislataan pois ja jäännös otetaan veteen ja lisätään jääetikkaa, kunnes happo saostuu kokonaan. Sakka erotetaan imulla ja kuivataan. Amorfisen N-/3-(1'-fenyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentso-yyli/-N-metyyli-β-amino-a-metyylipropionihapon saanto on 56,0 g ja sulamispiste 142 - 166°C.

Esimerkki 6 53,3 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyliklroidia liuotetaan kloroformiin, lisätään 39 g N-asetyylimorfoliinia ja 45 g P0C13 ja keitetään 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan. S-d^S^-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridin hydrokloridia saadaan 61,0 g, sulamispiste alkaen 240°C, hajoaa.

27,2 g tätä tuotetta suspendoidaan kloroformiin, lisäämällä trietyyli-amiinia vapautetaan amidiiniemäs ja tämä saatetaan reagoimaan 12,0 g:n kanssa β-aminopropionihappoetyyliesteriä. Reaktion laimennettua reak-tioliuosta keitetään vielä 15 minuuttia, saatu kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutus jäännöstä ja noin 0,6 n metanoli- ja vesipitoista natriumhydroksidia keitetään refluksoiden, kunnes jäännös saippuoituu. Liuotin tislataan pois, jäännös otetaan veteen, syntynyt happo saostetaan jää-etikalla, erotetaan imulla ja kuivataan. Saadaan 24,8 g amorfista M-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodi-bentsoyyli/-B-aminopropionihappoa, sulamispiste 133 - 145°C.

10 61872

Esimerkki 7 27,2 g happokloridi-hydrokloridia, joka on valmistettu esimerkin 6 mukaan, suspendoidaan kloroformiin, lisätään trietyyliamiinia amidii-nin vapauttamiseksi ja 11,7 g 8-amino-a-metyylipropionihappometyylies-teriä. Liuosta keitetään 20 minuuttia. Jatkokäsittely, saippuointi ja lopputuotteen saostaminen tapahtuu samalla tavoin kuin esimerkissä i. Jäin saadaan 25,5 g amorfista N-/3-(l,-3”-oksapentametyleeniami-no-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli)-B~amino-a-metyylipropio-nihappoa, sulamispiste 131 - 148°C. Happo kiteytyy etyyliasetaatista sulamispiste 291 - 294°C.

Jos happokloridin ja aminokarbonihappoesterin reaktion kloroformi-liuos pestään lipeällä, haihdutetaan ja otetaan metanoliin, niin kiteytyy H-/3-(1’- 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihapon metyyliesteri, sulamispiste 166 - 172°C.

35,0 g N — /3 —(1’-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihappoa liuotetaan kuumana 250 ml:aan vettä, sen jälkeen kun on lisätty 25 ml 4 n suolahappoa. Jäähdytettäessä kiteytyy suola. Erotetaan imulla ja kuivataan, jolloin saadaan 32,0 g N-/3-(1f-3"-oksapentametyleeni-amino-etylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihapon hydro-kloridia, sulaa lämpötilassa 235°C hitaasti, hajoaa lämpötilasta 2S5°C lähtien.

Esimerkki 8 32,8 g N-(3-asetyyliamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-3-amino-a-metyyli-propionihappometyyliesteriä liuotetaan metyleenikloridiin ja lisätään 13,35 g PClg. Tätä suspensiota sekoitetaan 17 tuntia, jolloin reaktiotuote liukenee kokonaan, ja jäissä jäähdyttäen lisätään sen jälkeen niin kauan morfoliinia, että alkalinen reaktio jää pysyväksi.

Sen jälkeen kun on annettu seistä noin 45 tuntia huoneen lämpötilassa, saostuneet kiteet erotetaan imulla ja suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös, 43,5 g vaaleankeltaista öljyä, saippuoidaan kuten edellisissä kokeissa vesi-metanolipitoisessa natriumhydroksidissa ja vesiliuoksesta saostetaan suolahapolla N-/3-(1' -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4,6-trijodibentso- 61 872 11 yyli/-6-amino-a-metyylipropionihappo. Saanto 15,8 g; tuote on identtinen esimerkissä 7 saadun tuotteen kanssa.

Esimerkki 9 24.0 g H-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-aminoetikkahappoetyylies-teriä liuotetaan kloroformiin, lisätään 6,2 g N-asetyylimorfoliinia ja 7,4 g POC10 ja liuosta keitetään 5 tuntia. Sen jälkeen kun liuos on seissyt yön yli, sakka erotetaan imulla, vielä kosteat kiteet liuotetaan metanoliin, kiehautetaan ja lisätään vesipitoista natriumhyd-roksidia kunnes saippuoituminen on tapahtunut täysin. Sen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös otetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi ja pH säädetään laimella suolahapolla 5. Tällöin saostunut amorfinen happo kiteytetään lievästi lämmittämällä, erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 110°C. Saanto on 12,5 g N-/3-(l,-3,,-oksapen-tametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodibentsayylV~aroirK«tikkahap-poa, sulamispiste on 265 - 270°C, hajoaa.

Esimerkki 10 21,32 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 17,2 g N-propionyylimorfoliinia ja 18,0 g POCl^ ja keitetään 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostuneet kiteet imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan. 3-(1'-3M-oksapenta-metyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi-hyd-rokloridia saadaan 23,4 g. Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti ami-diiniemäs, jonka sulamispiste on 147 - 151°C.

27,80 g happokloridi-hydrokloridia suspendoidaan kloroformiin, lisätään amidiiniemäksen vapauttamiseksi trietyyliamiinia ja sen jälkeen 12.0 g β-amino-a-metyylipropionihappometyyliesteriä. Reaktioseosta keitetään 430 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliubs pestään vedellä ja laimealla suolahapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä ja vesi-metanolipitoista natrium-hydroksidia kuumennetaan, kunnes saippuoituminen on tapahtunut loppuun. Liuottimen poistislaamisen jälkeen jäännös otetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi, saostetaan jääetikalla happo ja erotetaan imulla. Käsitellään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 25,6 g amorfista N-/3-(1'- 3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trij odi-bentsoyyli/-C-amino-a-metyylipropioriihappoa, sulamispiste 130 - 145°C.

Esimerkki 11 12 61872 53.3 g 3-amino-2,4 ,6-trijodibentsoyyliklroidia liuotetaan kloroformi ir , lisätään 48 g meripihkahappodimetyyliamidi-monometyyliesteriä ja 45 g POClj ja keitetään 7 tuntia. Sen jälkeen liuos kaadetaan jäille, kloroformifaasi erotetaan, pestään laimealla natriumhydroks.id.il] a ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös otetaan eetteriin, liukenemattomat osat (10, 4 g) erotetaan imulla ja liuos haihdutetaan kuiviin. ‘Öljymäisessä muodossa saadaan 45,2 g 3-(3'-kloori-formyyli-2’,4’ ,5 *-trijodianiliino)-3-dimetyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappometyyliesteriä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen.

Raaka happokloridi liuotetaan kloroformiin, lisätään metyyliamiinia ylimäärä ja reaktioseosta keitetään 10 minuuttia. Sen jälkeen pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdu-tusjäännös saippuoidaan vesi-metanolipitoisessa natriumhydroksidissa kiehumislämpötilassa, metanoli tislataan pois, laimennetaan vedellä ja suodatetaan kirkkaaksi. Tämän jälkeen vapautetaan happo jääetikal-la. Aluksi amorfinen sakka kiteytyy lämmitettäessä. Kiteet erotetaan imulla ja kiehautetaan metanolin kanssa. Saanto 16,9 g 3 — (3* — N-metyyli-karbamyyli-2',4',6’-trijodianiliino)-3-dimetyyliamino-pro-pylideeni-(3)-karbonihappoa, jonka sulamispiste on 264 - 268°C.

Esimerkki 12 53.3 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 37,8 g meripihkahappomorfolidi-monometyyliesteriä ja 30,6 g P0C13· Liuosta keitetään 6 tuntia. Seistyään yön yli erotetaan saostuneet kiteet imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan.

3-(3’-klooriformyyli-2'$4’,6'-trijodianiliino)-3-(3"-oksapentamety-leeniamino)-propylideeni-(3)-karbonihappometyyliesterin hydrokloridin saanto on 24,5 g. Esimerkin 4 mukaisesti valmistetaan amidiniemäs, jonka sulamispiste on 132 - 134°C.

14,9 g happokloridi-hydrokloridia suspendoidaan kloroformiin, syötetään ylimäärä metyyliamiinia ja keitetään liuosta 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen pestään vedellä ja laimealla etikkahapolla, kloroformifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä keitetään vesi-metanolipitoisen natriumhydroksidin kanssa, kunnes saippuoitumi-nen on tapahtunut täydelleen. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja 61872 13 jäännös otetaan veteen. Happo vapautetaan kiehumislämmössä jääeti-kalla. Se saostuu kiteisenä, erotetaan imulla ja kuinaan. 3—(3T— N-metyyli-karbamyyli-2 ’ ,*1 ’ ,6 1 - trijodianiliino)-3-( 3"-oksapentametylee-niamino)-propylideeni-(3)-karbonihapon saanto on 11,0 g ja sulamispiste 265 - 270°C.

Esimerkki 13 22,3 g 3-amino-5-N-metyylikarba«Dyyli-2,4,6-trijodibentsoehappoa suspendoidaan dioksaaniin» lisätään 25 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml POCl^ ja keitetään 90 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännökseen lisätään varovasti 200 ml vettä. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, liuotetaan veteen lisäämällä natriumhydroksidia, suodatetaan kirkkaaksi ja saostetaan uudelleen laimealla suolahapolla. Saadaan 23,5 g 3-dimetyyliamino-metyleeniamino-5-N-metyylikarbanpyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo-kloo-rihydraattia, sulamispiste on, hajoaa lämpötilasta 300°C lähtien.

Esimerkki 14 53,1 g 3-amino-5-N-metyylikarbamyyli-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia suspendoidaan kloroformiin, lisätään 52,2 g dimetyyliasetamidia ja 121,8 g POClj ja liuosta keitetään 4,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote erotetaan imulla, suspendoidaan kloroformiin ja liuotetaan lisäämällä trietyyliamiinia. Kloroformiliuos erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriurnkloridilla ja haihdutetaan. Haih-dutusjäännös kiteytyy eetteristä, jolloin saadaan 18,3 g 3-(l'-dime-tyyliamino-etylideeniamino)-5-N-metyylikarbamyyli-2,4,6-trijodi-bentsoyylikloridia, sulamispiste on 235°C, hajoaa.

Tätä happokloridia liuotetaan 17,1 g kloroformiin, lisätään 11,7 g 0-amino-a-metyyli-propionihappometyyliesteriä ja keitetään 1 tunti. Reaktioliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutus-jäännös saippuoidaan keittämällä yhdessä ylimäärän kanssa vesi- ja metanolipitoista natriumhydroksidia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen, jäännös liuotetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi ja tehdään happameksi 4 n suolahapolla. Liuoksesta kiteytyy vähitellen 6,3 g Π—/ 3 — (1' -diPietyyliamino-etylideeniamino)-5-M-metyy likarbamyy li- 2 ,4,6-trijodxbentsoyyli/-β-amino-a-metyylipropionihappoon hydrokloridia, sulamispiste 266 - 273°C.

Esimerkki 15

1U

61 872 6 ,1*4 g N-( 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-etyyli-3**aminopropioni-happoa liuotetaan kloroformiin lisäämällä 1,5 g dimetyyliformamidia ja 3,0 g POClg ja lämmittämällä. Keitettäessä. (90 minuuttia) eroaa oljymäinen reaktiotuote, joka jäähdyttämisen ja liuottimen poisdekan-toimisen jälkeen liuotetaan laimeaan vesipitoiseen natriurnhydroksidiin. Suodatetaan kirkkaaksi ja tehdään happameksi laimealla, suolahapolla pE-arvoon 5, jolloin saostuu 3,7 g amorfista N-( 3-dimetyyliarnino-me-tyleeniamino-2 ,4 ,6-tri j odibentsoyyli )-N-etyyl.i-2-arnino-propionihap-poa, sulamispiste 105 - 125°C.

Samalla tavoin kuin edellä olevissa esimerkeissä valmistetaan seuraa-vat yhdisteet: N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-amino-etikkahappo

sulamispiste 256 - 259°C

M- ( 3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli )-N-rnetyy- liaminoetikkahappo

sulamispiste 135 - 140°C

( 3-dimetyyliamino-mety leeniamino-2 ,4,6-trij odibentsoyyli)-3-arnino-propionihappo sulamispiste 208 - 214°C

N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-metyy-li-3-aminopropionihappo sulamispiste 138 - 150°C

K-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-isopro-pyyli-3-aminopropionihappo sulamispiste 125 - 135°C

N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-(γT-me-toksipropyyli)-3-aminopropionihappo sulamispiste 158 - 164°C

M-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trij odibentsoyyli)-3-amino-a-metyyli^propionihappo 61872 N-/3-(3’-oksapentametyleeniaminometyleeniamino)-2,4,6-trijodibentso- yyli/-3-amino-a-metyylipropionihappo

sulamispiste 123 - 140°C

IS

sulamispiste 110 - 125°C

N-/3-C1'-etyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-metyyli-3-aminopropionihappo sulamispiste 133 - 149°C

N-/3-C1’-etyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-β-aminopropionihappo sulamispiste 122 - 139°C

N-/3-(1’-etyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyy1i-propionihappo sulamispiste 148 - 157°C

N—/3— C1’-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-β-aminopropionihappo sulamispiste 199 - 200°C

N-/3-(1*-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-

3-amino-a-metyy1i-propionihappo sulamispiste 159 - 166°C

N-/3-Cl*-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/- N-metyyli-8-amino-a-metyyli-propionihappo

sulamispiste 181 - 187°C

N-/3-(1'-γ’-metoksipropyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentso-yyli/-$-amino-a** metyy li-propionihappo sulamispiste 120 - 135°C

N-/3-(1’-fenyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N- allyyli-B-amino-propionihappo

sulamispiste 135 - 14G°C

N-/3-(1’-fenyyliamino-etylideeniaraino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N- (3"-metoks ipropyyli)-β-amino-propionihappo

sulamispiste 120 - 131°C

'!-/3-( 1'-fenyyliamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodibentsoyyli/-G- amino-οι-me tyyli-propionihappo

sulamispiste 153 - 180°C

16 61872

M-/3-(1'-pentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trij odibentsoyyli/-!<-allyy1i-S-aminoprop ion ihappo sulamispiste 148 - 15G°C

k-/ 3- ( 1 ’ -pentumety leeniamino-etyli ueeniamino)-2 ,4 ,G- ti'ijodibentsoyy-li/-M- (γ ’ -ruetoksipi’opyylD-Snamino-propionihappo sulamispiste 87 - 120°C

11-/3-( 1 * -3"-oksapentantetyleeniamino-etylideeniaminc>)-2 ,4 ,G-trijodi-bentsoyyli/-k-metyyli-p-amino-propionihappo sulamispiste 154 - 158°C

M-/3-(1T- 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-?,4, 6-trijodi-bentsoyyli/-:··-etyyli-3-amino-propionihappo sulamispiste 130 - 138°C

k- / 3-(1' -3 "-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino )-2 ,4 , G-trijodi-bentsoyyli/-k-allyyli-3-amino-propionihappo sulamispiste 120 - 128°C

N-/3-(1'- 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4»G-trijodi- ber.tsoyyli/-:J-isopropyyli-3~amino-propionihappo

sulamispiste 140 - 152°C

N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,G-trijodi-bentsoyyli/-N-(γ’-metoksipropyyli)-3-amino-propionihappo sulamispiste 109 - 115°C

i:-/3-(1' -3"-oksapentamety leeniamino-ety lideeniamino) -2 ,4 ,6-trijodi-bentsoyyli/-N-bentsyyli-3-amino-a-metyyli-propi0nihappo sulamispiste 191 - 196°C

N-/3-(1’- 3”-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodi- bentsoyyli/-M-propyyli-$-amino-voihappo

sulamispiste 125 - 155°C

K-/3-(1 * -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodi- bentsoyyli/-B-amino-cx-etyylipropionihappo

sulamispiste 125 - 130°C

17 61872

N-/3-(1'-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-”-metyyli-8-amino-propionihappo sulamispiste 80 - 115°C

N-/3-(1'-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N —(γ1-metoksipropyyli)-p-aminopropionihappo (liimamainen tuote) N—/3—C1T-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-p-aminopropionihappo

sulamispiste 93 - 105°C

N-/3-(1’-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-B-amino-ot-metyyli-propionihappo sulamispiste 113 - 123°C

N-/3-(1'-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-metyyli-amino-cx-metyyli-propionihappo sulamispiste 105 - 115°C

N-/3-(1’-3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodi- bentsoyyli/-N-metyyli-p-amino-propionihappo

sulamispiste 114 - 125°C

N-/3- (1’ -3''-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodi- bentsoyyli/-N-etyyli-p-amino-propionihappo

sulamispiste 110 - 125°C

N-/3-C1’-3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodi- bentsoyyli/-N-allyyli-p-amino-propionihappo

sulamispiste 110 - 125°C

N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trij odi- bentsoyyli/-N-metyyli-B-amino-a-metyyli-propionihappo

sulamispiste 128 - 140°C

61 872 18

3 — (3’-N-allyyli-karbamyyli-2',4 ’,6’-trijodianiliino)-3-metyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 125 - 134°C

3-( 3 ’ -N-metyyli-karbamyyli-2 * ,4· ,6 ’ -trijodianiliino)-3-dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 209 - 213°C

3 - ( 3' -N-etyyli-karbamyyli-2 ’ ,4 ’ ,6 1 - tri jodianiliino)-3-dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 118 - 128°C

3- (3 ’-N-allyyli-karbamyyli-2’,4f,6 *-trijodianiliino)-3-dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 109 - 130°C

3-/3'-(3"-oksapentametyleeni-karbamyyli)-2',4', 6 ’-trijodianiliino/-3-

dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 142 - 150°C

3-/3’-(3"-oksapentametyleeni-karbamyyli)-2’,4',6’-trijodianiliino/- 3-(3’" -oksapentametyleeniamino)-propylideeni-(3)-karbonihappo

sulamispiste 145 - 155°C

3 — (1 *-dimetyyliamino-etylideeniamino)-5-N-metyylikarbamyyli-2 ,4,6-trijodibentsoehappo-hydrokloridi sulamispiste 243 - 249°C, hajoaa

N-/3-(1 * -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodi-bentsoyy li/-6-aminovoihappo sulamispiste 140 - 150°C

M-/3—(1* — 3"-oksapentametyleeniamino-2’-metyyli-propylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihappo

sulamispiste 110 - 125°C

N- / 3- (1 ’ - 3"-oksapentametyleeniamino-2 *-metyyli-propylideeniamino)-

2,4,5-trij odibentsoyyli/-N-Y-metoksipropyyli- ρ-ctminopropionihappo sulamispiste 85 - 100°C

6 Ί ö 7 2 19

3-( 1 * -rnetyyliamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trij odibentsoyyli/-3-amino-ci-metyylipropionihappo sulamispiste 165 - 183°C

Käsittelemällä alkalihydroksideilla tai orgaanisten amiinien liuoksilla voidaan nämä hapot muuntaa vastaaviksi suoloiksi. Suolat eristetään amorfisena tuotteena haihduttamalla, kiteyttämällä sopivista liuottimista kuten vedestä tai alkoholista tai säestämällä liuoksista liuottimen avulla.

Esimerkiksi N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyy-li)-aminoetikkahapon natriumsuola voidaan seostaa asetonilla vesipitoisesta liuoksesta^ sulamispiste on 190 - 207°C

Esimerkki 16 2,5 kg N-/3-(1·-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2T ,4' ,6’-trijodibentsoyyli/-3-amino-a-metyyli-propionihappoa ja 1 litra tärkke-lysliisteriä, joka sisältää 50 g maissitärkkelystä, tehdään taikinaksi, granuloidaan koneessa ja kuivataan tyhjössä. Saatuun granulaat-tiin sekoitetaan 0,25 kg maissitärkkelystä ja 12 g mangnesiumstea-raattia ja puristetaan tableteiksi, joiden tehoaineen paino on 500 mg.

Esimerkki 17

Jos halutaan lääkerakeita, niin esimerkissä 16 annettu granulaatti rakeistetaan päällystämällä sokerisiirapilla (20 % painosta) ja sen jälkeen pestään.

Esimerkki 18 N-/3-(1’-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-21,4',6'-trijoöi-bentsoyyli/-3-amino-a-metyylipropionihapon natriumsuola täyterään 500 mg:n gelatiinikapseleihin. Koneella tapahtuvaa täyttöä varten työstetään suola maapähkinäöljyn kanssa juoksevaksi massaksi. Nat-riumsuolan asemesta voidaan käyttää myös vapaata happoa hienojakoisessa muodossa.

Esimerkki 19

Kuohugranulaatin valmistamista varten sekoitetaan hyvin 300 g N-/3-(l'- 20 618 7? 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ’ ,4' ,G' -trijodibentsoyy-li/-p-amino-propionihapon natriumsuolaa, 337,5 g viinihappoa, 1,22 g polyoksistearaattia, 1,22 g natriumlauryylisulfonaattia, 300 g pöly-sokeria ja 265 g natriumkarbonaattia, kostutetaan alkoholilla ja työstetään granulaatiksi. Annettu määrä riittää 100 osaan.

Esimerkki 20 300 g K-/3-(11 -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniami.no)-2 1 ,4' ,6’-trigk>dibentsoyyli/-3-amino-a-Tnetyyli-propionihappoa, 275 g sokeria, 2,5 g Texaponia, 7,5 g sitruunahappoa, 10 g Polyfibronia ja 5 ml appelsiiniesanssia homogenisoidaan perusteellisesti ja täytetään ö g:n annoksiksi. Ennen antamista ravistellaan vedessä ja otetaan suun kautta.

Esimerkki 21

Esimerkissä 18 annettu suola täytetään gelatiinikapseleihin väkevöi-tyna liuoksena polyetyleeniglykoli 300:ssa. Kapselin tehoaineen paino on 500 mg.

Esimerkki 22 697,0 g N-/3-(1 *-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijouibentsoyyli/-&-aminopropionihappoa otetaan vesiliuokseen, jossa en 193,2 g N-metyyli-glukamiinia, ja täytetään 2323 ml:ksi kahdesti tislatulla vedellä. Hienosuodatuksen jälkeen liuos täytetään 10 ja 20 ml:n ampulleihin ja steriloidaan. Liuos sopii injektointiin ja se sisältää 30 g vapaata happoa 100 ml liuosta kohti.

Claims

61 872 21

1. Röntgenvarjoaineen käytetyt trijodattujen aminobentseenikarboksyyli- happojen uudet johdannaiset, jotka sisältävät 3-(amino-alkyylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsamidiryhmän sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen tai happojen kanssa, tunnettu siitä, että näiden johdannaisten yleiskaava on j anA^con cv. i v N n R--C-N — 3 \r5./ jossa A on vety tai karboksyylirhmä R-j, on vety, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksi-alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, allyyli-, bentsyyli-tai fenyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, allyyliryhmä, suora tai haarautunut karboksialkyyliryhmä, jossa on 2 - 7 hiiliatomia, joka mahdollisesti voi olla esteröity alemmalla alkyylialkoholilla, tai R^ ja R2 yhdessä N-atomin kanssa muodostavat morfoliinoryhmän, R^ on vety, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai karboksialkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R,_ on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksial-kyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia tai fenyyliryhmä tai R^ ja R,. yhdessä typen kanssa muodostavat piperidiino- tai morfoliinoryhmän, jolloin siinä tapauksessa, että R2 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai allyyliryhmää, A tarkoittaa karboksyyliryhmää tai . .. R^ tarkoittaa karboksialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että kaavassa I Rj on ryhmä R& -ch2-ch-cooh 61872 22 jossa Rg on vety, metyyli- tai etyyliryhmä, R3 on vety, metyyli-tai etyyliryhmä ja R^ ja R^ ovat metyyliryhmiä tai yhdessä typpiatomin kanssa morfoliinoryhmä, A on vety ja R^ tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että kaavassa I R3 on vety, R2 on metyyli, etyyli- tai allyyliryhmä, R3 on 2-karboksietyyli- tai 2-karboksi-l-metyylietyyliryhmä ja R4 ja R,- ovat kukin metyyli- tai etyylirhmä ja A on vety.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on N-/3-(l', 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli7”6“ amino-a-metyylipropionihappo, sen alempi alkyyliesteri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 61872 23