RU2036929C1 - Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения - Google Patents
Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2036929C1 RU2036929C1 SU894614513A SU4614513A RU2036929C1 RU 2036929 C1 RU2036929 C1 RU 2036929C1 SU 894614513 A SU894614513 A SU 894614513A SU 4614513 A SU4614513 A SU 4614513A RU 2036929 C1 RU2036929 C1 RU 2036929C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- estramastine
- hydrogen
- esters
- lower alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в качестве пероральных противоопухолевых средств. Сущность изобретения: продукт: эфиры эстрамастина формулы (см.рис.), где R1 - H, алкил C1-C4, R2 - H, алкил C2-C4, R3 - H, алкил C1-C4, n = 0, 1, 2, или их фармацевтически приемлемых солей. Выход: 80 - 90%. Реагент 1: эстрамастин. Реагент 2: аминокислота HOOC-CHR1-(CH2)n-NR2R5, где R1, R2 имеют указанные значения, R5=R3 или защитная группа. Условия реакции: в среде метиленхлорида и в присутствии дициклогексилкарбодиимида, для снятия защитной группы гидрируют водородом над палладием на угле. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к новым эфирам эстрамастина и способу их получения, а именно эфиров общей формулы I:
(I) где R1 водорода атом, низший алкил С1-С4;
R2 атом водорода, низший алкил С1-С4;
R3 атом водорода, низший алкил С1-С4; или R2 и R3 вместе -CН2-CH2-CН2-CН2-,
n 0,1 или 2
или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противоопухолевыми свойствами.
Цель изобретения получение новых производных экстрамастина, образующих водорастворимые кальциевые соли и пригодных для орального применения при лечении рака предстательной железы.
Синтез ведут этерификацией эстрамастина аминокислотой общей формулы:
HOOC--(CH2)n-NR2R5 где R5=R3 или защитная группа,
с получением продукта общей формулы II:
(II) где R4 группа -NR2R5
c последующим удалением защитной группы с получением целевых продуктов I.
HOOC--(CH2)n-NR2R5 где R5=R3 или защитная группа,
с получением продукта общей формулы II:
(II) где R4 группа -NR2R5
c последующим удалением защитной группы с получением целевых продуктов I.
Эстрамастин, эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диол-3-N, N-бис(2- хлорэтил)карбамат и его различные эфиры хорошо известны в качестве противораковых агентов. Один из них, 17-эстрамастиндигидрофосфат (ЭМФ), был изучен более широко, и его водный раствор ("эстрацит") теперь широко применяется при лечении рака предстательной железы. Проблема орального применения ЭМФ состоит во взаимодействии с ионами кальция, содержащимися в пище и питье. В присутствии ионов кальция ЭМФ дает осадок и образует нерастворимый комплекс который не адсорбируется пищеварительным трактом и таким образом имеет очень маленькую активность в организме. Было сделано несколько попыток решить эту проблему, как относительно фармацевтического получения ЭМФ солей, так и самого экстрамастина. Однако оказалось невозможным найти такую модификацию ЭМФ для орального применения, которая бы обеспечила в плазме такой же уровень важнейшего метаболита ЭМФ экстрамастина, и соответствующего 17-кетопроизводного-экстрамастина, какой дает водорастворимая натриевая соль ЭМФ в отсутствии ионов кальция.
Эфиры аминокислот для фармацевтических целей описаны. Однако эти эфиры спиртов, хотя и содержащие стероидный скелет, имеют структуру, весьма отличающуюся от структуры эстрамастина.
П р и м е р 1. 17-эстрамастин хлорацетат.
Эстрамастин (4,4 г 0,01 моль) растворяют в толуоле (100 мл). Хлорацетилхлорид (1,7 г, 0,015 моль) прибавляют в раствор и нагревают при 70oC 1,5 ч. Растворитель затем удаляют в вакуумном испарителе при 30oC. Остаток обрабатывают этанолом и продукт кристаллизуется. Продукт фильтруют и промывают несколькими миллилитрами этанола. Хлорацетат после сушки при комнатной температуре плавится при 95oC. Выход 4,9 г.
П р и м е р 2. 17-эстрамастин бромацетат.
Данное соединение получено методом сходным с описанным в примере 1 из эстрамастина и бромацетилбромида, т.пл. 109oС.
П р и м е р 3. 17-эстрамастин N-метиламиноацетат гидрохлорид.
17-эстрамастин хлорацетат (5,2 г 0,01 моль) растворяют в ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре. Метиламин (3,1 г 0,1 моль) растворяют в холодном ацетонитриле и прибавляют при 0oC. После 3 ч избыток амина и растворитель удаляют в роторном испарителе. Остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл) и трижды промывают 50 мл воды, устанавливая каждый раз рН раствором бикарбоната натрия 7-9. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток растворяют в ацетонитриле (40 мл) и осаждают N-метиламиноацетат путем добавления раствора хлороводорода в эфире (0,012 моль). Образуется объемный осадок, который после перемешивания в течение нескольких минут распадается на прекрасные кристаллы. Продукт отфильтровывают и промывают смесью этилацетата и ацетонитрила 1:1. Затем гидрохлорид сушат под вакуумом при комнатной температуре 24 ч. Выход 3,7 г. Т.пл. 226oC c разл. ЯМР-спектроскопия показывает, что продукт имеет структуру эстрамастин 17-N-метилацетат.
П р и м е р 4. 17-эстрамастин N-метилацетат метансульфонат и этаносульфонат.
Используя метод, описанный в примере 3, за исключением применения растворов метансульфоновой и этансульфоновой кислоты в эфире вместо хлороводорода в эфире были получены метансульфонат и этансульфонат, т.пл. 212оС и 170оС соответственно.
П р и м е р 5. 17-эстрамастин N-R3-N-R3-аминоацетат гидрохлорид.
Эфиры имеющие заместители R2 и R3 описаны в табл.1. Получены из 17-эстрамастина бромацетата с использованием метода примера 3 с небольшими изменениями.
П р и м е р 6. 17-эстрамастин аминоацетат гидрохлорид и метансульфонат.
Эстрамастин (4,4 г 0,01 моль) и N-трет.-бутокси карбонилглицин (1,75 г, 0,01 моль) растворяют в хлористом метилене (35 мл). Прибавляют дициклогексилкарбодиимид (2,1 г, 0,01 моль) и 4-диметиламинопиридин (0,1 г, 0,001 моль) и перемешивают реакционную смесь 3 ч. Образующую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием и упаривают растворитель. Маслообразный осадок растворяют в ацетонитриле (10 мл) и прибавляют ацетонитрил (40 мл), содержащий хлористый водород (0,03 моль) и перемешивают смесь 16 ч. Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси эфир-метанол. Выход 3,2 г 17-эстрамастин аминоацетата гидрохлорида (т.пл. 220oC, соединение 6.1), как подтверждено ЯМР-спектроскопией. Таким же методом, за исключением использования метансульфоновой кислоты вместо хлороводорода и отсутствием кристаллизации получен 17-эстрамастин аминоацетат метансульфат (соединение 6.2), т.пл. 206оС.
П р и м е р 7. 17-эстрамастин амино-пропионаты гидрохлориды.
Следующие соли были получены, используя метод, описанный в примере 6
17-эстрамастин 2-1-аминопропионат гидрохлорид, т.пл. 248oC из N-трет.-бутоксикарбонил-L-аланина.
17-эстрамастин 2-1-аминопропионат гидрохлорид, т.пл. 248oC из N-трет.-бутоксикарбонил-L-аланина.
17-эстрамастин 3-аминопропионат гидрохлорид, т.пл. 223оС из N-трет.-бутоксикарбонил- -аланина.
П р и м е р 8. 17-эстрамастин аминоацетат метансульфонат.
К эстрамастину (4,4 г, 0,01 моль), растворенному в хлористом метилене (30 мл) прибавляют N-бензилоксикарбонилглицина (2,2 г, 0,01 моль) дициклогексилкарбодиимид (0,12 г 0,001 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Образующуюся дициклогексил мочевину отфильтровывают, фильтрат промывают соляной кислотой (2М; 10 мл), водой (10 мл), раствором карбоната натрия (1М; 25 мл) и опять водой (25 мл) и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в роторном испарителе. Оставшееся масло растворяют в этаноле (125 мл). Прибавляют палладий на угле (1 г, содержание палладия 5%) и обрабатывают смесь водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении. Когда реакция прекращается, смесь фильтруют и растворитель упаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле (75 мл). Добавляют метансульфоновую кислоту (1 г, 0,01 моль). После 18 ч перемешивания остаток отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат при комнатной температуре. Выход 17-эстрамастин аминоацетат метансульфоната 3,7, т.пл. 204оС.
П р и м е р 9. 17-эстрамастин 4-(N,N-диметиламино) бутират гидрохлорид.
К эстрамастину (4,4 г 0,01 моль) в хлористом метилене (50 мл) прибавляют 4-диметиламинобутирилхлорид гидрохлорид (1,3 г, 0,01 моль). Раствор кипятят 2 ч. Упаривают растворитель и полученное масло кристаллизуют. Продукт обрабатывают активированным углем в этанольном растворе и перекристаллизовывают из смеси этанол-эфир. Выход 6,5 г. Т.пл. 205оС. Как подтверждено ЯМР-спектроскопией продукт является 17-эстрамастин 4-(N, N-диметиламино)бутиратом гидрохлоридом.
П р и м е р 10. Взаимодействие с ионами кальция.
Раствор А: 0,3 М диэтансульфонат кальция. Карбонат кальция (1,38 г 15 ммоль) растворяют при добавлении 1 н. раствора этансульфокислоты до получения постоянного рН 5,3. Раствор разбавляют водой до 50 мл.
Раствор В: 0,03 М диэтансульфонат кальция. Одну часть раствора А разбавляют 9 ч. воды.
Раствор С:0,05 М ацетатный буфер с рН 4,5. Ледяную уксусную кислоту (3,0 г 0,05 моль) растворяют в 800 мл воды, титруют 1 М раствором гидроксида натрия до рН 4,5 и разбавляют до 1 л. Испытываемое соединение растворяют 50 мл раствора С. Чистый раствор образуется через несколько минут. Спустя 5 мин вводят эквимолярное количество ионов кальция прибавлением раствора А или В. За смесью наблюдают 3 ч (см.табл.3).
Результаты показывают, что новые соединения в присутствии ионов кальция не дают какого бы то ни было осадка в концентрации в 10 раз большей, чем концентрация эстрамастин фосфата динатриевой соли, необходимой для немедленного образования нерастворимой кальциевой соли экстрамастин фосфата.
П р и м е р 11. Сравнение эстрамастинфосфата и эфиров эстрамастина в аспекте оральной биодоступности эстрамастина на собаках.
Различные рецептуры орально вводились группе из четырех гончих собак. Доза была эквивалентна 140 мг эстрамастин фосфата. Животных не кормили до принятия дозы и давали им 50 мл 0,01 М соляной кислоты после принятия. Образцы крови анализировали на эстрамастин при помощи газовой хроматографии.
Были использованы следующие рецептуры:
1. Водный раствор динатриевой соли фосфата эстрамастина.
1. Водный раствор динатриевой соли фосфата эстрамастина.
2. Водный раствор соединения 6.2.
3. Водный раствор соединения N 4.2.
4. Водный раствор соединения 7.2.
Табл.4 показывает области под кривыми изменения концентрации экстрамастина в плазме крови собак во время. Средние значения составляли 54±62, 118 60, 83 62 и 174+83 нг/мл˙ч для эстрамастин фосфата, соединений 6.2, 4.2 и 7.3 соответственно.
Использовали несколько доз. Полученные значения экстраполировали до дозы эквивалентной дозе других соединений.
П р и м е р 12. Рецептуры, простые таблетки. I:Cоединение 6.2 мг 160 Крахмал, мг 15 Поливидон, мг 8 Этанол III:Крахмал, мг 15 Стеарат магния, мг 2
I смешивают и гранулируют с раствором II. После сушки и просеивании через сито 1 мм прибавляют III. Смесь прессуют в таблетки массой 200 мг.
I смешивают и гранулируют с раствором II. После сушки и просеивании через сито 1 мм прибавляют III. Смесь прессуют в таблетки массой 200 мг.
Claims (5)
2. Способ получения эфиров эстрамастина общей формулы I
где R1 водород, низший алкил С1 С4;
R2 водород, низший алкил С1 С4;
R3 водород, низший алкил С1 С4 или R2 и R3 вместе CH2-CH2-CH2-CH2-;
n 0,1 или 2,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют этерификацию эстрамастина аминокислотой общей формулы
HOOC CHR1 (CH2)n NR2R5,
где R5=R3 или не обязательно защитная группа,
с получением продукта общей формулы II
где R4- группа NR2R5,
из которого затем удаляют защитную группу с получением соединений общей формулы I.
где R1 водород, низший алкил С1 С4;
R2 водород, низший алкил С1 С4;
R3 водород, низший алкил С1 С4 или R2 и R3 вместе CH2-CH2-CH2-CH2-;
n 0,1 или 2,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют этерификацию эстрамастина аминокислотой общей формулы
HOOC CHR1 (CH2)n NR2R5,
где R5=R3 или не обязательно защитная группа,
с получением продукта общей формулы II
где R4- группа NR2R5,
из которого затем удаляют защитную группу с получением соединений общей формулы I.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединения, где n=0.
4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что получают соединения R1 водород.
5. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что получают соединения, где R2 и R3, одинаковые или различные, принадлежат к группе, состоящей из водорода, метильного или этильного радикала.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8802402A SE8802402D0 (sv) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Novel esters |
SE8802402-1 | 1988-06-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2036929C1 true RU2036929C1 (ru) | 1995-06-09 |
Family
ID=20372746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894614513A RU2036929C1 (ru) | 1988-06-28 | 1989-06-27 | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5036062A (ru) |
EP (1) | EP0351561B1 (ru) |
JP (1) | JP2563587B2 (ru) |
KR (1) | KR910000607A (ru) |
CN (1) | CN1031060C (ru) |
AT (1) | ATE96446T1 (ru) |
CA (1) | CA1317587C (ru) |
DD (1) | DD284026A5 (ru) |
DE (1) | DE68910211T2 (ru) |
DK (1) | DK318989A (ru) |
ES (1) | ES2059626T3 (ru) |
FI (1) | FI92707C (ru) |
HU (1) | HU203766B (ru) |
IE (1) | IE62462B1 (ru) |
IL (1) | IL90724A0 (ru) |
LT (1) | LT3548B (ru) |
LV (1) | LV10235B (ru) |
MD (1) | MD940402A (ru) |
NO (1) | NO172939C (ru) |
NZ (1) | NZ229649A (ru) |
PH (1) | PH30437A (ru) |
PT (1) | PT90986B (ru) |
RU (1) | RU2036929C1 (ru) |
SE (1) | SE8802402D0 (ru) |
ZA (1) | ZA894716B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
FR2717690B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Application de stéroïdes aromatiques 3 substitués par un aminoalcoxy substitué à l'obtention d'un médicament pour contrôler la stérilité, notamment masculine. |
GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
US20030108764A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Neill John Thomas | Method for improving bonding of circuit board substrates to metal surfaces and the articles formed thereby |
CN101463295B (zh) * | 2008-11-28 | 2011-08-17 | 江苏海迅实业集团股份有限公司 | 半导体工业用清洗剂 |
EP3019172B1 (en) | 2013-07-11 | 2019-09-25 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
BR112020007673A2 (pt) | 2017-10-19 | 2020-10-13 | Evestra, Inc. | contraceptivos pró-fármaco de progestina de ação prolongada |
CN112979744B (zh) * | 2021-02-18 | 2022-02-15 | 齐齐哈尔医学院 | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1126386B (de) * | 1959-11-14 | 1962-03-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-aminosaeureestern |
US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
-
1988
- 1988-06-28 SE SE8802402A patent/SE8802402D0/xx unknown
-
1989
- 1989-06-13 IE IE190889A patent/IE62462B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 US US07/365,436 patent/US5036062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 CA CA000603014A patent/CA1317587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 DE DE89111062T patent/DE68910211T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 AT AT89111062T patent/ATE96446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 EP EP89111062A patent/EP0351561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 ES ES89111062T patent/ES2059626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-21 ZA ZA894716A patent/ZA894716B/xx unknown
- 1989-06-21 NZ NZ229649A patent/NZ229649A/en unknown
- 1989-06-23 IL IL90724A patent/IL90724A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PH PH38864A patent/PH30437A/en unknown
- 1989-06-27 HU HU893235A patent/HU203766B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CN CN89104490A patent/CN1031060C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 DD DD89330011A patent/DD284026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 FI FI893130A patent/FI92707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 RU SU894614513A patent/RU2036929C1/ru active
- 1989-06-27 DK DK318989A patent/DK318989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-27 PT PT90986A patent/PT90986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 NO NO892672A patent/NO172939C/no unknown
- 1989-06-27 JP JP1162850A patent/JP2563587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 KR KR1019890009004A patent/KR910000607A/ko active IP Right Grant
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP603A patent/LT3548B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 LV LVP-93-514A patent/LV10235B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD94-0402A patent/MD940402A/ru unknown
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Заявка Европейского патента N 0104796, кл. C 07J 41/00, 1982. * |
Патент Великобритании N 962797, кл. C2U. 1974. * |
Патент США N 3299104, кл.260-397.4. 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2036929C1 (ru) | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
CN112839944B (zh) | 用于治疗狂犬病的化合物及其方法 | |
GB2158440A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine derivatives | |
US3962258A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine | |
JPH06511230A (ja) | 6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類 | |
NZ241767A (en) | Gallium hydroxamate complexes, medicaments | |
HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
EP0096870B1 (en) | Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
JPH03112933A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
US4806568A (en) | Gossypol derivatives | |
EP0787494A1 (en) | Remedy for diseases caused by infection with helicobacter | |
US5696154A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
FI80440B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
US3689657A (en) | Indole derivatives in the treatment of skeletal muscle fatigability | |
US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
US4321271A (en) | Heterocyclic and aliphatic growth promotors | |
US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
US4940816A (en) | Acylated cyanamide compounds | |
JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
SU1089089A1 (ru) | Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью |