CN1045792A - 新颖酯类的制造方法 - Google Patents
新颖酯类的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1045792A CN1045792A CN89104490A CN89104490A CN1045792A CN 1045792 A CN1045792 A CN 1045792A CN 89104490 A CN89104490 A CN 89104490A CN 89104490 A CN89104490 A CN 89104490A CN 1045792 A CN1045792 A CN 1045792A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- estramustine
- compound
- ester
- aminoacetate
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明涉及具下式通式的化合物及其药用盐的制造方法：其中R1、R2、R3是选自氢或C1-C4低级烷基，R2和R3可与该N原子形成一个C2-C5环，n是0、1、2。
本发明的化合物可用作抗癌药剂。
Description
本发明涉及具抗癌活性的新颖酯类。更具体讲本发明涉及雌二醇氮芥的新颖酯类。
雌二醇氮芥即雌-1，3，5（10）-三烯-3，17-β-二醇3-[N，N-双（2-氯乙基）氨基甲酸酯]及其多种酯是以前已知的抗肿瘤药，例如USP3299104所述。其中一种酯，即17-雌二醇氮芥二氢磷酸酯（简写为EMP）是进一步研制的产物，并且其水溶性盐Estracyt
现已广泛用于治疗前列腺癌。当EMP的水溶性盐用于口服时有一个问题，就是与食品及饮料中的钙离子起作用。在钙离子存在下，EMP盐产生沉淀，并形成不溶性复合物，在胃肠道中不能吸收，因此在体内的活性很低。为克服此问题已作过数方面尝试，包括以EMP盐和雌二醇氮芥本身用于药物制剂。但是，尚未能找到用于口服的EMP改进产物，这些产物应在钙离子存在下和水溶性EMP二钠盐在无钙条件下服用时，产生相同的主要EMP代谢物雌二醇氮芥和相应的17-酮化合物estromustine的血浆浓度。
意外地发现，若将该雌二醇氮芥以某种氨基酸酯的形式给药，可以避免与钙相互作用的问题，并且雌二醇氮芥和estromustine的血浆浓度以及其抗癌活性可保持不变，甚至更高。
用作药物的氨基酸酯类在英国专利962797和欧洲专利申请0104746中已有描述。但这些申请案的发明目的与本发明目的不同，并且那些经酯化的醇虽然包含甾族骨架，但与雌二醇氮芥的结构有很多不同点。
本发明涉及具如下通式化合物及其可药用盐的制造方法：
其中R1、R2、R3是选自氢和C1-C4低级烷基，R2和R3一起可与该N原子形成C2-C5的环，n是0、1或2。优选化合物是n＝0，R1是氢，R2和R3相同或不同并且是氢、甲基或乙基。
特别优选的有以下各化合物：
17-雌二醇氮芥N，N-二乙基氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥4-（N，N-二甲基氨基）丁酸酯，
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥2-氨基丙酸酯，
17-雌二醇氮芥N-乙基氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥N-（2-丙基）氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥3-氨基丙酸酯，
17-雌二醇氮芥N-（1-丙基）氨基乙酸酯。
这些新颖化合物一般是应用常规方法由雌二醇氮芥制备，下面提出其中两种。雌二醇氮芥本身的制备例如可见于USP 3299104。
其中一种方法是将雌二醇氮芥用一种含反应活性部分的酸进行酯化，所述活性部分例如是氯、溴、碘，或有机磺酰氧基，其有机部分为C1-C6烃的残基，酯化后得到式Ⅱ的中间物：
其中R4是上述反应活性部分。然后将此中间物与式HNR2R3的胺反应，得到式Ⅰ的新颖化合物。
另一种方法是将雌二醇氮芥用具如下通式的氨基酸酯化：
其中R5是R3或任选一种保护基团，酯化后得到其中R4是-NR2R5的式Ⅱ中间物，然后从其中除掉该保护基，制备得到通式Ⅰ的化合物。用于保护氨基的取代基R5例如可以是叔丁氧羰基和苄氧羰基。
酯化是采用公知的方法。一类方法是与酸的反应活性衍生物反应，如酰基氯、酰基溴以及与有机酸的混合酸酐，包括从低级烷基氯甲酸所得的酸酐反应。另一类方法是在脱水剂存在下（如1，1-羰基二咪唑和N，N′-二环己基碳化二亚胺）与酸反应。
该等新化合物的盐是由碱形式的该化合物与可药用的酸来制备，这些酸例如在International Journal of pharmaceutics 3，202（1986）中所列者，并作为本发明的参考资料。优选的酸是盐酸、氢溴酸、甲磺酸和乙磺酸。
此类新化合物的盐以下列为优选：
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯盐酸盐，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯盐酸盐，
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯甲磺酸盐，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯甲磺酸盐，
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯乙磺酸盐，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯乙磺酸盐。
虽然按本发明的化合物首先是供口服之用，但显然其它给药途径也是在本发明范围之内。
制备药物制剂通常是使用本发明的一种或多种化合物按预定的含药量配制。这些制剂可以是粉末、颗粒、栓剂、丸剂或片剂、悬浮液等等;可带有或不带有，而优选是带有极多种可供药用的赋形剂中的任一种。当含有药用载体时，其活性成分含量通常占该组合物的约0.01-95%，较好为约0.05-80%。在这些制剂中可使用的载体例如有纤维素、糖、滑石粉、常用的合成和天然胶、合成及天然油类、乳化及分散剂、水等等。制造片剂时可使用粘结剂，如聚乙烯吡咯烷酮，以及润滑剂如硬脂酸镁。片剂中还可含有崩解剂，如淀粉。
该组合物最好制成单位剂量形式，每一剂中活性物含量约0.05-1000毫克，更常见为约5-300毫克。“单位剂量形式”一词是指适于人类患者和其他哺乳动物作为一次用剂量的形体上可分开的单位，每一单位中含有按产生所需治疗效果计的预定含量的这类新颖酯类，并连同所需的药物载体。
按本发明的化合物在很广剂量范围内具有药效。例如，每日剂量一般在每千克体重约0.1-100毫克范围。在医治成年人时，优选剂量是每千克体重约0.5-50毫克，可一次或分开给药。不讲自明的是，实际给药量是由医生规定的，医生要考虑若干因素，包括所医治的病情、所选给药途径、年龄、体重、以及个别患者对药的响应和患者症状严重程度，因此上述剂量范围并非对本发明的限定。此处所用名词“药物组合物”和“可药用的”包括用于人类和兽医的组合物和成分。
在以下实例中，虽然所命名的化合物是特别适用于所述的目的，但只供阐明而非对本发明的限定。
实例1
17-雌二醇氮芥氯乙酸酯
将雌二醇氮芥（4.4克，0.01摩尔）溶解于甲苯（100毫升），加入氯乙酰氯（1.7克，0.015摩尔），并将此溶液加热至70℃历时1.5小时。然后用旋转蒸发器于30℃除去溶剂，剩余物用乙醇（40毫升）处理并使产物结晶。过滤收集产物并用数毫升乙醇洗涤，室温干燥，所得氯乙酸酯熔点95℃，收得量4.9克。
实例2
17-雌二醇氮芥溴乙酸酯
按实例1的相同方法，由雌二醇氮芥与溴乙酰溴制成本化合物，熔点109℃。
实例3
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯盐酸盐
将17-雌二醇氮芥氯乙酸酯（5.2克，0.01摩尔）于室温溶解于乙腈（40毫升）。将甲胺（3.1克，0.1摩尔）于0℃溶于乙腈（10毫升）后加入上述溶液中。反应3小时后，用旋转蒸发器除掉过量的胺和溶剂。剩余物溶于二氯甲烷（50毫升）并用50毫升水洗涤3次，用碳酸氢钠溶液调节pH至7-9。将此二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，小心蒸发除去溶剂。剩余物溶于乙腈（40毫升），加入HCl在乙醚中的溶液（0.012摩尔）使该种N-甲基氨基乙酸酯沉淀。这时生成体积膨大的沉淀物，搅拌数分数后解体成为细小晶体。过滤收集产物并用乙酸乙酯和乙腈的1∶1混合物洗涤。然后在室温和真空条件干燥该盐酸盐，得到3.7克，熔点226℃（分解）。NMR（核磁共振）光谱表明，该产物的结构是雌二醇氮芥17 -N-甲基氨基乙酸酯。
实例4
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯甲磺酸盐及乙磺酸盐
应用实例3的相同方法，不同之处是应用甲磺酸或乙磺酸在乙醚中的溶液替代HCl的乙醚溶液，分别得到一种甲磺酸盐（熔点212℃）和乙磺酸盐（熔点170℃）（化合物编号分别为4∶1和4∶2）。
实例5
17-雌二醇氮芥N-R2-N-R3-氨基乙酸酯盐酸盐
应用实例3的方法加以少许改动，从17-雌二醇氮芥溴乙酸酯制备表1所列具有R2和R3氨基取代基的酯类。
实例6
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯盐酸盐和甲磺酸盐
将雌二醇氮芥（4.4克，0.01摩尔）和N-叔丁氧羰基甘氨酸（1.75克，0.01摩尔）溶解于二氯甲烷（35毫升）。加入二环己基碳化二亚胺（2.1克0.01摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（0.1克，0.001摩尔），并将反应混合物搅拌3小时。过滤除掉所生成的二环己基脲并小心蒸发除去溶剂。 将剩余的油状物溶解于乙腈（10毫升），加入含HCl（0.03摩尔）的乙腈（40毫升），将混合物搅拌16小时。过滤收集生成的沉淀物并从甲醇/乙醚中重结晶。得到3.2克17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯盐酸盐（熔点220℃，化合物编号6∶1），并由NMR光谱加以确证。
按同上方法，用甲磺酸（0.03摩尔）替代HCl并省去17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯的重结晶步骤，得到其甲磺酸酯（化合物编号6∶2），熔点206℃。
实例7
17-雌二醇氮芥氨基丙酸酯盐酸盐
应用实例6的方法，得到以下的盐：
从叔丁氧羰基-L-丙氨酸得到17-雌二醇氮芥2-L-氨基丙酸酯盐酸盐，熔点248℃，
从N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到17-雌二醇氮芥3-氨基丙酸酯盐酸盐，熔点223℃。
实例8
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯甲磺酸盐
将雌二醇氮芥（4.4克，0.01摩尔）溶解于二氯甲烷（30毫升），向其中加入N-苄氧羰基甘氨酸（2.2克，0.001摩尔）、二环己基碳化二亚胺（2.25克，0.011摩尔）、4-二甲基氨基吡啶（0.12克，0.001摩尔）。将此混合物于室温搅拌2小时。过滤除掉所生成的二环己基脲。滤液用盐酸（2M，10毫升）、水（10毫升）、碳酸钠溶液（1M，25毫升）、水（25毫升）洗涤，用硫酸钠干燥。用旋转蒸发器蒸脱溶剂，将剩余的油状物溶于乙醇（125毫升）。加入钯炭（1克，含钯5%），混合物于常压和室温用氢处理。反应停止后，将混合物过滤，小心蒸脱溶剂。剩余物溶于乙腈（75毫升）。加入甲磺酸（1克，0.01摩尔）。混合物搅拌18小时后，过滤收集沉淀物，用乙腈洗涤并于室温干燥，得3.7克17-雌二醇氮芥氨 基乙酸酯盐酸盐，熔点204℃。
实例9
17-雌二醇氮芥4-（N，N-二甲基氨基）丁酸酯盐酸盐
将雌二醇氮芥（4.4克，0.01摩尔）溶于二氯甲烷（50毫升），向其中加入4-二甲基氨基丁酰氯盐酸盐（1.3克，0.01摩尔）。将此溶液回流2小时，蒸脱溶剂并使所得油状物结晶。在乙醇液中用活性炭处理此产物，并从乙醇/乙醚中重结晶，得6.5克，熔点205℃。此产物是17-雌二醇氮芥4-（N，N-二甲基氨基）丁酸酯盐酸盐，并由NMR光谱加以确证。
实例10
与钙离子的相互作用
溶液A：0.3M二乙磺酸钙。将碳酸钙（1.38克，15毫摩尔）加入1.0M乙磺酸溶液溶解之，直至达到稳定pH＝5.3为止。用水将此溶液稀释至50毫升。
溶液B：0.03M二乙磺酸钙。将1份溶液A用9份水稀释。
溶液C：pH＝4.5的0.05M乙酸钠/乙酸缓冲溶液。将冰乙酸（3.0克，0.05摩尔）溶于800毫升水，用1M氢氧化钠溶液滴定至pH＝4.5，然后稀释至1升。
将受试化合物溶于50毫升溶液C中。数分钟内得到透明溶液。5分钟后加入1毫升溶液A或B，即加入等摩尔量的钙离子。观察此混合物，历时3小时。
实验结果表明，当这类新颖化合物浓度是雌二醇氮芥磷酸酯二钠盐浓度的10倍，并且所遇钙离子浓度也是前者10倍于后者，前者完全不产生沉淀物，而后者立即形成不溶性雌二醇氮芥磷酸酯钙盐。
实例11
雌二醇氮芥磷酸酯与新颖雌二醇氮芥酯类为狗口服提供雌二醇氮芥生物可得量之比较。
为不同组（每组4头）的小猎兔犬口服不同的制剂。给药剂量相当于140毫克雌二醇氮芥磷酸酯。试验动物在给药前禁食，给药后再给以50毫升0.01M盐酸。取血样用气相色谱法分析雌二醇氮芥。（Andersson，S-B等，Acta，pharm.Suec.19，1（1982））。
使用以下的制剂;
1.雌二醇氮芥磷酸酯二钠盐水溶液，
2.6∶2化合物水溶液，
3.4∶2化合物水溶液。
表3示出狗的雌二醇氮芥血浆浓度与时间的关系曲线之下的面积（AUC）。对于雌二醇氮芥磷酸酯、化合物6∶2和4∶2分别是54±62、 118±60和83±62毫微克/毫升·小时。
表3 狗口服后的雌二醇氮芥生物可得量。
口服各种雌二醇氮芥酯类溶液后的AUC值。
狗编号 雌二醇氮芥磷酸酯二钠盐 化合物号6∶2 化合物号4∶2
8727 147 100 -
8729 16.4 140 94.0
8731 34.0 45.8 79.8
8733 19.5 184.8 -
8735 - - 2.6
8742 - - 153.4
平均±标准偏差 54.3±62.4 118±59 82.6±62.0
实例12
配方制剂，普通片剂
Ⅰ.化合物6∶2 160毫克
玉米淀粉 15毫克
Ⅱ.聚乙烯吡咯烷酮 8毫克
乙醇 适量
Ⅲ.玉米淀粉 15毫克
硬脂酸镁 2毫克
将Ⅰ与溶液Ⅱ混合并造粒，干燥并用1毫米筛过筛后，加入Ⅲ。将此混合物压制成每片200毫克的片剂。
实例13
配方制剂，胶囊剂
将实例12的混合物填装入1号大小的硬胶囊中。
Claims (12)
1、具如下通式的新颖化合物及其可药用的盐。
其中R1、R2和R3是选自氢或C1-C4低级烷基，其中R2和R3一起与该N原子也可形成C2-C5的环，其中n是0、1或2。
2、权利要求1的化合物，其特征在于n为0。
3、权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
4、权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于R2和R3相同或不同，并且是氢、甲基或乙基。
5、按权利要求1，选自以下的化合物：
17-雌二醇氮芥N，N-2-二乙基氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥4-（N，N-二甲基氨基）丁酸酯，
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥2-氨基丙酸酯，
17-雌二醇氮芥N-乙基氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥N-（2-丙基）氨基乙酸酯，
17-雌二醇氮芥3-氨基丙酸酯，
17-雌二醇氮芥N-（1-丙基）氨基乙酸酯。
6、按权利要求1，选自以下的化合物：
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯盐酸盐，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯盐酸盐，
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯甲磺酸盐，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯甲磺酸盐，
17-雌二醇氮芥N-甲基氨基乙酸酯乙磺酸盐，
17-雌二醇氮芥氨基乙酸酯乙磺酸盐。
7、制备具通式Ⅰ的化合物的方法，其特征在于：
a）将雌二醇氮芥用一种带有反应活性取代基的酸进行酯化，得到式Ⅱ的化合物：
其中R4是一种反应活性取代基，然后将式Ⅱ化合物与具通式HNR2R3的一种胺进行反应，或者：
b）将雌二醇氮芥用具有如下通式的一种氨基酸进行酯化：
其中R5是R3或任选一种保护基，得到具通式Ⅱ的一种中间产物，然后从其上除掉该保护基，制备成具通式Ⅰ的化合物。
8、权利要求7的方法，其特征在于制备成其中n＝0的化合物。
9、权利要求7或8的方法，其特征在于制备成其中R1是氢的化合物。
10、权利要求7或8的方法，其特征在于所制备的化合物中R2和R3是相同或不同，并且是选自氢、甲基或乙基。
11、含有一种或多种通式Ⅰ化合物作为活性物质的药物组合物，最好是还含有一种可用于药物的载体，并在需要时还含有其他有药物活性的药剂。
12、对于所患病症在用抗癌药剂时有治疗效果的活体的治疗方法，包括为所述活体给以一种具通式Ⅰ化合物作为治疗药剂的治疗步骤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8802402 | 1988-06-28 | ||
| SE8802402A SE8802402D0 (sv) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Novel esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1045792A true CN1045792A (zh) | 1990-10-03 |
| CN1031060C CN1031060C (zh) | 1996-02-21 |
Family
ID=20372746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN89104490A Expired - Fee Related CN1031060C (zh) | 1988-06-28 | 1989-06-27 | 新颖酯类的制造方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036062A (zh) |
| EP (1) | EP0351561B1 (zh) |
| JP (1) | JP2563587B2 (zh) |
| KR (1) | KR910000607A (zh) |
| CN (1) | CN1031060C (zh) |
| AT (1) | ATE96446T1 (zh) |
| CA (1) | CA1317587C (zh) |
| DD (1) | DD284026A5 (zh) |
| DE (1) | DE68910211T2 (zh) |
| DK (1) | DK318989A (zh) |
| ES (1) | ES2059626T3 (zh) |
| FI (1) | FI92707C (zh) |
| HU (1) | HU203766B (zh) |
| IE (1) | IE62462B1 (zh) |
| IL (1) | IL90724A0 (zh) |
| LT (1) | LT3548B (zh) |
| LV (1) | LV10235B (zh) |
| MD (1) | MD940402A (zh) |
| NO (1) | NO172939C (zh) |
| NZ (1) | NZ229649A (zh) |
| PH (1) | PH30437A (zh) |
| PT (1) | PT90986B (zh) |
| RU (1) | RU2036929C1 (zh) |
| SE (1) | SE8802402D0 (zh) |
| ZA (1) | ZA894716B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112979744A (zh) * | 2021-02-18 | 2021-06-18 | 齐齐哈尔医学院 | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| FR2717690B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Application de stéroïdes aromatiques 3 substitués par un aminoalcoxy substitué à l'obtention d'un médicament pour contrôler la stérilité, notamment masculine. |
| GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| US20030108764A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Neill John Thomas | Method for improving bonding of circuit board substrates to metal surfaces and the articles formed thereby |
| CN101463295B (zh) * | 2008-11-28 | 2011-08-17 | 江苏海迅实业集团股份有限公司 | 半导体工业用清洗剂 |
| EP3019172B1 (en) | 2013-07-11 | 2019-09-25 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| WO2019078983A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Evestra, Inc. | CONTRACEPTIVES OF PROGESTINE PRODRANT WITH EXTENDED ACTION |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126386B (de) * | 1959-11-14 | 1962-03-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-aminosaeureestern |
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
-
1988
- 1988-06-28 SE SE8802402A patent/SE8802402D0/xx unknown
-
1989
- 1989-06-13 US US07/365,436 patent/US5036062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-13 IE IE190889A patent/IE62462B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 CA CA000603014A patent/CA1317587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 AT AT89111062T patent/ATE96446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 EP EP89111062A patent/EP0351561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 ES ES89111062T patent/ES2059626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 DE DE89111062T patent/DE68910211T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229649A patent/NZ229649A/en unknown
- 1989-06-21 ZA ZA894716A patent/ZA894716B/xx unknown
- 1989-06-23 IL IL90724A patent/IL90724A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 HU HU893235A patent/HU203766B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PT PT90986A patent/PT90986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DD DD89330011A patent/DD284026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 NO NO892672A patent/NO172939C/no unknown
- 1989-06-27 DK DK318989A patent/DK318989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-27 FI FI893130A patent/FI92707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PH PH38864A patent/PH30437A/en unknown
- 1989-06-27 RU SU894614513A patent/RU2036929C1/ru active
- 1989-06-27 CN CN89104490A patent/CN1031060C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 JP JP1162850A patent/JP2563587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 KR KR1019890009004A patent/KR910000607A/ko active IP Right Grant
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP603A patent/LT3548B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 LV LVP-93-514A patent/LV10235B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD94-0402A patent/MD940402A/ro unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112979744A (zh) * | 2021-02-18 | 2021-06-18 | 齐齐哈尔医学院 | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1031060C (zh) | 新颖酯类的制造方法 | |
| NO174048B (no) | Makrocykliske forbindelser og diagnostiske midler inneholdende disse | |
| CN1108096A (zh) | 非肽类速激肽受体拮抗剂 | |
| JP2002500220A (ja) | 低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物 | |
| CN1039011C (zh) | 雪花胺衍生物及其制备方法和其作为药剂的用途 | |
| CN103288715A (zh) | 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物相应的组合物和/或治疗方法 | |
| US20030114442A1 (en) | Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors | |
| CN1096459C (zh) | (r)－5－溴－n－(1－乙基－4－甲基六氢－1h－1,4－二氮杂䓬－6－基)－2－甲氧基－6－甲胺基－3－吡啶羧酰胺,其制备方法及含有该化合物的医药组合物 | |
| CN1037966C (zh) | 生产4－(5.6.7.8－四氢咪唑并[1.5－a]吡啶－5－基)苄腈盐酸化物半水合物的方法 | |
| JPH0526782B2 (zh) | ||
| CN1777586A (zh) | 稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平、其制备工艺以及其口服给药的组合物 | |
| CN1374968A (zh) | 4－苄基氨基喹啉与胆汁酸的共轭物及其异类似物、其制备方法、含有这些化合物的药物及其应用 | |
| CN1012732B (zh) | 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 | |
| CN1232513C (zh) | 新的1－[1－(杂)芳基－1－全羟基烷基甲基]－哌嗪化合物、其制备方法和含有该化合物的药物 | |
| CN1173819A (zh) | 抑制il－6作用的方法 | |
| KR100881040B1 (ko) | 의약 조성물 | |
| CN102666528A (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
| CN1257478A (zh) | 用作抗－心律不齐药物的硝基苯甲酰胺 | |
| US6242466B1 (en) | Substituted phenylamidines | |
| CN86104086A (zh) | 2-卤麦角溴烟酯衍生物和其酸加成盐及新的2-卤麦角溴烟酯类的制备方法 | |
| CN1030229A (zh) | 丁烯酸酰胺类及它们的盐类和包含它们的医药组成物及其制备方法 | |
| JPH03169871A (ja) | 新規１，３―オキサジン | |
| CN85105307A (zh) | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| WO2004024143A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| CN106749058A (zh) | 一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |