CN106749058A - 一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明的结晶化合物，具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单，杂质含量低，制成制剂后显著提高用药安全性。

Description

一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法。
背景技术
2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸(Lesinurad)，是美国ArdeaBiosciences公司开发的新型尿酸盐重吸收转运因子1(URAT1)抑制剂，可有效降低血液中尿酸浓度，进而缓解因高尿酸而引起的痛风症状。
痛风是由于血液中尿酸水平异常升高所致的一种进行性疾病，可引起关节结缔组织内部、周围及肾脏内部出现针状尿酸晶体并沉积，导致炎症、关节损伤、间歇性疼痛及肾脏损害等。临床上常用的可降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆，但是这些药物治疗手段常因毒副作用较大和应答效果不佳而受到一定限制，因此开发新型降尿酸药显得尤为迫切。研究显示约有90％的痛风患者为低尿酸排泄型。尿酸盐重吸收转运因子1(URAT1)是存在于肾脏中的一种转运蛋白，可调节尿酸排泄，该蛋白的缺陷与痛风的发生、发展密切相关。因此，可通过调节URAT1活性来增加肾脏对尿酸的排泄，从而达到治疗痛风的目的。
ArdeaBiosciences公司开发的Lesinurad是一种口服有效的URAT1抑制剂，能通过抑制URAT1的活性而增加肾脏尿酸排泄，每日仅需给药一次。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床结果证实，Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用可加速痛风患者的尿酸消除。本品可被良好耐受，安全性较高。化学结构为：
WO2012092395A2公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的结晶多晶型形式1和形式2。多晶型形式1的特征在于其X射线粉末衍射图在10.32、18.84及20.752θ±0.1°处存在峰。多晶型形式2的特征在于，其X射线粉末衍射图在10.46、18.76及19.832θ±0.1°处存在峰。
WO2011085009A2公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钠的结晶多晶型及固体中间型。包括2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钠多晶型A，多晶型B，多晶型Bˊ，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钠固体中间相1，固体中间相2，固体中间相3。
CN103755651A公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钙盐、钾盐、盐酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、乙二黄酸盐、羟基乙磺酸盐、精氨酸盐。其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X射线粉末衍射图具有如下表中所示的峰。
盐的类型 盐的结晶形式 角度(°2θ)
钙盐 晶型A 8.5°，4.2°，17.1°
钾盐 晶型A 23.8°，11.8°，23.1°
盐酸盐 晶型A 10.6°，20.2°，9.2°
盐酸盐 晶型B 23.8°，21.4°，23.0°
乙磺酸盐 晶型A 21.8°，21.6°，18.8°
甲磺酸盐 晶型A 23.8°，18.6°，6.1°
甲磺酸盐 晶型B 7.2°，22.4°，5.7°
乙二磺酸盐 晶型A 21.9°，9.4°，15.7°
乙二磺酸盐 晶型B 17.6°，11.8°，21.5°
羟基乙磺酸盐 晶型A 6.0°，18.2°，23.4°
精氨酸盐 晶型A 8.9°，17.3°，5.9°
CN103626710A公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和脯氨酸的共晶型A，其X射线粉末衍射图中在2θ值为21.9±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°处具有特征峰。2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和乙醇酸的共晶型B，其X射线粉末衍射图中在2θ值为21.3±0.2°、20.9±0.2°、17.9±0.2°处具有特征峰。
一个原料药在采用不同的结晶工艺往往会得到不同的晶型，原料药晶型的改变能够影响其化学和物理特性。进而影响制剂的溶出行为，影响制剂的稳定性和生物利用度，所以探索多晶型的研究十分有必要。我们经过大量的实验研究发现一种更加稳定的晶型，该晶型经过考察，稳定性显著提高，
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，该化合物结构式为
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰。
本发明还提供了一种2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的制备方法，具体步骤为：
a)将2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸溶于溶剂A，加入活性炭脱色30分钟，过滤，洗涤；
b)将上述得到的滤液搅拌控温滴加三乙胺，然后滴加析晶溶剂B使其析晶，继续降温至-5℃～5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；
c)抽滤，收集晶体，洗涤，真空干燥，得到结晶化合物。
优选地，步骤a)中，所述溶剂A为乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇或者乙醇，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和溶剂A的重量体积比为1:2～7g/ml。
优选地，步骤b)中，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸与三乙胺的摩尔比1:0.9～1.5；析晶溶剂B为一氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、或环己烷，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸与析晶溶剂的重量体积比为1:15～20g/ml；降温幅度为每分钟1℃～2℃，养晶温度为-5℃～5℃，养晶时间为0.5～3h。
优选的，步骤c)中，干燥温度为25-65℃，干燥时间为3～8h。
研究表明，在X射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，其粉末X射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法的三乙胺盐结晶化合物，进行研究来解释和说明本发明技术方案：
2、元素分析
仪器：VarioELcube元素分析仪；测量元素为C、H、O、S、N；
DIOENXDX-500型离子色谱仪；测量元素为Br。
元素 理论值％ 实测值％
C 54.65 54.66
H 5.79 5.80
N 11.09 11.08
S 6.34 6.35
O 6.33 6.32
Br 15.81 15.80
元素分析结果表明2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物组成确定为2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐，测量不确定度在允许范围内。
2、晶型检测
取本发明制备得到的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°、和32.48°。处显示有特征峰。
3、差热分析及热重分析
对本发明制备的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物进行DSC和TG分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在150℃前没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在224℃处有吸热峰。本品经熔点测定：223～225℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐的含水量为0.05％。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的纯度可达到99.85～99.95％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物是一种不同于现有技术的新晶型化合物；
(2)本发明所提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物，溶解性，稳定性、流动性均得到了改善，很好地改善了其在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；
(3)本发明所提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物制备方法简单易操作，所用试剂毒性低，反应条件温和，适合大规模生产。
附图说明
图1为本发明制备的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的X射线粉末衍射图谱；
图2本发明制备的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的TG-DSC图谱。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1：2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的制备
取Lesinurad(分子量404.28，摩尔0.2474)原料100g加入反应瓶中，加入400ml乙酸甲酯溶液，加入5g活性炭搅拌0.5小时，过滤，少量乙酸甲酯洗涤。滤液升温至35-40℃，搅拌滴加三乙胺的乙酸甲酯溶液(22.53g三乙胺加入93ml乙酸甲酯溶液，分子量：101.19,密度0.73)，控温搅拌2小时，滴加析晶溶剂一氯甲烷1500ml，滴加完毕降温至-5℃～5℃，降温幅度为每分钟1℃～2℃，保温搅拌养晶0.5小时，过滤，洗涤，控温25℃真空干燥8小时，得112.9g(505.7)类白色固体，收率90.3％。
实施例2：2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的制备
取Lesinurad原料100g加入反应瓶中，加入500ml乙醇溶液，加入5g活性炭搅拌0.5小时，过滤，少量乙醇洗涤。滤液升温至35-40℃，搅拌滴加三乙胺的乙醇溶液(25.03g三乙胺加入137ml乙醇溶液)，控温搅拌2小时，滴加析晶溶剂二氯甲烷2000ml，滴加完毕降温至-5℃～5℃，降温幅度为每分钟1℃～2℃，保温搅拌养晶1.5小时，过滤，洗涤，控温45℃真空干燥5小时，得115.4g类白色固体，收率92.3％。
实施例3：2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的制备
取Lesinurad原料100g加入反应瓶中，加入700ml乙醇溶液，加入5g活性炭搅拌0.5小时，过滤，少量乙醇洗涤。滤液升温至35-40℃，搅拌滴加三乙胺的乙醇溶液(37.54g三乙胺加入257ml乙醇溶液)，控温搅拌2小时，滴加析晶溶剂正庚烷1750ml，滴加完毕降温至-5℃～5℃，降温幅度为每分钟1℃～2℃，保温搅拌养晶3小时，过滤，洗涤，控温65℃真空干燥3小时，得117.2g类白色固体，收率93.7％。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：流动性实验
本实验例采用固定漏斗法测定各实施例样品的休止角，从而评价本发明提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的流动性。
具体方法如下：将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，取实施例1-5批制备的样品，从固定的漏斗中自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测算物料堆积层的斜边与水平线的夹角度数(休止角θ)。实验结果如表1所示。
表1：流动性实验结果
样品 1 2 3 4 5 平均值
θ(°) 33.5 31.8 32.7 32.6 33.5 32.9
从表1的实验结果分析，本发明实施例1-5制备得到的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的流动性很好，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
实验例2：溶解度测定
试验品：本发明实施例1-3所制备的样品；
表2本发明的晶型在水中溶解性试验结果
按照专利CN103755651A的叙述制备该品种的钙盐晶型A、钾盐晶型A、盐酸盐晶型A、乙磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、羟基乙磺酸盐晶型A、精氨酸盐晶型A。分别检测其溶解性。结果如表2，从中可以看出，25℃下，本发明2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的在水中的溶解度与的溶解性显著提高。
实验例3：有关物质检测
实施例1～3所制备的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物中的有关物质杂质进行检测分析(中国药典2015版第二部)，结果见表3。
表3：各实施例样品杂质检测分析结果
样品 总杂(％) 最大单杂(％) 含量(％)
实施例1 0.27 0.07 99.91
实施例2 0.12 0.09 99.90
实施例3 0.17 0.10 99.88
实验例4、稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的稳定性。
1、加速试验
取实施例1-3制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表4。
表4：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表4看出，本发明2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。
2、长期试验
取实施例1-3制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。
表5：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表5看出，本发明2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。

Claims (9)

1.一种式Ⅰ的化合物，该化合物是2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸(来司尼达)与三乙胺形成的盐。
2.如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物的晶型，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰。
3.如权利要求2所述的式Ⅰ的化合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.如权利要求2或3所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)将2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸溶于溶剂A，加入活性炭脱色30分钟，过滤，洗涤；
b)将上述得到的滤液搅拌控温滴加三乙胺，然后滴加析晶溶剂B使其析晶，继续降温至-5℃～5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；
c)抽滤，收集晶体，洗涤，真空干燥，得到结晶化合物。
5.根据权利要求4所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述溶剂A为乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇或者乙醇，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和溶剂A的重量体积比为1:2～7g/ml。
6.根据权利要求4所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于：步骤b)中，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸与三乙胺的摩尔比1:0.9～1.5。
7.根据权利要求4所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于：步骤b)中，析晶溶剂B为一氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、正庚烷或环己烷，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸与析晶溶剂的重量体积比为1:15～20g/ml。
8.根据权利要求4所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于：步骤b)中，降温幅度为每分钟1℃～2℃，养晶温度为-5℃～5℃，养晶时间为0.5～3h。
9.根据权利要求4所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于：步骤c)中，干燥温度为25-65℃，干燥时间为3～8h。
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