CN85105307A - (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN85105307A CN85105307A CN85105307.6A CN85105307A CN85105307A CN 85105307 A CN85105307 A CN 85105307A CN 85105307 A CN85105307 A CN 85105307A CN 85105307 A CN85105307 A CN 85105307A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- alpha
- oxo
- formula
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明包括(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2 (I)咯烷乙酰胺的制备方法及其药物组合物。该化合物可用(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和卤代甲酸烷基酯反应，再与氨反应制得。或将式(I)的(R)-2-氨基一丁酰胺环化制得。式中X为ZOOC-时，Y是-CH2-；X为HalCH2-时，Y是-CO-。Z为C1-4烷基，Hal是卤原子。该右旋对映体较之相应的外消旋体记忆效能高，毒性低。
Description
本发明是关于新的化合物-（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和它的制备方法。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物。
英国专利No.1，309，692介绍了化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（熔点122℃），并指出该类型化合物可用于治疗，例如用来治疗运动疾病、运动机能亢进、张力过强和癫痫。
此外，英国专利还提到这些化合物能应用于正常和病态情况下的记忆缺失。
继续该领域的研究，我们制备并分离了α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的右旋对映体，并且发现该右旋对映体以完全没有预料到的方式不同于已知的外消旋体。
（1）右旋对映体的记忆效能比外消旋体约高10倍，
（2）右旋对映体的毒性比外消旋体低3倍。
由于右旋对映体具有上述两点未预料到的特点，所以α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺右旋对映体更适合用来治疗脑力不足，记忆缺失以及学习、研究和集中精力的困难。
因此，本发明是关于绝对构型为R的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的右旋对映体，该化合物实质上不含有绝对构型为S的左旋对映体。
按照本发明，不能直接从外消旋体中通过分离两个对映体的方法得到（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。右旋对映体可由下法之一制得。
（a）、使（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸依次先与（1）具有一般式HalCOOZ的卤代甲酸烷基酯反应，式中Hal代表卤原子，Z代表具有1～4碳原子的烷基，卤代甲酸烷基酯最好为氯代甲酸乙酯。再与（2）氨反应。
反应通常于-10～-60℃在二氯甲烷中进行。
在反应中使用的（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，可按原来已知的方法从外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸中，通过化学方法拆开外消旋混合物而制得。例如，将（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和具有旋光活性的碱反应形成盐，再在适当溶剂（如苯）中，用连续结晶法分离（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所生成的盐。
可用于拆开外消旋混合物的、具有旋光活性的碱有生物碱类（如番木鳖碱、奎宁、马钱子碱、奎尼定、辛可尼定）和胺类（如α-甲基-苄胺和脱氢枞胺）（参见S·H·WILEN等，四面体（Tetrahe-dron），33，（1977），2725～2736〕。应用α-甲基-苄胺和脱氢枞胺可得到特别满意的结果。
作为起始原料的外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可通过皂化相应的烷基酯类制得，其合成已在英国专利No.1，309，692中叙述。
（b）、环化具有下式的（R）-2-氨基丁酰胺
式中，X代表ZOOC-或HaICH2-基，Z是具有1～4碳原子的烷基，Hal为卤原子，最好为氯或溴;Y代表-CH2-或-CO-基，当X代表ZOOC-基时，Y须是-CH2-基，当X代表HalCH2-基时，Y须是-CO-基。
（R）-2-氨基-丁酰胺（式A）在惰性溶剂（如甲苯或＝氯甲烷）中，于0℃～溶剂沸点的温度下进行环化。在作为催化剂的碱性物质存在下，有利于进行环化反应。当式A化合物为酯（X＝ZOOC-）时，催化剂最好是2-羟基吡啶，当式A化合物为卤化合物时（X＝HalCH2-），催化剂最好是溴化四丁铵。
当X代表ZOOC-基和Y为-CH2-基时，式A的化合物是（R）-4-〔（1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸烷基酯，一般式为ZOOCCH2CH2CH2NHCH（C2H5）CONH2，式中Z的定义同上。使（R）-2-氨基-丁酰胺和4-卤代丁酸烷基酯缩合，得到（R）-4-〔〔1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸烷基酯。4-卤代丁酸烷基酯的一般式为ZOOCCH2CH2CH2HaL，式中Z的定义同上，HaL为卤原子。
当X代表HaLCH2-基，Y为-CO-基时，式A化合物是（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-卤代丁酰胺，其一般式为HalCH2-CH2CH2CONHCH（C2H5）CONH2，式中Hal定义同上。通过使（R）-2-氨基-丁酰胺与4-卤代丁酰卤缩合得到（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-卤代丁酰胺。4-卤代丁酰卤的一般式为HalCH2CH2CH2COHal，式中HaL为卤原子。
（R）-2-氨基-丁酰胺和4-卤代丁酸烷基酯的反应或者（R）-2-氨基-丁酰胺和4-卤代丁酰卤的反应一般都是在惰性溶剂（如苯、甲苯、二氯甲烷或丙酮）中，于-5～+100℃，和在酸接受体，如有机的叔碱（如三乙胺）或无机碱（如碳酸钾或氢氧化钾，碳酸钠或氢氧化钠）存在下进行的。
当X代表HalCH2-基和Y为-CO-基时，从上述起原料得到的式A化合物不一定要分离。事实上，按照本发明在反应中得到的式A化合物可以直接环化为（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（见下面例4）。
作为起始原料的（R）-2-氨基-丁酰胺可以按照K·FOLKERS等在药物化学杂志〔（J·Med·chem）14，（6），（1971），484～87〕所述方法，通过氨解（R）-2-氨基-丁酸相应的甲酯而制得。
为举例说明起见，给出下面的例子。
在下面例子中，所得化合物的光学纯度由量热计测定特异的热函而证明（C·FOUQUEY和J·JACQUES，四面体（Tetrahedroh），23，（1967），4009～19）。
例1：
（a）、（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的（S）-α-甲基苄胺盐的制备。
在4升烧瓶内，将513克（3摩尔）外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸悬浮于1.26升无水苯中。另将181.5克（1.5摩尔）（S）-（-）-α-甲基苄胺和151.8克（1.5摩尔）三乙胺溶于2升无水苯，并将该溶液加入上述悬浮液。然后混合液加热回流直到完全溶解。冷却并使结晶数小时。滤出结晶，并用400毫升苯洗涤两次，得337克（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的（S）-α-甲基苄胺盐。
熔点：145～149℃。产率：76.9%。
该盐可在3升苯液中加热回流4小时进行纯化。冷却后过滤，得297.7克所需要的盐。
熔点：149～152℃。产率：68%。
（b）、（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备，将297.7克由（a）制备的盐溶于0.6升水中，缓慢地加入147.3克30%氢氧化钠溶液，使溶液的PH达到12.6，温度不超过25℃。然后将溶液再搅拌20分钟，析出的α-甲基-苄胺用150毫升苯提取七次。
水相用188毫升6N盐酸酸化，使PH为1.1。
将混合物搅拌45分钟，析出的酸用200毫升二氯甲烷提取五次。合併有机相，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂后得170.5克（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
熔点：126℃。〔α〕20 D：+27.3°（C＝1，丙酮）。产率：98%。
（c）、（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备。将17.1克（0.1摩尔）（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸悬浮于100毫升冷却至-13℃的二氯甲烷中，再滴加入13.9毫升三乙胺。将9.56毫升氯代甲酸乙酯加到上述制得的溶液中，滴加的速度应使反应温度不超过-13℃。反应混合液搅拌半小时，然后通入氨气约2.5小时。
使反应混合物的温度回到室温，滤出生成的铵盐，用二氯甲烷洗涤。蒸去溶剂，残留物在10克粉末状分子筛（0.3～0.4毫微米）存在下用乙酸乙酯重结晶。
得到11.2克（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：115～117℃。〔α〕25 D：+90.7（C＝1，丙酮）。
产率：66%。分析：C8H14N2O2
计算值（%）：C56.45 H8.29 N16.46
分析值（%）：56.38 8.36 16.43
用于（a）合成中的外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸以下述方法制备。
788克（19.7摩尔）氢氧化钠溶于4.35升水中，然后将该氢氧化钠溶液加到装有3.65公斤（18.34摩尔）（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯的20升烧瓶内，在2小时以内加完，并使温度不超过60℃。氢氧化钠溶液加完后，使混合物的温度上升到80℃，蒸出生成的乙醇，直到反应混合物的温度达到100℃。
将反应混合物冷却到0℃，在2.5小时内加入1.66升（19.80摩尔）12N盐酸。生成的沉淀过滤收集，用2升甲苯洗涤，并用异丙醇重结晶。得2.447公斤外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，熔点155～156℃。
产率：78%。
分析：C8H13NO3
计算值（%）：C56.12 H7.65 N8.18
分析值（%）：55.82 8.10 7.97
例2：
（a）、（R）-4-〔〔1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸乙酯的制备
将47.75克（0.345摩尔）（R）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐（〔α〕25 D：-26.1°;C＝1，甲醇）悬浮于400毫升甲苯中，然后加入143.6毫升（1.035摩尔）三乙胺，将混合物加热到80℃，并滴加67.2克（0.345摩尔）4-溴代丁酸乙酯。
反应混合物在80℃保持10小时，趁热过滤以除去三乙胺盐。滤液减压蒸发后，得到59克主要由单烷基化产物组成，但也含有少量二烷基化衍生物的油状残留物。
得到的粗产品未经进一步纯化，可用于通过环化制备（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
（b）、（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
54克由上述（a）得到的粗产品，在2克2-羟基吡啶存在下，溶于125毫升甲苯。该混合物在110℃保持12小时。
少量不溶物趁热过滤除去，滤液减压浓缩。
使残留物通过装有1.1公斤硅胶的层析柱而纯化（柱直径：5厘米;洗脱液;乙酸乙酯、甲醇和浓氨水的混合物，体积比为85∶12∶3）。
分离得到的产物用50毫升乙酸乙酯重结晶，得17.5克（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：117℃，〔α〕25 D：+90.0°（C＝1，丙酮）。
产率：41.2%。
例3：
（a）、（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-氯丁酰胺的制备
在160毫升丙酮中，将31.1克（0.225摩尔）研细的碳酸钾和12.47克（0.09摩尔）（R）-2-氨基丁酰胺盐酸盐混合。反应混合物冷却到0℃，并滴入15.23克（0.108摩尔）4-氯丁酰氯和25毫升丙酮组成的溶液，加毕，让反应混合物的温度回到室温。不溶物过滤除去，滤液减压浓缩。得到的粗残留物在100毫升无水乙醚中，于5～10℃搅拌15分钟。滤出沉淀，用30毫升乙醚洗涤二次，真空干燥，得16克（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-氯丁酰胺。
熔点：127～129℃。〔α〕25 D：+22.2°（C＝1，甲醇）。
产率：86%。
（b）、（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
6.2克（0.03摩尔）（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-氯丁酰胺和0.484克（0.0015摩尔）溴化四丁铵在42毫升二氯甲烷中，于0℃在氮气下混合。加入2.02克（0.036摩尔）氢氧化钾粉末，在30分钟内加完，加入的速度应使反应混合物的温度不超过+2℃。将混合物搅拌15分钟，然后使温度回到室温。不溶的物质过滤除去，滤液减压浓缩。得到的残留物在25毫升四氯化碳中搅拌30分钟，然后滤出并干燥。产品在1.7克0.4毫微米的分子筛存在下，用45毫升乙酸乙酯重结晶，趁热过滤除去分子筛，得3.85克（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：116～118℃。〔α〕25 D：+89.8°（C＝1，丙酮）。
产率：75.4%。
例4：
（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备
本例叙述制备例3产品的另一方法，在本例中所得到的中间体4-氯丁酰胺末经分离。
将23克粉末氢氧化钾和9克Hyflo-Cel于室温下通氮气，并剧烈搅拌，加入于13.86克（0.1摩尔）（R）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和60毫升二氯甲烷组成的悬浮液中。
反应混合物搅拌1小时，然后温度降到大约5℃，然后加入6.52克（0.02摩尔）溴化四丁铵，接着在3小时以内加入由12.46毫升4-氯丁酰氯和25毫升二氯甲烷组成的溶液。反应混合物在5℃再搅拌1小时，然后使温度回到室温，继续搅拌23小时。
反应混合物过滤，有机相减压浓缩。
残留物溶于热的甲苯（400%体积/重量），混合物过滤。得到的固体热溶于乙酸乙酯（400%体积/重量）中，在上述溶液中加入0.4毫微米粉末状分子筛（32%重量/重量）。混合物加热到回流温度，并趁热过滤。滤液冷却后，所要的产品结晶出来，得9.18克（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
熔点：117℃。〔α〕25 D：+89.7℃（C＝1，丙酮）。
产率：54%。
药理试验
外消旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（化合物A）和本发明的（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（化合物B）都经过了药理试验。
Ⅰ、记忆的效能
记忆效能是对电休克诱导的记忆缺失作用的拮试验来说明的〔S·J·SARA和M·DAVID，精神药理学（Psychopharmacologia），36，（1974），59～66〕。
试验原理如下：
当大白鼠脚爪经受预先标记的、逐渐增加的压力时，可以观察到大白鼠脚爪的收缩反应。使收缩反应发生的压力称为“反应阈值”（reac-tion threshold）。该阈值可以直接从所用仪器（UGO BASILE Milan痛觉缺失计）刻度盘上的刻度表示出来，该阈值相当于用于动物脚爪并引起收缩的最小压力值〔学习期（Learning Session）〕。测量三次，每次间隔30分钟。
学习期结束之后24小时，进行试验，对照组动物对上述试验表现出固有的记忆力，其阈值相当于刻度8～10。
在学习期结束之后给大白鼠15分钟短暂最大电休克（100毫升，120伏，0.2秒），以诱导记忆缺失作用。当24小时以后测量记忆力时，由于电休克诱导的缺失作用，导致回避阈值（avoidance threshold）的增加，该回避阈值相当于首次用来做试验的动物（没有经过学习期的动物）的阈值，也就是说阈值在14～19之间的刻度上。
学习期不后24小时，在经受电休克的动物中，测定每个受试化合物，重建刻度在8～10正常阈值的最小有效剂量（以毫克/公斤计算）。
在学习期结束之后5分钟，给试验大白鼠皮下注入受试化合物10%的溶液或悬浮液，每组大白鼠为10只（重150克的雌性Wistar大白鼠）。同时10只大白鼠对照组仅给0.9%氯化钠水溶液。
试验证明，本发明的右旋对映体（化合物B）防止动物电休克诱导的记忆缺失效能比外消旋体（化合物A）强10倍。
受试化合物 有效剂能（毫克/公斤）
A 1.70
B 0.17
Ⅱ、毒性
在雄性小白鼠和雄性大白鼠上静脉注射化合物A和B，测得的LD50值（以毫克/公斤表示）见下表：
受试化合物 LD50（毫克/公斤）
小白鼠 大白鼠
A 1790 1500
B 5603 5000
从该表可见，本发明所述的右旋对映体（化合物B）的毒性比外消旋体（化合物A）小三倍。
所发明的化合物可以固体配方或者以液体组合物形式服用，例如以片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、溶液或糖浆形式口服，或者以溶液或混悬剂形式注射给药。
制剂如溶液或片剂，可用普通制剂方法制得。本发明的化合物可与无毒的、制剂上可接受的固体或液体载体混合，并且可任意地与分散剂、稳定剂混合。需要时可加入色素、甜味剂等。
同样，应用于这些组合物中的固体或液体药物载体都是已知的。例如制备片剂或胶囊剂的固体药物赋形剂有淀粉、滑石粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖、硬脂酸镁等。依据药物服用的方式和病人情况，在药物组合物中有效成分的百分含量可在很大的范围内变动。
每天人用剂量可以在250毫克和4克之间。含有本发明化合物的组合物的实例-口服饮料溶液和零号胶囊剂的配方如下，
安瓿饮料溶液
化合物B 2.5克
山梨醇（70%水溶液） 3.0克
甘油 2.5克
glgcamil 0.025克
羟苯甲酸甲酯 0.0135克
对羟苯甲酸丙酯 0.0015克
糖精酸钠 0.06克
甘草香精 0.05克
净化水 加到10毫升
重500毫克的零号胶囊
化合物B 500毫克
avicel（x） 50毫克
硬酯酸镁 5毫克
（X）为微晶纤维素
为了治疗与老化有关的人类忆缺失，近来提出应用综合疗法，该法包括服用能增强脑代谢的药物，如吡烷酮醋胺（2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺），和胆碱前体，如卵磷酯或胆碱盐。
美国专利说明书No.4，385，053介绍，吡烷酮醋胺和胆碱前体具有协同作用，能明显改善老年人的记忆缺失，特别对改善阿耳茨海默氏（Alzh-oimer′s）老年痴呆症的记忆缺失。
现在我们发现，本发明的右旋对映体和胆碱前体之间具有类似的协同作用。因此，按本发明制得的右旋对映体和中枢神经系统胆碱能前体结合使用，同样能有效地用于治疗衰老、阿耳茨海默氏老年痴呆症的记忆缺失等病症，以便使学习和记忆能力以及一般思维能力得到有益的临床效果。
关于胆碱能前体，不仅理解为胆碱或它的盐，而且也包括任何在有机体内能释放胆碱的物质，例如卵磷脂（Lecithin）或磷脂酰胆碱（Phos Ptiatidgl Choline）。为了获得所希望的效能，该前体必须提高血液中胆碱水平，并同时能提高胆碱在脑中合成乙酰胆碱的利用度。
当本发明的右旋对映体与胆碱能前体合用时，右旋对映体可在该前体服用之前或之后服用。因此，右旋对映体和前体可以同时服用，或分别服用，或在一段时间内服用。最好是同时服用。
而且，本发明的右旋对映体的服用途径可以和胆碱能前体的服用途径相同或不同。试验证明，以普通的制剂形式（片剂、胶囊、溶液）口服这两个化合物是特别有效的。本发明的右旋对映体和胆碱能前体还能同时以单一的剂量单位形式服用。
在本发明详细申请书中表明，右旋对映体最好口服，每天100毫克～4克的剂量，而胆碱能前体也最好口服，每天能供给病人1～10克胆碱的剂量。例如每天服用2～25克磷脂酰胆碱或1～30克胆碱盐。在健康志愿受试者中，同时一次口服1.5克本发明的右旋对映体和25克卵磷脂（18克磷脂酰胆碱）之后，通过定量分析脑电图发现，本发明的右旋对映体和卵磷脂具有协同作用。
Claims (5)
1、制备(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，包括使(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(1)具有式Halcooz的卤代甲酸烷基酯反应，式中Hal代表卤原子，Z代表有1～4个碳原子的烷基，再与(2)氨反应。
2、制备（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，包括在惰性溶剂中，有碱性物质存在下，环化具有一般式A的（R）-2-氨基-丁酰胺，
式中X代表ZOOC-或HalCH2-基，Z是具有1～4个碳原子的烷基和Hal为卤原子，Y代表-CH2-或-CO-基，
当X代表ZOOC-基时，Y须是-CH2-基：当X代表HalCH2-基时，Y须是-CO-基。
3、按权项2所述方法，式A化合物是（R）-4-〔（1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕-丁酸烷基酯，其一般式如下：
（R）-4-〔（1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸烷基酯可以通过（R）-2-氨基丁酰胺和具有下式的4-卤代丁酸烷基酯缩合而得，
Z的定义同权项2，Hal为卤原子。
4、按照权项2所述方法，式A化合物为（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-卤代丁酰胺，一般式如下：
（R）-N-〔1-（氨基羰基）丙基〕-4-卤代丁酰胺可以由（R）-2-氨基-丁酰胺和具有下式的4-卤代丁酰卤缩合而得，
式中Hal为卤原子。
5、制备药物组合物的方法，该方法包括将具有治疗作用量的（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与药学上可接受的固体或液体稀释剂，或载体混合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 85105307 CN1015542B (zh) | 1984-05-15 | 1985-07-10 | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412358A GB8412358D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
| CN 85105307 CN1015542B (zh) | 1984-05-15 | 1985-07-10 | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN85105307A true CN85105307A (zh) | 1987-01-14 |
| CN1015542B CN1015542B (zh) | 1992-02-19 |
Family
ID=25741860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 85105307 Expired CN1015542B (zh) | 1984-05-15 | 1985-07-10 | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1015542B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
-
1985
- 1985-07-10 CN CN 85105307 patent/CN1015542B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1015542B (zh) | 1992-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1149190C (zh) | 一氧化氮合成酶抑制剂 | |
| CN100369894C (zh) | 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐 | |
| CN1042331C (zh) | 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物 | |
| CN85105301A (zh) | (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN1014516B (zh) | 新苯醚的制备方法 | |
| CN1066713C (zh) | 茋衍生物和含有它们的药物组合物 | |
| CN1272319C (zh) | 制备氨氯地平马来酸盐的工艺、所制得的氨氯地平马来酸盐、其药物组合物和用途 | |
| WO2017066705A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use against stress granules | |
| CN1067884A (zh) | 嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医药应用 | |
| CN1152304A (zh) | 经取代的苄脒，其制备及作为药物化合物的用途 | |
| CN1039910C (zh) | 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| CN104470911A (zh) | 氨基甲酸酯/脲衍生物 | |
| CN1032856C (zh) | 咪唑－5－羧酸衍生物的新的缩醛酯的制备方法 | |
| ES2368786T3 (es) | Base cristalina de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. | |
| CN1031060C (zh) | 新颖酯类的制造方法 | |
| CN87106996A (zh) | 喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂 | |
| CN1108029A (zh) | 克拉维酸的二胺盐 | |
| CN1227538A (zh) | 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 | |
| CN1114592C (zh) | 奥沙奈丹的晶型 | |
| CN85105307A (zh) | (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN1720248A (zh) | 1－氮杂双环[2.2.2]八取代的呋喃并[2,3－c]吡啶基甲酰胺的晶体富马酸盐及其组合物和制备方法 | |
| CN1040747C (zh) | N－取代基－4－取代苯基－5－烷基－5－取代苄基吡咯烷酮－2,其中间体,其合成方其法及应用 | |
| CN1375494A (zh) | 异吲哚并吲哚酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| JPH01151592A (ja) | 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 | |
| CN1407980A (zh) | 杂环衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee |