CN1064361C - 具有终端胺化炔醇侧链的黄嘌呤化合物 - Google Patents

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Abstract

通式Ⅰ化合物适用于制备具有神经保护作用的药物：
其中R1和R3是通式1a或1b的炔醇残基。

Description

具有终端胺化炔醇侧链的黄嘌呤化合物
本发明涉及新黄嘌呤衍生物，其在黄嘌呤构架的1位或7位上具有至少一个炔醇侧链，本发明还涉及其的制备方法以及其在药物中作为活性成分的用途，特别是用于治疗和/或预防脑血管疾病，所述疾病的特征是由于局部缺血及随后神经细胞坏死损伤而引起的损伤。
局部缺血后神经细胞的死亡及由其引起的致命功能缺失，其相应的严重神经和/或精神症候是大多数脑血管疾病的常见临床特征。包括如中风、短暂性局部缺血性发作(TIA)、多发梗塞性痴呆(multiinfarctdementia)、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓损伤、由于头部受伤导致的大脑创伤、心搏停止后的神经损伤、(新生儿)窒息和复苏以及在脑部主要动脉区的血管外科手术(例如旁路手术)。
在临床实践中，中风(也称脑血管意外、脑中风)占主流。它是15％所有死亡中的主要原因(Pschyrembel，Klinisches Worterbuch[ClinicalDictionary]Walter de Gruyter-Verlag，255th edition，1986，第105页)，因此在死亡原因统计中其居第三位，仅次于心脏病和癌症(Parmazeutische Zeitung 1994，139/31：2482-2483)。男性和女性同样受到影响，在60岁后死亡率显著上升。全世界有大约0.8％的人口患病，每年持续上升，特别是在发达国家中，因为那里的平均寿命在逐年上升。
如果幸免于中风，其通常会留下永久损伤，例如瘫痪、语言障碍和/或抽搐，这使得必需长期护理患者，患者极大痛苦，亲属的负担以及在健康服务方面的花费负担同样很重。因此，仅在美国治疗以及对中风患者的后护理目前每年预计需要200亿美元。此外，约有10％幸免于中风的患者在此后第一年中会患上另一中脑血管意外，其预后极不好。
因此，开发并建立一种有效药物治疗，其可降低急性死亡及神经损伤程度和复发率，从而改善中风后生活质量是药物研究中社会和医疗意义的巨大挑战。
中风的起因通常是在大脑特定区域与氧缺乏有关的循环紊乱。这种迹象和症候的特征是意识紊乱直至昏迷，常见半身不遂，各种中枢运动原和感觉缺失症候以及病灶或扩散痉挛。应区分脑出血和脑梗塞之间的病因学，脑出血与血管破裂(主要是高血压、动脉硬化或颅内动脉瘤等主要疾病导致的striolenticular动脉)后的高死亡率有关(初期出血；约占15％；常常是大出血)；局部缺血灶软化的脑梗塞或脑软化(初期不出血；约占85％)，由功能性局部缺血(低血压危象导致，通常为心脏起源)或主要由于进行性或永久局部缺血(由降低或消除颅外和/或内动脉区域特别是内颈动脉、中脑动脉和椎骨动脉的动脉硬化、血栓形成源及栓形成源血管病变导致)引起。脑软化(少见且进展慢)的症状被称为“进行性中风”。
致命脑血管意外的初始症状被认为是反复复发的可持续2至15分钟的短暂性缺血性发作(TIA)，其具有神经损伤的短暂症候，它的起源是由狭窄或微栓塞引起的血流的短暂、定位干扰，其完全恢复需要数分钟至24小时。对这些局部缺血发作的有效治疗对预防中风非常重要。
流行病学确认的符合脑局部缺血发展的危险因素有，例如动脉高血压、高血脂、高尿酸、糖尿病、血液流变学疾病、心力衰竭和服用激素类避孕剂(Pschyrembel，Klinisches Worterbuch[Chemical Dictionary]，Walter de Gruyter-Verlag，255th edition，1986，第1840页)。
目前用于脑血管疾病的治疗主要限制在对脑局部缺血没有直接作用的措施(Schweiz.med.Wochenschr.1994，124/45；2005-2012)。该治疗的唯一目的是在局部缺血灶缘的完整区域维持足够的灌注以最大程度限制脑组织进行性梗塞。如果是适合的适应症，主要可通过血管外科手术例如壁内desobliteration或通过颅外/内旁路连接血管狭窄，尽管这些手术的危险性都相对较高。特别地，目前可行的医疗方法不允许根本治疗；相反则直接是消除症状和症候。这主要包括通过给予洋地黄甙和抗心律不齐药物确保足够的心功能、控制血压、消除代谢紊乱(主要是电介质和葡萄糖平衡)以及通过用乙酰水杨酸或肝素抗血栓形成治疗防止进一步的血栓灶，但是禁用维生素K拮抗剂型抗凝剂(香豆素)，因为增加了出血的危险。此外，还认为消除前述已知危险因素对治疗很重要。
对脑局部缺血的急性药物治疗因此代表了一个尚未解决的临床问题(Ann.Radiol.1994，37/1-2：132-135)。这也是近期发表的对目前所有主要临床治疗研究重要分析的结论(Lancet 1992，339/8792：537-539)，其再次强调了降低死亡率并限制幸运者神经后遗症是评价治疗结果同等重要的标准。
临床医师需要为达此目的的新治疗思维。通过血管和细胞水平的复杂病生理过程提供了有前景的方法，这一过程(以噁性循环形式)是基于急性脑局部缺血的进行性过程。根据目前的知识水平，细胞局部缺血和细胞死亡的病理过程的特征是，包含许多递质体系的一系列生理和生化过程，该过程开始于不足的供给、高能量化合物的消耗以及能量代谢的崩溃，经过量释放兴奋性神经递质如谷氨酸和天门冬氨酸(有限的或没有重新摄取)递质细胞内钙浓度的病理性增加，这主要导致细胞毒性。钙内环境稳定的致命紊乱与其它有害过程一起导致破坏细胞的完整性。这包括，激活了膜磷脂酶和花生四烯酸代谢并形成游离脂肪酸，通过环氧化酶和磷氧化酶反应将它们分解成前列腺素和白三烯(炎症介质)、产生大量氧游离基(对细胞膜造成极大损害)、膜渗透性的显著增加、血管原性及细胞毒性脑水肿以及细胞基本蛋白质结构的蛋白水解(通过钙离子激发)。由于所有这些机制都依赖于时间，因此在局部缺血发作和细胞死亡期间的潜伏期为约6至最多12小时，如果可能，医疗干预仅在此时间中才可能成功(Rev.Med.Interne 1994，15/5：350-356)。
对新的根本治疗的尝试目前集中在特定干预病理性反应以尽可能终止急性脑局部缺血的进行性过程，从而永久控制局部缺血后神经细胞的损失。目前，基本上遵循两种策略(Stroke 1990，21/8 Suppl.1：1-130-1-131)；一方面，目的是早期疏通动脉系统的用纤维蛋白酶如链激酶、尿激酶或重组组织纤溶酶原活化剂r-tPA对血栓栓塞和动脉栓塞阻滞的栓溶；另一方面，目的为在局部缺血状态下对神经细胞存活的细胞保护作用。
药理学家(某些情况下是临床医师)已充分研究过的神经保护治疗原则包括如用钙拮抗剂(如尼莫地平、尼卡地平、氟苯桂嗪和levemopamil)、EAA(兴奋性氨基酸)拮抗剂(例如竞争性和非竞争性NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)和非-NMDA拮抗剂)或神经节甙酯(如GM-1)抑制神经元钙内流；用磷脂酶、环氧化酶和磷氧化酶抑制或PAF(血小板活化因子)、血栓烷和白三烯拮抗剂阻断花生四烯酸级联以及清除其有害的代谢产物；用氧游离基清除剂(例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、α-生育酚、抗坏血酸、银杏叶、别嘌呤醇、tirilazad和褪黑激素)或重金属螯合剂(如去铁胺)抑制脂类的过氧化(其可损伤细胞膜)；用抗水肿活性物质(如皮质类固醇)限制水肿扩散；用抗凝剂(如肝素)和血小板聚集抑制剂(如ASA、噻氯匹定、前列环素近期更稳定的合成衍生物)降低血栓倾向；用5-羟色胺1A激动剂(例如乌拉地尔和ipsapirone)、腺苷调节剂(如propentofylline和长春西汀)或神经营养生长因子(例如转化生长因子TGF-β1和来自大脑的神经营养因子)及其释放的活化剂来协助内源性保护因子(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 1993，17/1：21-70；Clin.Neuropharmacol.1990，13 Suppl 3：S9-S25)。最大的成功归功于用多种因素干预病理性反应级联，用相互增强的介质系统网(Drugs 1988，35/4：468-476)通过合并不同选择活性药物，或者更有利的是通过一种具有最宽药理作用谱的药物实现。
除了已提到的propentofylline(3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤)以外，药理学家和临床医师还或多或少研究了其它黄嘌呤，例如自然界广泛存在的甲基黄嘌呤茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤)、可可碱(3，7-二甲基黄嘌呤)和咖啡因(1，3，7-三甲基黄嘌呤)，以及合成的1，3，7-三烷基衍生物己酮可可碱(3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黄嘌呤；Drugs &Aging 1995，7/6；480-503)和denbufylline(1，3-二丁基-7-(2-氧代丙基)黄嘌呤)，它们在预防和治疗急性局部缺血中风中没有明了的治疗效益。相反，天然甲基黄嘌呤在临床上事实上可导致噁化(Schweiz.Rundsch.Med.Prax.1989，78/23；663-666)，因此禁忌。只有propentofylline似乎是例外，因为它独特的药理作用(Gen.Pharmac.1994，25/6：1053-1058；Drug.Dev.Res.1993，28/3：438-444)，尽管需要足够多数量患者的进一步控制性临床研究以评价该产品的治疗价值(J.Cereb.Blood.Flow Metab.1993，13/3；526-530)。
已经意外发现，在黄嘌呤构架的1和/或7位引入末端氨基官能化的炔醇侧链可得到比propentofylline更优越的化合物(在临床上相对的实验模型)，因此其具有更大的预防和治疗脑血管疾病的治疗潜能。
本发明涉及新的通式I黄嘌呤化合物，
Figure C9711293000151
其中1)R1和R3是通式1a或1b的炔醇残基，
Figure C9711293000152
R2是a)直链或支链(C1-C5)-烷基，
b)(C3-C6)-环烷基或
c)(C4-C8)-环烷基基，R4是氢原子或(C1-C3)-烷基，R5、R6和R7是互相独立的，
a)氢原子，
b)(C1-C6)-烷基，
c)(C3-C6)-环烷基，
d)(C4-C8)-环烷基基，
e)Ar-(C1-C2)-烷基或
f)三-(C1-C4)-烷基甲硅烷基，或者
R5和R6与连接其的氮原子一起形成一个4-到7-元饱和环，该环未取代或者被(C1-C4)-烷基取代1到4次，或
R5和R6与连接其的氮原子形成一个4-到7-饱和环，其中一个环-CH2-基团被O、S、SO、SO2和NR13等某一基团取代，R13是氢原子、(C1-C3)-烷基羰基或(C1-C4)-烷基，和该环未取代或用(C1-C4)-烷基取代1到4次，A是非支链或支链(C1-C6)-亚烷基，和Z-是生理学上可接受的无机或有机酸的阴离子，或2)R1或R3是通式1a或1b的炔醇残基，R3或R1的其它基团为a)氢原子或b)R8，其中R8是直链或支链(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C8)-环烷基烷基，R2、R4、R5、R6、R7、A和Z-如1)所定义。
通式I的优选化合物是其中R1和R3两个基团中只有一个是通式1a或1b的炔醇残基，而另一个基团是氢原子或R8。
通式I的更优选化合物是其中R1是通式1a或1b的炔醇残基，并且R3是氢原子或R8。
通式I更优选的化合物是其中R1是1a或1b的炔醇残基，R2是直链(C1-C4)-烷基，环丙基或环丙基甲基，R3是a)氢原子或b)R8其中R8是直链或支链(C1-C6)-烷基、环丙基或环丙基甲基，R4是氢原子、甲基或乙基，R5、R6和R7是彼此互相独立的氢原子、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丙基甲基或苄基，或R5、R6与连接其的氮原子一起形成吗啉、4-(C1-C3)-烷基羰基哌嗪、4-(C1-C2)-烷基哌嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷和硫吗啉等5-到6-元饱和环。A是非支链(C1-C5)-亚烷基，和Z-是生理学上可接受的无机或有机酸的阴离子。
通式I更优选的化合物是其中R1是1a或1b的炔醇残基，R2是(C1-C4)-烷基，R3是直链(C2-C4)-烷基或环丙烷基R4是氢原子或甲基，R5、R6和R7是彼此互相独立的氢原子、(C1-C4)-烷基或苄基，或R5、R6与连接其的氮原子一起形成吗啉、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌嗪或4-乙酰哌嗪环，A是非支链(C2-C4)-亚烷基，和Z-是生理学上可接受的无机或有机酸的阴离子。
特别优选的化合物是1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-，1-(5-羟基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基，3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-，1-(5-二乙基氨基-2-羟基-2-甲基-3-戊炔基)-3-丙基，1-(6-二甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-乙基，1-(7-二乙基基-4-羟基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基，1-[8-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基]-3-甲基-7-丙基黄嘌呤及其生理学可接受的酸加成盐和碘化N，N-二乙基-N-[4-羟基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-1-黄嘌呤基)-2-辛炔基]-N-甲基铵。
术语“(C4-C8)-环烷基烷基”的定义是被(C3-C6)-环烷基取代的烷基，碳原子的总数少于或等于8。它们包括例如，环丙基甲基至戊基，环丁基甲基至丁基，环戊基甲基至丙基及环己基甲基和乙基。“Ar”表示苯基或萘基衍生的基团。-NR5R6的构成成分的适宜4-到7-元饱和环是，例如，4-(C1-C4)-烷基哌嗪，氮杂环丁烷，2，5-二甲基吡咯烷，2，6-二甲基哌啶，吗啉，全氢氮杂(azepane)，哌嗪，哌啶，吡咯烷，2，2，6，6-四甲基哌啶，硫吗啉及其硫氧化物或砜。
适宜形成通式I生理学上可接受的酸加成盐和季铵盐的通式1b构成元素是氢卤酸如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、D-葡糖酸、4-甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲磺酸和环己基氨基磺酸或它们特有的阴离子Z-。
本发明的通式I化合物具有一个手性中心，因为通式1a或1b中炔醇残基的仲醇或叔醇结构，因此存在对映体形式。另外，当R2和/或R5至R8是非对称支链烷基以及/或者其中的亚烷基A是非对称支链时，则存在其它非对称碳，因此通式I化合物为非对映体形式。本发明因此不仅包括所有的立体异构纯化合物，而且也包括其混合物。
本发明另外涉及制备通式I化合物的方法。在方法A中，将通式II的3-烷基黄嘌呤或通式II化合物的盐
Figure C9711293000181
其中R1如通式I所定义，在没有缩合剂或在碱性缩合剂存在下与通式III化合物反应，
Figure C9711293000182
其中X是卤原子，优选氯、溴或碘，或者磺酸酯或磷酸酯残基，A、R4、R5和R6如通式I定义，得到通式Ic化合物
Figure C9711293000191
其中通式Ia的炔醇残基取代了R3，氢原子取代了通式I的R1，然后在没有缩合剂或在碱性缩合剂存在下将通式Ic化合物或通式Ic化合物的盐或者再与通式III化合物烷基化得通式Id化合物
Figure C9711293000192
其中通式Ia两个相同或不同的炔醇残基取代了通式I的R1和R3，或者与通式IV化合物R8-X(IV)其中R8如通式I定义，X如通式III定义，烷基化而得通式Ie化合物
Figure C9711293000193
其中R8取代了R1，通式Ia的炔醇残基取代了通式I的R3，或者将通式V的1，3-二烷基黄嘌呤或通式V化合物的盐
Figure C9711293000201
其中R2和R8如通式I定义，在没有缩合剂或碱性缩合剂存在下与通式III化合物反应而得通式Ie化合物，或者将通式VI的3，7-二烷基黄嘌呤或通式VI化合物的盐
Figure C9711293000202
其中R2和R8如通式I定义，在没有缩合剂或碱性缩合剂存在下与通式III化合物反应而得通式If化合物其中通式Ia化合物的炔醇残基取代了R1，R8取代了通式I的R3。
在方法B中，将通式II、V或VI化合物类似于方法A与通式VIII化合物烷基化其中A和R4如通式I定义，X如通式III定义，得到通式IX化合物
Figure C9711293000212
其中R9和R10是通式IXa的两个相同或不同基团，或者R9或R10是通式IXa中的一个基团，而另一个R10或R9是氢或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定义，然后将通式IX化合物在Mannich反应条件下(ROMPP Chemie Lexikon，9th edition，Volume 4(1991)，page2632)与甲醛及通式X胺
Figure C9711293000214
其中R5和R6如通式I定义，在末端乙炔基上氨基甲基化为通式Ic、Id、Ie或If化合物。
在方法C中，将通式XI的1，3-或3，7-二或1，3，7-三取代的黄嘌呤
Figure C9711293000221
其中R11和R12是通式XIa的两个相同或不同基团，
Figure C9711293000222
或者R11或R12是通式XIa中的一个基团，而另一个R12或R11是氢或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定义，与通式XII有机金属化合物反应
Figure C9711293000223
其中R5和R6如通式I定义，M是碱金属如钠、钾或优选锂；碱土金属如钙或优选镁，例如Grignard化合物(-Mg-卤化物)形式；或者重金属如铯、铜或银；将羰基还原炔基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物其中通式Ia化合物的炔醇残基取代了R1，氢原子取代代了通式I的R3。
在方法D中，将其中R11和/或R12为通式XIa的基团的通式XI黄嘌呤与通式XIII的金属乙炔化物进行Nef型反应(ROMPP Chemie Lexikon，9thedition，Volume 4(1991)，page 2954)
                   HC≡C-M       (XIII)其中M如通式XII定义，或者与末端保护的通式XIV金属乙炔化物反应
                   Ra-C≡C-M    (XIV)其中M如通式XII定义，Ra是随后易于消除的离去基团，例如三甲硅烷基(TMS)，其可通过氟化物催化消除，将羰基乙炔化而得通式IX化合物，其中R9和R10是通式IXa的基团，然后将所得化合物IX通过Mannich反应与甲醛和通式X胺按照类似方法B氨基甲基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物。
在方法E中，将方法A至D制备而得的通式Ic、Id、Ie或If化合物或者方法C或D制备而得的通式Ig化合物(其中R5和/或R6为氢原子)与(C1-C6)烷烃、(C3-C6)环烷烃、(C4-C8)环烷基烷烃或Ar-(C1-C2)烷烃的羰基衍生物(醛或酮)进行一次或两次还原烷基化。
在方法F中，用生理学可接受的无机酸或有机酸HZ将方法A至E制备的化合物转化为通式I的酸加成盐，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇残基，其中R7是氢原子，R2如通式I定义。
在方法G中，用通式VII烷化剂R7-Z    (VII)其中R7如除氢以外的通式I所定义，Z是通式III中的X，将方法A至E制备的化合物转化为通式I的季铵盐，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇残基，R2如通式I定义。
在方法H中，将方法A至G中制备的化合物通过色谱法或分级结晶法分离成纯立体异构体。
用作方法A至D起始物的通式II、V、VI或XI，通式III、IV、VII或VIII的烷化剂；通式XII、XIII或XIV的有机金属化合物以及通式X的胺都是已知的或可通过已知方法制备。
因此，具有碱性取代基的通式III炔醇可通过例如有机金属合成反应将无空间位阻的通式卤代-A-CO-R4的卤代醛或卤代酮与通式XII(R5R6N-CH2-C≡C-M)的2-丙炔胺金属(优选以锂或卤代镁(Griganrd)化合物的形式)在标准条件下(详见方法C和D)进行羰基官能团的还原炔基化反应。类似地将卤代醛或卤代酮与通式XIII(HC≡C-M)或XIV(Ra-C≡C-M)反应，消除XIV的保护基Ra后而得通式VIII的炔醇。
通式XII有机金属化合物上的2-丙炔胺(R5R6N-CH2-C≡C-M)可从2-丙炔溴化物和通式X胺直接进行卤素/胺交换合成或者通过间接途径经如下反应制备的中间体金属氨基化物合成，该反应公开在Tetrahedron 1992，48/30：6231-6244中：式X      +    4H9U
Figure C9711293000241
R5R6NU    +    C4H10
Figure C9711293000242
一取代或二取代的黄嘌呤衍生物II或Ic、Ig、V、VI和IX与通式III、IV或VIII相关试剂的反应通常在分散剂或溶剂中进行，该分散剂或溶剂对反应物呈惰性。特别适合的有两级惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酰胺或二甲基亚砜；但是，也可使用甲酰胺、乙腈、丙酮、丁酮或醇如甲醇、乙二醇及其一和二(C1-C4)烷基醚、乙醇、丙醇、异丙醇及各种丁醇；烃如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如二氯甲烷或氯仿；吡啶以及所述溶剂的混合物或者其与水的混合物。
该反应可便利地在碱性缩合剂存在下反应。适当的缩合剂例如有碱金属或碱土金属的氢氧化物、羧酸盐、氢化物、醇化物以及有机碱如三烷胺如三乙胺或三丁胺、季铵盐或氢氧化磷翁盐以及连接有选择性取代铵盐或磷翁盐基团的交联树脂。但是，黄嘌呤衍生物也可以其分离制备的盐形式直接使用，例如碱金属盐、碱土金属盐或选择性取代的铵盐或磷翁盐。另外，黄嘌呤化合物可在上述无机缩合剂存在下以及以其碱金属盐或碱土金属盐形式易于烷化，借助于相转移催化剂如季胺、季铵盐或磷翁盐或者冠醚，优选在双相系统于相转移催化的条件下进行。适当的相转移催化剂(大多数可购得)有四-(C1-C4)-烷基和甲基三辛铵和磷、甲基、肉豆蔻基、苯基和苄基-三-(C1-C4)-烷基和十六烷基三甲基铵或(C1-C12)-烷基和苄基三苯基磷翁盐，更有效的化合物是那些具有更对称结构的更大阳离子的化合物。反应温度通常在0℃以及所用反应介质的沸点之间，优选20℃和130℃之间，可在适当升高或降低压力下，但是通常在大气压下，此时反应时间可少于1小时至数小时。
将炔醇侧链为末端一级(R5和R6＝H)或二级(R5或R6＝H)氨基的通式Ic至Ig化合物的选择性还原烷化为仲胺或叔胺可通过与文献中已知的(C1-C6)烷烃、(C3-C6)环烷烃、(C4-C8)环烷基烷烃或Ar-(C1-C2)烷烃的一种氧代衍生物(醛或酮)在适当还原剂存在下反应而得。从氧代化合物和胺作为中间体形成的甲亚胺化合物可用如甲酸及其衍生物还原，但是，优选用复合金属氢化物如丙氨酸锂、硼酸锂或钠，特别优选氰硼化钠进行氢化反应。这是在对反应物呈惰性的分散剂或溶剂中进行的，例如醚如乙醚、二噁烷或四氢呋喃；低级醇，优选甲醇或乙醇；水或与其的混合物，反应温度为20℃及反应混合物的沸点之间。
用HZ酸将黄嘌呤Ic至Ig转化为生理学可接受的酸加成盐是现有技术已知的。从黄嘌呤Ic至Ig通过与通式VII试剂优选烷基卤化物形式(R7卤素)，特别是碘化物R7I或二烷基硫酸盐(R7 2SO4)进行烷基化而制备生理学可接受的季铵盐可在惰性分散剂或溶剂中方便进行，例如二(C1-C4)烷基醚、环醚、芳香烃或卤代烃或酮(如丙酮)或者这些溶剂的混合物或者与二级惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)在20℃至相关反应介质的沸点之间进行反应，反应完成相应数小时。由此通常得到季盐的晶体形式。如果需要，随后可借助阴离子交换剂将其阴离子Z-转化为不同形式。
对IX化合物末端乙炔基酸性CH的Mannich三元氨基甲基缩合反应(Weygand/Hilgetag：Organisch-chmische Experimentierkunst，[Experiments in organic chemistry]4th edition，1970，pages 990-993)可与铵、通式X的伯胺或优选仲胺在作为羰基成分的甲醛(以水溶液或便利的多聚甲醛固态形式)存在下于碱和酸催化下进行。但是，优选酸催化方法，其中胺X以其盐形式反应，例如盐酸盐或乙酸盐。通常可加入催化量的金属盐如锌(II)、铁(III)或者优选氯化铜(I)(J.Med.Chem.1990，33：3182-3189)。
一般地，用低级醇、二-(C1-C4)烷基醚或者优选环醚，特别是二噁烷作为反应介质。反应温度通常在20℃和反应混合物的沸点之间，优选30℃和70℃之间，通常反应时间为数小时。
在方法C和D中作为有机金属反应起始物的通式XI的3-烷基化一或二氧代烷基黄嘌呤大多数是已知的(参见D-A 23 30742和D-A 24 02908)，或者易于从通式II和V或VI的一或二烷基黄嘌呤及通式卤素-A-CO-R4的卤代醛或卤代酮(也适于以其开链或环缩醛或缩酮形式存在)在前述烷化条件下制备。另外，在R12位为氢原子、R11位为通式XIa氧烷基的化合物XI易于通过1-氧代烷基-3，7-二烷基黄嘌呤按照WO87/00523中所述的方法从另一途径获得，所述黄嘌呤的7位烷基是易于消除的离去基团，例如苄基，其可通过还原除去，或者甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基或丁氧基甲基，其可通过水解消除。
在适于羰基炔化的通式XII、XIII或XIV有机金属化合物中，锂和卤代镁(Grignard)衍生物占据优选位置，因为其易得且易操作。因此，前述的通式R5R6N-CH2-C≡CH的2-丙炔基胺以及一端保护起来的Ra-C≡CH乙炔化物，优选乙炔三甲硅烷可与(C1-C4)烷基锂化合物优选丁基锂在一种下述溶剂中(主要为无水四氢呋喃)于-50℃和-80℃之间的低温进行金属化反应，或者与(C1-C4)烷基卤化镁如甲基或以及氯化镁或溴化镁在低沸点醚如乙醚中于其沸点定量反应而得通式XII或XIV化合物，不必进行中间体分离将其与羰基化合物XI反应。可以且优于使用通式XIII化合物(以稳定乙二胺复合物形式的乙炔化锂购得)作为试剂，建议加入至少化学剂量的无水氯化铯(III)以增加反应性(Tetrahedron letters 1984，25/38：4233-4236)。高度亲核的有机金属化合物极易水解和氧化；因此需要安全操作，严格避免潮湿，在适当情况下使用保护气。
炔化反应的常规溶剂或分散剂主要是那些适用于制备有机金属化合物的溶剂或分散剂。特别适用的是具有一个或多个醚氧原子的醚，例如乙醚、二丙醚、二异丙醚或二丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、四氢吡喃、呋喃和茴香醚脂肪烃或芳香烃如石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙苯和四氢萘；但是，也可适用季胺如三乙胺，或者二级惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基三磷酰胺和二甲基亚砜以及所述溶剂的混合物。
炔化反应的温度在-40℃和100℃之间，优选-20℃和+70℃之间，或者在无外部冷却的室温下，优选所用的有机金属化合物稍过量。反应时间通常为几分钟至数小时。所形成的醇化物优选用水、氯化铵水溶液或稀盐酸或乙酸降解。
乙炔基保护起来的并从羰基化合物XI通过与三甲基甲硅烷乙炔化锂(XIV)反应而得的通式IX中间体化合物的烷醇以及本发明的N-三烷基甲硅烷化烷醇侧链的通式I化合物的脱甲硅基作用可通过在催化量氟化钾存在下通过甲醇分解便利进行，该反应在几小时内于20℃和甲醇沸点之间的温度定量进行。
本发明的化合物I可从空间相同的通式III或VIII(II、IV、V、VI、VII、X和/或XI也可)的起始物和通式IX的中间体化合物开始制备成立体异构纯形式，或者在方法C和D中通过从前手性羰基化合物XI与需要对映选择(在手性助剂存在下通过非对映诱导)的有机金属化合物XII、XIII或XIV形成炔醇而制备成立体异构纯形式。
但是，优选通过已知方法随后将立体异构形式分离。与对映体相比，非对映体具有不同的物理和化学特性，因此分离混合物并不难，例如通过分解结晶和色谱法。相比而言，物理消旋体拆分成对映体形式(对映体)需要另外的方法；因此，分解结晶只有在与光学活性酸HZ形成非对映体盐后才可行，色谱分离仅在使用手性稳定相(其对对映体显示出不同的空间亲合力)时是优选的。
通式IX的炔醇不仅是合成本发明通式I化合物的有用中间体，而且另外其与通式I的终产物具有相同类型的药理作用，尽管它们更不溶于水。
由于它们有用的药理特性，通式I化合物适用作药物中的活性成分，特别是可有效治疗和预防脑血管疾病的药物，这些疾病由缺血如中风、短暂性缺血性发作(TIA)、多发梗塞性痴呆(multiinfarct dementia)、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓损伤、由于头部受伤导致的大脑创伤、心搏停止后的神经损伤、(新生儿)窒息和复苏以及在脑部主要动脉区的血管外科手术(例如旁路手术)。通式I化合物可单独给药，例如以微囊形式和彼此混合物形式，或者与适当赋形剂结合给药。
本发明还涉及含有至少一种通式I化合物作为活性组分的药物。
本发明另外一方面涉及在目前所有治疗脑血管疾病(Schweiz.med.Wochenschr.1994，124/45：2005-2012)中使用本发明药物，所述治疗方法如抑制局部缺血发作的首要防止作用、局部缺血发作后限制组织梗塞的紧急处理以及局部缺血发作后降低复发率的二级预防措施；另一方面，本发明涉及使用药物组合物形式的药剂，特别是非肠道和口服给药，需要时直肠或透皮给药。
适当的固体或液体药物形式有，例如颗粒、粉末、片剂、包衣片、(微)囊、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、凝胶、延长释放活性物质的产品、栓剂、可释放活性物质的贴剂、气雾剂、滴剂，特别是安瓿形式的注射用溶液或连续输注的注射瓶；制备中通常使用的助剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂或增溶剂。常用的助剂例子有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇及其它糖、滑石、乳糖、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动植物油、聚乙二醇和溶剂如灭菌水、生理盐水、乙醇、甘油及其它多元醇。
优选将药物产品制备并以剂量单位形式给药，每个单位含有特定剂量的通式I化合物作为活性成分。当是固体剂量单位如片剂、胶囊和栓剂时，剂量可以至1000毫克，但是优选100至600毫克；当为安瓿内的注射溶液时为300毫克，优选20至200毫克。
治疗成年患者的日剂量取决于通式I化合物在人体中的活性及危及生命疾病的严重性，口服给药时活性成分可以是100至5000毫克，优选300至3000毫克，静脉内给药时为30至3000毫克，优选50至2000毫克。可以单一剂量单位形式通过一次给药完成日剂量或者作为较少剂量单位在特定时间间隔通过多次分剂量给药。连续输注的日剂量是100至5000毫克，优选500至2000毫克，相应的输注速率为0.1至3毫克/公斤体重/小时，优选0.3至1毫克/公斤体重/小时。但是，在某些情况下，所有给药形式高或低一些的日剂量也是可行的。
通式I化合物也可与其它适当活性物质一起给药，特别是与那些可以控制急性脑局部缺血病理反应的药物；例如纤维蛋白溶酶、钙拮抗剂、  EAA(兴奋性氨基酸)拮抗剂、神经节甙酯、磷脂酶、环氧化酶和脂氧化酶抑制剂、PAF-(血小板活化因子)、血栓烷和白三烯拮抗剂、氧自由基清除剂、重金属螯合剂、抗水肿活性物质、抗凝剂、血小板应用抑制剂、5-羟色胺1A激动剂、腺苷调节剂或神经营养生长因子及其释放激动剂；或者在生产药剂时与它们配制在一起。
通过以下代表性制备实施例详细阐明表1所列结构特征的通式I化合物的合成。表2列出了通式IX化合物。制备而得的所有中间体及终产物可通过1H-NMR光谱和元素分析或质谱确证。实施例1：1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐按照方法D和F：D1)1-(5-羟基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
排湿并于室温搅拌下将153.2克(0.5摩尔)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤的750毫升的二噁烷溶液滴加到75.5克(0.82摩尔)乙炔化锂与乙三胺复合物的500毫升二噁烷悬浮液中。搅拌并于70℃加热6小时完成此期间开始的微放热反应。然后于室温加入水，减压下尽可能蒸馏掉有机溶剂，用氯仿萃取水相，用硫酸钠干燥萃取物，然后减压浓缩，残余物通过硅胶柱过滤纯化(氯仿为洗脱液)，得到150.4克(91％理论值)油状产物(逐渐固化)，从乙酸乙酯(沸点加入石油醚)重结晶。
产率：136.8克(82％理论值)；熔点：98℃
C17H24N4O3(MW＝332.41g/mol)
分析：
计算值：C 61.42％  H 7.28％  N 16.86％
实测值：C 61.48％  H 7.37％  N 16.68％D2)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
在250毫升无水二噁烷中将16.6克(50毫摩尔)步骤D1)的中间体化合物、1.8克(60毫摩尔)多聚甲醛、7.3克(0.1摩尔)二乙胺和0.8克氯化锌(II)于回流下搅拌5小时。然后减压蒸馏掉溶剂，将红色油状残余物通过硅胶柱过滤纯化，氯仿/甲醇(19∶1)作为洗脱液。产率：12.6克(60％理论值)；淡黄色油C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)。F3)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
为了成盐，将12.6克(30毫摩尔)步骤D2)三丁碱溶于30毫升1N盐酸中，于减压下蒸发至干，将固体残余物在有泵空气下干燥过夜，用热乙醇回收，用活性炭将溶液脱色，趁热过滤，在沸点加入二异丙醚直至混浊，冷却下放置即结晶出盐酸盐。
产率：11.5克(84％理论值)；熔点：132℃
C22H36ClN5O3(MW＝454.03g/mol)
分析：
计算值：    C 58.20％  H 7.99％  Cl 7.81％  N 15.43％
实测值：    C 58.12％  H 8.24％  Cl 7.84％  N 15.37％通过方法C和F：C1)N，N-二乙基-2-丙炔胺
将100毫升(0.16摩尔)的1.6M正丁基锂的正己烷溶液和100毫升四氢呋喃混合物搅拌下冷却至-78℃，在此温度下滴加入11.7克(0.16摩尔)二乙胺；然后使混合物升温至室温，搅拌1小时，再冷却至-20℃，滴加入9.04克(76毫摩尔)2-丙炔溴化物的50毫升四氢呋喃溶液。将反应混合物于室温放置过夜，然后搅拌到冷磷酸盐缓冲液中，用氯仿萃取，将萃取物用碳酸钠干燥并浓缩，将残余物从柱中分部蒸馏。
产率：6.2克(73％理论值)；沸点：117℃(文献：119℃)
C7H13N(MW＝111.19g/mol)C2)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
在-60℃和-65℃之间，将32.4毫升(52毫摩尔)1.6M正丁基锂的正己烷溶液在30分钟内滴加到溶于40毫升四氢呋喃的步骤C1)所得的5.8克(52毫摩尔-)N，N-二乙基-2-丙炔胺中。将混合物与-70℃搅拌1小时，然后升温至室温。经20分钟滴加入12.3克(40毫摩尔)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤的60毫升四氢呋喃溶液，在此期间反应混合物的温度升至35℃。于室温搅拌1小时后，加入100毫升冷1N盐酸，振摇数次用二氯甲烷萃取混合物，用碳酸钠碱化水相，反应产物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥后减压浓缩。将油状残余物通过硅胶柱过滤纯化，氯仿/甲醇(19∶1)为洗脱液。
产率：13.9克(83％理论值)；无色油
C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)F3)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
按照方法D将步骤C2)的13.9克(33.3毫摩尔)碱转化为盐酸盐，在从乙醇/二异丙醚重结晶中可以不使用活性炭。
产率：13.8克(91％理论值)；熔点：132℃
C22H36ClN5O3(MW＝454.03g/mol)
计算值：C 58.20％  H 7.99％  Cl 7.81％  N 15.43％
实测值：C 58.02％  H 8.26％  Cl 7.94％  N 15.27％通过方法B和F：B1)1-氯-5-羟基-5-甲基-6-庚炔
将200克(2.17摩尔)的乙炔化锂的乙二胺混合物悬浮在800毫升无水二噁烷中，在剧烈搅拌并于冰中冷却下快速滴加入269.2克(2.0摩尔)1-氯-5-己酮，在此期间温度上升至48℃。使该放热反应平息，在没有外部冷却下搅拌3小时小心加入500毫升水，过滤混合物，减压蒸馏掉大多数二噁烷，水相用氯仿萃取，用硫酸钠干燥萃取物，将残余物分级蒸馏。
产率：190.2克(59％理论值)；沸点(8mbar)：87-88℃
C8H13ClO(MW＝160.65g/mol)B2)1-(5-羟基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
将6.25克(30毫摩尔)3-甲基-7-丙基黄嘌呤、4.8克(30毫摩尔)步骤B1)的氯代炔醇和4.15克(30毫摩尔)碳酸钾的150毫升二甲基甲酰胺混合物在130℃搅拌3小时，然后趁热过滤并减压浓缩。用氯仿回收残余物，先用1N氢氧化钠溶液相对，然后用水洗至中性，用硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，将产物从乙酸乙酯(沸点加入石油醚)中重结晶。
产率：3.6克(36％理论值)；熔点：98℃
C17H24N4O3(MW＝332.41g/mol)
计算值：C 61.42％  H 7.28％  N 16.86％
实测值：C 61.63％  H 7.41％  N 16.87％
这种中间体化合物和实施例1D1)的产物相同，通过Mannich反应用多聚甲醛和二乙胺以及成盐反应(实施例1D2)和1F3))转化为终产物。通过方法A和F：A1)1-氯-8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔
-78℃时将12.37毫升(19.8毫摩尔)1.6M的正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加入2.0克(18毫摩尔)N，N-二乙基-2-丙炔胺(实施例1C1))的50毫升四氢呋喃溶液中。1小时后将混合物升温至室温，加入2.42克(18毫摩尔)1-氯-5-己酮。室温搅拌1小时后，用2N盐酸调节PH至7并分配在5％浓度的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中。用硫酸镁干燥有机相，减压除去溶剂。产率：4.38(99％理论值)；油状产物C13H24CINO(MW＝245.83g/mol)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.97(t，6H，N(CH2CH3)2)；1.33(s，3H，CH3)；1.40-1.85(m，6H，CH2)；2.45(q，4H，N(CH2CH3)2)；3.33(s，2H，NCH2C≡C)；3.63(t，2H，CH2Cl)；5.12(s，1H，OH)
可以不经进一步纯化将该物质直接用于步骤A2)的烷化反应。A2)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
在60℃将2.12克(15.3毫摩尔)碳酸钾加到2.0克(9.6毫摩尔)3-甲基-7-丙基黄嘌呤的60毫升二甲基甲酰胺溶液中，将混合物于60℃搅拌1小时。然后滴加入步骤A1)的3.07克(12.5毫摩尔)1-氯-8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔，将混合物于80℃搅拌12.5小时。然后冷却至室温，加入水，用叔丁基甲醚萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，通过闪式色谱纯化，二氯甲烷/甲醇＝19/1。
产率：2.29克(57％理论值)；黄色油
C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)
此物质与实施例1D2)和1C2)制备的产物相同，将其按照类似于实施例1F3)的方法转化为盐酸盐。实施例1a：(+)-1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐实施例1b：(-)-1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐方法H和F：
通过高压液相色谱(HPLC)柱(250×4.6mm)(手性支持物质：CSPChiralpak AD)将实施例1方法A、B、C或D制备的外消旋1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐分离成对映体纯碱。加有0.1％二乙胺正己烷/2-丙醇(85+15)洗脱液。
C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)
(+)-对映体：保留时间11.61分钟；光学纯100％
(-)-对映体：保留时间14.46分钟；光学纯100％
通过实施例1F3)的方法C将对映体碱转化为盐酸盐。
C22H36ClN5O3(MW＝454.03g/mol)
(+)-对映体1a：产率82％；沸点86℃
(-)-对映体1 b：产率70％；沸点89℃实施例2：碘化N，N-二乙基-N-[4-羟基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-黄嘌呤-1-基)-2-辛炔基]-N-甲基铵(通过方法G)
将1克(2.4毫摩尔)实施例1A2)、1C2)或1D2)制备得的1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤引入30毫升乙醚中，加入425毫克(3.0毫摩尔)甲基碘，将混合物于室温搅拌20小时。然后再加入212毫克(1.5毫摩尔)甲基碘，回流搅拌混合物2小时。抽吸过滤所得晶体，用乙醚洗涤并干燥。
产率：813毫克(60％理论值)；熔点：160℃
C23H38IN5O3(MW＝559.51g/mol)；质谱：432(100％，M+)。实施例3：1-(6-二甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐通过方法C和F：C1)1-(6-二甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
将4.32克(52毫摩尔)N，N-二甲基-2-丙炔基胺、32.4毫升(52毫摩尔)正丁基锂的1.6M正己烷溶液和11.1克(40毫摩尔)3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黄嘌呤在四氢呋喃中反应并按照类似于实施例1C2)的方法操作，但是使用氯仿代替二氯甲烷作为萃取剂。
产率：13.2克(91％理论值)；油状产物
C18H27N5O3(MW＝361.45g/mol)F2)1-(6-二甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐
为了将碱转化为富马酸盐，将13.2克(36.5毫摩尔)的步骤C1)油状物用50毫升乙醇回收，加入4.24克(36.5毫摩尔)富马酸的100毫升乙醇热溶液。然后将溶液浓缩至开始混浊，沸腾结晶得盐。
产率：14.1克(81％理论值)；熔点：170℃
C22H31N5O7(MW＝477.53g/mol)通过方法D和F：D1)1-(3-羟基-3-甲基-4-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
50℃时，将55.7克(0.2摩尔)3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黄嘌呤的200毫升二噁烷和甲苯混合物溶液在45分钟内滴加到搅拌下的36.8克(0.4摩尔)乙炔化锂的乙二胺复合物和98.6克(0.4摩尔)无水氯化铯(III)的500毫升无水二噁烷和甲苯混合物悬浮液中。然后在50℃搅拌混合物7小时，冷却，加入冷水后，用2N盐酸酸化，用氯仿萃取，萃取物用水洗涤，以硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物通过硅胶柱过滤纯化，氯仿/甲醇(50∶1)为洗脱液，得到35.0克(58％理论值)固体，将其是从乙醇中重结晶(损失很多)。
产率：18.0克(30％理论值)；熔点：149℃
C15H20N4O3(MW＝304.36g/mol)
计算值：C 59.20％  H 6.62％  N 18.41％
实测值：C 58.72％  H 6.51％  N 18.33％
通过Mannich反应用多聚甲醛和盐酸二甲胺按照类似于1D2)的方法然后按照实施例3F2)的成盐反应将此中间体混合物转化为终产物。实施例4：1-(5-羟基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐(通过方法B或D和F)
将实施例1D1)或如实施例1B2)制备的9.97克(30毫摩尔)中间体化合物1-(5-羟基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤、1.02克(34毫摩尔)多聚甲醛、2.05克(34毫摩尔)冰醋酸、2.42克(34毫摩尔)吡咯烷和0.6克氯化铜(I)的150毫升无水二噁烷混合物于45℃搅拌18小时，然后减压浓缩，用二氯甲烷回收，用70毫升1N盐酸萃取三次，每次用碳酸钠将酸性萃取物碱化，通过与二氯甲烷振摇萃取产物。用硫酸钠干燥，减压蒸发而得Mannich碱(C22H33N5O3：MW＝415.55g/mol)(油状粗产物，基本上定量产出)，按照类似于实施例3F2)的方法用3.5克(30毫摩尔)富马酸将其转化为富马酸盐。
产率：12.4克(78％理论值)；熔点：151℃
C26H37N5O7(MW＝531.62g/mol)
计算值：C 58.74％   H 7.02％  N 13.17％
实测值：C 58.18％   H 6.81％  N 12.68％实施例5：1-(9-二乙基氨基-6-羟基-6-甲基-7-壬炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(方法D和F)D1)1-(6-羟基-6-甲基-7-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
在-60℃至-70℃于氮气氛下将16.2毫升(26毫摩尔)1.6M正丁基锂的正己烷溶液在45分钟内滴加到2.55克(26毫摩尔)乙炔基三甲基甲硅烷的25毫升四氢呋喃溶液中(排湿且搅拌)，将混合物于-70℃搅拌1小时，升温至室温，在20分钟内滴加入6.4克(20毫摩尔)3-甲基-1-(6-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤的20毫升四氢呋喃溶液。然后在室温下搅拌混合物4小时，加入50毫升冷1N盐酸，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，将油状残余物通过硅胶柱过滤纯化，氯仿/甲醇(10∶1)为洗脱液，得到6.8克(81％理论值)乙炔基烷醇三甲基甲硅烷化的产物，C21H34N4O3Si(MW＝418.62g/mol；熔点：91℃)。
为了脱甲硅烷化，将4.19克(10毫摩尔)该产物的50毫升甲醇溶液在加入58.1毫克(1毫摩尔)氟化钾后于回流下搅拌2小时。然后减压浓缩，用氯仿回收，用水洗涤，以硫酸钠干燥，减压除去溶剂。长期放置后油状残余物完全结晶，通过与石油醚搅拌萃取。
产率：3.2克(92％理论值)；熔点：79℃
C18H26N4O3(MW＝346.44g/mol)
计算值：C 62.41％  H 7.56％  N 16.17％
实测值：C 62.23％  H 7.41％  N 16.41％
也可按照类似于实施例1D1)和实施例3D1)通过氯化铯(III)协助的反应通过将氧代烷基黄嘌呤与乙炔化锂反应而制备此中间体化合物，产率明显低30至50％，因为在这种特殊情况下，乙炔分子特别易于在两端与酮反应形成副产物炔二醇C34H50N8O6(MW＝666.84g/mol；熔点：129℃)，对所需单取代产物的分离必定会导致很大损失。D2)1-(9-二乙基氨基-6-羟基-6-甲基-7-壬炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
按照类似于实施例4用2.49克(34毫摩尔)二乙胺代替吡咯烷使10.4克(30毫摩尔)步骤D1)制备的中间体化合物进行Mannich反应。将所得油状粗产物通过硅胶柱过滤纯化，氯仿/甲醇(10∶1)为洗脱液。
产率：8.3克(64％理论值)；油状产物
C23H37N5O3(MW＝431.59g/mol)F3)1-(9-二乙基氨基-6-羟基-6-甲基-7-壬炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
将8.3克(19.2毫摩尔)步骤D2)的Mannich碱溶于甲醇，加入化学剂量的甲醇盐酸溶液。减压蒸馏除去溶剂，高度真空下干燥残余物，用无水乙醚消化抽吸滤除固体。
产率：8.8克(98％理论值)；熔点：约100℃(吸温)
C23H38ClN5O3(MW＝468.05g/mol)实施例6：1-(6-二丁基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(通过方法C和F)C1)1-(6-二丁基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
-65℃时，将6.73毫升(10.77毫摩尔)15％浓度的丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到2.09毫升(10.77毫摩尔)N，N-二丁基-2-丙炔基胺的20毫升四氢呋喃溶液中。在-60℃至-65℃将混合物搅拌1小时，升温至室温，加入2.0克(7.18毫摩尔)3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黄嘌呤的30毫升四氢呋喃溶液。30分钟后完成该微放热反应。用1N盐酸将混合物PH值调节至5-6，分配在二氯甲烷和水之间。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过闪式色谱纯化油状粗产物，二氯甲烷/甲醇＝19/0.75为洗脱液。
产率：2.37克(74％理论值)；熔点：73℃
C24H38N5O3(MW＝445.61g/mol)F2)1-(6-二丁基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
将597毫克(1.34毫摩尔)步骤C1)制备的黄嘌呤溶于1.34毫升1N盐酸中，在高真空下浓缩，与乙醚搅拌2天萃取，过滤。
产率：591毫克(91％理论值)；熔点：179℃
C24H40ClN5O3(MW＝482.07g/mol)
质谱：446.5(100％，M+H)；428.5(32％)实施例7：1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐(通过方法C和F)C1)1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
按照实施例6C1)用3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黄嘌呤和N-苄基-N-甲基-2-丙炔胺制备1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤，油状物，86％产率。C24H31N5O3(MW＝437.55g/mol)F2)1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐
将540毫克(1.23毫摩尔)步骤C1)制备的黄嘌呤溶于乙醇，加入146毫克(1.2 3毫摩尔)富马酸的乙醇热溶液，在50℃搅拌该混合物30分钟。高真空下浓缩，与乙醚搅拌萃取，过滤。
产率：570毫克(83％理论值)；熔点：104℃
C28H35N5O7(MW＝553.62g/mol)
质谱：438.4(100％，M+H)；420.4(87％)实施例8：1-(4-羟基-4-甲基7-[4-甲基-1-哌嗪基]-5-庚炔基)-3-甲基7-丙基黄嘌呤富马酸盐通过方法C和F：C1)4-甲基-1-(2-丙炔基)-哌嗪
将11.1毫升(0.10摩尔)80％取代的2-丙炔基溴的甲苯溶液在冰冷却下加到22.2毫升(0.20摩尔)N-甲基-哌嗪的100毫升甲苯溶液中。回流30分钟后，抽吸滤除所得N-甲基哌嗪氢溴酸盐，用甲苯洗涤，用15％浓度的氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤两次，真空浓缩并蒸馏。产率：4.19克(30％理论值)；沸点：100℃/47mbar(GC：98.6％)C8H14N2(MW＝138.21g/mol)质谱：139.2(100％，M+H)；138.2(22％)；101.1(24％)；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝2.10-2.54(m，8H，CH2)；2.13(s，3H，NCH3)；3.12(t，1H，C≡CH)；3.23(d，2H，NCH2C≡C)C2)1-(4-羟基-4-甲基-7-[4-甲基-1-哌嗪基]-5-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐
按照实施例6C1)用3-甲基-1-(4-氧代戊基)-7-丙基黄嘌呤和步骤C1)的4-甲基-1-(2-丙炔基)-哌嗪制备1-(4-羟基-4-甲基-7-[4-甲基哌嗪并]-5-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤，油状物，82％产率。按照实施例7F2)用富马酸进行成盐反应，产率55％。熔点：168℃C26H38N6O7(MW＝546.63g/mol)，碱C22H34N6O3(MW＝430.56g/mol)质谱：431.4(100％，M+H)；413.4(7％)方法D：D1)1-(4-羟基-4-甲基-5-己炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
从3-甲基-1-(4-氧代戊基)-7-丙基黄嘌呤按照类似于实施例3D1)用乙炔化锂通过氯化铯(III)协助乙炔化反应合成通式IX中间体混合物，产率67％，与氧化锂乙炔基单甲基甲硅烷反应然后按照类似于实施例5D1)脱甲硅烷化，总产率69％。
C16H22N4O3(MW＝318.38g/mol)；熔点：108℃
计算值：C 60.36％  H 6.97％  N 17.60％
实测值：C 60.09％  H 7.10％  N 17.39％
将该产物与N-甲基哌嗪和多聚甲醛在实施例4所述的反应条件下进行Mannich反应，得到本实施例标题化合物的碱形式。实施例9：1-(5-二乙基-2-羟基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤富马酸盐(通过方法C和F)
按照实施例6C1)用3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-丙基黄嘌呤和N，N-二乙基-2-丙炔胺制备1-(5-二乙基-2-羟基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤。如实施例7F2)用富马酸进行成盐反应。熔点：109℃。C23H33N5O7(MW＝491.56g/mol)，碱C19H29N5O3(MW＝375.48g/mol)质谱：376.2(30％，M+H)；358.2(66％)；285.1(100％)；150.2(48％)实施例10：1-(7-二丙基氨基-4-羟基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基黄嘌呤半富马酸盐(通过方法C和F)C1)1-(7-二丙基氨基-4-羟基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基黄嘌呤
-78℃将5.3毫升(8.45毫摩尔)15％浓度正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到1.36毫升(7.8毫摩尔)的N，N-2-丙炔胺的6毫升四氢呋喃溶液中，在-78℃搅拌混合物1小时。升温至室温后，加入2.0克(6.5毫摩尔)3-乙基-1-(4-氧代戊基)-7-丙基黄嘌呤的8毫升四氢呋喃中。室温下7小时后，用4N盐酸将混合物的PH值调节至6-7，并分配在5％浓度的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，通过闪式色谱纯化，二氯甲烷/甲醇＝19/1为洗脱液。
产率：0.71克(24％理论值)，油状产物
C24H39N5O3(MW＝445.62g/mol)F2)1-(7-二丙基氨基-4-羟基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基黄嘌呤半富马酸盐
用1当量富马酸按照实施例7F2)的方法成盐反应而得产率为86％的半富马酸盐。熔点：117℃。
C26H41N5O5(MW＝503.65g/mol)
质谱：446.2(100％，M+H)；329.2(50％)；307.1(56％)；100.1(83％)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.79(t，6H，N((CH2)2CH3)2)；0.83(t，3H，N7(CH2)2-CH3)；1.23(t，3H，N3CH2CH3)；1.33(s，3H，CH3)；1.26-1.89(m，10H，CH2)；2.32(t，4H，N(Ch2CH2CH3)2)；3.31(s，2H，NCH2C≡C)；3.88(t，2H，N1-CH2)；4.03(q，2H，N3-CH2)；4.20(t，2H，N7-CH2)；5.12(s，1H，OH)；6.61(s，1H，C＝CH-COOH)；8.10(s，1H，N＝CH)实施例11：1-(8-二甲基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-乙基-7-丙基黄嘌呤富马酸(方法C和F)
按照实施例6C1)用3-乙基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤和N，N-二甲基-2-丙炔胺制备1-(8-二甲基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-乙基-7-丙基黄嘌呤，57％产率的油状物。如实施例7F2)用富马酸进行成盐反应，51％产率。熔点：117℃。C25H37N5O7(MW＝519.60g/mol)；碱C21H33N5O3(MW＝403.54g/mol)质谱：404.2(100％，M+H)；386.2(44％)；321.2(49％)实施例12：3-乙基-1-(3-羟基-3-甲基-6-吡咯烷-4-己炔基)-7-丙基黄嘌呤富马酸盐(方法C和F)
按照实施例6C1)用3-乙基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黄嘌呤和N-(2-丙炔基)吡咯烷制备3-乙基-1-(3-羟基-3-甲基-6-吡咯烷-4-己炔基)-7-丙基黄嘌呤。如实施例7F2)用富马酸进行成盐反应，90％产率。熔点：133℃。C25H35N5O7(MW＝517.59g/mol)；碱C21H31N5O3(MW＝401.52g/mol)质谱：402.2(100％，M+H)；116.9(65％)实施例13：3，7-二丙基1-(5-羟基-5-甲基-8-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-辛炔基)-黄嘌呤富马酸盐(方法C和F)
按照实施例6C1)用3，7-二丙基-1-(5-氧代庚基)黄嘌呤和实施例8C1)的4-甲基1-(2-丙炔基)哌嗪制备3，7-二丙基1-(5-羟基-5-甲基-8-[4-甲基哌嗪并]-6-辛炔基)-黄嘌呤，71％产率的油状物。如实施例7F2)用富马酸进行成盐反应，95％产率。熔点：98℃。C29H44N6O7(MW＝588.71g/mol)；碱C25H40N6O3(MW＝472.64g/mol)质谱：473.2(98％，M+H)；335.1(95％)；138.9(100％)；85.1(67％)实施例14：3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(方法C和F)C1)3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黄嘌呤
按照实施例6C1)用3-丁基-1-(5-氧代己基)黄嘌呤和N-(2-丙炔基)哌啶制备3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黄嘌呤，58％产率的油状物。C26H41N5O3(MW＝471.65g/mol)F2)3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
将470毫克(1毫摩尔)步骤C1)制备的黄嘌呤溶于甲醇中，加入1毫升1N盐酸，在高真空下浓缩混合物，与丙酮搅拌萃取，过滤。C26H42ClN5O3(MW＝508.11g/mol)质谱：472.5(100％，M+H)；454.4(12％)实施例15：3-丁基-1-(6-二丙基氨基-3-羟基-3-甲基-4-乙炔基)-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(方法C)
按照实施例6C1)用3-丁基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黄嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔胺制备3-丁基-1-(6-二丙基氨基-3-羟基-3-甲基-4-乙炔基)-7-丙基黄嘌呤，28％产率。熔点：101℃；C25H41N5O3(MW＝459.64g/mol)；质谱：460.2(100％，M+H)；442.2(15％)实施例16：3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-吗啉代-6-辛炔基)-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(通过方法C和F)
按照实施例6C1)用3-丁基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤和N-(2-丙炔基)吗啉制备3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-吗啉代-6-辛炔基)-7-丙基黄嘌呤，76％产率。按照实施例12F2)进行成盐反应而得产率为86％的盐酸盐。熔点：126℃。C25H40ClN5O4(MW＝510.08g/mol)；碱C25H39N5O4(MW＝473.63g/mol)质谱：474.3(100％，M+H)；456.4(83％)实施例17：7-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-1-丙基黄嘌呤盐酸盐方法C和F：
按照实施例6C1)用3-甲基-7-(5-氧代己基)-1-丙基黄嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔胺制备7-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-1-丙基黄嘌呤，64％产率。熔点：127℃；C22H36ClN5O3(MW＝454.01g/mol)；碱C22H35N5O3(MW＝417.55g/mol)质谱：418.3(100％，M+H)；400.3(15％)方法B和F：B1)7-(5-羟基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基黄嘌呤
将33.2克(0.2摩尔)3-甲基黄嘌呤的350毫升二甲基亚砜溶液与实施例1B1)的32.1克(0.2摩尔)1-氯-5-羟基-5-甲基-6-庚炔在13.8克(0.1摩尔)碳酸钾存在下于120℃下搅拌6小时。然后过滤热混合物，减压蒸发至干，用乙醇回收，在沸点加入二异丙醚至混浊，冷却下将混合物放置至结晶。
产率：38.8克(67％理论值)；沸点：173℃
C14H18N4O3(MW＝290.33g/mol)
计算值：C 57.92％  H 6.25％   N 19.30％
实测值：C 57.62％  H 6.27％   N 19.20％B2)7-(5-羟基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基-1-丙基黄嘌呤
将19.5克(67毫摩尔)的步骤B1)中间体化合物、9.3克(67毫摩尔)碳酸钾和8.24克(67％)丙基溴按照步骤B1)在200毫升二甲基甲酰胺中反应。通过硅胶柱过滤油状粗产物纯化，乙酸乙酯作为洗脱液，然后从二异丙醚中结晶，在沸点加入乙酸乙酯直至溶液澄清。
产率：15.1克(68％理论值)；沸点：97℃
C17H24N4O3(MW＝332.41g/mol)
计算值：C 61.42％  H 7.28％  N 16.86％
实测值：C 61.20％  H 7.39％  N 16.74％
步骤B1)和B2)的产物和通式IX化合物一样可进行Mannich反应。因此，将步骤B2)的炔醇与二乙胺和多聚甲醛按照类似于实施例4反应并按照实施例1F3)的成盐反应即得本实施例的标题化合物。实施例18：1，7-二-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基黄嘌呤(方法C)
按照实施例6C1)用1，7-二-(5-氧代己基)-3-己基黄嘌呤和N，N-二乙基-2-丙炔胺制备而得30％产率的油状化合物。C32H52N6O4(MW＝584.82g/mol)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝0.93 and0.94(2t，12H，N(CH2CH3)2)；1.20-1.62 and 1.71-1.85(m，12H，CH2)；1.31(s，6H，CH3)；2.32-2.48(m，8H，N(CH2CH3)2)；3.35(2s，4H，NCH2C≡C)；3.42(s，3H，N3CH3)；3.80-3.90(m，2H，N7CH2)；4.24(t，2H，N1CH2)；5.10 and 5.11(2s，2H，OH)；8.08(s，1H，N＝CH)实施例19：1-(7-二丙基氨基-4-羟基-4-甲基-5-庚炔基)-3-甲基黄嘌呤方法C：
按照实施例6C1)从3-甲基-1-(4-氧代戊基)黄嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔胺制备而得51％产率的油状化合物，C20H31N5O3(MW＝389.51g/mol)质谱：390.2(100％，M+H)；372.2(47％)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝0.80(t，6H，N(CH2)2-CH3)；1.32-1.88(m，8H，CH2)；1.32(s，3H，C(OH)CH3)；2,32(m br.，4H，NCH2-C2H5)；3.33(s，2H，NCH2-C≡C)；3.45(s，3H，N3-CH3)；3.90(t，2H，N1-CH2)；5.12(s，1H，OH)；8.04(s，1H，N＝CH)；13.53(s br.，1H，N7-H)通过方法B：B1)7-乙氧基甲基-1-(5-羟基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基黄嘌呤
将44.84克(0.2摩尔)7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤与32.13克(0.2m摩尔)实施例1B1)的1-氯-5-羟基-5-甲基-6-庚炔反应，按照类似于实施例1B2)操作。
产率：52.3克(75％理论值)；沸点：106℃
C17H24N4O4(MW＝348.41g/mol)
计算值：C 58.61％  H 6.94％  N 16.08％
实测值：C 58.41％  H 7.08％  N 15.97％B2)1-(5-羟基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基黄嘌呤
在60℃将41.8克(0.12摩尔)步骤B1)的炔醇搅拌在600毫升1N盐酸和冰醋酸中4小时。然后减压浓缩混合物，用1N氢氧化钠溶液中和，产物用氯仿萃取，用硫酸钠干燥萃取物，于减压下蒸发，通过闪式色谱将残余物纯化，氯仿作为流动相，然后从乙醇/石油醚中重结晶。
产率：23.6克(68％理论值)；沸点：172℃
C14H18N4O3(MW＝290.33g/mol)
计算值：C 57.92％  H 6.25％  N 19.30％
实测值：C 57.651％ H 6.25％  N 19.33％
将此中间体化合物与二乙胺和多聚甲醛按照类似于实施例4反应即得本实施例的标题化合物。实施例20：3-环丙基-1-(8-二乙基基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-丙基黄嘌呤盐酸盐(通过方法C和F)
按照实施例6C1)从3-环丙基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤和N，N-二乙基-2-丙炔胺制备3-环丙基-1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-丙基黄嘌呤，89％产率。按照实施例6F2)的成盐反应而得产率为93％的盐酸盐。熔点：146℃；C24H38ClN5O3(MW＝480.06g/mol)；碱C24H37N5O3(MW＝443.60g/mol)质谱：444.3(100％，M+H)；426.3(41％)；253.1(21％)实施例21：1-(8-二乙基氨基-5-羟基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(通过方法C和F)C1)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
在-78℃氩气下将2.93毫升(4.68毫摩尔)15％浓度的丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到搅拌着的676微升(4.9毫摩尔)N，N-二乙基-2-丙炔胺的4毫升四氢呋喃溶液中。在此温度搅拌混合物1小时，升温至室温后，缓慢加入1.05克(3.6毫摩尔)3-甲基-1-(5-氧代戊基)-7-丙基黄嘌呤的5毫升四氢呋喃溶液。1.5小时后完成反应。用4N盐酸中和，真空中气提掉四氢呋喃，将残余物回收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液并用硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化粗产物，二氯甲烷/甲醇/饱和氨水＝19/1/0.05混合物为流动相。产率：1.1克(76％理论值)；黄色油C21H33N5O3(MW＝403.53g/mol)F2)1-(8-二乙基氨基-5-羟基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
将430毫克(1.07毫摩尔)步骤C1)制备的黄嘌呤溶于1.07毫升1N盐酸，高真空浓缩后，加入戊烷并搅拌混合物3天。气提掉戊烷后，加入乙醚，继续搅拌混合物4周直至完成结晶。气提掉乙醚，将残余物再与戊烷搅拌10分钟。气提掉戊烷后，用戊烷再次处理残余物，随后在旋转蒸发器和高真空下上彻底去除戊烷。所得产物为白色固体。产率：460毫克(98％理论值)；熔点：65℃C21H34ClN5O3(MW＝439.99g/mol)质谱：404.3(100％，M+H)实施例22：1-(8-氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐(通过方法C和F)C1)N，N-二-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔胺
-78℃氩气下将32毫升(154毫摩尔)六甲基二甲硅氮烷缓慢滴加到搅拌下的95毫升醚和95毫升(152毫摩尔)15％浓度丁基锂的正己烷溶液中。使混合物升温至室温，搅拌钠小时并冷却至-20℃，然后缓慢滴加入8.24毫升(73毫摩尔)80％浓度的2-丙炔溴的甲苯溶液。加完后，除去冷却浴，于室温甲苯混合物5小时。然后将反应混合物加到200毫升由7.36克磷酸二氢钾、5.81克磷酸氢二钠和200毫升水组成的磷酸盐缓冲液中。抽吸滤除沉淀物，分离各相，有机相用水洗涤并用碳酸钠干燥，滤除干燥剂，在旋转蒸发器上除去溶剂，真空蒸馏两次残余物。产率：9.26克(63％理论值)；熔点：50℃/4mbarC9H21Nsi2(MW＝199.45g/mol)1H-NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ＝0.11(s，18H，C[Si(CH3)3]2)；3.00(t，1H，C≡CH)；3.50(d，2H，NCH2C≡C)C2)1-(8-氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
    -40℃氩气下将29毫升(46.5毫摩尔)15％浓度丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到搅拌下的9.26克(46.5毫摩尔)步骤C1的N，N-二-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔胺的50毫升四氢呋喃溶液中。然后将混合物升温至室温并再冷却至-40℃，缓慢加入14.25克(46.5毫摩尔)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤的40毫升四氢呋喃溶液。除去冷却浴后，于室温搅拌混合物6小时。然后在0℃将反应混合物加到饱和氯化铵溶液中，水相用乙醚萃取，有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压除去溶剂。将粗产物继续闪式色谱，流动相为二氯甲烷/甲醇/饱和氨水＝19/1.5/2.5和9/1/2.5的混合物。产率：9.79克(58％理论值)；黄色油C18H27N5O3(MW＝361.45g/mol)
该化合物也可通过与2-丙炔胺直接反应而得：
0℃氩气下将5.3毫升(8.49毫摩尔)15％浓度丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到搅拌下的630微升(9.1毫摩尔)2-丙炔胺的20毫升四氢呋喃溶液中。在此温度搅拌混合物1小时并升温至室温，将2.0克(6.53毫摩尔)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤的5毫升四氢呋喃溶液缓慢加到该悬浮液中(已成黄色)。3小时反应停止。用2N盐酸和5％浓度的碳酸氢钠中和混合物，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，减压除去溶剂。通过闪式色谱纯化粗产物，流动相为二氯甲烷/甲醇/饱和氨水＝19/1/0.02混合物。由于所得1.4克产物仍有些不纯，因此将其进行更新的闪式色谱(流动相为二氯甲烷/甲醇/饱和氨水＝9/1.5/0.02混合物)。产率：1.01克(43％)；黄色油F3)1-(8-氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤盐酸盐
将940毫克(2.6毫摩尔)步骤C2)制备的黄嘌呤溶于2.6毫升1N盐酸，高真空浓缩后，加入戊烷并搅拌混合物3天。抽吸滤除所得固体。将已液化的部分(吸湿)放回烧瓶，溶于少量水，真空干燥，再加入戊烷后，搅拌。2天后，气提掉戊烷，从未结晶产物中分离出残余粉状固体。产率：587毫克(57理论值)的白色固体；熔点：80℃345毫克(33％理论值)的未结晶产物C18H28ClN5O3(MW＝397.91g/mol)；碱C18H27N5O3(MW＝361.45g/mol)质谱：362.3(7％，M+H)；344.2(59％)；209.0(100％)实施例23：1-(8-乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤(通过方法C)C1)N-乙基-2-丙炔胺
在-78℃的烧瓶(已漂白并用氩气灌冲)中将33毫升(0.5摩尔)乙胺浓缩。升温至0℃后，经45分钟缓慢滴加入5.57毫升(50毫摩尔)80％浓度的2-丙炔溴的甲苯溶液。1小时后的气相色谱表明反应完全。除去冰浴后用氮气赶出过量乙胺，残余物用乙醚和水的混合物回收，用乙醚将水相萃取数次，合并的醚相用碳酸钾干燥，滤除干燥剂，在旋转蒸发器中浓缩滤液。随后分部蒸馏而得937毫克(18％理论值)83％N-乙基-2-丙炔胺和17％甲苯的混合物，其立即进行反应。
                                               C5H9N(MW＝83.15g/mol)1H-NMR(CDCl3，250MHz)：δ＝1.12(t，3H，CH2CH3)；1.30(s br，NH)；2.20(t，1H，C≡CH)；2.74(q，2H，CH2CH3)；3.42(d，2H，NCH2C≡C)C2)1-(8-乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤
-78℃氩气下将5.43毫升(8.69毫摩尔)15％浓度丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到搅拌下的937毫克(9.35毫摩尔)步骤C1)的N-乙基-2-丙炔胺(85％浓度甲苯溶液)的30毫升四氢呋喃溶液中。在该温度搅拌混合物1小时并升温至室温，将2.05克(6.68毫摩尔)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤的12毫升四氢呋喃溶液缓慢加到该悬浮液(已变白)中。1小时后，用2N盐酸和5％浓度的碳酸氢钠中和混合物，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，减压除去溶剂。粗产物通过闪式色谱纯化，流动相为二氯甲烷/甲醇/饱和氨水＝9/1.5/0.02混合物。产率：2.35克(90％)；油
将仍含有二氯甲烷的1.3克产物溶于丙酮和水的混合物中，然后在旋转蒸发器中及高真空下再除去溶剂。得到1.3克粘稠的不含溶剂的油。C20H31N5O3(MW＝389.56g/mol)Mass spectrum：390.2(100％，M+H)；372.2(28％)；209.1(47％)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.85(t，3H，N7(CH2)2CH3)；0.98(t，3H，NCH2CH3)；1.30-1.65(m，6H，CH2)；1.30(s，3H，C(OH)CH3)；1.79(sex，2H，N7CH2CH2CH3)；2.56(q，2H，NCH2CH3)；3.30(s，2H，NCH2C≡C)；3.44(s，3H，N3CH3)；3.77-3.95(m，2H，N1CH2)；4.21(t，2H，N7CH2)；5.07(s，1H，OH)；8.10(s，1H，N＝CH)实施例24：1-(8-乙基丙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤(通过方法E)
将实施例23的650毫克(1.67毫摩尔)1-(8-乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤溶于30毫升乙醇。冷却至-78℃后，加入602微升(8.34毫摩尔)丙醛，升温至0℃后，加入105毫克(1.67毫摩尔)氰硼化钠。为了完成反应，2小时后加入一小铲氰硼化钠，3小时后再加入602微升(8.34毫摩尔)丙醛和105毫克(1.67毫摩尔)氰硼化钠。完成反应后，在减压下的旋转蒸发器中浓缩反应混合物，将碳酸氢钠溶液加到残余物中，水相用二氯甲烷萃取物，合并的萃取物用硫酸镁干燥，滤除干燥剂，在减压下的旋转蒸发器中浓缩滤液。粗产物通过闪式色谱纯化，流动相为二氯甲烷/甲醇/饱和氨水＝19/1/0.02混合物。产率：503毫克(70％)；油C23H37N5O3(MW＝431.65g/mol)；mass spectrum：432.4(100％，M+H)；414.3(44％)；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.75-0.88(2t，6H，N(CH2)2CH3，N7(CH2)2CH3)；0.94(t，3H，NCH2CH3)；1.30-1.68(m，8H，CH2)；1.30(s，3H，C(OH)CH3)；1.79(sex，2H，N7CH2-CH2CH3)；2.24-2.45(m，4H，NCH2CH2CH3，NCH2CH3)；3.32(s，2H，NCH2C≡C)；3.43(s，3H，N3CH3)；3.76-3.95(m，2H，N1CH2)；4.21(t，2H，N7CH2)；5.06(s，1H，OH)；8.10(s，1H，N＝CH)
表1通式I化合物
Figure C9711293000522
Figure C9711293000531
Figure C9711293000551
Figure C9711293000561
Figure C9711293000571
Figure C9711293000581
Figure C9711293000601
Figure C9711293000611
Figure C9711293000621
Figure C9711293000631
Figure C9711293000651
Figure C9711293000681
Figure C9711293000691
Figure C9711293000701
Figure C9711293000711
Figure C9711293000721
m.p.表示熔点
hygr.表示吸湿
表2通式IX化合物 药理实验和结果
可以在临床相关的动物实验性适当模型中证明通式I化合物明显的神经保护作用，包括黄嘌呤衍生物propentofylline(3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黄嘌呤)作为研究的对照产品。实验结果表明，本发明化合物明显优于对照产品，因此具有更好的治疗和预防脑血管疾病的治疗潜能。
1.在沙土鼠短暂性缺血模型中的神经保护作用
将30只体重在60和70克之间的雄性蒙古沙土鼠随机分成两组，每组15只，进行该实验(按照German Animal Protection Act进行)。第一组动物在缺血期后30分钟通过腹膜内注射给予特定测试物，作为对照的第二组动物只接受相同量的相关赋形剂。
为了制造暂时性前脑缺血，用氟烷麻醉动物并仰卧固定在加热后的手术台上，仔细暴露两侧的颈动脉，用小动脉瘤夹闭合3分钟(J.Cereb.BloodFlow Metab.1987，7/1：74-81)。3分钟缺血期7天后，用氟烷麻醉动物，断头处死，迅速并小心除去大脑，先浸渍固定在Carnoy s溶液(乙醇/氯仿/乙酸6∶3∶1)中，然后包埋到石蜡中，接着从海马制备4至6微米厚度的冠段(在大约前囟水平)，并用苏木紫和曙红染色。然后，在盲目实验中，用半定量组织病理数值(0＝无；1＝轻微；2＝中度；3＝严重；4＝完全坏死)在光学显微镜下测定海马CA1区域的锥体细胞的噬酸性坏死程度。用于评价神经保护作用的数量是与未处理对照组相比，产物组平均组织病理数值的百分数变化。实验结果如表3所示。
表3：  对蒙古沙土鼠缺血神经细胞损伤的抑制作用
实施例化合物     剂量mg/kg     神经CA1海马损伤的抑制％
    1     10     31
    1     5     19
    2     10     49
    3     10     30
    4     10     45
    4     5     39
    6     10     30
    13     10     36
    14     10     48
    18     10     38
    21     10     38
    25     10     54
    32     10     48
    41     10     42
    44     10     39
    52     10     31
    62     10     22
    63     10     50
    77     10     39
    87     10     39
    94     10     25
    97     10     34
    107     10     30
    110     10     32
    111     10     34
    112     10     21
    124     10     31
    126     10     36
    129     10     45
    137     10     38
 Propentofylline(对照)     10     19
也可在如下所述的实验方案中证明本发明通式I化合物的意外好的神经保护活性，只是该方法包括更细致的方法技术。2.对大鼠永久病灶脑缺血模型的神经症状的抑制作用
实验动物是成年雄性Sprague-Dawley大鼠，体重300至400克，通过永久闭合中脑动脉(MCA)实验室制备病灶脑梗塞(J.Cereb.Blood FlowMetab.1981，1：53-60)。
外科准备需要20至30分钟，用含有1至1.2％卤代烷(halothane)的一氧化氮(并通过防毒面罩自主呼吸与吸入的空气混合)麻醉下进行。右股动脉和静脉(为了测量血压)插管，取血样，然后给予测试物后，通过外科显微镜放大闭合左MCA，经颞下在不除去颧弓和颞肌肉的情况下通过电凝法随后分离血管，手术过程通过连续记录平均动脉压(通过电力机械压力传感器-Model 7E Polygraph；Grass，USA)监测。手术后，使动物从麻醉状态苏醒，用恒温加热布(Homeothermic Blanket System；Harvard Apparatus，UK)使体温维持在约37℃的正常范围。
闭合血管15分钟后，产品组(n＝8)动物接受测试物，其以腹膜内浓缩丸形式注射给予，初始剂量是10mg/kg，用特定的不旋转螺丝扣体系(Harvard Apparatus，UK)经静脉导管24小时连续输注0.1mg/kg/min继续处理；未处理对照组(n＝7)的动物以相同途径仅接受载体(生理盐水)。闭合血管15分钟前以及即后，开始连续输注测试物或载体不久检测动脉血气体和pH(178 pH/血液气体分析仪；Corning，USA)以及血细胞比容及血糖水平以探测生理不规则度；然后除去动脉插管。此外，从开始连续输注后10分钟手术开始到实验结束前数分钟测量两侧颞肌的温度(Therm 2250-1；Anlborn MeB-und Regeltechnik，FRG)和直肠体温。血管闭合24小时后，停止连续输注，用Bederson等的四点症状数值确定由于局部缺血引起的神经缺失程度(Stroke 1986，17：422-476)，以下为评价标准：
0＝没有神经缺失迹象；
1＝前肢弯曲；
2＝对侧推降低抵制，但没有绕圈；
3＝与2相同症状，但是绕圈。
为了生物统计学分析实验数据，用学生t检测比较产物和对照组中神经数值的频率分布(显著水平p＜0.5)。其中，与未处理对照动物(2.3±0.5；平均±SD)相比，实施例1化合物对神经缺失(1.1±0.4；平均±SD)引起显著降低(p＜0.01)，相应于改善了52％神经状态而没有副作用(研究的生理参数)。3.对大鼠永久病灶脑缺血模型的神经保护作用
本实验基本上类似于实验2所述的方法。产品组合和对照组每组包含6只动物。但是省去了对清醒动物的复杂连续静脉内输注，完全通过腹膜内给予测试物，具体讲，外科MCA闭合后以15分钟、3及6小时的间隔三次给药10mg/ml。实验进行24小时后，麻醉下断头处死动物，迅速并小心摘除大脑并在-10℃冷冻10分钟，然后将前脑切成8个确定平面的冠部分，通过甲苯染色技术染色。然后，在盲目实验中，将未被染色的冠部分梗塞区转化到图表上并通过求积法测量，通过面积积分确定局部缺血引起的左脑半球梗塞体积(Neurosci.Lett.1992，147：41-44)。用学生t检测评价未处理对照组和产品组之间的显著差异(＜0.05)。
将本发明化合物直接与propentofylline(制备实施例1产物)比较(腹膜内给予3×10mg/kg，相当于3×22μmo1/kg后)得到统计学显著性差异(p＜0.05)，与未处理对照组(222±43ul；平均±SD)相比减少了56％梗塞体积(99±17μ1，平均±SD)，而同样给予3×10mg/kg(相当于3×33umol/kg)对照产品propentofylline则降低43％(127±28ul；平均±SD)。4.对小鼠永久病灶脑缺血模型的神经保护作用
在本实验设计中，作为代表梗塞体积的可靠测量方法，研究了通式化合物与参考物propentofylline相比，在右MCA永久闭合后对脑皮质表面的坏死损伤中的作用(J.Pharmacol.Methods 1992，27：27-32)。
实验动物是雄性Swiss CD1小鼠，体重在33和40克之间，通过类似于实验2在水合氯醛麻醉下(400mg/kg腹膜内)外科手术闭合右MCA。四只小鼠进行假手术，其中MCA以相同方式暴露但没有被闭合；这些动物组成对照组以定量手术过程中对神经细胞的损伤。由于麻醉和局部缺血都可诱导低温(其可导致梗塞面积的降低，Brain Res.1992，587：66-72)，因此用卤素加热灯在手术操作过程中时颞肌保持在约37℃的正常范围，通过适当调节环境温度保持实验过程中的体温。闭合MCA后5分钟、3和6小时，将溶于蒸馏水的特定测试物通过腹膜内注射(10mg/kg)给予产品组动物(n＝12)，安慰剂组动物(n＝12)仅接受载体，对照组小鼠(n＝4)既不接受产品也不接受载体。血管闭合24小时后，在异氟烷麻醉下断头处死动物，摘除大脑，在30至40分钟内于37℃用2％浓度的2，3，5-三苯基四唑化氯(TTC)溶液染色。然后从右半球分离大脑皮质，通过成像分析(BIOCOM)测定梗塞区(其通过TTC不能染色)。用Kruskal-Wallis andMann-Whitney非参数检测对实验结果进行统计学分析。结果表明，在假手术的对照组小鼠皮质中基本上没有发生坏死，而安慰剂组中用载体处理的动物表现出明显的神经损伤(源于病灶局部缺血)，梗塞区为31.3±1.7mm2(平均±SD；p＝0.0002)。
用实施例1化合物可显著降低(38％)该损伤至19.3±1.5mm2(平均±SD；p＝0.0001)，用propentofylline作为对照产品时只降低(20％)至25.2±2.1mm2(平均±SD；p＝0.0153)。由于两个产品组的差异也是统计学显著性的(p＜0.05)，证明本发明化合物比对照组产品具有更好的神经保护作用。

Claims (14)

1.立体异构纯形式或立体异构混合物的通式I化合物，
Figure C9711293000021
其中1)R1和R3是通式1a或1b的炔醇残基，
Figure C9711293000022
R2是a)直链或支链(C1-C5)-烷基，
    b)(C3-C6)-环烷基或
    c)(C4-C8)-环烷基烷基，
R4是氢原子或(C1-C3)-烷基，
R5、R6和R7是互相独立的，
    a)氢原子，
    b)(C1-C6)-烷基，
    c)(C3-C6)-环烷基，
    d)(C4-C8)-环烷基烷基，
    e)Ar-(C1-C2)-烷基或
    f)三-(C1-C4)-烷基甲硅烷基，或者
R5和R6与连接其的氮原子一起形成一个4-到7-元饱和环，该环未取代或者被(C1-C4)-烷基取代1到4次，或
R5和R6与连接其的氮原子形成一个4-到7-元饱和环，其中一个环-CH2-基团被选自O、S、SO、SO2和NR13的一基团取代，R13是氢原子、(C1-C3)-烷基羰基或(C1-C4)-烷基，和该环未取代或用(C1-C4)-烷基取代1到4次，A是非支链或支链(C1-C6)-亚烷基，和Z-是生理学上可接受的无机或有机酸的阴离子，或2)R1或R3是通式1a或1b的炔醇残基，R3或R1的其它基团为a)氢原子或b)R8，其中R8是直链或支链(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基或(C4-C8)-环烷基烷基，R2、R4、R5、R6、R7、A和Z-如1)所定义。
2.权利要求1的通式I化合物，其中R1或R3两个基团中只有一个是通式1a或1b的炔醇残基，而另一个基团是氢原子或R8。
3.权利要求1或2的通式I化合物，其中R1是通式1a或1b的炔醇残基，并且R3是氢原子或R8。
4.权利要求1或2的通式I化合物，其中R1是1a或1b的炔醇残基，R2是直链(C1-C4)-烷基、环丙基或环丙基甲基，R3是a)氢原子或b)R8
其中R8是直链或支链(C1-C6)-烷基、环丙基或环丙基甲基，R4是氢原子、甲基或乙基，R5、R6和R7是彼此互相独立的氢原子、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丙基甲基或苄基，或R5、R6与连接其的氮原子一起形成选自吗啉、4-(C1-C3)-烷基羰基哌嗪、4-(C1-C2)-烷基哌嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷和硫吗啉的5-到6-元饱和环，A是非支链(C1-C5)-亚烷基，和Z-是生理学上可接受的无机或有机酸的阴离子。
5.权利要求1或2的通式I化合物，其中R1是1a或1b的炔醇残基，R2是(C1-C4)-烷基，R3是直链(C2-C4)-烷基或环丙基，R4是氢原子或甲基，R5、R6和R7是彼此互相独立的氢原子、(C1-C4)-烷基或苄基，或R5、R6与连接其的氮原子一起形成吗啉、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌嗪或4-乙酰哌嗪环，A是非支链(C2-C4)-亚烷基，和Z-是生理学上可接受的无机或有机酸的阴离子。
6.权利要求1或2的通式I化合物，其是1-(8-二乙基氨基-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-，1-(5-羟基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基-，3-丁基-1-(5-羟基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-，1-(5-二乙基氨基-2-羟基-2-甲基-3-戊炔基)-3-丙基-，1-(6-二甲基氨基-3-羟基-3-甲基-4-己炔基)-3-乙基-，1-(7-二乙基氨基-4-羟基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-，1-[8-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-5-羟基-5-甲基-6-辛炔基]-3-甲基-7-丙基黄嘌呤及其生理学可接受的酸加成盐或碘化N，N-二乙基-N-[4-羟基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-1-黄嘌呤基)-2-辛炔基]-N-甲基铵。
7.一种制备权利要求1至6任一权利要求通式I化合物的方法，该方法包括，在方法A中，将通式II的3-烷基黄嘌呤或通式II化合物的盐
Figure C9711293000051
其中R2如通式I所定义，在没有缩合剂或在碱性缩合剂存在下与通式III化合物反应，其中X是氯、溴、碘或者磺酸酯或磷酸酯残基，A、R4、R5和R6如通式I定义，得到通式Ic化合物
Figure C9711293000053
其中通式Ia的炔醇残基取代了R3，氢原子取代了通式I的R1，然后在没有缩合剂或在碱性缩合剂存在下将通式Ic化合物或通式Ic化合物的盐或者再与通式III化合物烷基化得通式Id化合物其中通式Ia两个相同或不同的炔醇残基取代了通式I的R1和R3，或者与通式IV化合物R8-X   (IV)其中R8如通式I定义，X如通式III定义，烷基化而得通式Ie化合物其中R8取代了R1，通式Ia的炔醇残基取代了通式I的R3，或者将通式V的1，3-二烷基黄嘌呤或通式V化合物的盐
Figure C9711293000062
其中R2和R8如通式I定义，在没有缩合剂或在碱性缩合剂存在下与通式III化合物反应而得通式Ie化合物，或者将通式VI的3，7-二烷基黄嘌呤或通式VI化合物的盐
Figure C9711293000071
其中R2和R8如通式I定义，在没有缩合剂或在碱性缩合剂存在下与通式III化合物反应而得通式If化合物
Figure C9711293000072
其中通式Ia的炔醇残基取代了R1，R8取代了通式I的R3；或者在方法B中，将通式II、V或VI化合物类似于方法A与通式VIII化合物烷基化
Figure C9711293000073
其中A和R4如通式I定义，X如通式III定义，得到通式IX化合物
Figure C9711293000074
其中R9和R10是通式IXa的两个相同或不同基团，
Figure C9711293000081
或者R9或R10是通式IXa中的一个基团，而另一个R10或R9是氢或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定义，然后将通式IX化合物在Mannich反应条件下与甲醛及通式X胺
Figure C9711293000082
其中R5和R6如通式I定义，在末端乙炔基上氨基甲基化为通式Ic、Id、Ie或If化合物；或者在方法C中，将通式XI的1，3-或3，7-二-或1，3，7-三取代的黄嘌呤
Figure C9711293000083
其中R11和R12是通式XIa的两个相同或不同基团，
Figure C9711293000084
或者R11或R12是通式XIa中的一个基团，而另一个R12或R11是氢或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定义，与通式XII有机金属化合物反应其中R5和R6如通式I定义，M是碱金属、碱土金属或者重金属，将羰基还原炔基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物
Figure C9711293000091
其中通式Ia的炔醇残基取代了R1，氢原子取代了通式I的R3；或者在方法D中，将其中R11和/或R12为通式XIa的基团的通式XI黄嘌呤与通式XIII的乙炔化物进行Nef型反应
                  HC≡C-M              (XIII)其中M如通式XII定义，或者与末端保护的通式XIV乙炔化物反应
                  Ra-C≡C-M           (XIV)其中M如通式XII定义，Ra是随后易于消除的离去基团，将羰基乙炔化而得通式IX化合物，其中R9和/或R10是通式IXa的基团，然后将所得化合物IX通过Mannich反应与甲醛和通式X胺按照类似方法B氨基甲基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物；或者在方法E中，将方法A至D制备而得的通式Ic、Id、Ie或If化合物或者方法C或D制备而得的通式Ig化合物，其中R5和/或R6为氢原子，与(C1-C6)烷烃、(C3-C6)环烷烃、(C4-C8)环烷基烷烃或Ar-(C1-C2)烷烃的羰基衍生物(醛或酮)进行一次或两次还原烷基化；或者在方法F中，用生理学可接受的无机酸或有机酸HZ将方法A至E制备的化合物转化为通式I的酸加成盐，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇残基，其中R7是氢原子，R2如通式I定义；或者在方法G中，用通式VII烷化剂R7-Z    (VII)其中R7除氢以外如通式I所定义，Z如通式III中对X的定义，将方法A至E制备的化合物转化为通式I的季铵盐，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇残基，R2如通式I定义；或者在方法H中，将方法A至G中制备的化合物通过色谱法或分级结晶法分离成纯立体异构体。
8.一种药物，含有权利要求1至6任一权利要求或按照权利要求7制备的至少一种治疗有效量的立体异构纯或立体异构混合物的通式I化合物。
9.权利要求8的药物，另外含有有效量的至少一种以下活性物质：纤维蛋白溶酶、钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节甙酯、磷脂酶、环氧化酶和脂氧化酶抑制剂、PAF(血小板活化因子)、血栓烷和白三烯拮抗剂、氧自由基清除剂、重金属螯合剂、抗水肿活性物质、抗凝剂、血小板聚集抑制剂、5-羟色胺1A激动剂、腺苷调节剂或神经营养生长因子及其释放激活剂。
10.权利要求1至6任一权利要求或按照权利要求7制备的通式I化合物在制备用于治疗或预防脑血管疾病药物中的用途。
11.权利要求10的用途，用于治疗和预防中风、短暂性局部缺血性发作、多发梗塞性痴呆、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓损伤和由于头部受伤导致的大脑创伤。
12.权利要求10的用途，用于治疗和预防心搏停止、窒息、新生儿窒息、复苏或在脑部主要动脉区的血管外科手术后的神经元损伤。
13.权利要求10至12任一权利要求的用途，用于脑血管疾病的首要防止、紧急处理以及二级预防措施。
14.权利要求10至12任一权利要求的用途，用于非肠道、口服、直肠或透皮给药。
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