JPH1059968A - 末端アミノ化アルキノール側鎖を有するキサンチン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な末端アミノ化アルキノール側鎖を有す
るキサンチン化合物の提供。 【解決手段】 この化合物は、次の式 【化１】 〔式中、基Ｒ¹およびＲ³の一方は下記式ＩａまたはＩｂ 【化２】 のアルキノール基である〕で表される。この化合物は、
神経保護作用を有する薬剤の製造のために適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はキサンチン骨格の１位または７位
にアルキノール側鎖少なくとも１個を有する新規なキサ
ンチン誘導体、その調製方法、および、特に虚血により
生じた損傷およびそれに続く神経細胞（ニューロン）の
壊死性崩壊により特徴づけられる脳血管疾患の治療およ
び／または予防のための薬剤における活性物質としての
その使用に関する。

【０００２】虚血後のニューロン細胞死およびそれによ
り誘発される致命的な機能障害、並びにそれに相応する
重篤な神経精神症状は多数の脳血管疾患で共通した臨床
像である。これらには例えば、卒中、一過性虚血性発作
（ＴＩＡ）、多発梗塞性痴呆、血管性および変性性（ア
ルツハイマー）要素の混合型の痴呆、脊髄損傷、頭部傷
害の結果としての脳外傷、および、心臓発作、（新生
児）仮死および蘇生、脳に流入する主要動脈領域の血管
手術（例えばバイパス手術）の後のニューロン損傷が包
含される。

【０００３】臨床現場では、卒中が大部分を占め、脳血
管障害、脳卒中、大脳卒中または卒中性発作とも呼ばれ
ている。これは全死亡例の約１５％の基本的原因であり
(Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch〔Clinical Dic
tionary〕Walter de Gruyter-Verlag, 255版, 1986, 10
5ページ）、このため死亡原因の統計では心臓病および
ガンに次いで第３位となっている(Pharmazeutische Zei
tung 1994, 139／31；2482〜2483）。男女とも同等に罹
患し、６０年で劇的に罹患率が増大している。現在の発
症率は全世界で約０.８％であり、特に先進工業国では
平均寿命の持続的延長のため上昇を続けている。

【０００４】卒中で死亡しなかった場合に、後遺症とし
て難治性の損傷、例えば麻痺、言語障害および／または
痙攣が残ることが通常であり、このため親族にとっても
負担の大きい患者の集中治療の継続や介護サービスのた
めの多額の費用が必要となる。即ち、米国のみにおける
脳卒中患者の治療と予後管理のための費用は、現在年間
２００億ドルと推定されている。更に、脳卒中で死亡を
免れた患者全員の約１０％がその後の１年間に別の脳血
管障害を起こしており、その予後はかなり悪化してい
る。

【０００５】従って、急性の死亡率を低下させるととも
に神経学的障害の範囲および再発率を低下させ、これに
より卒中後の生活の質を明らかに向上させるような効果
的な薬物療法を開発し、臨床的に確立することは、薬学
研究に対し、社会的および医学的な重要性を有する大き
な課題となっている。

【０００６】卒中の原因は常に脳の局所的な酸素欠乏を
伴う循環障害である。兆候および症状の特徴は、昏睡に
至る意識障害、高頻度の痙攣性半身不随、種々の中枢運
動および感覚障害の症状、および局所的または全身性の
痙攣である。基礎疾患としての高血圧、アテローム性動
脈硬化症または頭蓋内動脈瘤の結果としての主に腺状レ
ンズ状動脈の動脈破壊後の高い死亡率（初期の出血性障
害；症例の約１５％；大量出血の場合が多い）を伴う大
脳出血または脳出血と、特に常に心臓原発の低血圧の結
果としての機能的虚血、または、内頸動脈、中央大脳動
脈および椎骨動脈に主に位置する頭蓋外および／または
頭蓋内の動脈の領域におけるアテローム性動脈硬化、血
栓および塞栓が原発である、狭窄形成または遮断形成の
血管過程に起因する主に進行または難治性の虚血により
生じた軟化（壊死）の虚血病巣の形成を示す大脳梗塞ま
たは脳軟化症（初期の非出血性障害；症例の約８５％）
との間には、病因学的な区別をする必要がある。希で緩
やかに発症する脳軟化症の症状は「進行性卒中」と称さ
れる。

【０００７】脳血管障害の危険を示す一次的兆候は神経
学的不全の一次的症状を伴う２〜１５分間継続する頻繁
に再発する一過性の虚血性発作と考えられ、これは狭窄
または微小塞栓により生じる一過性の局所的血流障害が
原発であり数分〜最長２４時間以内に緩解し、完全に回
復する。従って、このような虚血性発作の効果的な治療
は、卒中の予防のために極めて重要である。

【０００８】脳虚血の発症をもたらす疫学的に確認され
た危険因子は、例えば、動脈高血圧、高脂血症、高尿酸
血症、真正糖尿病、レオロジー性血液障害、心疾患およ
びホルモン避妊薬の服用である(Pschyrembel, Klinisch
es Woerterbuch〔Chemical Dictionary〕, Walter de G
ruter-Verlag, 255版, 1986, 1840ページ)。

【０００９】脳血管疾患のために現在適用されている治
療法は、脳虚血に対して直接的な作用を示さない手段に
限定されている(Schweiz, Med, Wochenscher, 1994, 12
4／45：2005-2012)。治療の唯一の目標は虚血病巣の辺
縁にある未損傷領域の灌流を適切に維持することによ
り、最良でも脳組織の進行的梗塞を制限することであ
る。適応症が正しい場合には、血管壁内遮断除去または
頭蓋内外バイパスによる血管狭窄のブリッジ形成のよう
な血管外科処置が主な役割を果たしているが、手術の危
険性も比較的高い。特に、現在使用できる医療処置は根
本的治療を行うものではなく、むしろ兆候や症状を除去
することのみを目標としている。これには、ジギタリス
グリコシドや抗不整脈剤の投与による適切な心機能の一
次的回復、血圧の調節、主に電解質とグルコースのバラ
ンスにおける代謝障害の除去、およびアセチルサリチル
酸またはヘパリンを用いた抗血栓療法による別の血栓病
巣形成の防止が含まれるが、ビタミンＫ拮抗剤型の抗凝
固剤（クマリン）は出血の危険性が高まるため禁忌であ
る。更に、予め知られている危険因子の排除も治療上重
要であると考えられている。

【００１０】即ち、脳虚血の応急的な薬物療法では臨床
上の問題はなお未解決となる(Ann.Radiol, 1994, 37／1
-2, 132-135)。これはまた今日まで実施された主要な臨
床試験の全てを厳密に分析して最近発表された結論であ
り(Lancet 1992, 339／8792：537-539)、死亡率を低下
させることと、生存患者の神経学的後遺症を制限するこ
とは治療結果を評価するための同等の重要な基準である
ことが再度強調されている。

【００１１】従って医療担当者はより原因に着目した新
しい治療方法を求めている。このための確実な方法は、
急性脳虚血の進行過程の基礎に悪循環の形態で存在す
る、血管および細胞のレベルでの複雑な病理生理学的過
程により明らかにされる。現在の知見では、細胞虚血お
よび細胞死から生じるは発症経路の特徴は、多数の媒介
系の関与する生理学的および生化学的な過程のカスケー
ドであり、ここでは、まず高エネルギー化合物の供給と
消費が不十分になりエネルギー代謝の崩壊が起こり、次
いで、グルタメートおよびアスパルテートのような興奮
性神経伝達物質が過剰に放出される一方再吸収は限定的
であるか全く無くなり、その結果、細胞毒性の主要原因
である細胞内カルシウム濃度が病的に上昇するのであ
る。カルシウムホメオスタシスの致命的障害には細胞の
一体性を失わせる別の崩壊過程が伴う。これらには、特
に、膜関連ホスホリパーゼおよびアラキドン酸代謝の活
性化、並びに、遊離脂肪酸の形成とシクロオキシゲナー
ゼおよびリポキシゲナーゼ反応経路による炎症媒介物質
プロスタグラジンおよびロイコトリエンへのそれらの分
解、細胞膜を損傷させる可能性の高い攻撃的酸素フリー
ラジカルの生産、膜透過性の急激な上昇、血管誘発性細
胞毒性脳浮腫の発症と細胞固有の蛋白構造のカルシウム
イオン惹起による蛋白分解が含まれる。これらの機序の
全ては時間依存性であるため、虚血発生と細胞死との間
には約６時間ないし最大１２時間の潜伏期間があり、医
療処置が可能であるとすれば、この時間的枠内でのみ成
功の可能性がある(Rev. Med. Interne 1994, 15／5：35
0-356)。

【００１２】新しい根本的治療の試みは現在、急性の脳
虚血の進行過程を可能な限り速く遮断し、これにより虚
血後のニューロン細胞の損失を永久的に制御するため
の、特に病因反応カスケードへの介入に着目している。
現時点で、本質的に２つの方法がとられており(Stroke
1990, 21／8補遺、1：1-130-1-131)、１つは、動脈系の
早期の再開通を目的とした、ストレプトキナーゼ、ウロ
キナーゼまたは組み換え組織プラスミノーゲン活性化剤
ｒ−ｔＰＡのような腺溶物質を用いた血栓塞栓性および
アテローム血栓性の閉塞部の血栓溶解、もう１つは、虚
血条件下のニューロンの生存を目的とした細胞保護であ
る。

【００１３】特に薬理学的により、ただし場合により既
に臨床医により広く研究されてきた神経保護療法の原理
には、例えば、カルシウム拮抗剤（例えばニモジピン、
ニカルジピン、フルナリジンおよびレベモパミル）、Ｅ
ＡＡ（興奮性アミノ酸）拮抗剤（例えば競争的および非
競争的ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）お
よび非ＮＭＤＡ拮抗剤）またはガングリオシド（例えば
ＧＭ−１）を用いたニューロンカルシウム流入の抑制；
ホスホリパーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼの阻害剤またはＰＡＦ（血小板活性化因子）、
トロンボキサンおよびロイコトリエンの拮抗剤を用い
た、アラキドン酸カスケードの遮断と有害な代謝産物の
排除；酸素フリーラジカル捕獲剤（例えば、スーパーオ
キシドジスムターゼ、カタラーゼ、αトコフェロール、
アスコルビン酸、Ginkgo葉、アロプリノール、チリラザ
ドおよびメラトニン）または重金属キレート形成剤（例
えばデフェロキサミン）を用いた細胞膜を損傷する脂質
の過酸化の抑制；抗浮腫活性物質（例えばコルチコステ
ロイド）を用いた浮腫拡張の制限；抗凝固剤（例えばヘ
パリン）および血小板凝集抑制剤（例えばＡＳＡ、チク
ロピジン、プロスタサイクリンおよびより安定なその合
成誘導体）を用いた血栓傾向の低下；および、セロトニ
ン１Ａ作動薬（例えばウラピジルおよびイプサピロ
ン）、アデノシン調節剤（例えばプロペントフィリンお
よびビンポセチン）または神経栄養性生育因子（例えば
変換生育因子ＴＧＦ−β１および脳由来神経栄養因子）
およびその放出活性化剤を用いた内因性保護因子の支援
（Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 19
93, 17／１：21-70；Clin, Neuropharmacol. 1990, 13
補遺3：S9-S25)が含まれる。このうち最も成功の可能性
が大きいのは、当然ながら、相互増幅媒介系の複雑なネ
ットワークを有する病因反応カスケードの多元的な介入
（Drugs 1988, 35／4：468-476)であり、これは種々な
選択的作用を示す薬剤を組合わせるか、または、より有
利には、薬理作用スペクトルがもっとも広いと考えられ
る単一の薬剤により行う。

【００１４】既に記載したプロペントフィリン（３−メ
チル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサ
ンチン）の他に、程度の差はあるが、薬理学者により、
そして大部分は臨床医によっても他のキサンチン、例え
ば、メチルキサンチンテオフィリン（１,３−ジメチル
キサンチン）、テオブロミン（３,７−ジメチルキサン
チン）およびカフェイン（１,３,７−トリメチルイサン
チン）のような自然界に広く存在するもの、および、合
成の１,３,７−トリアルキル誘導体ペントキシフィリン
（３,７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサ
ンチン；Drugs & Aging 1995, 7／6：480-503)およびデ
ンブフィリン（１,３−ジブチル−７−（２−オキソプ
ロピル）キサンチン）のような急性虚血発作の予防と治
療における治療上の利益が現在まで明らかになっていな
いものが研究されている。一方、天然のメチルキサンチ
ンは実際は臨床状況を悪化させる(Schweiz. Rundsch. M
ed. Prax. 1989, 78／23：663-666)ため、禁忌とされて
いる。ただし、薬品の治療上の価値を高い信頼性で評価
するためには十分な人数の患者による更にコントロール
された臨床試験を実施することが必要であるものの(J.
Cereb. Blood. Flow Metab. 1993, 13／3：526-530）、
プロペントフィリンのみはその薬理作用の他にない特徴
により例外的に特定の地位を占めていると考えられる
（Gen. Pharmac. 1994, 25／6：1053-1058；Drug. Dev.
Res. 1993，28／3：438-444）。

【００１５】今回意外にもキサンチン骨格の１位および
／または７位に末端アミノ官能基を有するアルキノール
側鎖を導入することにより、臨床的に関連のある実験モ
デルにおいてプロペントフィリンよりも明らかに優れ、
このため脳血管疾患の予防と治療のために更に有用であ
ると考えられるような化合物が得られた。

【００１６】即ち、本発明は、下記式Ｉ

【化２１】 〔式中、 １） Ｒ¹およびＲ³は下記式ＩａまたはＩｂ

【化２２】 のアルキノール基であり、Ｒ²は、ａ） 直鎖または分
枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、 ｂ） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルまたは ｃ） （Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキル、であ
り、Ｒ⁴は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであ
り、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立して、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、 ｄ） （Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキル、 ｅ） Ａｒ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、または ｆ） トリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルシリル、である
か、またはＲ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって、未置換であるか（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
で１〜４回置換されている４〜７員の飽和環を形成する
か、またはＲ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって、環−ＣＨ₂−基の１つがＯ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ₂およびＮＲ¹³よりなる群から選択される基で置き
換えられているような４〜７員の飽和環を形成し、Ｒ¹³
は水素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルカルボニルまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、そして環は未置換であ
るか、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルで１〜４回置換されてお
り、Ａは未分枝鎖または分枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
レンであり、そしてＺ^-は生理学的に許容しうる無機ま
たは有機の酸のアニオンであるか、または ２） Ｒ¹またはＲ³が式ＩａまたはＩｂのアルキノール
基であり、そしてもう一方の基Ｒ³またはＲ¹が、 ａ） 水素原子、または ｂ） Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸は直鎖または分枝鎖の（Ｃ
₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルま
たは（Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキルであり、そ
してＲ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ＡおよびＺ^-は１）と同
様に定義される〕の新しいキサンチン化合物に関する。

【００１７】好ましい式Ｉの化合物は、２つの基Ｒ¹ま
たはＲ³のいずれか一方のみが式ＩａまたはＩｂのアル
キノール基であり、そして他方の基が水素原子またはＲ
⁸であるような化合物である。更に好ましい式Ｉの化合
物は、Ｒ¹が式ＩａまたはＩｂのアルキノール基であり
そしてＲ³が水素原子またはＲ⁸であるような化合物であ
る。

【００１８】更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹が式Ｉ
ａまたはＩｂのアルキノール基であり、Ｒ²が直鎖の
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ³がａ）水素原子、または
ｂ）Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸は直鎖または分枝鎖の（Ｃ₁
〜Ｃ₆）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロ
ピルメチルであり、Ｒ⁴は水素原子、メチルまたはエチル
であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立して、水素原
子、（Ｃ₁〜Ｃ⁴）−アルキル、シクロプロピル、シクロ
プロピルメチルまたはベンジルであるか、または、Ｒ⁵
とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、モルホリン、４−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルカルボニ
ルピペラジン、４−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルピペラジ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンおよびチオモ
ルホリンよりなる群から選択される５〜６員の飽和環を
形成し、Ａは未分枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキレンであ
り、そして、Ｚ^-は生理学的に許容しうる無機または有
機の酸のアニオンであるような化合物である。

【００１９】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹が式Ｉ
ａまたはＩｂのアルキノール基であり、Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ
₄）−アルキルであり、Ｒ³が直鎖の（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
キルまたはシクロプロピルであり、Ｒ⁴が水素原子また
はメチルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立して
水素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたはベンジルであ
るか、またはＲ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジ
ン、４−メチルピペラジンまたは４−アセチルピペラジ
ン環を形成し、Ａは未分枝鎖の（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレ
ンであり、そしてＺ^-は生理学的に許容しうる無機また
は有機の酸のアニオンであるような化合物である。

【００２０】特に好ましい化合物は、１−（８−ジエチ
ルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチル−６−オクチニ
ル）−３−メチル−、１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−８−ピロリジノ−６−オクチニル）−３−メチル
−、３−ブチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−
８−ピペリジノ−６−オクチニル）−、１−（５−ジエ
チルアミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ペンチ
ニル）−３−プロピル−、１−（６−ジメチルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−３−
エチル−、１−（７−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシ
−４−メチル−５−ヘプチニル）−３−エチル−、１−
〔８−（４−アセチルピペラジノ）−５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−オクチニル〕−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチンおよびその生理学的に許容しうる酸付加
塩またはヨウ化Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−〔４−ヒドロキ
シ−４−メチル−８−（３−メチル−７−プロピル−１
−キサンチニル）−２−オクチニル〕−Ｎ−メチルアン
モニウムである。

【００２１】“（Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキ
ル”という用語は、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルによ
り置換されているアルキル基を指し、全ての炭素原子の
総数が８以下となるものである。これらには、例えば、
シクロプロピルメチル〜−フェニル、シクロブチルメチ
ル〜−ブチル、シクロペンチルメチル〜−プロピルおよ
びシクロヘキシルメチルおよび−エチル基が包含され
る。“Ａｒ”はベンゼンまたはナフタレンから誘導され
る基を指す。構造要素−ＮＲ⁵Ｒ⁶の適当な４〜７員の飽
和環は、例えば、４−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルピペラジ
ン、アゼチジン、２,５−ジメチルピロリジン、２,６−
ジメチルピペリジン、モルホリン、パーヒドロアゼピン
（アゼパン）、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、チオモルホリ
ンおよびそのスルホキシドまたはスルホンである。

【００２２】式Ｉｂの構造要素を有する式Ｉの生理学的
に許容しうる酸付加塩および第４アンモニウム塩を形成
するために適するものは、特に、ハロゲン化水素酸、例
えば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、
酒石酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、４−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
シクロヘキシルスルファミン酸またはそれらの特定のア
ニオンＺ^-である。

【００２３】本発明の式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩ
ｂのアルキノール基の第２または第３アルコール構造の
ため常時キラル中心を有し、このため、エナンチオマー
型として存在する。更に、アルキル基がＲ²および／ま
たはＲ⁵〜Ｒ⁸の位置で不斉分枝鎖を形成している場合、
そして／またはアルキレン基Ａが不斉分枝鎖を形成して
いる場合は、更に別の不斉炭素が存在し、このため式Ｉ
の化合物はジアステレオマー型で存在することになる。
従って本発明は全ての立体異性的に純粋な化合物のみな
らず、その混合物も包含するものとする。

【００２４】本発明は更に、式Ｉの化合物の調製方法に
も関する。工程Ａにおいて、下記式II

【化２３】 〔式中Ｒ²は式Ｉで定義した通りである〕の３−アルキ
ルキサンチンを縮合剤を用いることなく、または塩基性
縮合剤または式IIの化合物の塩の存在下、下記式III

【化２４】 〔式中Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素また
はヨウ素またはスルホン酸エステルまたはリン酸エステ
ルの基であり、そして、Ａ、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉ
の通り定義される〕の化合物と反応させて、式Ｉにおけ
るＲ³としてアルキノール基およびＲ¹として水素原子を
有するような下記式Ｉｃ

【化２５】 を形成し、そして、その後、式Ｉｃの化合物をアルキル
化する際に、縮合剤を用いることなく、または塩基性縮
合剤または式Ｉｃの化合物の塩の存在下、再度式IIIの
化合物を用いて式ＩにおけるＲ¹およびＲ³として式Ｉａ
の同じかまたは異なるアルキノール基を有する下記式Ｉ
ｄ

【化２６】 の化合物とするか、または下記式IV Ｒ⁸−Ｘ (IV) 〔式中Ｒ⁸は式Ｉの通り定義され、そして、Ｘは式IIIの
通り定義される〕の化合物を用いて、式ＩにおけるＲ¹
として基Ｒ⁸およびＲ³として式Ｉａのアルキノール基を
有するような下記式Ｉｅ

【化２７】 の化合物とするか、または式Ｖ

【化２８】 〔式中Ｒ²およびＲ⁸は式Ｉの通り定義される〕の１,３
−ジアルキルキサンチンを縮合剤を用いることなく、ま
たは塩基性縮合剤または式Ｖの化合物の塩の存在下、式
IIIの化合物と反応させて式Ｉｅの化合物とするか、ま
たは下記式VI

【化２９】 〔式中Ｒ²およびＲ⁸は式Ｉの通り定義される〕の３,７
−ジアルキルキサンチンを、縮合剤を用いることなく、
または塩基性縮合剤または式VIの化合物の塩の存在下、
式IIIの化合物と反応させて式ＩにおけるＲ¹として式Ｉ
ａのアルキノール基およびＲ³として基Ｒ⁸を有するよう
な下記式Ｉｆ

【化３０】 の化合物とする。

【００２５】工程Ｂにおいて、式II、ＶまたはVIの化合
物を工程Ａの場合と同様にして下記式VIII

【化３１】 〔式中ＡおよびＲ⁴は式Ｉの通り定義され、そしてＸは
式IIIの通り定義される〕の化合物を用いてアルキル化
することにより、下記式IX

【化３２】 〔式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は下記式IXａ

【化３３】 で表される２つとも同一の、または、異なる基である
か、またはＲ⁹またはＲ¹⁰の一方のみが式IXａの基であ
り、もう一方の基Ｒ¹⁰またはＲ⁹は水素原子またはＲ⁸で
あり、Ｒ²、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁸は式Ｉの通り定義され
る〕の化合物とし、そして、その後、式IXの化合物を、
Mannich反応条件下(ROEMPP Chemie Lexikon,第９版、第
４巻（1991)、2632ページ）、ホルムアルデヒドおよび
下記式Ｘ

【化３４】 〔式中Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉの通り定義される〕のアミン
を用いて末端エチニル基上でアミノメチル化することに
より式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物とする。

【００２６】工程Ｃにおいて、下記式XI

【化３５】 〔式中Ｒ¹¹およびＲ¹²は下記式XIａ

【化３６】 で表される２つとも同一の、または、異なる基である
か、またはＲ¹¹またはＲ¹²の一方のみが式XIａの基であ
り、もう一方の基Ｒ¹²またはＲ¹¹は水素原子またはＲ⁸
であり、Ｒ²、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁸は式Ｉの通り定義され
る〕の１,３−または３,７−ジ−または１,３,７−トリ
置換キサンチンを、下記式XII

【化３７】 〔式中Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉの通り定義され、そしてＭは
アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、または
特に、リチウム；アルカリ土類金属、例えばカルシウム
または、特に、マグネシウム、例えばグリニヤール化合
物（−Ｍｇ−ハライド）の形態のもの；または重金属、
例えばセリウム、銅または銀である〕の有機金属化合物
と反応させてカルボニル基の還元的アルキニル化を行い
ながら、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、または式Ｉにおけ
るＲ¹として式Ｉａのアルキノール基およびＲ³として水
素原子を有するような下記式Ｉｇ

【化３８】 の化合物とする。

【００２７】工程Ｄにおいて、Ｒ¹¹および／またはＲ¹²
が式XIａの基であるような式XIのキサンチンをNef型反
応（ROEMPP Chemie Lexikon, 第９版、第４巻（1991)、
２６５４ページ）において、下記式XIII ＨＣ≡Ｃ−Ｍ (XIII) 〔式中Ｍは式XIIの通り定義される〕のアセチリドと反
応されるか、または、下記式XIV Ｒ^a−Ｃ≡Ｃ−Ｍ (XIV) 〔式中Ｍは式XIIの通り定義され、そしてＲ^aは後に容易
に除去できる脱離基、例えば、フッ化物による触媒作用
で除去できるトリメチルシリル基（ＴＭＳ）である〕の
末端保護アセチリドと反応させて、カルボニル基のエチ
ニル化を行いながらＲ⁹および／またはＲ¹⁰が式IXａの
基であるような式IXの化合物とし、そしてその後、得ら
れた化合物IXを工程Ｂと同様にしてホルムアルデヒドお
よび式Ｘのアミンを用いたMannich反応によりアミノメ
チル化して式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合
物とする。

【００２８】工程Ｅにおいて、工程Ａ〜Ｄで調製した式
Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物または工程Ｃまた
はＤで調製した式Ｉｇの化合物、ただしＲ⁵および／ま
たはＲ⁶が各々水素原子であるものを、１回または２
回、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカン、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルカ
ン、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルキルアルカンまたはＡｒ−
（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルカンのオキソ誘導体（アルデヒドまた
はケトン）を用いて還元的にアルキル化する。

【００２９】工程Ｆにおいては、工程Ａ〜Ｅで調製した
化合物を生理学的に許容しうる無機または有機の酸ＨＺ
を用いてＲ¹および／またはＲ³が式Ｉｂのアルキノール
基であり、Ｒ⁷が水素原子であり、Ｒ²が式Ｉの通り定義
されるような式Ｉの酸付加塩に変換する。

【００３０】工程Ｇにおいて、工程Ａ〜Ｅで調製した化
合物を、下記式VII Ｒ⁷−Ｚ （VII） 〔式中Ｒ⁷は式Ｉの通り定義されるが水素ではなく、Ｚ
はＸに関して式IIIにおいて定義した通りである〕のア
ルキル化剤を用いてＲ¹および／またはＲ³が式Ｉｂのア
ルキノール基であり、そしてＲ²が式Ｉの通り定義され
るような式Ｉの第４アンモニウム塩に変換する。工程Ｈ
においては、工程Ａ〜Ｇで調製した化合物をクロマトグ
ラフィーまたは分別結晶により純粋な立体異性体に分画
する。

【００３１】工程Ａ〜Ｄにおける出発物質として使用す
る式II、Ｖ、VIまたはXIのキサンチン、式III、IV、VII
またはVIIIのアルキル化剤；式XII、XIIIまたはXIVの有
機金属化合物および式Ｘのアミンは知られたものである
か、または知られた方法で調製できる。即ち、塩基性置
換基を有する式IIIのアルキノールは例えば、式Ｈａｌ
−Ａ−ＣＯ−Ｒ⁴の立体障害を有さないハロアルデヒド
またはハロケトンを、カルボニル官能基の還元的アルキ
ル化を伴うビルドアップ反応において、標準的条件下、
好ましくはリチウムまたはハロマグネシウム（グリニヤ
ール）化合物の形態の式XIIの２−プロピニルアミン金
属化合物（Ｒ⁵Ｒ⁶Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−Ｍ）と反応させ
ることにより有機金属合成により得ることができる（工
程ＣおよびＤに関してより詳細に記載）。ハロアルデヒ
ドおよびハロケトンの式XIII（ＨＣ≡Ｃ−Ｍ）または式
XIV（Ｒ^a−Ｃ≡Ｃ−Ｍ）のアセチリドとの同様の反応に
より、XIVの保護基Ｒ^aの除去後、式VIIIのアルキノール
が得られる。

【００３２】式XIIの有機金属化合物のもととなる２−
プロピニルアミン（Ｒ⁵Ｒ⁶Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ）は、
２−プロピニルブロミドおよび式Ｘのアミンから、直接
ハロゲン／アミン交換により、または、文献記載の以下
のワンポット反応における中間体として形成された金属
アミドを介した間接的経路により、容易に合成すること
ができる(Tetrahedron 1992, 48／30：6231-6244)。

【化３９】

【００３３】モノおよびジ置換キサンチン誘導体IIまた
はＩｃ、Ｉｇ、Ｖ、VIおよびIXと対応する式III、IVま
たはVIIIの試薬との反応は、通常は、反応体に対して不
活性な分散媒体または溶媒中で行う。特に適するもの
は、両極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミドまたはジメチルスルホキシドであるが、ホルムア
ミド、アセトニトリル、アセトン、ブタノンまたはアル
コール例えばメタノール、エチレングリコールおよびそ
のモノおよびジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエーテル、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノールおよび種々のブ
タノール類；炭化水素類、例えばベンゼン、トルエンま
たはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメ
タンまたはクロロホルム；ピリジンおよびこれらの溶媒
の混合物またはこれらと水との混合物も使用できる。

【００３４】反応は塩基性縮合剤の存在下好都合に行う
ことができる。この目的のために適するものは、例え
ば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩、水素化物、アルコレートおよび有機塩基例えば
トリアルキルアミン、例えばトリエチル−またはトリブ
チルアミン、第４アンモニウムまたは、水酸化ホスホニ
ウム、および、連結した場合により置換されたアンモニ
ウムまたはホスホニウム基を有する交叉結合樹脂であ
る。しかしながら、キサンチン誘導体は別途調製された
その塩、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属また
は場合により置換されたアンモニウムまたはホスホニウ
ム塩の形態で直接用いることもできる。更に、キサンチ
ン化合物は、上記した無機の縮合剤の存在下、およびそ
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩の形態で、
相変換触媒、例えば、第３アミン、第４アンモニウムま
たはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを用いなが
ら、好ましくは２相系で、相変換触媒条件下、共に困難
なくアルキル化できる。適当な相変換触媒は、その大部
分が市販されているものであるが、特に、テトラ−（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルキル−およびメチルトリオクチルアンモ
ニウムおよび−ホスホニウム、メチル−、ミリスチル
−、フェニル−およびベンジル−トリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルキル−およびセチルトリメチルアンモニウムまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−およびベンジルトリフェニ
ルホスホニウム塩が挙げられ、より効果的であることが
解っている化合物は、原則として、より対称な構造のよ
り大きいカチオンを有するものである。このための反応
温度は、一般的に０℃〜各場合で用いられる反応媒体の
沸点、好ましくは、２０〜１３０℃であり、適切にはよ
り高い圧力下、または減圧か、しかし通常は常圧下であ
り、その場合、反応時間は１時間未満〜数時間となる。

【００３５】アルキノール側鎖に末端第１（Ｒ⁵および
Ｒ⁶がＨ）または第２（Ｒ⁵またはＲ⁶＝Ｈ）アミノ基を
有する式Ｉｃ〜Ｉｇの化合物から第２または第３アミン
への任意の還元的アルキル化は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルカ
ン、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルカン、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シク
ロアルキルアルカンまたはＡｒ（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルカンの
全て文献既知であるオキソ誘導体（アルデヒドまたはケ
トン）の１つとの反応により、適当な還元剤の存在下に
行う。オキソ化合物およびアミンから中間体として形成
されるアゾメチンは、例えば、ギ酸およびその誘導体で
還元されるが、リチウムアラネート、リチウムまたはナ
トリウムボラネート、特に、ナトリウムシアノボラネー
トのような金属水素化物複合体を用いた水素化が好まし
い。これは、反応体に対して不活性な分散媒体または溶
媒、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフラン；低級アルコール、好
ましくは、メタノールまたはエタノール；水またはこれ
らの混合物中、２０℃〜反応混合物の沸点の温度で好都
合に行うことができる。

【００３６】酸ＨＺを用いたキサンチンＩｃ〜Ｉｇから
生理学的に許容しうる酸付加塩への変換は当該分野で良
く知られた方法を用いて行って良い。好ましくはアルキ
ルハロゲン化物（Ｒ⁷Ｈａｌ）、特にヨウ化物Ｒ⁷Ｉまた
はジアルキルスルフェート（Ｒ⁷ ₂ＳＯ₄）の形態の式VII
の試薬を用いたアルキル化によるキサンチンＩｃ〜Ｉｇ
からの生理学的に許容しうる第４アンモニウム塩の調製
は、不活性な分散媒体または溶媒、例えば、ジ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルエーテル、環状エーテル、芳香族または
ハロゲン化炭化水素またはケトン（例えばアセトン）ま
たはこれらの溶媒の混合物中、または両極性非プロトン
性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）を添加しなが
ら、２０℃〜各反応媒体の沸点の温度で好都合に行われ
るが、反応の終了までに数時間を要する場合が多い。こ
れにより通常は結晶形態の第４塩が得られる。その後必
要に応じてそのアニオンＺ^-をアニオン交換剤を用いて
適宜変えることができる。

【００３７】酸性ＣＨを用いた末端アセチレン基におけ
る化合物IXのアミノメチル化のためのMannichの３成分
縮合（Weygand／Hilgetag：Organisch-chemische Exper
imentierkunst,〔有機化学における実験〕第４版、197
0, 990-993ページ)は、原則として、アンモニア、式Ｘ
の第１または好ましくは第２アミンを用いて、カルボニ
ル成分としてのホルムアルデヒド（水溶液として、また
は、好都合にはパラホルムアルデヒドの固体形態で使
用）の存在下、塩基および酸の触媒作用のもと行うこと
ができる。しかしながら、酸触媒工程が好ましく、その
場合、アミンＸはその塩の形態で、例えば塩酸塩または
酢酸塩として反応させる。触媒量の金属塩、例えば、亜
鉛(II)、鉄(III)または特に銅（Ｉ）の塩化物（J. Med.
Chem. 1990,33：3182-3189）を添加することが適切な
場合がある。一般的に、低級アルコール、ジ−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルエーテルまたは、好ましくは環状エー
テル、特にジオキサンを反応溶媒として使用する。反応
温度は、通常は、２０℃〜反応混合の沸点、好ましくは
３０℃〜７０℃であり、反応時間は通常数時間までであ
る。

【００３８】工程ＣおよびＤの有機金属反応における出
発物質として用いられる式XIの３−アルキル化モノ−ま
たはジオキソアルキルキサンチンは殆ど知られたもので
あり、特にドイツ国出願Ｄ−Ａ２３ ３０７４２および
Ｄ−Ａ２４ ０２９０８号に記載されているものである
か、また、式IIおよびＶまたはVIのモノ−、またはジア
ルキルキサンチンおよび式Ｈａｌ−Ａ−ＣＯ−Ｒ⁴のハ
ロアルデヒドまたはハロケトン、適切にはそれらが開環
したものや環状アセタールまたはケタールの形態のもの
から、前述したアルキル化条件下容易に調製することが
できる。更に、Ｒ¹²の位置に水素原子、Ｒ¹¹の位置に式
XIａのオキシアルキル基を有するような式XIの化合物
は、ＷＯ８７／００５２３に記載されている方法によ
り、７位のアルキル基が容易に除去できる脱離基、例え
ば還元により除去できるベンジル基の形態、または加水
分解により除去できるメトキシ−、エトキシ−、プロポ
キシ−またはブトキシメチル基であるような１−オキソ
アルキル−３,７−ジアルキルキサンチンを介した代替
経路により困難なく得ることができる。カルボニル基の
アルキニル化に適する式XII、XIIIまたはXIVの有機金属
化合物の内、リチウムおよびハロマグネシウム（グリニ
ヤール）誘導体が容易に得ることができ容易に取り扱え
るため好ましい。即ち、前記した式Ｒ⁵Ｒ⁶Ｎ−ＣＨ₂−
Ｃ≡ＣＨの２−プロピニルアミンおよび一端が保護され
ている式Ｒ^a−Ｃ≡ＣＨのアセチレン、好ましくはエチ
ニルトリチメルシランは、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルリチウ
ム化合物、好ましくはブチルリチウムを用いて、後に列
挙するいずれかの溶媒、主に無水テトラヒドロフラン
中、−５０℃〜−８０℃の低温で、あるいは、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルマグネシウムハライド、例えばメチル−
またはエチルマグネシウムクロリドまたはブロミドを用
いて、低沸点エーテル、基本的には、ジエチルエーテル
中、その沸点温度で金属化することができ、これにより
定量的に式XIIまたはXIVの化合物が得られ、これらを中
間体を単離することなくカルボニル化合物XIと反応させ
る。安定なエチレンジアミン複合体の形態の市販のリチ
ウムアセチリドを式XIIIの試薬として用いるのが好都合
であり、そして、少なくとも化学量論的な量の乾燥塩化
セリウム(III)を添加して反応性を増大させることが推
奨される(Tetrahedron Letters 1984, 25／38：4233-42
36）。親核性の高い有機金属化合物は加水分解および酸
化を極めて受けやすいため、安全に取り扱うためには徹
底的な水分の排除、更に、場合により保護ガス雰囲気の
使用が必要である。アルキル化反応のための通常の溶媒
または分散媒体は、主に、有機金属化合物の調製にも適
するようなものである。特に適するものは、１つ以上の
エーテル酸素原子を有するエーテル、例えば、ジエチ
ル、ジプロピル、ジイソプロピルまたはジブチルエーテ
ル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、テトラヒドロピラン、フランおよびアニソ
ール、および脂肪族または芳香族の炭化水素、例えば、
石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルベンゼンおよびテトラヒドロナフタ
レンであるが、トリエチルアミンのような第３アミン、
または両極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドおよびジメチ
ルスルホキシドおよびこれらの溶媒の混合物も使用でき
る。アルキニル化反応は原則として、−４０℃〜＋１０
０℃、好ましくは、−２０℃〜＋７０℃の温度で、また
は外部からの冷却を行わない室温で行い、特定の有機金
属化合物は僅かに過剰な量で用いる。反応時間は通常は
数分〜数時間の範囲である。形成したアルコレートは好
ましくは水、塩化アンモニウム水溶液または希塩酸また
は酢酸で分解する。

【００３９】エチニル部分で保護されたカルボニル化合
物XIからリチウムトリメチルシリルアセチリド(XIV)と
の反応により式IXの中間化合物とすることにより得られ
たアルキノールおよびＮ−トリアルキルシリル化アルキ
ノール側鎖を有する本発明の式Ｉの化合物の両方の脱シ
リル化は、触媒量のフッ化カリウムの存在下メタノリシ
スにより好都合に行うことができ、これは２０℃〜メタ
ノールの沸点の温度で数時間以内に定量的に起こる。

【００４０】本発明の化合物Iは式IIIまたはVIII（適切
にはII、 IV、Ｖ、VI、VII、Ｘおよび／またはXI）の立
体構造的に均質な出発物質および式IXの中間化合物を原
料とするか、または、工程ＣおよびＤにおいて、キラル
補助剤存在下の不斉導入により有機金属化合物XII、XII
IまたはXIVを用いた前キラルカルボニル化合物XIからの
アルキノールの形成をエナンチオマー選択的なものとす
ることにより、立体異性的に純粋な形態で調製できる。
しかしながら、立体異性体は後にそれ自体知られた方法
で分離することが好ましい。ジアステレオマーはエナン
チオマーとは対照的に異なる物理的および化学的特性を
有するため、原則として、例えば分別結晶またはクロマ
トグラフィー法により混合物を分離することは困難では
ない。一方、エナンチオマー型（対称体）への物理的ラ
セミ分割は更に別の方法を必要とし、即ち、分別結晶は
光学活性酸ＨＺを用いたジアステレオマー塩の形成後の
みに可能であり、クロマトグラフィー分離は、エナンチ
オマーに対して異なる空間的親和性を有するようなキラ
ルな固定相を用いる場合のみ好ましい。

【００４１】式IXのアルキノールは本発明の式Ｉの化合
物の合成のための価値ある中間体であるのみならず、そ
れ自体、水溶性は低いが式Ｉの最終生成物と同様の薬理
作用を示す。式Ｉの化合物はその価値ある薬理特性によ
り、薬剤中、特に、卒中；一過性虚血性発作（ＴＩ
Ａ）；多発性梗塞性痴呆；血管性および変性性（アルツ
ハイマー）要素の混合型の痴呆；脊髄損傷；頭部傷害の
結果としての脳外傷；および、心臓発作、（新生児）仮
死および蘇生、脳に流入する主要動脈領域の血管手術
（例えばバイパス手術）の後のニューロン損傷のよう
な、虚血により誘発された脳血管疾患の効果的な治療お
よび予防処置を可能とするような薬剤中で活性物質とし
て使用する際に顕著な適性を示す。更に、式Ｉの化合物
はそれ自体例えばマイクロカプセルの形態で、相互に混
合物として、あるいは適当な賦形剤と組合わせて、投与
することが可能である。

【００４２】本発明はまた活性物質として式Ｉの化合物
少なくとも１つを含有する薬剤に関する。本発明は更
に、虚血性発作の危険性の低下のための一次的防止、虚
血発症後の組織の梗塞を制限するための応急的治療、お
よび虚血の再発率を低下させるための二次的予防のよう
な脳血管障害に関して現在実施されているすべての種類
の治療（Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124／45：2
005-2012）における本発明の薬剤の使用、並びに、薬学
的組成物の形態、特に非経腸投与および経口投与、更
に、場合により肛門投与または経皮投与の形態における
薬剤の使用に関する。

【００４３】適当な固体または液体の剤形は、例えば、
顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カ
プセル、シロップ、乳液、懸濁液、ゲル、活性物質延長
放出薬品、坐薬、活性物質放出プラスター、エアロゾ
ル、ドロップおよび特に、アンプルまたは連続注入用ボ
トルの形態の注射用溶液であり、これらの製造において
は、賦形剤、崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨
潤剤、滑剤または潤滑剤、フレーバー剤、甘味料または
可溶化剤のような補助剤を通常使用する。頻繁に使用さ
れる補助剤の例は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、
乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳糖、ゼ
ラチン、澱粉、ビタミン、セルロースおよびその誘導
体、動物性および植物性の油、ポリエチレングリコール
および溶媒、例えば、滅菌水、生理食塩水、アルコー
ル、グリセロールおよび他の多価アルコール（ポリオー
ル）である。

【００４４】薬品は好ましくは投与単位形態に製造して
投与し、各単位は式Ｉの化合物の特定の用量を活性成分
として含有する。錠剤、カプセルおよび坐薬のような固
体投与単位の場合は、この用量は１０００mg以下、好ま
しくは１００〜６００mgであり、アンプル入り注射溶液
の場合は、３００mg以下、好ましくは２０〜２００mgで
ある。

【００４５】成人患者の一日当たり用量は、ヒトにおけ
る式Ｉの化合物の活性および致命的疾患の重症度に応じ
て、経口投与の場合は活性物質１００〜５０００mg、好
ましくは３００〜３０００mg、静脈内投与の場合は３０
〜３０００mg、好ましくは５０〜２０００mgである。一
日当たり用量は、単回投与単位の形態で単回投与によ
り、またはより少量の投与単位で複数回、および分割用
量の複数回投与を特定の時間間隔で行うことにより投与
することができる。連続静脈注射の場合の一日当たり用
量は、１００〜５０００mg、好ましくは５００〜２００
０mgであり、この場合の注入速度は０.１〜３mg／kg体
重／時、好ましくは０.３〜１mg／kg体重／時となる。
しかしながら特定の状況においては、全ての投与形態に
おいて、より高いまたは低い用量が適切である場合もあ
る。

【００４６】式Ｉの化合物はまたその他の適当な活性物
質、特に、やはり急性の脳虚血の病因反応カスケードに
介入制御するような薬剤、例えば腺維溶解剤、カルシウ
ム拮抗剤、ＥＡＡ（興奮性アミノ酸）拮抗剤、ガングリ
オシド、ホスホリパーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは
リポキシゲナーゼの阻害剤、ＰＡＦ（血小板活性化因
子）、トロンボキサンまたはロイコトリエンの拮抗剤、
酸素非含有ラジカル捕獲剤、重金属キレート化剤、抗浮
腫性活性物質、抗凝固剤、血小板凝集抑制剤、セロトニ
ン１Ａ作動剤、アデノシン調節剤または神経栄養性生育
因子およびその放出活性化剤とともに投与することもで
き、また、剤形の調製の際にそれらとともに製剤するこ
ともできる。

【００４７】表１において構造上の特徴によりまとめた
式Ｉの化合物の合成は、代表的な調製実施例により以下
に詳述する。表２は式IXの化合物をまとめたものであ
る。調製により得られた全ての中間体および最終生成物
の構造は¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析および元素分析ま
たは質量スペクトルにより確認した。

【００４８】

【実施例】

実施例１ １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチン塩酸塩 工程ＤおよびＦ使用 Ｄ１） １−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘプ
チニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン ジオキサン７５０ml中の３−メチル−１−（５−オキソ
ヘキシル）−７−プロピルキサンチン１５３.２ｇ（０.
５モル）の溶液を水分を排除しながら室温で撹拌しなが
らジオキサン５００ml中のエチレンジアミン複合体とし
てのリチウムアセチリド７５.５ｇ（０.８２モル）の懸
濁液に滴下添加した。この間に開始した僅かに発熱性の
反応は６時間７０℃で撹拌加熱することにより終了し
た。その後、室温で水を添加し、有機溶媒を減圧下可能
な限り留去し、水層をクロロホルムで十分抽出し、抽出
液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に減圧下に濃縮し、
残存物を溶離剤としてクロロホルムを用いながらシリカ
ゲルカラムで濾過することにより精製し、得られた油状
の生成物１５０.４ｇ（理論値の９１％）は徐々に固化
し、これを沸点で石油エーテルを添加しながら酢酸エチ
ルから再結晶させた。 収量：136.8ｇ（理論値の82％)；融点：98℃ C₁₇H₂₄N₄O₃（MW＝332.41ｇ／モル) 元素分析値： 計算値： C 61.42％ H 7.28％ N 16.86％ 実測値： C 61.48％ H 7.37％ N 16.68％

【００４９】Ｄ２） １−（８−ジエチルアミノ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチ
ル−７−プロピルキサンチン 段階Ｄ１）の中間体化合物１６.６ｇ（５０ミリモ
ル）、パラホルムアルデヒド１.８ｇ（６０ミリモ
ル）、ジエチルアミン７.３ｇ（０.１モル）および塩化
亜鉛（II）０.８ｇを５時間乾燥ジオキサン２５０ml中
で還流下に撹拌した。次に溶媒を減圧下に留去し、赤み
を帯びた油状の残存物を溶離剤としてクロロホルム／メ
タノール（１９：１）を用いながらシリカゲルカラムを
通して濾過することにより精製した。 収量：12.6ｇ（理論値の60％)；淡黄色油状物 C₂₂H₃₅N₅O₃（MW＝417.56ｇ／モル) Ｆ３） １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン塩酸塩 塩形成のために、段階Ｄ２）の塩基１２.６ｇ（３０ミ
リモル）を１Ｎ塩酸３０mlに溶解し、減圧下に蒸発乾固
させ、固体の残存物を一夜オイルポンプ真空下に乾燥
し、熱エタノールに溶解し、溶液を活性炭で脱色し、熱
時濾過し、白濁するまで沸点でジイソプロピルエーテル
を添加し、冷却放置により塩酸塩を晶出させた。 収量：11.5ｇ（理論値の84％)；融点：132℃ C₂₂H₃₆ClN₅O₃（MW＝454.03ｇ／モル) 元素分析値： 計算値： C 58.20％ H 7.99％ Cl 7.81％ N 15.43％ 実測値： C 58.12％ H 8.24％ Cl 7.84％ N 15.37％

【００５０】工程ＣおよびＦ使用 Ｃ１） Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−プロピルアミン ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液１０
０ml（０.１６モル）およびテトラヒドロフラン１００m
lの混合物を撹拌しながら−７８℃に冷却し、この温度
でジエチルアミン１１.７ｇ（０.１６モル）を滴下添加
し、次に混合物を室温に戻し、１時間撹拌し、再度−２
０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５０ml中の２−プロ
ピニルブロミド９.０４ｇ（７６ミリモル）の溶液を滴
下添加した。反応混合物を一夜室温で放置し、次に冷リ
ン酸塩緩衝水溶液中に注ぎこみ、クロロホルムで十分抽
出し、抽出液を炭酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮し、残
存物をカラムを通して分別蒸留した。 収量：6.2ｇ（理論値の73％)；沸点：117℃（文献値：1
19℃） C₇H₁₃N（MW＝111.19ｇ／モル)

【００５１】Ｃ２） １−（８−ジエチルアミノ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチ
ル−７−プロピルキサンチン ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液３
２.４ml（５２ミリモル）を−６０℃〜−６５℃の温度
で、テトラヒドロフラン４０ml中に溶解した段階Ｃ１）
のＮ,Ｎ−ジエチル−２−プロピニルアミン５.８ｇ（５
２ミリモル）に３０分かけて滴下添加した。混合物を１
時間−７０℃で撹拌し、次に室温まで加温し、テトラヒ
ドロフラン６０ml中の３−メチル−１−（５−オキソヘ
キシル）−７−プロピルキサンチン１２.３ｇ（４０ミ
リモル）の溶液を２０分間かけて滴下添加し、その間反
応混合物の温度は３５℃に上昇した。４時間室温で撹拌
した後、冷１Ｎ塩酸１００mlを添加し、混合物をジクロ
ロメタンで数回振盪することにより抽出し、水層を炭酸
ナトリウムで塩基性とし、反応生成物をジクロロメタン
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。油状の残存物を、溶離剤としてクロロホルム／メタ
ノール（１９：１）を用いながらシリカゲルカラムで濾
過することにより精製した。 収量：13.9ｇ（理論値の83％)；無色油状物 C₂₂H₃₅N₅O₃（MW＝417.56ｇ／モル) Ｆ３） １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン塩酸塩 段階Ｃ２）の塩基１３.９ｇ（３３.３ミリモル）の塩酸
塩への変換は、方法Ｄに記載した通り行ったが、エタノ
ール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶では活性炭
を使用する必要はなかった。 収量：13.8ｇ（理論値の91％)；融点：132℃ C₂₂H₃₆ClN₅O₃（MW＝454.03ｇ／モル) 元素分析値： 計算値： C 58.20％ H 7.99％ Cl 7.81％ N 15.43％ 実測値： C 58.02％ H 8.26％ Cl 7.94％ N 15.27％

【００５２】工程ＢおよびＦ使用 Ｂ１） １−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチル−６
−ヘプチン エチレンジアミン複合体の形態のリチウムアセチリド２
００ｇ（２.１７モル）を乾燥ジオキサン８００mlに懸
濁し、激しく撹拌し氷中で冷却しながら、１−クロロ−
５−ヘキサノン２６９.２ｇ（２.０モル）を急速に滴下
添加し、その間温度は４８℃に上昇した。外部から冷却
することなく３時間撹拌しながら発熱反応を終了させ、
水５００mlを慎重に添加し、混合物を濾過し、ジオキサ
ンの大部分を減圧下に留去し、水層をクロロホルムで十
分抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、残存物を分別蒸留した。 収量：190.2ｇ（理論値の59％)；沸点（８mbar)：87〜8
8℃ C₈H₁₃ClO（MW＝160.65ｇ／モル) Ｂ２） １−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘプ
チニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン ジメチルホルムアミド１５０ml中の３−メチル−７−プ
ロピルキサンチン６.２５ｇ（３０ミリモル）、段階Ｂ
１）のクロロアルキノール４.８ｇ（３０ミリモル）お
よび炭酸カリウム４.１５ｇ（３０ミリモル）の混合物
を３時間１３０℃で撹拌し、次に、熱時濾過し、減圧下
に濃縮した。残存物をクロロホルムに溶解し、まず１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で、次に水で中性となるまで洗浄
し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に溶媒を留去
し、そして生成物を、沸点で石油エーテルを添加しなが
ら酢酸エチルから再結晶させた。 収量：3.6ｇ（理論値の36％)；融点：98℃ C₁₇H₂₄N₄O₃（MW＝332.41ｇ／モル) 元素分析値： 計算値： C 61.42％ H 7.28％ N 16.86％ 実測値： C 64.63％ H 7.41％ N 16.87％ この中間体化合物は実施例１D1）の生成物と同一であ
り、パラホルムアルデヒドとジエチルアミンを用いたMa
nnich反応および塩形成（実施例１Ｄ２)および１Ｆ
３)）により最終生成物に変換した。

【００５３】工程ＡおよびＦ使用 Ａ１） １−クロロ−８−ジエチルアミノ−５−ヒドロ
キシ−５−メチル−６−オクチン ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液１
２.３７ml（１９.８ミリモル）を−７８℃のテトラヒド
ロフラン５０ml中のＮ,Ｎ−ジエチル−２−プロピニル
アミン（実施例１Ｃ１)）２.０ｇ（１８ミリモル）の溶
液に滴下添加した。−７８℃１時間の後、混合物を室温
まで加温し、１−クロロ−５−ヘキサノン２.４２ｇ
（１８ミリモル）を添加した。１時間室温で撹拌し、次
に２Ｎ塩酸でpH７とし、５％重炭酸ナトリウム溶液とジ
クロロメタンとの間に分配した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。 収量：4.38ｇ（理論値の99％)；油状の生成物 C₁₃H₂₄ClNO（MW＝245.83ｇ／モル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ＝0.97(t, 6H, N(CH₂CH
₃)₂); 1.33(s, 3H, CH ₃); 1.40-1.85(m, 6H, CH ₂); 2.4
5(q, 4H, N(CH ₂CH₃)₂); 3.33(s, 2H, NCH ₂C≡C); 3.63
(t, 2H, CH ₂Cl); 5.12(s, 1H, OH) この物質は更に精製することなく直接段階Ａ２）のアル
キル化反応に用いることができた。 Ａ２） １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン 炭酸カリウム２.１２ｇ（１５.３ミリモル）を６０℃の
ジメチルホルムアミド６０ml中の３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン２.０ｇ（９.６ミリモル）の溶液に添加
し、混合物を１時間６０℃で撹拌した。次に段階Ａ１）
の１−クロロ−８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−オクチン３.０７ｇ（１２.５ミリモ
ル）を滴下添加し、混合物を１２.５時間８０℃で撹拌
した。次に室温に戻し、水を添加し、ｔ−ブチルメチル
エーテルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上
に乾燥し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン／メタノー
ル（１９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。 収量：2.29ｇ（理論値の57％)；黄色味を帯びた油状物 C₂₂H₃₅N₅O₃（MW＝417.56ｇ／モル） この物質は実施例１Ｄ２）および１Ｃ２）で調製した生
成物と同一であり、実施例１Ｆ３）と同様にして塩酸塩
に変換した。

【００５４】実施例１ａ：(＋)−１−（８−ジエチルア
ミノ−５−ヒドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）
−３−メチル−７−プロピルキサンチン塩酸塩 実施例１ｂ：(−)−１−（８−ジエチルアミノ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル
−７−プロピルキサンチン塩酸塩 工程ＨおよびＦ使用 実施例１の工程Ａ、Ｂ、ＣまたはＤおよびＦで調製した
ラセミ体の１−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プ
ロピルキサンチン塩酸塩を０.１％ジエチルアミンを添
加しながら溶離剤ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（８
５＋１５）を用いたキラル支持物質(CSPChiralpak AD）
のカラム（２.５０×４.６mm）上の高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）によりエナンチオマー的に純粋な
塩基に分離した。 C₂₂H₃₅N₅O₃（MW＝417.56ｇ／モル） (＋)−エナンチオマー 保持時間 １１.６１分; 光学純度 １００％ (−)−エナンチオマー 保持時間 １４.４６分; 光学純度 １００％ エナンチオマー塩基は工程Ｃにより実施例１Ｆ３）と同
様にして塩酸塩に変換した。 C₂₂H₃₆ClN₅O₃（MW＝454.03ｇ／モル） (＋)−エナンチオマー１ａ： 収率８２％ 融点８６℃ (−)−エナンチオマー１ｂ： 収率７０％ 融点８９℃

【００５５】実施例２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−〔４−ヒドロキシ−４−メチル
−８−（３−メチル−７−プロピルキサンチン−１−イ
ル）−２−オクチニル〕−Ｎ−メチルアンモニウムヨウ
化物（工程Ｇ使用） 実施例１Ａ２）、１Ｃ２）または１Ｃ２）に記載の通り
調製した１−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン１ｇ（２.４ミリモル）をジエチルエー
テル３０ml中に導入し、ヨウ化メチル４２５mg（３.０
ミリモル）を添加し、混合物を２０時間室温で撹拌し
た。次にヨウ化メチル更に２１２mg（１.５ミリモル）
を添加し、混合物を２時間還流下に撹拌した。得られた
結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
た。 収量：813mg（理論値の60％)；融点：160℃ C₂₃H₃₈IN₅O₃（MW＝559.51ｇ／モル)；質量スペクトル；
432（100％，M⁺）

【００５６】実施例３ １−（６−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−４−ヘキシニル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチンフマレート 工程ＣおよびＦ使用 Ｃ１） １−（６−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−メチル−４−ヘキシニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−プロピニルアミン４.３２ｇ（５
２ミリモル）、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
１.６ｍ溶液３２.４ml（５２ミリモル）および３−メチ
ル−１−（３−オキソブチル）−７−プロピルキサンチ
ン１１.１ｇ（４０ミリモル）をテトラヒドロフラン中
で反応させ、抽出媒体としてジクロロメタンの代わりに
クロロホルムを用いる以外は実施例１Ｃ２）と同様にし
て後処理した。 収量：13.2ｇ（理論値の91％)；油状の生成物 C₁₈H₂₇N₅O₃（MW＝361.45ｇ／モル） Ｆ２） １−（６−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−メチル−４−ヘキシニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチンフマレート 塩基をフマル酸塩に変換するために、段階Ｃ１）の油状
の物質１３.２ｇ（３６.５ミリモル）をエタノール５０
ml中に溶解し、エタノール１００ml中のフマル酸４.２
４ｇ（３６.５ミリモル）の熱溶液を添加した。次に溶
液を濃縮して白濁化を開始し、煮沸し、放置して塩を結
晶化させた。 収量：14.1ｇ（理論値の81％)；融点：170℃ C₂₂H₃₁N₅O₇（MW＝477.53ｇ／モル）

【００５７】工程ＤおよびＦ使用 Ｄ１） １−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ペン
チニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン ジオキサンとトルエン各２００mlの混合物中の３−メチ
ル−１−（３−オキソブチル）−７−プロピルキサンチ
ン５５.７ｇ（０.２モル）の溶液を、乾燥ジオキサンと
トルエン各５００mlの混合物中のエチレンジアミン複合
体としてのリチウムアセチリド３６.８ｇ（０.４モル）
および無水塩化セリウム（III）９８.６ｇ（０.４モ
ル）の撹拌懸濁液中に、５０℃で４５分で滴下添加し
た。次に混合物を７時間５０℃で撹拌し、冷却し、冷水
を添加し、２Ｎ塩酸で酸性化し、クロロホルムで強力に
抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥
し、減圧下に蒸発させ、残存物をクロロホルム／メタノ
ール（５０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラム濾過
により精製し、得られた固体３５.０ｇ（理論値の５８
％）をエタノールから再結晶させたところ、大量の損失
があった。 収量：18.0ｇ（理論値の30％)；融点：149℃ C₁₅H₂₀N₄O₃（MW＝304.36ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 59.20％ H 6.62％ N 18.41％ 実測値： C 58.72％ H 6.51％ N 18.33％ この中間体化合物は、実施例１Ｄ２）と同様にしてパラ
ホルムアルデヒドとジメチルアミン塩酸塩を用いたMann
ich反応、次いで実施例３F2）に記載の塩形成により最
終生成物に変換した。

【００５８】実施例４ １−（５−ヒドロキシ−５−メチル−８−ピロリジノ−
６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ンフマレート（工程ＢまたはＤおよびＦ使用） 乾燥ジオキサン１５０ml中の実施例１Ｄ１）の、あるい
は実施例１Ｂ２）に記載の通り調製した、中間体化合物
１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘプチニル）
−３−メチル−７−プロピルキサンチン９.９７ｇ（３
０ミリモル）、パラホルムアルデヒド１.０２ｇ（３４
ミリモル）、氷酢酸２.０５ｇ（３４ミリモル）、ピロ
リジン２.４２ｇ（３４ミリモル）および塩化銅（Ｉ）
０.６ｇの混合物を１８時間４５℃で撹拌し、次に減圧
下に濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸各７０
mlで３回抽出し、酸性の抽出液を炭酸ナトリウムでアル
カリ性とし、生成物をジクロロメタンで振盪しながら抽
出した。硫酸ナトリウム上に乾燥し減圧下に蒸発させ
て、ほぼ定量的な収率で得られた油状の粗生成物として
のMannich塩基（C₂₂H₃₃N₅O₃；MW＝415.55ｇ／モル）
を、実施例３F2）と同様にしてフマル酸３.５ｇ（３０
ミリモル）を用いてフマレートに変換した。 収量：12.4ｇ（理論値の78％)；融点：151℃ C₂₆H₃₇N₅O₇（MW＝531.62ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 58.74％ H 7.02％ N 13.17％ 実測値： C 58.18％ H 6.81％ N 12.68％

【００５９】実施例５ １−（９−ジエチルアミノ−６−ヒドロキシ−６−メチ
ル−７−ノニニル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チン塩酸塩（工程ＤおよびＦ使用） Ｄ１） １−（６−ヒドロキシ−６−メチル−７−オク
チニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液１
６.２ml（２６ミリモル）を窒素雰囲気下、水分を排除
し、撹拌しながら、−６０〜−７０℃でテトラヒドロフ
ラン２５ml中のエチルトリメチルシラン２.５５ｇ（２
６ミリモル）に４５分間で滴下添加し、混合物を１時間
−７０℃で撹拌し、室温に戻し、テトラヒドロフラン２
０ml中の３−メチル−１−（６−オキソヘプチル）−７
−プロピルキサンチン６.４ｇ（２０ミリモル）を２０
分間で滴下添加した。次に混合物を４時間室温で撹拌
し、冷１Ｎ塩酸５０mlを添加し、クロロホルムで十分抽
出した後、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下
に蒸発させて油状の残存物を溶離剤としてクロロホルム
／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラム濾
過により精製し、エチニル上でトリメチルシリル化され
たアルキノールC₂₁H₃₄N₄O₃Si（MW＝418.62ｇ／モル；融
点：91℃）6.8ｇ（理論値の81％）を得た。脱シリル化
のために、メタノール５０ml中のこの生成物４.１９ｇ
（１０ミリモル）の溶液にフッ化カリウム５８.１mg
（１ミリモル）を添加した後、２時間還流下に撹拌し
た。次に減圧下に濃縮し、クロロホルム中に溶解し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に
除去した。油状の残存物は長時間放置により完全に結晶
化し、石油エーテルで撹拌して抽出した。 収量：3.2ｇ（理論値の92％)；融点：79℃ C₁₈H₂₆N₄O₃（MW＝346.44ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 62.41％ H 7.56％ N 16.17％ 実測値： C 62.23％ H 7.41％ N 16.41％ この中間体化合物は、実施例１Ｄ１）と同様にしてオキ
ソアルキルキサンチンをリチウムアセチリドと反応させ
る方法、そして、実施例３Ｄ１）に記載の通り塩化セリ
ウム（III）を用いた反応の両方によっても調製できる
が、この特定の例では、アセチレン分子が両方の末端で
ケトンと反応して副生成物としてアルキンジオールC₃₄H
₅₀N₈O₆（MW＝666.84ｇ／モル；融点：129℃）が形成す
るという明らかな妨害があり、そして、所望のモノ置換
生成物を純粋な単離する際に極めて多い損失があるた
め、収率は明らかに低く３０〜５０％となっている。 Ｄ２） １−（９−ジエチルアミノ−６−ヒドロキシ−
６−メチル−７−ノニニル）−３−メチル−７−プロピ
ルキサンチン 段階Ｄ１）で調製した中間体化合物１０.４ｇ（３０ミ
リモル）をピロリジンの代わりにジエチルアミン２.４
９ｇ（３４ミリモル）を用いて実施例４と同様にMannic
h反応に付した。得られた油状の粗生成物をクロロホル
ム／メタノール（１０：１）を溶離剤とするシリカゲル
カラム濾過により生成した。 収量：8.3ｇ（理論値の64％)；油状生成物 C₂₃H₃₇N₅O₃（MW＝431.59ｇ／モル） Ｆ３） １−（９−ジエチルアミノ−６−ヒドロキシ−
６−メチル−７−ノニニル）−３−メチル−７−プロピ
ルキサンチン塩酸塩 段階Ｄ２）のMannich塩基８.３ｇ（１９.２ミリモル）
をメタノールに溶解し、塩酸中のメタノールを化学量論
的量で添加した。溶媒を減圧下留去し、残存物を高真空
下に乾燥し、乾燥ジエチルエーテルでダイジェストし、
固体を吸引濾過した。 収量：8.8ｇ（理論値の98％)；融点：約100℃（吸湿
性） C₂₃H₃₈ClN₅O₃（MW＝468.05ｇ／モル）

【００６０】実施例６ １−（６−ジブチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−４−ヘキシニル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチン塩酸塩（工程ＣおよびＦ使用） Ｃ１） １−（６−ジブチルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−メチル−４−ヘキシニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン ｎ−ヘキサン中１５％濃度のブチルリチウム溶液６.７
３ml（１０.７７ミリモル）を−６５℃のテトラヒドロ
フラン２０ml中のＮ,Ｎ−ジブチル−２−プロピニルア
ミン２.０９ml（１０.７７ミリモル）の溶液にゆっくり
滴下添加した。混合物を１時間−６０℃〜−６５℃で撹
拌し、室温に加温し、テトラヒドロフラン３０ml中の３
−メチル−１−（３−オキソブチル）−７−プロピルキ
サンチン２.０ｇ（７.１８ミリモル）の溶液を添加し
た。３０分後僅かに発熱性の反応が終了した。混合物を
１Ｎ塩酸でpH５〜６とし、ジクロロメタンと水との間に
分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に
乾燥し、減圧下に濃縮した。油状の粗生成物をジクロロ
メタン／メタノール（１９／０.７５）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。 収量：2.37ｇ（理論値の74％)；融点：73℃ C₂₄H₃₉N₅O₃（MW＝445.61ｇ／モル） Ｆ２） １−（６−ジブチルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−メチル−４−ヘキシニル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン塩酸塩 段階Ｃ１）で調製したキサンチン５９７mg（１.３４ミ
リモル）を１Ｎ塩酸１.３４mlに溶解し、高真空下に濃
縮し、２日間ジエチルエーテルとともに撹拌して抽出
し、濾過した。 収量：591mg（理論値の91％)；融点：179℃ C₂₄H₄₀ClN₅O₃（MW＝482.07ｇ／モル) 質量スペクトル：446.5（100％，M＋H)；428.5（32％）

【００６１】実施例７ １−（６−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−３−メチル−
７−プロピルキサンチンフマル酸塩（工程ＣおよびＦ使
用） Ｃ１） １−（６−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−３−
メチル−７−プロピルキサンチン １−（６−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−３−メチル−
７−プロピルキサンチンは実施例６Ｃ１）に記載の通
り、３−メチル−１−（３−オキソブチル）−７−プロ
ピルキサンチンおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−
プロピニルアミンを用いて、８６％収率で油状物質とし
て調製した。 C₂₄H₃₁N₅O₃（MW＝437.55ｇ／モル） Ｆ２） １−（６−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−３−
メチル−７−プロピルキサンチンフマル酸塩 段階Ｃ１）で調製したキサンチン５４０mg（１.２３ミ
リモル）をエタノールに溶解し、エタノール中のフマル
酸１４６mg（１.２３ミリモル）の熱溶液を添加し、混
合物を３０分間５０℃で撹拌した。高真空下に濃縮し、
ジエチルエーテルで撹拌しながら抽出し、濾過した。 収量：570mg（理論値の83％)；融点：104℃ C₂₈H₃₅N₅O₇（MW＝553.62ｇ／モル) 質量スペクトル：438.4（100％，M＋H)；420.4（87％）

【００６２】実施例８ １−（４−ヒドロキシ−４−メチル−７−〔４−メチル
ピペラジノ〕−５−ヘプチニル）−３−メチル−７−プ
ロピルキサンチンフマル酸塩 工程ＣおよびＦ使用 Ｃ１） ４−メチル−１−（２−プロピニル）−ピペラ
ジン トルエン中８０％濃度の２−プロピニルブロミド溶液１
１.１ml（０.１０モル）を氷冷しながらトルエン１００
ml中のＮ−メチルピペラジン２２.２ml（０.２０モル）
の溶液に添加した。還流下３０分の後、得られたＮ−メ
チルピペラジン臭化水素酸塩を吸引濾過し、トルエンで
洗浄し、濾液を２回１５％水酸化ナトリウム溶液および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、真空下に蒸
留した。 収量：4.19ｇ（理論値の30％)；沸点：100℃／47mbar
（ＧＣ：98.6％） C₈H₁₄N₂（MW＝138.21ｇ／モル） 質量スペクトル：139.2（100％，M＋H)；138.2（22
％)；101.1（24％)；¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz)：δ＝2.10-2.54(m, 8H, CH
₂); 2.13(s, 3H, NCH ₃); 3.12(t, 1H, C≡CH); 3.23(d,
2H, NCH ₂C≡C) Ｃ２） １−（４−ヒドロキシ−４−メチル−７−〔４
−メチルピペラジノ〕−５−ヘプチニル）−３−メチル
−７−プロピルキサンチンフマル酸塩 １−（４−ヒドロキシ−４−メチル−７−〔４−メチル
ピペラジノ〕−５−ヘプチニル）−３−メチル−７−プ
ロピルキサンチンを実施例６Ｃ１）に記載の通り、段階
Ｃ１）の３−メチル−１−（４−オキソペンチル）−７
−プロピルキサンチンおよび４−メチル−１−（２−プ
ロピニル）ピペラジンを用いて８２％収率で油状の物質
として調製した。フマル酸との塩の形成は、５５％収率
で実施例７F2）に記載の通り行った。 融点：168℃ C₂₆H₃₈N₆O₇（MW＝546.63ｇ／モル), 塩基 C₂₂H₃₄N₆O₃(M
W＝430.56ｇ／モル) 質量スペクトル：431.4（100％，M＋H)；413.4（7％)

【００６３】工程Ｄ使用 Ｄ１） １−（４−ヒドロキシ−４−メチル−５−ヘキ
シニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン 式IXのこの中間体化合物は、収率６７％で実施例３D1）
に記載の通り塩化セリウム（III）を用いながらリチウ
ムアセチリドでエチニル化する方法、および総収率６９
％で実施例５Ｄ１）と同様にしてリチウム化エチニルト
リメチルシランとの反応、次いで脱シリル化を行う方法
の双方で、３−メチル−１−（４−オキソペンチル）−
７−プロピルキサンチンから合成した。 C₁₆H₂₂N₄O₃（MW＝318.38ｇ／モル)；融点：108℃ 元素分析値： 計算値： C 60.36％ H 6.97％ N 17.60％ 実測値： C 60.09％ H 7.10％ N 17.39％ 実施例４に記載の反応条件下Ｎ−メチルピペラジンおよ
びパラホルムアルデヒドを用いてこの生成物のMannich
反応を行うことにより、同様に、塩基の形態で本実施例
の標題化合物を得た。

【００６４】実施例９ １−（５−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−３−ペンチニル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチンフマル酸塩（工程ＣおよびＦ使用） １−（５−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−３−ペンチニル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチンを実施例６C1）に記載の通り、３−メチル−１−
（２−オキソプロピル）−７−プロピルキサンチンおよ
びＮ,Ｎ−ジエチル−２−プロピニルアミンを用いて収
率４８％で油状の物質として調製した。実施例７F2）に
記載の通りフマル酸との塩の形成は９８％収率で行っ
た。 融点：109℃ C₂₃H₃₃N₅O₇（MW＝491.56ｇ／モル), 塩基 C₁₉H₂₉N₅O₃(M
W＝375.48ｇ／モル) 質量スペクトル：376.2（30％，M＋H)；358.2（66％)；
285.1（100％)；150.2（48％)

【００６５】実施例１０ １−（７−ジプロピルアミノ−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−５−ヘプチニル）−３−エチル−７−プロピルキ
サンチンヘミフマル酸塩(工程ＣおよびＦ使用) Ｃ１） １−（７−ジプロピルアミノ−４−ヒドロキシ
−４−メチル−５−ヘプチニル）−３−エチル−７−プ
ロピルキサンチン ｎ−ヘキサン中の１５％濃度のブチルリチウム溶液５.
３ml（８.４５ミリモル）を−７８℃のテトラヒドロフ
ラン６ml中のＮ,Ｎ−ジプロピル−２−プロピニルアミ
ン１.３６ml（７.８ミリモル）の溶液にゆっくり滴下添
加し、混合物を１時間−７８℃で撹拌した。室温まで加
温した後、テトラヒドロフラン８ml中の３−エチル−１
−（４−オキソペンチル）−７−プロピルキサンチン
２.０ｇ（６.５ミリモル）の溶液を添加した。室温７時
間の後、混合物を４Ｎ塩酸でpH６〜７とし、５％重炭酸
ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタン／メタノール（１９／１）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。 収量：0.71ｇ（理論値の24％)；油状の生成物 C₂₄H₃₉N₅O₃（MW＝445.62ｇ／モル) Ｆ２） １−（７−ジプロピルアミノ−４−ヒドロキシ
−４−メチル−５−ヘプチニル）−３−エチル−７−プ
ロピルキサンチン半フマル酸塩 半フマル酸塩を生成する塩形成は、収率８６％で実施例
７Ｆ２）に記載の通り、１等量のフマル酸を用いて行っ
た。 融点：117℃ C₂₆H₄₁N₅O₅（MW＝503.65ｇ／モル） 質量スペクトル：446.2（100％，M＋H)；329.2（50
％)；307.1（56％)；100.1（83％)¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz)：δ＝0.79(t, 6H, N((CH₂)
₂CH ₃)₂); 0.83(t, 3H,N⁷(CH₂)₂-CH ₃); 1.23(t, 3H, N³C
H₂CH ₃); 1.33(s, 3H, CH ₃); 1.26-1.89(m, 10H, CH ₂);
2.32(t, 4H, N(CH ₂CH₂CH₃)₂); 3.31(s, 2H, NCH ₂C≡C);
3.88(t, 2H,N¹-CH ₂); 4.03(q, 2H, N³-CH ₂); 4.20(t,
2H, N⁷-CH ₂); 5.12(s, 1H, OH); 6.61(s, 1H, C=CH-COO
H); 8.10(s, 1H, N=CH)

【００６６】実施例１１ １−（８−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−オクチニル）−３−エチル−７−プロピルキサ
ンチンフマル酸塩（工程ＣおよびＦ使用） １−（８−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−オクチニル）−３−エチル−７−プロピルキサ
ンチンは、実施例６Ｃ１）に記載の通り、３−エチル−
１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン
およびＮ,Ｎ−ジメチル−２−プロピニルアミンを用い
て５７％収率で油状の物質として調製した。フマル酸塩
を生成する塩形成は５１％収率で実施例７Ｆ２）に記載
の通り行った。 融点：117℃ C₂₅H₃₇N₅O₇(MW＝519.60ｇ／モル)，塩基 C₂₁H₃₃N₅O₃(MW
＝403.54ｇ／モル) 質量スペクトル：404.2（100％，M＋H)；386.2（44
％)；321.2（49％）

【００６７】実施例１２ ３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−６−
ピロリジノ−４−ヘキシニル）−７−プロピルキサンチ
ンフマレート（工程ＣおよびＦ使用） ３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−６−
ピロリジノ−４−ヘキシニル）−７−プロピルキサンチ
ンは実施例６Ｃ１）に記載の通り、３−エチル−１−
（３−オキソブチル）−７−プロピルキサンチンおよび
Ｎ−（２−プロピニル）ピロリジンを用いて５０％収率
で油状の物質として調製した。フマレートを生成する塩
の形成は、９０％収率で実施例７Ｆ２）に記載の通り行
った。 融点：133℃ C₂₅H₃₅N₅O₇（MW＝517.59ｇ／モル)，塩基 C₂₁H₃₁N₅O
₃（MW＝401.52ｇ／モル) 質量スペクトル：402.2（100％，M＋H)；116.9（65％）

【００６８】実施例１３ ３,７−ジプロピル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−８−〔４−メチルピペラジノ〕−６−オクチニル）
キサンチンフマレート（工程ＣおよびＦ使用） ３,７−ジプロピル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−８−〔４−メチルピペラジノ〕−６−オクチニル）
キサンチンは実施例６Ｃ１）に記載の通り、実施例８Ｃ
１）の３,７−ジプロピル−１−（５−オキソヘキシ
ル）キサンチンおよび４−メチル−１−（２−プロピニ
ル）ピペラジンを用いて、７１％収率で油状の物質とし
て調製した。フマレートを生成する塩の形成は、９５％
収率で実施例７Ｆ２）に記載の通り行った。 融点：98℃ C₂₉H₄₄N₆O₇（MW＝588.71ｇ／モル)，塩基 C₂₅H₄₀N₆O
₃（MW＝472.64ｇ／モル) 質量スペクトル：473.2（98％，M＋H)；335.1（95％)；
138.9（100％)；85.1（67％）

【００６９】実施例１４ ３−ブチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−８−
ピペリジノ−６−オクチニル）−７−プロピルキサンチ
ン塩酸塩（工程ＣおよびＦ使用） Ｃ１） ３−ブチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−８−ピペリジノ−６−オクチニル）−７−プロピル
キサンチン この化合物は実施例６Ｃ１）に記載の通り３−ブチル−
１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン
およびＮ−（２−プロピニル）ピペリジンを用いて５８
％収率で油状の物質として調製した。 C₂₆H₄₁N₅O₃（MW＝471.54ｇ／モル） Ｆ２） ３−ブチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−８−ピペリジノ−６−オクチニル）−７−プロピル
キサンチン塩酸塩 段階Ｃ１）で調製したキサンチン４７０mg（１ミリモ
ル）をメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸１mlを添加し、混
合物を高真空下に濃縮し、アセトンで撹拌しながら抽出
し、濾過した。 収量：450mg（理論値の84％)；融点：177℃ C₂₆H₄₂ClN₅O₃（MW＝508.11ｇ／モル） 質量スペクトル：472.5（100％，M＋H)；454.4（12％）

【００７０】実施例１５ ３−ブチル−１−（６−ジプロピルアミノ−３−ヒドロ
キシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−７−プロピルキ
サンチン（工程Ｃ使用） ３−ブチル−１−（６−ジプロピルアミノ−３−ヒドロ
キシ−３−メチル−４−ヘキシニル）−７−プロピルキ
サンチンは実施例６Ｃ１）に記載の通り、３−ブチル−
１−（３−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン
およびＮ,Ｎ−ジプロピル−２−プロピニルアミンを用
いて２８％収率で調製した。 融点：101℃ C₂₅H₄₁N₅O₃（MW＝459.64ｇ／モル） 質量スペクトル：460.2（100％，M＋H)；442.2（15％）

【００７１】実施例１６ ３−ブチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−８−
モルホリノ−６−オクチニル）−７−プロピルキサンチ
ン塩酸塩（工程ＣおよびＦ使用） ３−ブチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−８−
モルホリノ−６−オクチニル）−７−プロピルキサンチ
ンは実施例６Ｃ１）に記載の通り３−ブチル−１−（５
−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチンおよびＮ
−（２−プロピニル）モルホリンを用いて７６％収率で
油状の物質として調製した。塩酸塩を生成する塩の形成
は、８６％収率で実施例１４Ｆ２）に記載の通り行っ
た。 融点：126℃ C₂₅H₄₀ClN₅O₄(MW＝510.08ｇ／モル), 塩基 C₂₅H₃₉N₅O
₃(MW＝473.63ｇ／モル) 質量スペクトル：474.3（100％，M＋H)；456.4（83％）

【００７２】実施例１７ ７−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−オクチニル）−３−メチル−１−プロピルキサ
ンチン塩酸塩 工程ＣおよびＦ使用 ７−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−オクチニル）−３−メチル−１−プロピルキサ
ンチンは実施例６Ｃ１）に記載の通り、３−メチル−７
−（５−オキソヘキシル）−１−プロピルキサンチンお
よびＮ,Ｎ−ジエチル−２−プロピニルアミンを用いて
３５％収率で油状の物質として調製した。塩酸塩を生成
する塩の形成は、６４％収率で実施例１４Ｆ２）に記載
の通り行った。 融点：127℃ C₂₂H₃₆ClN₅O₃(MW＝454.01ｇ／モル), 塩基 C₂₂H₃₅N₅O
₃(MW＝417.55ｇ／モル) 質量スペクトル：418.3（100％，M＋H)；400.3（35％）

【００７３】工程ＢおよびＦ使用 Ｂ１） ７−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘプ
チニル）−３−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド３５０mlに溶解した３−メチルキ
サンチン３３.２ｇ（０.２モル）を６時間１２０℃で炭
酸カリウム１３．８ｇ（０.１モル）の存在下、実施例
１Ｂ１）の１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチル−
６−ヘプチン３２.１ｇ（０.２モル）とともに撹拌し
た。次に熱混合物を濾過し、減圧下に蒸発乾固させ、エ
タノールに溶解し、沸点温度でジイソプロピルエーテル
を添加して白濁させ、混合物を冷却しながら放置して結
晶化させた。 収量：38.8ｇ（理論値の67％)；融点：173℃ C₁₄H₁₈N₄O₃（MW＝290.33ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 57.92％ H 6.25％ N 19.30％ 実測値： C 57.62％ H 6.27％ N 19.20％ Ｂ２） ７−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘプ
チニル）−３−メチル−１−プロピルキサンチン 段階Ｂ１）の中間体化合物１９.５ｇ（６７ミリモ
ル）、炭酸カリウム９.３ｇ（６７ミリモル）およびプ
ロピルブロミド８.２４ｇ（６７ミリモル）を段階Ｂ
１）に記載の通りジメチルホルムアミド２００ml中で反
応させた。油状の粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲルカラム濾過により精製し、次に溶液
が透明になるまで沸点温度で酢酸エチルを添加しながら
ジイソプロピルエーテルから固体を結晶化させた。 収量：15.1ｇ（理論値の68％)；融点：97℃ C₁₇H₂₄N₄O₃（MW＝332.41ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 61.42％ H 7.28％ N 16.86％ 実測値： C 61.20％ H 7.39％ N 16.74％ 段階Ｂ１）およびＢ２）の生成物は式IXの化合物とし
て、Mannich反応に付すことができる。即ち、実施例４
と同様にして、段階Ｂ２）のアルキノールをジエチルア
ミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、実施例１
Ｆ３）に記載の通り塩形成を行なうことにより、同様に
本実施例の化合物が得られた。

【００７４】実施例１８ １,７−ビス−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチルキサンチ
ン（工程Ｃ使用） この化合物は実施例６Ｃ１）に記載の通り、１,７−ビ
ス−５−（オキソヘキシル）−３−メチルキサンチンお
よびＮ,Ｎ−ジエチル−２−プロピニルアミンを用いて
３０％収率で油状の物質として調製した。 C₃₂H₅₂N₆O₄（MW＝584.82ｇ／モル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz)：δ＝0.93および0.94(2 t,
12H, N(CH₂CH ₃)₂); 1.20-1.62および1.71-1.85(m, 12
H, CH₂); 1.31(s, 6H, CH ₃); 2.32-2.48(m, 8H,N(CH ₂CH
₃)₂); 3.35(2 s, 4H, NCH ₂C≡C); 3.42(s, 3H, N³CH ₃);
3.80-3.90(m,2H, N⁷CH ₂); 4.24(t, 2H, N¹CH ₂); 5.10
および5.11(2 s, 2H, OH); 8.08(s, 1H,N=CH)

【００７５】実施例１９ １−（７−ジプロピルアミノ−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−５−ヘプチニル）−３−メチルキサンチン 工程Ｃ使用 この化合物は３−メチル−１−（４−オキソペンチル）
キサンチンおよびＮ,Ｎ−ジプロピル−２−プロピニル
アミンを用いて実施例６Ｃ１）に記載の通り５１％収率
で油状の物質として調製した。 C₂₀H₃₁N₅O₃（MW＝389.51ｇ／モル） 質量スペクトル：390.2（100％，M＋H); 372.2（47％）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz)：δ＝0.80(t, 6H, N(CH₂)₂
-CH ₃); 1.32-1.88(m,8H, CH ₂); 1.32(s, 3H, C(OH)C
H ₃); 2.32(m br., 4H, NCH ₂-C₂H₅); 3.33(s, 2H,NCH ₂-C
≡C); 3.45(s, 3H, N³CH ₃); 3.90(t, 2H, N¹-CH ₂); 5.1
2(s, 1H, OH); 8.04(s, 1H, N=CH); 13.53(s br., 1H,
N⁷-H) 工程Ｂ使用 Ｂ１） ７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−
５−メチル−６−ヘプチニル）−３−メチルキサンチン ７−エトキシメチル−３−メチルキサンチン４４.８４
ｇ（０.２モル）を実施例１Ｂ１）の１−クロロ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−６−ヘプチン３２.１３ｇ
（０.２モル）と反応させ、実施例１Ｂ２）に記載の通
り後処理した。 収量：52.3ｇ（理論値の75％)；融点：106℃ C₁₇H₂₄N₄O₄（MW＝348.41ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 58.61％ H 6.94％ N 16.08％ 実測値： C 58.41％ H 7.08％ N 15.97％

【００７６】Ｂ２） １−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−ヘプチニル）−３−メチルキサンチン 段階Ｂ１）のアルキノール４１.８ｇ（０.１２モル）を
４時間６０℃で１Ｎ塩酸および氷酢酸各６００mlととも
に撹拌した。次に混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で中和し、生成物をクロロホルムで抽出
し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥は、減圧下に蒸発
させ、残存物を移動相としてクロロホルムを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製に付し、次にエタ
ノール／石油エーテルから再結晶させた。 収量：23.6ｇ（理論値の68％)；融点：172℃ C₁₄H₁₈N₄O₃（MW＝290.33ｇ／モル） 元素分析値： 計算値： C 57.92％ H 6.25％ N 19.30％ 実測値： C 57.65％ H 6.25％ N 19.33％ 実施例４に記載の通り、この中間体化合物とジプロピル
アミンおよびパラホルムアルデヒドをMannich反応に付
すことにより、同様に本実施例の化合物が得られた。

【００７７】実施例２０ ３−シクロプロピル−１−（８−ジエチルアミノ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）−７−プロ
ピルキサンチン塩酸塩（工程ＣおよびＦ使用） ３−シクロプロピル−１−（８−ジエチルアミノ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）−７−プロ
ピルキサンチンは、３−シクロプロピル−１−（５−オ
キソヘキシル）−７−プロピルキサンチンおよびＮ,Ｎ
−ジエチル−２−プロピニルアミンから実施例６Ｃ１）
に記載の通り８９％収率で油状の物質として調製した。
塩酸塩を生成する塩の形成は、９３％収率で実施例６Ｆ
２）に記載の通り行った。 融点：146℃ C₂₄H₃₈ClN₅O₃(MW＝480.06ｇ／モル), 塩基 C₂₄H₃₇N₅O
₃(MW＝443.60ｇ／モル) 質量スペクトル：444.3（100％，M＋H)；426.3（41
％)；253.1（21％）

【００７８】実施例２１ １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−オク
チニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン塩酸塩
（工程ＣおよびＦ使用） Ｃ１） １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ン ｎ−ヘキサン中１５％濃度のブチルリチウム溶液２.９
３ml（４.６８ミリモル）をアルゴン雰囲気下−７８℃
のテトラヒドロフラン４ml中のＮ,Ｎ−ジエチル−２−
プロピニルアミン６７６μl（４.９ミリモル）の撹拌溶
液にゆっくり滴下添加した。混合物を１時間この温度で
撹拌し、室温にまで加温した後、テトラヒドロフラン５
ml中の３−メチル−１−（５−オキソペンチル）−７−
プロピルキサンチン１.０５ｇ（３.６ミリモル）の溶液
をゆっくり添加した。１.５時間後に反応は終了した。
４Ｎ塩酸で中和し、テトラヒドロフランを真空下に除去
し、残存物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾
燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生
成物を移動相としてジクロロメタン／メタノール／飽和
アンモニウム溶液（１９／１／０.０５）混合物を用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 収量：1.1ｇ（理論値の76％)；黄色味を帯びた油状物 C₂₁H₃₃N₅O₃（MW＝403.53ｇ／モル） Ｆ２） １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロキシ−
６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ン塩酸塩 段階Ｃ１）で調製したキサンチン４３０mg（１.０７ミ
リモル）を１Ｎ塩酸１.０７mlに溶解し、高真空下に濃
縮した後、ペンタンを添加し、混合物を３日間撹拌し
た。ペンタンを留去した後、ジエチルエーテルを添加
し、混合物を結晶化が終了するまで更に４週間撹拌し
た。エーテルを留去し、残存物を１０分ペンタンととも
に再度撹拌した。ペンタンを留去した後、残存物を再度
ペンタンで処理し、これをその後ロータリーエバポレー
ターで、次に高真空下、完全に除去した。生成物は白色
固体であった。 収量：460mg（理論値の98％)；融点：65℃ C₂₁H₃₄ClN₅O₃（MW＝439.99ｇ／モル） 質量スペクトル：404.3（100％, M＋H）

【００７９】実施例２２ １−（８−アミノ−５−ヒドロキシ−５−メチル−６−
オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン塩
酸塩（工程ＣおよびＦ使用） Ｃ１） Ｎ,Ｎ′−ビス−（トリメチルシリル）−２−
プロピルアミン ヘキサンメチルジシラザン３２ml（１５４ミリモル）を
アルゴン雰囲気下−７８℃で、エーテル９５mlおよびｎ
−ヘキサン中１５％濃度のブチルリチウム９５ml（１５
２ミリモル）の撹拌溶液にゆっくり滴下添加した。混合
物を室温に戻し、１時間撹拌し、−２０℃に冷却し、次
にトルエン中の２−プロピニルブロミドの８０％溶液
８.２４ml（７３ミリモル）をゆっくり滴下添加した。
添加終了後、冷却バスを外し、混合物を５時間室温で撹
拌した。その後反応混合物をリン酸２水素カリウム７.
３６ｇ、リン酸水素２ナトリウム５.８１ｇおよび水２
００mlよりなるリン酸塩緩衝液２００mlに添加した。沈
殿を吸引濾過し、相を分離させ、有機層を水で洗浄し、
炭酸ナトリウム上に乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒をロ
ータリーエバポレーターで除去し、残存物を真空蒸留に
より２回分別した。 収量：926ｇ（理論値の63％)；融点：50℃／４mbar C₉H₂₁NSi₂（MW＝199.45ｇ／モル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): δ＝0.11(s, 18H, C〔Si
(CH ₃)₃〕₂); 3.00(t, 1H, C≡CH); 3.50(d, 2H, NCH ₂C
≡C) Ｃ２） １−（８−アミノ−５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサ
ンチン ｎ−ヘキサン中の１５％濃度ブチルリチウム２９ml（４
６.５ミリモル）をアルゴン雰囲気下−４０℃で、テト
ラヒドロフラン５０ml中の段階Ｃ１）のＮ,Ｎ−ビス
（トリメチルシリル）−２−プロピルアミン９.２６ｇ
（４６.５ミリモル）の撹拌溶液にゆっくり滴下添加し
た。次に混合物を室温まで加温し、再度−４０℃に冷却
し、テトラヒドロフラン４０ml中の３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン１
４.２５ｇ（４６.５ミリモル）の溶液をゆっくり添加し
た。冷却バスを外した後、混合物を６時間室温で撹拌し
た。次に反応混合物を０℃の飽和塩化アンモニウム溶液
に添加し、水層をエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナト
リウム上に乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除
去した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール／飽和
アンモニア溶液（まず１９／１.５／２.５次に９／１／
２.５）の混合物を移動相とするフラッシュクロマトグ
ラフィーに付した。 収量：9.79ｇ（理論値の58％)；黄色味を帯びた油状物 C₁₈H₂₇N₅O₃（MW＝361.45ｇ／モル）

【００８０】この混合物はまた、２−プロピニルアミン
との直接の反応によっても得ることができ、ｎ−ヘキサ
ン中１５％濃度のブチルリチウムの溶液５.３ml（８.４
９ミリモル）をアルゴン雰囲気下−７８℃のテトラヒド
ロフラン２０ml中の２−プロピニルアミン６３０μl
（９.１ミリモル）の撹拌溶液にゆっくり滴下添加し
た。混合物を１時間この温度で撹拌し、室温にまで加温
した後、テトラヒドロフラン５ml中の３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン２.
０ｇ（６.５３ミリモル）の溶液を黄色になった懸濁液
にゆっくり添加した。３時間後に反応は終了した。混合
物を２Ｎ塩酸および５％重炭酸ナトリウム溶液で中和
し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上に乾
燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生
成物を移動相としてジクロロメタン／メタノール／飽和
アンモニウム溶液（１９／１／０.０２）の混合物を用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得
られた生成物１.４ｇはなお僅かに低純度であったた
め、新たにフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジ
クロロメタン／メタノール／飽和アンモニウム溶液混合
物（９／１.５／０.０２））に付した。 収量：1.01ｇ（43％)；黄色味を帯びた油状物

【００８１】Ｆ３） １−（８−アミノ−５−ヒドロキ
シ−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−
プロピルキサンチン塩酸塩 段階Ｃ２）で調製したキサンチン９４０mg（２.６ミリ
モル）を１Ｎ塩酸２.６mlに溶解し、高真空下に濃縮し
た後、ペンタンを添加して、混合物を３週間撹拌した。
得られた固体を吸引濾過した。既に再度液化（吸湿）し
ている部分をフラスコに戻し、少量の水に溶解し、真空
下に乾燥し、ペンタンを新たに添加し、撹拌した。２日
後、ペンタンを蒸発除去し、残存する粉末状の固体を未
結晶生成物から分離した。 収量：白色固体587mg（理論値の57％)；融点：80℃ 未結晶生成物345mg（理論値の33％） C₁₈H₂₈ClN₅O₃(MW＝397.91ｇ／モル)，塩基 C₁₈H₂₇N₅O
₃(MW＝361.45ｇ／モル) 質量スペクトル：362.3（７％, M＋H); 344.2（59％)；
209.0（100％）

【００８２】実施例２３ １−（８−エチルアミノ−５−ヒドロキシ−５−メチル
−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チン（工程Ｃ使用） Ｃ１） Ｎ−エチル−２−プロピルアミン エチルアミン３３ml（０.５モル）を清浄化しアルゴン
パージしたフラスコ中−７８℃で縮合した。０℃に加温
した後トルエン中８０％濃度の２−プロピニルブロミド
の溶液５.５７ml（５０ミリモル）を４５分かけてゆっ
くり滴下添加した。１時間後のガスクロマトグラムによ
れば反応は終了していた。過剰なエチルアミンはアイス
バス撤去後に窒素噴射により排除し、残存物をエーテル
と水の混合物中に溶解し、水層を数回エーテルで抽出
し、合せたエーテル相を炭酸カリウムで乾燥し、乾燥剤
を濾去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し
た。その後分別蒸留することにより、８３％Ｎ−エチル
−２−プロピニルアミンおよび１７％トルエンの混合物
９３７mg（理論値の１８％）が得られ、これは即時次の
反応に付した。 C₅H₉N（MW＝83.15ｇ／モル）¹ H-NMR (CDCl₃, 250 MHz): δ＝1.12(t, 3H, CH₂CH ₃);
1.30(s br, NH); 2.20(t, 1H, C≡CH); 2.74(q, 2H, CH
₂CH₃); 3.42(d, 2H, NCH ₂C≡C)

【００８３】Ｃ２） １−（８−エチルアミノ−５−ヒ
ドロキシ−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル
−７−プロピルキサンチン ｎ−ヘキサン中１５％濃度のブチルリチウム溶液５.４
３ml（８.６９ミリモル）をアルゴン雰囲気下−７８℃
でテトラヒドロフラン３０ml中のＮ−エチル−２−プロ
ピニルアミン（トルエン中８３％濃度、段階Ｃ１）よ
り）９３７mg（９.３５ミリモル）の撹拌溶液にゆっく
り滴下添加した。１時間後、混合物を２Ｎ塩酸および５
％重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽
出し、硫酸マグネシウム上に乾燥した後、乾燥剤を濾去
し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を移動相として
ジクロロメタン／メタノール／飽和アンモニア溶液（１
９／１.５／０.０２）を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。 収量：2.35ｇ（90％)；油状物 なおジクロロメタンの混入していた生成物１.３ｇをア
セトンと水の混合物中に溶解し、その後溶媒を再度ロー
タリーエバポレーターで、次に高真空下に除去し、粘稠
な溶媒非含有の油状物１.３ｇを得た。 C₂₀H₃₁N₅O₃（MW＝389.56ｇ／モル） 質量スペクトル：390.2（100％, M＋H); 372.2（28
％)；209.1（47％）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ＝0.85(t, 3H, N⁷(CH₂)
₂CH ₃); 0.98(t, 3H, NCH₂CH ₃); 1.30-1.65(m, 6H, C
H ₂); 1.30(s, 3H, C(OH)CH ₃); 1.79(sex, 2H, N⁷CH₂CH ₂
CH₃); 2.56(q, 2H, NCH ₂CH₃); 3.30(s, 2H, NCH ₂C≡C);
3.44(s, 3H, N³CH ₃); 3.77-3.95(m, 2H, N¹CH ₂); 4.21
(t, 2H, N⁷CH ₂); 5.07(s, 1H, OH); 8.10(s, 1H, N=CH)

【００８４】実施例２４ １−（８−エチルプロピルアミノ−５−ヒドロキシ−５
−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プロピ
ルキサンチン（工程Ｅ使用） 実施例２３の１−（８−エチルアミノ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−７−プ
ロピルキサンチン６５０mg（１.６７ミリモル）をエタ
ノール３０mlに溶解した。−７８℃に冷却した後、プロ
ピオンアルデヒド６０２μl（８.３４ミリモル）を添加
し、０℃に加温した後、ナトリウムシアノボロハイドラ
イド１０５mg（１.６７ミリモル）を添加した。反応を
終了するためにスパーテル１杯分のナトリウムシアノボ
ロハイドライドを２時間後に添加し、更にプロピオンア
ルデヒド６０２μl（８.３４ミリモル）およびナトリウ
ムシアノボロハイドライド１０５mg（１.６７ミリモ
ル）を３時間後に添加した。反応が終了した後反応混合
物を減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮し、残存物
に重炭酸ナトリウム溶液を添加し、水層をジクロロメタ
ンで抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上に乾
燥し、乾燥剤を濾去し、濾液をロータリーエバポレータ
ーで減圧下に濃縮した。粗生成物を移動相としてジクロ
ロメタン／メタノール／飽和アンモニア溶液（１９／１
／０.０２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。 収量：503mg（70％)；油状物 C₂₃H₃₇N₅O₃（MW＝431.65ｇ／モル） 質量スペクトル：432.4（100％, M＋H); 414.3（44％)¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ＝0.75-0.88(2t, 6H, N
(CH₂)₂CH ₃); N⁷(CH₂)₂CH ₃); 0.94(t, 3H, NCH₂CH ₃); 1.
30-1.68(m, 8H, CH ₂); 1.30(s, 3H, C(OH)CH ₃); 1.79(s
ex, 2H, N⁷CH₂-CH ₂CH₃); 2.24-2.45(m, 4H, NCH₂CH ₂C
H₃, NCH ₂CH₃); 3.32(s, 2H, NCH ₂C≡C); 3.43(s, 3H, N
³CH ₃); 3.76-3.95(m, 2H, N¹CH ₂); 4.21(t, 2H, N⁷C
H ₂); 5.06(s, 1H, OH); 8.10(s, 1H, N=CH)

【００８５】

【表１】

【００８６】

【表２】

【００８７】

【表３】

【００８８】

【表４】

【００８９】

【表５】

【００９０】

【表６】

【００９１】

【表７】

【００９２】

【表８】

【００９３】

【表９】

【００９４】

【表１０】

【００９５】

【表１１】

【００９６】

【表１２】

【００９７】

【表１３】

【００９８】

【表１４】

【００９９】

【表１５】

【０１００】

【表１６】

【０１０１】

【表１７】

【０１０２】

【表１８】

【０１０３】

【表１９】

【０１０４】

【表２０】

【０１０５】

【表２１】

【０１０６】

【表２２】

【０１０７】

【表２３】

【０１０８】

【表２４】

【０１０９】薬理学的試験および結果 式Ｉの化合物の顕著なニューロン保護作用は、臨床的に
関連性を有する動物実験適性モデルにおいて、比較対照
物質としてキサンチン誘導体プロペントフィリン（３−
メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−プロピルキ
サンチン）を使用して明らかにすることができた。試験
の結果によれば、本発明の化合物は、比較対照化合物よ
りも明らかに優れており、脳血管疾患の治療および予防
的処置のための治療上の可能性がより大きいことが解っ
た。

【０１１０】１．アレチネズミにおける一過性全脳虚血
モデルを用いた神経保護作用 ドイツ動物保護法の規定に従って実験を行なうために、
体重６０〜７０ｇの３０匹雄性モンゴリアンアレチネズ
ミを１５匹ずつ無作為に２群に割り付けた。第１群のネ
ズミには虚血後３０分に腹腔内注射により特定の被験物
質を投与し、未投与対照群の第２群のネズミには同容量
の溶媒を投与した。

【０１１１】一次的前脳虚血を生じさせるために、ネズ
ミをハロタンで麻酔し、加熱した操作ステージ上に仰臥
位に固定し、総頸動脈を慎重に露出させ、ミクロ動脈瘤
クリップを用いて３分間閉塞させた（J. Cereb. Blood
Flow Metab. 1987, 7/1：74-81）。３分間の虚血の７日
後、ネズミをハロタンで麻酔し、断首し、脳を即座に慎
重に摘出し、Carnoy溶液（エタノール／クロロホルム／
酢酸 ６：３：１）中にまず浸漬固定し、次に、パラフ
ィン包埋し、続いてほぼ冠矢交差点の位置で海馬を通る
ように４〜６μmの厚みの冠状縫合に添った切片を作成
し、ヘマトキシリンとエオシンで染色した。次に盲検に
おいて海馬のCA１領域の錐体細胞のエオシン好性壊死の
程度を光学顕微鏡観察により、判定量的組織病理学的評
点（０＝無し；１＝軽度；２＝中程度；３＝重度および
４＝完全壊死）に添って判定した。神経保護作用を評価
するために用いた数量は、未投与対照群と比較した場合
の物質投与群における平均の組織病理学的評点の％変化
とした。実験結果を表３にまとめた。

【０１１２】

【表２５】

【０１１３】本発明の式Ｉの化合物の予測できないほど
優れた神経保護活性は、後述する実験デザインにおいて
より高度な方法を用いることにより明らかにすることが
できた。

【０１１４】２．ラットを用いた永久的局所脳虚血モデ
ルによる神経学的症状に対する抑制作用 実験動物は、中脳動脈（ＭＣＡ）の永久的閉塞により実
験的に局所脳梗塞を形成された体重３００〜４００ｇの
成熟雄性Sprague-Dawleyラットとした(J. Cereb. Blood
Flow Metab. 1981, 1：53-60）。外科的処置は約２０
〜３０分を要し、１〜１.２％ハロタン含有酸化窒素麻
酔下に行ない、麻酔薬はガスマスクを用いることにより
自発呼吸の吸気に混入させた。血圧測定、採血および後
の被験物質投与のために右大腿動脈および静脈に挿管し
た後、電気的凝固とその後の血管切断により頬骨弓と側
頭筋を除去することなく側頭下部から操作することによ
り、大倍率の外科用顕微鏡観察下、左ＭＣＡの閉塞を行
い、その際、処置の進行状況は電気機械的圧力トランス
デューサー（７Ｅ型Polygraph; Grass, USA）を用いて
平均動脈血圧を連続的に記録しながらモニタリングし
た。処置後、ラットを覚醒させ、定温加熱ドレープ（Ho
meothermic Blanket System; Harvard Apparatus, UK）
を用いて約３７℃の正常体温に維持した。

【０１１５】血管閉塞１５分後、被験物質投与群のラッ
ト（ｎ＝８）には初期用量として１０mg／kgを腹腔内単
回注射により被験物質を投与し、その後特殊な自由回転
可能なターンバックルシステム（Harvard Apparatus, U
K）を用いて静脈カテーテルを介して０.１mg／kg／mgを
２４時間連続注入することにより継続投与を行い、未投
与対照群のラット（ｎ＝７）には同様の経路で溶媒（生
理食塩水）のみを与えた。血管閉塞の１５分前および直
後、および被験物質または溶媒の連続注入開始直後に、
動脈血ガスおよびpH（１７８pH／血液ガス分析装置；Co
rning, USA）およびヘマトクリットおよび血中グルコー
ス濃度を測定し、生理学的不規則性を調べ、その後、動
脈カテーテルを除去した。更に、両側の側頭筋の温度
（Therm2250-1; Ahlborn Mess- und Regeltechnik, FR
G）および直腸温度を、処置開始時から連続注入開始１
０分後まで、そして実験終了前数分間測定した。血管閉
塞後２４時間に連続注入を停止し、虚血により誘発され
た神経学的不全の程度を以下の評価基準によりBederson
等の４点症状尺度を用いて判定した。 ０＝神経学的不全の兆候無し。 １＝前足が屈曲したままである。 ２＝側部からの押し付けに対し抵抗性が減衰しており、
周囲運動を行わない。 ３＝２と同様であるが、円周運動を行う。 実験データを生物統計学的に分析するために、被験物質
投与群と対照群の神経学的評点の頻度分布をStudentの
ｔ検定で比較した（有意水準ｐ＜０.５）。その際、例
えば実施例１の化合物は、未投与対照群（２.３±０.
５；平均±ＳＤ）と比較して神経学的不全が有意（ｐ＜
０.０１）に低下（１.１±０.４；平均±ＳＤ）してお
り、検査した生理学的パラメーターに対する副作用を観
察することなく、神経学的状態が５２％改善されてい
た。

【０１１６】３．ラットにおける永久的局所脳虚血モデ
ルに対する神経保護作用 実験デザインは実験２に記載した方法と実質的に対応す
るものとした。被験物質投与群と対照群には各々６匹を
割り付けた。しかしながら、覚醒ラットへの困難な連続
静注を回避するために、被験物質は、外科的ＭＣＡ閉塞
の１５分、３時間および６時間後の時間間隔で、経時的
に各々１０mg／kgを３回投与することにより、全て腹腔
内投与により与えた。実験を２４時間継続した後、ラッ
トを麻酔下に断首し、脳を即座に慎重に摘出し、１０分
間−１０℃で凍結し、その後、前脳部を所定の平面に添
って８枚の冠状縫合に添った切片とし、切片をクレシル
染色法により染色した。次に盲検法により、冠状縫合に
添った切片の染色されなかった梗塞領域をグラフ上に移
し、面積測定に付し、虚血の影響を受けた左脳半球の梗
塞容量を全面積の積分値として求めた（Neurosci. Let
t. 1992, 147：41-44）。未投与対照群と被験物質投与
群との有意差（有意水準＜０.０５）をStudentのｔ検定
で評価した。

【０１１７】本発明の化合物をプロペントフィリンと直
接比較しながら試験した場合、例えば実施例１の化合物
は、３×１０mg／kg（３×２２μmol／kgに相当）を腹
腔内投与した後、未投与対照群（２２２±４３μl；平
均±ＳＤ）と比較して梗塞容量（９９±１７μl；平均
±ＳＤ）において統計学的に有意（ｐ＜０.０５）な５
６％の低下をもたらしたのに対し、比較物質であるプロ
ペントフィリンはやはり３×１０mg／kg（３×３３μmo
l／kg）の投与量で、約４３％低下をもたらした（１２
７±２８μl；平均±ＳＤ）。

【０１１８】４．マウスにおける永久的局所脳虚血モデ
ルにおける神経保護作用 この実験デザインにおいては、右ＭＣＡの永久閉塞後の
大脳皮質の表面への壊死性損傷に対する式Ｉの化合物の
作用を比較対照物質のプロペントフィリンと比較しなが
ら、梗塞容量の信頼性のある測定を行うことにより調べ
た（J. Pharmacol. Methods 1992, 27：27-32）。実験
動物は抱水クロラール（４００mg／kg, i.p.）麻酔下に
実験２と同じく外科的処置を行って右ＭＣＡを閉塞した
体重３３および４０ｇの雄性Swiss CD１マウスとした。
マウス４匹をＭＣＡを同時に露出するが閉塞しない擬似
的外科処置に付し、これらを対照群として用いることに
より神経細胞への損傷に対する外科的処置の作用を定量
した。麻酔と虚血は両方とも体温低下を誘発し、これが
梗塞の大きさの減少をもたらす（Brain Res. 1992, 58
7：66-72）場合が有るため、ハロゲン加熱ランプを用い
て外科処置中約３７℃の正常温度に側頭筋温度を維持す
ると同時に、体温も雰囲気温度の適切な調節により実験
中を通じて同様に対処した。ＭＣＡ閉塞の５分、３時間
および６時間後、被験物質投与群のマウス（ｎ＝１２）
には蒸留水に溶解した特定の被験物質を各々１０mg／kg
の用量で腹腔内（i.p.）注射し、プラセボ群のマウス
（ｎ＝１２）には溶媒のみを与え、対照群（ｎ＝４）の
マウスには被験物質も溶媒も投与しなかった。血管閉塞
の２４時間後、マウスをイソフラン麻酔下断首し、脳を
摘出して３７℃の２,３,５−トリフェニルテトラゾリウ
ムクロリド（ＴＴＣ）２％水溶液中３０〜４０分染色し
た。次に大脳皮質を右半球から摘出し、ＴＴＣ染色され
なかった梗塞領域を像分析（ＢＩＯＣＯＭ）で測定し
た。実験結果の統計学的分析は、Kruskal-WallisとMan-
Whitneyのノンパラメトリック試験により行った。その
結果、擬似的処置を行った対照群マウスの皮質には実質
的に壊死は起こっていなかったのに対し、プラセボ群の
溶媒投与マウスでは局所的虚血による有意なニューロン
損傷が認められ、梗塞面積は３１.３±１.７mm²（平均
±ＳＤ；ｐ＝０.０００２）であった。

【０１１９】この損傷は実施例１の化合物を使用するこ
とにより１９.３±１.５mm²（平均±ＳＤ；ｐ＝０.００
０１）となり３８％の有意な減少が認められたのに対
し、比較物質のプロペントフィリンでは２５.２±２.１
mm²（平均±ＳＤ；ｐ＝０.０１５３）の僅か２０％の損
傷抑制があったのみであった。２化合物の間の差もｐ＜
０.０５で統計学的に有意であり、本発明の化合物が比
較物質よりも有意に大きい神経保護活性を有することが
解った。

フロントページの続き (72)発明者 ウーヴエ・ハイネルト ドイツ連邦共和国65187ヴイースバーデン. モスバヘルシユトラーセ54 (72)発明者 カール・ルードルフイ ドイツ連邦共和国55116マインツ．カプー ツイナーシユトラーセ19 (72)発明者 ジヨン・ジエイ・グロウム ドイツ連邦共和国65207ヴイースバーデン. アンデアライメンカウト21

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 立体異性的に純粋な形態の、または立体
   異性体の混合物としての、下記式Ｉ 【化１】 〔式中、 １） Ｒ¹およびＲ³は下記式ＩａまたはＩｂ 【化２】 のアルキノール基であり、 Ｒ²は、ａ） 直鎖または分枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アル
   キル、 ｂ） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルまたは ｃ） （Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキル、であ
   り、 Ｒ⁴は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立して、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、 ｄ） （Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキル、 ｅ） Ａｒ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、または ｆ） トリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルシリル、である
   か、またはＲ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になって、未置換であるか（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
   で１〜４回置換されている４〜７員の飽和環を形成する
   か、またはＲ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と
   一緒になって、環−ＣＨ₂−基の１つがＯ、Ｓ、ＳＯ、
   ＳＯ₂およびＮＲ¹³よりなる群から選択される基で置き
   換えられているような４〜７員の飽和環を形成し、 Ｒ¹³は水素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルカルボニルま
   たは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、そして環は未置換
   であるか、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルで１〜４回置換され
   ており、 Ａは未分枝鎖または分枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキレン
   であり、そしてＺ^-は生理学的に許容しうる無機または
   有機の酸のアニオンであるかまたは ２） Ｒ¹またはＲ³が式ＩａまたはＩｂのアルキノール
   基であり、そしてもう一方の基Ｒ³またはＲ¹が、 ａ） 水素原子、または ｂ） Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸は直鎖または分枝鎖の（Ｃ
   ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルま
   たは（Ｃ₄〜Ｃ₈）−シクロアルキルアルキルであり、そ
   してＲ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ＡおよびＺ−は１）と
   同様に定義される〕の化合物。
2. 【請求項２】 ２つの基Ｒ¹またはＲ³のいずれか一方の
   みが式ＩａまたはＩｂのアルキノール基であり、そして
   他方の基が水素原子またはＲ⁸であるような請求項１記
   載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が式ＩａまたはＩｂのアルキノール
   基でありそしてＲ³が水素原子またはＲ⁸であるような請
   求項１または２記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が式ＩａまたはＩｂのアルキノール
   基であり、 Ｒ²が直鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、シクロプロピル
   またはシクロプロピルメチルであり、 Ｒ³がａ）水素原子、またはｂ）Ｒ⁸であり、ここでＲ⁸
   は直鎖または分枝鎖の(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、シクロプ
   ロピルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｒ⁴は水素原
   子、メチルまたはエチルであり、 Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立して、水素原子、（Ｃ₁
   〜Ｃ⁴）−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル
   メチルまたはベンジルであるか、または、 Ｒ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
   て、モルホリン、４−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルカルボニ
   ルピペラジン、４−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルピペラジ
   ン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンおよびチオモ
   ルホリンよりなる群から選択される５〜６員の飽和環を
   形成し、 Ａは未分枝鎖の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキレンであり、そし
   て、 Ｚ^-は生理学的に許容しうる無機または有機の酸のアニ
   オンであるような請求項１〜３の１つ以上に記載の式Ｉ
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が式ＩａまたはＩｂのアルキノール
   基であり、 Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ³が直鎖の（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキルまたはシクロプロ
   ピルであり、 Ｒ⁴が水素原子またはメチルであり、 Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は相互に独立して水素原子、（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルまたはベンジルであるか、またはＲ⁵と
   Ｒ⁶はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
   モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、４−メチルピペ
   ラジンまたは４−アセチルピペラジン環を形成し、 Ａは未分枝鎖の（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレンであり、そし
   てＺ^-は生理学的に許容しうる無機または有機の酸のア
   ニオンであるような請求項４の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 １−（８−ジエチルアミノ−５−ヒドロ
   キシ−５−メチル−６−オクチニル）−３−メチル−、
   １−（５−ヒドロキシ−５−メチル−８−ピロリジノ−
   ６−オクチニル）−３−メチル−、３−ブチル−１−
   （５−ヒドロキシ−５−メチル−８−ピペリジノ−６−
   オクチニル）−、１−（５−ジエチルアミノ−２−ヒド
   ロキシ−２−メチル−３−ペンチニル）−３−プロピル
   −、１−（６−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−
   メチル−４−ヘキシニル）−３−エチル−、１−（７−
   ジエチルアミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−ヘ
   プチニル）−３−エチル−、１−〔８−（４−アセチル
   ピペラジノ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−６−オク
   チニル〕−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよび
   その生理学的に許容しうる酸付加塩またはヨウ化Ｎ,Ｎ
   −ジエチル−Ｎ−〔４−ヒドロキシ−４−メチル−８−
   （３−メチル−７−プロピル−１−キサンチニル）−２
   −オクチニル〕−Ｎ−メチルアンモニウムである請求項
   ５記載の式Ｉの化合物。
7. 【請求項７】 工程Ａにおいて、下記式II 【化３】 〔式中Ｒ²は式Ｉで定義した通りである〕の３−アルキ
   ルキサンチンを縮合剤を用いることなく、または塩基性
   縮合剤または式IIの化合物の塩の存在下、下記式III 【化４】 〔式中Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エス
   テルまたはリン酸エステルの基であり、そして、Ａ、Ｒ
   ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉの通り定義される〕の化合物と
   反応させて、式ＩにおけるＲ³としてアルキノール基お
   よびＲ¹として水素原子を有するような下記式Ｉｃ 【化５】 を形成し、そして、その後、式Ｉｃの化合物をアルキル
   化する際に、縮合剤を用いることなく、または塩基性縮
   合剤または式Ｉｃの化合物の塩の存在下、再度式IIIの
   化合物を用いて式ＩにおけるＲ¹およびＲ³として式Ｉａ
   の同じかまたは異なるアルキノール基を有する下記式Ｉ
   ｄ 【化６】 の化合物とするか、または下記式IV Ｒ⁸−Ｘ (IV) 〔式中Ｒ⁸は式Ｉの通り定義され、そして、Ｘは式IIIの
   通り定義される〕の化合物を用いて、式ＩにおけるＲ¹
   として基Ｒ⁸およびＲ³として式Ｉａのアルキノール基を
   有するような下記式Ｉｅ 【化７】 の化合物とするか、または式Ｖ 【化８】 〔式中Ｒ²およびＲ⁸は式Ｉの通り定義される〕の１,３
   −ジアルキルキサンチンを縮合剤を用いることなく、ま
   たは塩基性縮合剤または式Ｖの化合物の塩の存在下、式
   IIIの化合物と反応させて式Ｉｅの化合物とするか、ま
   たは下記式VI 【化９】 〔式中Ｒ²およびＲ⁸は式Ｉの通り定義される〕の３,７
   −ジアルキルキサンチンを、縮合剤を用いることなく、
   または塩基性縮合剤または式VIの化合物の塩の存在下、
   式IIIの化合物と反応させて式ＩにおけるＲ¹として式Ｉ
   ａのアルキノール基およびＲ³として基Ｒ⁸を有するよう
   な下記式Ｉｆ 【化１０】 の化合物とするか；または、 工程Ｂにおいて、式II、ＶまたはVIの化合物を工程Ａの
   場合と同様にして下記式VIII 【化１１】 〔式中ＡおよびＲ⁴は式Ｉの通り定義され、そしてＸは
   式IIIの通り定義される〕の化合物を用いてアルキル化
   することにより、下記式IX 【化１２】 〔式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は下記式IXａ 【化１３】 で表される２つとも同一の、または、異なる基である
   か、またはＲ⁹またはＲ¹⁰の一方のみが式IXａの基であ
   り、もう一方の基Ｒ¹⁰またはＲ⁹は水素原子またはＲ⁸で
   あり、Ｒ²、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁸は式Ｉの通り定義され
   る〕の化合物とし、そして、その後、式IXの化合物を、
   Mannich反応条件下、ホルムアルデヒドおよび下記式Ｘ 【化１４】 〔式中Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉの通り定義される〕のアミン
   を用いて末端エチニル基上でアミノメチル化することに
   より式Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物とするか；
   または工程Ｃにおいて、下記式XI 【化１５】 〔式中Ｒ¹¹およびＲ¹²は下記式XIａ 【化１６】 で表される２つとも同一の、または、異なる基である
   か、またはＲ¹¹またはＲ¹²の一方のみが式XIａの基であ
   り、もう一方の基Ｒ¹²またはＲ¹¹は水素原子またはＲ⁸
   であり、Ｒ²、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁸は式Ｉの通り定義され
   る〕の１,３−または３,７−ジ−または１,３,７−トリ
   置換キサンチンを、下記式XII 【化１７】 〔式中Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉの通り定義され、そしてＭは
   アルカリ金属、アルカリ土類金属または重金属である〕
   の有機金属化合物と反応させてカルボニル基の還元的ア
   ルキニル化を行いながら、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、
   または式ＩにおけるＲ¹として式Ｉａのアルキノール基
   およびＲ³として水素原子を有するような下記式Ｉｇ 【化１８】 の化合物とするか；または、 工程Ｄにおいて、Ｒ¹¹および／またはＲ¹²が式XIａの基
   であるような式XIのキサンチンをNef型反応において、
   下記式XIII ＨＣ≡Ｃ−Ｍ (XIII) 〔式中Ｍは式XIIの通り定義される〕のアセチリドと反
   応させるか、または、下記式XIV Ｒ^a−Ｃ≡Ｃ−Ｍ (XIV) 〔式中Ｍは式XIIの通り定義され、そしてＲ^aは後に容易
   に除去できる脱離基である〕の末端保護アセチリドと反
   応させて、カルボニル基のエチニル化を行いながらＲ⁹
   および／またはＲ¹⁰が式IXａの基であるような式IXの化
   合物とし、そしてその後、得られた化合物IXを工程Ｂと
   同様にしてホルムアルデヒドおよび式Ｘのアミンを用い
   たMannich反応によりアミノメチル化して式Ｉｃ、Ｉ
   ｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合物とするか、または、 工程Ｅにおいて、工程Ａ〜Ｄで調製した式Ｉｃ、Ｉｄ、
   ＩｅまたはＩｆの化合物または工程ＣまたはＤで調製し
   た式Ｉｇの化合物、ただしＲ⁵および／またはＲ⁶が各々
   水素原子であるものを、１回または２回、（Ｃ₁〜Ｃ₆）
   アルカン、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルカン、（Ｃ₄〜Ｃ₈）
   シクロアルキルアルカンまたはＡｒ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アル
   カンのオキソ誘導体（アルデヒドまたはケトン）を用い
   て還元的にアルキル化するか；または、 工程Ｆにおいて、工程Ａ〜Ｅで調製した化合物を生理学
   的に許容しうる無機または有機の酸ＨＺを用いてＲ¹お
   よび／またはＲ³が式Ｉｂのアルキノール基であり、Ｒ⁷
   が水素原子であり、Ｒ²が式Ｉの通り定義されるような
   式Ｉの酸付加塩に変換するか；または工程Ｇにおいて、
   工程Ａ〜Ｅで調製した化合物を、下記式VII Ｒ⁷−Ｚ （VII） 〔式中Ｒ⁷は式Ｉの通り定義されるが水素ではなく、Ｚ
   はＸに関して式IIIにおいて定義した通りである〕のア
   ルキル化剤を用いてＲ¹および／またはＲ³が式Ｉｂのア
   ルキノール基であり、そしてＲ²が式Ｉの通り定義され
   るような式Ｉの第４アンモニウム塩に変換するか；また
   は工程Ｈにおいて、工程Ａ〜Ｇで調製した化合物をクロ
   マトグラフィーまたは分別結晶により純粋な立体異性体
   に分画すること、を包含する請求項１〜６の１つ以上に
   記載の式Ｉの化合物の調製方法。
8. 【請求項８】 請求項１〜６の１つ以上に記載の、また
   は、請求項７に記載の通り調製された、立体異性的に純
   粋な形態の、または、立体異性体の混合物としての、式
   Ｉの化合物少なくとも１つの治療有効量を含有する薬
   剤。
9. 【請求項９】 更に、腺維溶解剤、カルシウム拮抗剤、
   興奮性アミノ酸拮抗剤、ガングリオシド、ホスホリパー
   ゼ、シクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼの阻
   害剤、ＰＡＦ（血小板活性化因子）トロンボキサンまた
   はロイコトリエンの拮抗剤、酸素非含有ラジカル捕獲
   剤、重金属キレート化剤、抗浮腫性活性物質、抗凝固
   剤、血小板凝集抑制剤、セロトニン１Ａ作動剤、アデノ
   シン調節剤、および、神経栄養性生育因子またはその放
   出活性化剤よりなる群から選択される活性物質少なくと
   も１つの有効量を含有する請求項８記載の薬剤。
10. 【請求項１０】 脳血管疾患の治療または予防内処置の
    ための薬剤の製造のための請求項１〜６の１つ以上に記
    載の、または、請求項７に記載の通り調製された式Ｉの
    化合物の使用。
11. 【請求項１１】 卒中、一過性虚血性発作、多発性梗塞
    性痴呆；血管性および変性性（アルツハイマー）の要素
    による混合型の痴呆症、脊椎損傷および頭部傷害の結果
    としての脳外傷よりなる群から選択される疾患の治療お
    よび予防的処置のための請求項１０記載の使用。
12. 【請求項１２】 心臓発作、窒息、新生児仮死、蘇生ま
    たは脳に流入する主要動脈領域の血管手術の後のニュー
    ロン損傷の治療または予防的処置のための請求項１０記
    載の使用。
13. 【請求項１３】 脳血管疾患の一次的防止、応急的治療
    および二次的な予防のための請求項１０〜１２の１つ以
    上に記載の使用。
14. 【請求項１４】 非経腸、経口、肛門または経皮投与の
    ための請求項１０〜１３の１つ以上に記載の使用。
15. 【請求項１５】 請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉ
    の化合物少なくとも１つを、薬学的に許容され生理学的
    に許容しうる賦形剤および添加剤、希釈剤および／また
    は他の活性物質および補助剤とともに、適当な剤形に変
    換することを包含する請求項８または９記載の薬剤を調
    製するための方法。
16. 【請求項１６】 立体異性的に純粋な形態の、または、
    立体異性体の混合物としての、下記式IX 【化１９】 〔式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は下記式IXａ 【化２０】 で表される２つとも同一の、または、異なる基である
    か、またはＲ⁹またはＲ¹⁰の一方のみが式IXａの基であ
    り、もう一方の基Ｒ¹⁰またはＲ⁹は水素原子またはＲ⁸で
    あり、Ｒ²、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁸は請求項１に記載の式Ｉ
    の通り定義される〕の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の式IXの化合物少な
    くとも１つの治療有効量を含有する薬剤。