JPH0688999B2 - ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた血管拡張作用、降圧作用、抗高脂血症作
用、血小板凝集抑制作用、Ca⁺⁺ブロッカー作用及び気管
支拡張作用を有する新規なピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン誘導体またはその塩、並びにこ
れを有効成分とする医薬に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

人口の老齢化に伴ないその死因は循環器系疾患が増加
し、悪性腫瘍と共に大きな割合を占めている事は周知の
事実である。

循環器系疾患治療薬として血管拡張により血圧を降下さ
せ且つ血液の改善作用を行う事が極めて有効な方法であ
り、又血小板凝集作用を抑制する事は動脈血栓の発生を
防止する有用な手段である。またCa⁺⁺ブロッカー作用を
有する化合物は抗不整脈作用を有する場合が多く、これ
らの疾患は相互に関連がある。

従って、これらの循環器系疾患に対し総合的に有効な薬
剤の開発が望まれていた。

一方、気管支喘息は、内因性、外因性の種々要因によっ
てひきおこされる気管支平滑筋の異常収縮、気管支粘膜
の腫張、粘液の分泌などが一部考えられているが、現在
のところその発生の機構、機序は充分には解明されてい
ない。それ故に気管支喘息の治療は原因療法よりも対症
薬物療法が中心となっている。

現在治療目的をもって使用されている薬物の主なものは
β受容体興奮剤であり、その他にはテオフィリン製剤が
あるのみである。しかし、これら薬剤はともに副作用が
多く、投与量的にも投与期間的にも薬物治療上かなりの
制約を受けているのが現状である。

そこで副作用の少ない気管支喘息治療剤、例えば気管支
拡張剤の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情に鑑み、本発明者らは長期に亘り鋭意研究を
行った結果、後記一般式（Ｉ）で表わさる化合物が優れ
た循環期系疾患の治療作用並びに気管支拡張作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、 （式中、R₁は水素原子、置換基を有してもよい直鎖もし
くは分岐アルキル基、置換基を有してもよいシクロアル
キルもしくはフェニル基又は置換基を有してもよい窒素
含有の単環の複素環基を示し、R₂は水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基を示す） で表わされるピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピ
リミジン誘導体を提供するものである。また本発明はこ
れを有効成分とする循環器系疾患治療剤及び気管支拡張
剤を提供するものである。

本発明化合物において、（Ｉ）式中、R₁の置換基を有し
てもよい窒素含有の単環の複素環基としては、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チエニル基等
が挙げられる。また直鎖もしくは分岐アルキル基として
は、炭素数１〜16のものが挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、sec−ブチル基、ｎ−ヘキサン基、オクチル
基、デカニル基などが挙げられる。シクロアルキル基と
しては、炭素数４〜８のものが挙げられ、具体的にはシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
これらの基についての置換基としては水酸基、アルコキ
シ基、ニトロ基、一級、二級もしくは三級アミノ基、カ
ルボキシル基、シクロアルキル基、フェニル基、置換フ
ェニル基、ハロゲン原子、窒素含有の単環の複素環基
（ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、イミ
ダゾール、イミダゾリル、ピペリジン、モルホリン、ピ
ロリドン等）、及び置換基を有してもよい窒素含有の単
環の複素環基が挙げられる。また、R₂の炭素数１〜４の
アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式で示される方
法によって製造される。

（式中、R₁及びR₂は前記と同じ） すなわち、α−アセチル−γ−ブチロラクトン（A.B.
L）（II）に５−アミノピラゾール類（III）を脱水縮合
せしめて化合物（IV）となし、これをラクトン環の開裂
と閉環を行って６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メ
チル−ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−７−（４−ヒ
ドロ）−オン類（Ｖ）となし、次いでこれをハロゲン化
して７−ハロ−６−（２−ハロエチル）−５−メチルピ
ラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン類（VI）となし、更にこ
れにアミン類を反応せしめて本発明化合物（Ｉ）を製造
する。

また、化合物（Ｖ）は、A.B.L（II）と５−アミノピラ
ゾール類（III）を、適当な溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド、キシレン、酢酸中加熱還流して直接製造する
こともできる。

化合物（II）と（III）から（IV）を製するには、適当
な溶媒、例えばアルコール中、トリフルオロボラン等の
ルイス酸等触媒の存在下、（II）と（III）を反応させ
る。

化合物（IV）から（Ｖ）への反応は、（IV）をトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の第３級
アミンとの水と混合液、苛性アルカリ水溶液、アルコー
ル水溶液等中で行われる。

化合物（Ｖ）から（VI）を製するには、（Ｖ）にオキシ
塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化剤を無溶媒又はテ
トラクロロエタン、エチレンジクロライド、クロロホル
ム、トリクロルエチレン、ベンゼン、クロルベンゼン等
の溶媒中、加熱反応させる。この際、Ｎ−メチルモルホ
リン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルホルムアミド等の触媒を使用することもで
きる。

化合物（VI）から（Ｉ）を製するには、（VI）とアミン
類をアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、メチルエチルケトン等の溶媒中、炭酸ソー
ダ、炭酸カリ、トリエチルアミン、ピリジン等の脱酸剤
の存在下反応させる。

斯くして得られる本発明化合物（Ｉ）は、薬学的に許容
される無機又は有機酸の塩とすることができ、更にアル
キルヨーダイド等と反応させて四級塩とすることもでき
る。

本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投与する場合、
年令及び症状等によっても異なるが、その有効量、例え
ば、通常１日に10〜100mgを１〜３回に分けて経口投与
するのが好ましい。

本発明の循環器系疾患治療剤又は気管支拡張剤は種々の
剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液
剤等の経口投与剤とすることができる。上記製剤化は、
自体公知の方法によってなし得る。すなわち、本発明化
合物（Ｉ）をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形
剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケ
イ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方すること
により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤
を製造することができる。

〔実施例〕

次に実施例及び試験例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ （ｉ）A.B.L19.5g、３−アミノ−４−シアノピラゾール
（J.Amer.Chem.Soc.78,784（1956）に準じて合成）60
g、無水エタノール200ml及びBF₃−ｎ−メタノール試薬5
mlを混合し、室温で１日間攪拌した。生成した淡褐色結
晶を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、更にジメチル
ホルムアミド−イソプロパノールで再結晶して、融点19
5℃の淡褐色結晶の３−〔（１−（テトラヒドロ−２−
オキソ−３−フリール）エチリデン〕アミノ〕−４−シ
アノプラゾール〔（IV）〕式中、R₂＝Ｈ〕105g（収率8
6.4％）を得た。MS:m/e M⁺218。

同様にして次の化合物を得た。

（ii）３−〔（１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−
フリール）エチリデン〕アミノ〕−４−シアノ−５−メ
チルプラゾール〔（IV）式中、R₂＝CH₃〕 収率97.7％、融点222〜224℃、白色結晶、MS:m/e M⁺23
2。

実施例２ （ｉ−１）化合物（IV）〔R₂＝H,R₃＝CN〕15g、水35m
l、トリエチルアミン9.7mlを混合し、50℃の温浴中で攪
拌すると褐色の溶液となる。薬５時間後加温を止め、一
夜室温で放置する。褐色の結晶の析出を認める。酢酸酸
性とし析出した結晶を濾取し、ジメチルホルムアミドで
再結晶して、分解点283℃の微褐色結晶の３−シアノ−
６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン−７（4H）−オン〔（Ｖ）式
中、R₂＝Ｈ〕13.5g（収率90.0％）を得た。

MS:m/e M⁺218。

（ｉ−２）A.B.Lと３−アミノ−４−シアノピラゾール
の等モルをキシレン中170℃の油浴上で５時間加熱還流
する。溶媒を留去し、僅かに結晶が析出した時点で濃縮
を止め、冷却して析出する結晶を濾取して、化合物
（Ｖ）（R₂＝Ｈ）を52％の収率で得た。（ｉ−１）と同
様にして次の化合物を得た。

（ii）３−シアノ−2,5−ジメチル−６−（２−ヒドロ
キシエチル）プラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−７（4
H）−オン〔（Ｖ）式中、R₂＝CH₃〕 収率77.5％、融点277〜278℃、白色結晶。

実施例３ （ｉ）化合物（Ｖ）〔R₂＝Ｈ〕30gをPOCl₃と130〜135℃
の油浴中で攪拌下に４時間還流させる。次いで減圧下に
過剰のPOCl₃の大部分を留去し、残留紅色飴状物を氷の
破片を浮かべた水500ml中に注入する。飽和Na₂CO₃溶液
を少量宛攪拌下に加えアルカル性とする。茲に析出した
橙紅色結晶を濾取して水洗する。この結晶を風乾後、メ
チルエチルケトン150mlに溶かし脱色炭2gを加え水浴中
で薬30分間攪拌し濾過する。予かじめメチルエチルケト
ンで活性化したアルミナ（pH＝７）100gをクロマト管に
充填し、この中に先の濾液を流し入れてカラムを通して
展開する。最後にメチルエチルケトン50mlを入れて流し
出し全展開液を集めて濃縮する。結晶が析出し始めた時
にイソプロピルエーテルを加えて氷水冷却する。黄橙色
の結晶を濾取し、メチルエチルケトンに再び加温して溶
かし、再びイソプロピルエーテルを加え氷水冷却し融点
143〜145℃の橙色結晶の７−クロロ−６−（２−クロロ
エチル）−３−シアノ−５−メチルプラゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン〔（VI）式中、R₂＝Ｈ〕22.0g（収率62.
6％）を得た。MS:m/e M⁺254。

（ii）化合物（Ｖ）〔R₂＝CH₃〕11.6g（0.05モル）にPO
Cl₃23ml（0.25モル）、ジメチルアニリン３滴（触媒
量）を加え油浴中で加熱すると薬90℃で塊化するが、そ
の後加熱を続けると130℃で紅色溶液となる。４時間還
流後減圧下にPOCl₃の過剰を留去する。残留紅色飴状物
を乾燥CHCl₃150mlで抽出する。抽出液を氷水300ml中に
注入し、飽和Na₂CO₃溶液を少量ずつ滴下し、アルカリ性
とする。CHCl₃層を分取し、水洗してNa₂SO₄で乾燥した
後濾過する。濾液を濃縮し橙黄色の結晶を得る。メチル
エチルケトン−イソプロピルエーテル混液で再結晶し、
融点113〜115℃の黄橙色結晶の７−クロロ−６−（２−
クロロエチル）−３−シアノ−2,5−ジメチルプラゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン〔（VI）式中、R₂＝CH₃〕9.5g
（収率70.6％）を得た。MS:m/e M⁺268。

実施例４ （ｉ）化合物（VI）〔R₂＝Ｈ〕7.0g（0.0275モル）、無
水Na₂Cl₃5.0g、メチルエチルケトン80ml、tert−ブチル
アミン7mlの混合物を85〜90℃の水浴中で攪拌下に４時
間加熱還流する。冷後濾過し、更にメチルエチルケトン
100mlを用いて濾過した残りの紅色物を加温下に再び抽
出しその濾液を裂きの濾液と合併する。別にシリカゲル
（pH＝7,200メッシュ）20gを予かじめメチルエチルケト
ンを用いてカラムクロマト管に充填して置き、この中に
合併濾液を流し込んで展開する。全展開液を減圧下60℃
の水浴中で濃縮する。結晶が析出し始めた時点でイソプ
ロピルエーテルを濁る程度に加え氷水冷する。一夜冷却
して、融点217〜220℃の黄橙色結晶の８−tert−ブチル
−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−メチル−8H−ピロ
ロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）
式中、R₂＝C(CH₂)₃，R₂＝H;化合物１〕4.8g（収率68.57
％）を得た。

MS:m/e M⁺255。

（ii−１）化合物（VI）〔R₂＝CH₃〕2.7g（0.01モ
ル）、トリエチルアミン2ml、tert−ブチルアミン3.2m
l、無水エタノール15mlを封管中に入れ、85℃の水浴中
で８時間加温した。次いで、開管して、メチルエチルケ
トン100mlを加え加温した後濾過する。濾液をシリカゲ
ル（pH＝7,200メッシュ）10gを予かじめメチルエチルケ
トンを用いて充填したクロマト管中を通して精製する。
展開液を濃縮して融点229〜230℃の黄橙色板状晶の８−
tert−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−2,5−ジメ
チル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリ
ミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝C(CH₂)₃，R₂＝CH₃；化合物
２〕2.4g（収率80.0％）を得た。

MS:m/e M⁺269。

（ii−２）化合物（VI）〔R₂＝CH₃〕7.0g（0.026モ
ル）、トリエチルアミン6ml、tert−ブチルアミン15m
l、NaBrの微粉末0.1g、無水Na₂CO₃（又はK₂CO₃）2.8g、
無水エタノール30ml、メチルエチルケトン100mlの混合
物を95℃の油浴中で攪拌下に８時間反応させる。反応液
を温時濾過する。濾液を前記に準じてクロマト精製を行
い化合物（Ｉ）〔R₁＝C(CH₃)₃，R₂＝CH₃〕を78.5％の収
率で得た。

（iii）化合物（VI）〔R₂＝CH₃〕4.0g（0.015モル）に9
9.5％エタノール20ml、28％アンモニア水20mlを加え封
管中に始めて50℃、ついで70℃で各々２時間、更に95℃
で６時間加温した。冷後開管して濾過する。赤褐色結晶
で氷水で洗いジメチルホルムアミドで加熱溶解し、氷水
冷却する。イソプロピルアルコール少量を加え結晶析出
を促進させ、分解点275〜280℃、赤褐色の３−シアノ−
6,7−ジヒドロ−2,5−ジメチル−8H−ピロロ〔3,2−
ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン〔（１）式中、R₁
＝H,R₂＝CH₃〕を72％の収率で得た。

MS:m/e M⁺213。

実施例５ （ｉ）化合物（VI）〔R₂＝Ｈ〕88.9g、tert−ブチルア
ミン33.0g、無水炭酸カリウム89g及び無水ジメチルホル
ムアミド700mlの混合物を室温下、一昼夜攪拌した。反
応液にクロロホルム500mlを加え、不溶物を濾去し、減
圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
て得た残渣をベンゼンより再結晶して、８−tert−ブチ
ル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−メチル−8H−ピ
ロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ｅ〕ピリミジン
〔（Ｉ）式中、R₁＝C(CH₃)₃，R₂＝Ｈ〕73.6g（収率82.8
％）を得た。融点220〜224℃ 同様にして次の化合物を得た。

（ii）８−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−
メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピ
リミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝(CH₂)₃CH₃，R₂＝H;化合物
３〕収率79.7％、融点143〜145℃、淡黄橙色結晶。

（iii）８−iso−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ
−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝CH₂CH(CH₃)₂，R₂＝
H;化合物４〕 収率78.1％、融点182〜184℃、白色結晶。

（iv）８−sec−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−
５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝CH(CH₃)CH₂CH₃，R₂
＝H;化合物５〕収率74.1％、融点241〜243℃、淡黄緑色
結晶。

（ｖ）３−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−メチル−８−
ペンチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕
ピリミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝(CH₂)₄CH₃，R₂＝H;化合
物６〕 収率80.5％、融点139〜142℃、黄色結晶。

（vi）３−シアノ−6,7−ジヒドロ−８−ヘキシル−５
−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕
ピリミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝(CH₂)₅CH₃，R₂＝H;化合
物７〕 収率80.6％、融点125〜126℃、淡黄橙色柱状結晶。

（vii）３−シアノ−８−シクロペンチル−6,7−ジヒド
ロ−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝(CH₂)₄，R₂＝H;化
合物８〕 収率90.9％、融点240〜242℃、淡黄色結晶。

（viii）３−シアノ−８−シクロヘキシルメチル−6,7
−ジヒドロ−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラ
ゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、R₁＝CH₂CH(C
H₂)₅，R₂＝H;化合物９〕 収率89.8％、融点217〜219℃、淡黄色結晶。

実施例６ （ｉ）化合物（VI）〔R₂＝Ｈ〕5.00g、トリエチルアミ
ン6ml、ジメチルホルムアミド40mlの混合物に、４−ア
ミノモルフォリン2.20gを加え、室温下で一昼夜攪拌す
る。生成した結晶を濾過し、エタノールで洗浄後、クロ
ロホルム−２−プロパノールにて再結晶して３−シアノ
−6,7−ジヒドロ−５−メチル−８−（４−モルフォリ
ル）−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリ
ミジン〔（Ｉ）式中、 R₂＝H;化合物10〕を得た。

収率86.5％、融点300℃以上、白色板状結晶。

同様にして次の化合物を得た。

（ii）３−シアノ−6,7−ジヒドロ−８−（3,4−ジメト
キシフェニルエチル）−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2
−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、 収率80.2％、融点172℃、白色板状結晶。

実施例７ 化合物（VI）〔R₂＝Ｈ〕2.55g、トリエチルアミン5ml、
エタノール30mlの混合物に第１級アミン（H₂N-R₁）1.3m
molを加え、ついで90〜100℃の水浴中で攪拌下に３時間
加熱還流する。反応液を冷却後、下述（ａ〜ｆ）に従っ
て処理して表１に示す目的化合物（Ｉ）〔R₁＝表１に記
載R₂＝Ｈ〕を得た。

（ａ）析出結晶を濾取し、イソプロピルアルコール−水
及び表中記載の溶媒より再結晶する。

（ｂ）反応液を減圧濃縮し得た粗結晶を再結晶する。

（ｃ）反応液を減圧濃縮後得た粗結晶をクロロホルム30
mlに溶解し、アルミナ（pH9〜11）7.0gを充填したカラ
ムクロマト管に流し込んで展開精製する。展開溶出液を
減圧濃縮し、冷却下酢酸エチルを加えて結晶化させ、さ
らに再結晶する。

（ｄ）反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム30mlで
抽出する。クロロホルム溶液は、水洗し、芒硝で乾燥後
アルミナ（pH9〜11）10gを充填して、カラムクロマト管
を通して展開精製する。展開溶出液を減圧濃縮し、再結
晶する。

（ｅ）反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル80mlで抽出す
る。抽出液をアルミナ（pH9〜11）10gを充填したカラム
クロマト管を通し精製する。展開溶出液を減圧濃縮し、
イソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、さらに再結
晶する。

（ｆ）反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル70mlで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧
濃縮し、イソプロピルエーテルを加え結晶化させ、さら
に再結晶する。

試験例１ 血管拡張作用を、冠血管拡張薬として臨床において使用
されているトラピジル〔「日薬理誌」、76,495〜503（1
980）〕を対照薬として、マグヌス法により測定した。

雑種成犬（８〜10kg）をペントバルビタール・ナトリウ
ム（25mg/kg,i.v.）にて麻酔後、頸動脈より放出致死さ
せ、直ちに脳底動脈および冠状静脈を摘出した。摘出し
た血管は、幅約４〜5mmのリング標本とし37℃で混合ガ
ス（O₂ 95％，CO₂ ５％）を通気したKrebs-Henseleit
溶液（mM:NaCl,118;KCl,4.75;CaCl₂,2.54;KH₂PO₄,1.19;
MgSO₄,1.19;NaHCO₃,12.5;glucose,10.0）10mlで満たし
たオルガンバス中に張力2gを負荷し、等尺性に張力を記
録した。

被験薬物は、Ｕ−46619 １×10^-7Ｍ（最終濃度）で収
縮させた標本に１×10^-7〜１×10^-4Ｍ（最終濃度）の累
積投与を行い、その拡張作用を検討した。

脳底動脈標本に対する８−tert−ブチル−３−シアノ−
6,7−ジヒドロ−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピ
ラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン（化合物１）、８−tert
−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−2,5−ジメチル
−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジ
ン（化合物２）及びトラピジルの50％収縮抑制濃度を表
２に示した。化合物1,2はともにトラピジルに比し、37
倍強力な血管拡張作用を示した。

冠状動脈標本に対する化合物1,2及びトラピジルの50％
収縮抑制濃度を表３に示した。トラピジルに比し、化合
物１は39倍、化合物２は35倍強力な血管拡張作用を示し
た。

試験例２ 血管拡張作用は方法１、冠血流増加作用は方法２を用
い、現在冠血管拡張薬として臨床において使用されてい
るトラピジルを対照薬として測定した。

〈方法１〉 試験例１のマグヌス法において、Ｕ−46619 １×10^-7
Ｍ（最終濃度）の代りに、PGF₂α ５×10^-6Ｍ（最終濃
度）又は塩化カリウム（60mM）を用いる以外は同様にし
て行い、結果を表４に示した。

〈方法２〉 雑種成犬（10〜15kg）をペントバルビタール・ナトリウ
ム（25mg/kg,i.v.）にて麻酔後、気管カニューレを挿入
し、人工呼吸器により人工呼吸を行った。左第４肋間に
て開胸し、心膜を切開し心臓を露出した。冠血管（左旋
回枝）を分岐部より1cm程度の所より約1cm、周囲組織よ
り剥離して、超音波血流計プローブを装着し冠血流量を
測定した。さらに左心室内圧、心拍数、右側大腿動脈圧
及び下肢血流量をモニターし、被検薬の投与は全て、静
脈内投与によって行った。

各被検薬の冠血流増加作用は、無処置時の血流量を100
％とし、被検薬投与後の最大増加血流量をその増加率と
して算出し、効果を比較し表５に示した。

化合物3:8−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−
メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピ
リミジン 化合物4:8−iso−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ
−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン 化合物5:8−sec−ブチル−３−シアノ−6,7−ジヒドロ
−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン 化合物6:3−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−メチル−８−
ペンチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕
ピリミジン 化合物7:3−シアノ−6,7−ジヒドロ−８−ヘキシル−５
−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕
ピリミジン 化合物8:3−シアノ−８−シクロペンチル−6,7−ジヒド
ロ−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5
−ａ〕ピリミジン 化合物9:3−シアノ−８−シクロヘキシルメチル−6,7−
ジヒドロ−５−メチル−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾ
ロ〔1,5−ａ〕ピリミジン 化合物10:3−シアノ−6,7−ジヒドロ−５−メチル−８
−（４−モルフォリル）−8H−ピロロ〔3,2−ｅ〕ピラ
ゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン 試験例３ モルモット摘出気管におけるアセチルコリン（ACh）及
びヒスタミン（His）誘発収縮に対する気管拡張作用： ハートレイ系雄性モルモット（400〜500g）を頸動脈よ
り放血致死させ、直ちに気管を摘出した。高木らの方法
（Chem.Pharm.Bull.,6,716-720（1958））に準じて削成
した摘出気管標本を37±0.5℃で混合ガス（O₂ 95％，C
O₂ ５％）を通気したKrebs-Henseleit溶液（mM:NaCl,1
18;KCl,4.75;CaCl₂,2.54;KH₂PO₄,1.19;MgSO₄,1.19;NaHC
O₃,12.5;glucose,10.0）で満たしたオルガンバス中に張
力0.5gを負荷懸垂し、等尺性張力を記録した。

被検薬物は、ACh及びHisをそれぞれ５×10^-6Ｍ（最終濃
度）で収縮させた標本に１×10^-7〜１×10^-4Ｍ（最終濃
度）の累積投与を行い、その拡張作用を検討した。

ACh及びHis収縮に対するピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン誘導体及びテオフォリンの50％
収縮抑制濃度とテオフィリンの50％収縮抑制濃度と１と
したときの各誘導体の効力比を表６に示した。

試験例４（毒性） 本発明化合物（Ｉ）の急性毒性試験を下記の方法で行っ
た。

ICR系雄性マウスを４週齢で購入し、約10日間の予備飼
育の後実験に供した。被検薬物は、マウス体重10g当り
0,1mlになるように１％セルメチルセルロース液に懸濁
し金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。尚、マウ
スは実験の前日から16時間絶食とした。投与後の観察期
間を14日間とし、14日後の生存率からリッチフィールド
・ウイルコクソン法によってLD₅₀値を求めた。

その結果、化合物１及び２は2g/kg以上、化合物３〜10
は1g/kg以上であった。

実施例８ 化合物１ 25g 乳 糖 130g 結晶セルロース 20g とうもろこし澱粉 20g ３％ヒドロキシプロピル 100ml セルロース水溶液 ステアリン酸マグネシウム 2g 化合物１に乳糖、結晶セルロース及びとうもろこし澱粉
を60メッシュふるいで篩過し、均一に混合したのち練合
機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を
注加して練合した。次いで16メッシュふるいで篩過造粒
し、50℃で送風乾燥した。乾燥後、16メッシュふるいを
通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠機で直径8mm、重量200mgの錠剤にした。

実施例９ 化合物５ 25g 乳 糖 125g コーンスターチ 48.5g ステアリン酸マグネシウム 1.5g 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう充
分攪拌したのち、これを0.2gずつゼラチンカプセルに充
填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

実施例10 化合物８ 25g 乳 糖 130g 結晶セルロース 20g とうもろこし澱粉 20g ３％ヒドロキシプロピル 100ml セルロース水溶液 ステアリン酸マグネシウム 2g 化合物８に乳糖、結晶セルロース及びとうもろこし澱粉
を60メッシュふるいで篩過し、均一に混合したのち練合
機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を
注加して練合した。次いで、16メッシュふるいで篩過造
粒し、50℃で送風乾燥した。乾燥後、16メッシュふるい
を通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠機で直径8mm、重量200mgの錠剤にした。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）は、優れた血管拡張作用、冠血流量
増加作用、気管支拡張作用、更に抗高脂血症作用、血小
板凝集抑制作用、降圧作用、Ca⁺⁺拮抗作用などを有し、
かつ安全性も高く、循環器系疾患治療剤、気管支拡張剤
として有用である。従って、これを含有する本発明の循
環機系疾患治療剤は、虚血性心疾患、例えば狭心症、心
筋梗塞など、脳を含む循環不全に伴なう疾患、高血圧
症、動脈硬化症、血栓症などの予防及び治療剤として有
用である。また、本発明の気管支拡張剤は、気管支喘息
などの治療に有効に適用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ 31/535 ＡＣＦ 7431−4Ｃ (72)発明者 森本 敏博 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 本木 芳昭 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 松尾 市郎 東京都町田市東玉川学園１―25―５

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、R₁は水素原子、置換基を有してもよい直鎖もし
   くは分岐アルキル基、置換基を有してもよいシクロアル
   キルもしくはフェニル基又は置換基を有してもよい窒素
   含有の単環の複素環基を示し、R₂は水素原子又は炭素数
   １〜４のアルキル基を示す） で表わされるピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾロ〔1,5−ａ〕ピ
   リミジン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】請求項１記載のピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾ
   ロ〔1,5−ａ〕ピリミジン誘導体またはその塩を有効成
   分とする循環器系疾患治療剤。
3. 【請求項３】請求項１記載のピロロ〔3,2−ｅ〕ピラゾ
   ロ〔1,5−ａ〕ピリミジン誘導体またはその塩を有効成
   分とする気管支拡張剤。