CN118290427A - 一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其应用 - Google Patents
一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及其应用。本发明提供了一种全新结构的N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物，经过实验证明，其对磷酸二酯酶1型表现出优异的抑制作用，并且还具备较好的抗氧化活性，可作为磷酸二酯酶1型抑制剂或抗氧化剂，应用于磷酸二酯酶1型相关疾病的治疗，在制备治疗包括特发性肺纤维化在内的磷酸二酯酶1型相关疾病药物中具有重要的药用价值和广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其应用。
背景技术
特发性肺纤维化是一种慢性间质性肺病，其发病机制尚未明确且缺乏理想治疗药物。细胞第二信使cAMP(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和cGMP(CyclicGuanosine Monophosphate,cGMP)浓度的提升被证实可通过抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化并限制肌成纤维细胞驱动的细胞外基质(ECM)生成，从而发挥抗肺纤维化作用。
磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)是人体内唯一能降解第二信使cAMP和cGMP的超级酶家族，有11个亚家族，每个亚家族又有不同的亚型。研究证实：PDE抑制剂在人体内通过调控cAMP/cGMP介导的相关信号通路，参与并影响多种生理功能。PDE1是PDE家族中一类可同时水解cAMP和cGMP的亚家族，在人体组织中分布广泛，其中，PDE1A主要表达于肾和大脑中；PDE1B主要分布在人脑小脑、海马、尾状核和浦肯野细胞的神经元等；PDE1C存在于心脏、肺和肾等外周系统。
已有研究表明PDE1与肺、肾脏、血液学、胃肠道、肝脏、生育力、癌症和代谢紊乱等都有所关联。如中国专利申请CN111747960A公开了一种作为PDE1抑制剂取代吡唑[3,4-d]嘧啶类化合物，对肺动脉高压和特发性肺纤维化具有较好的疗效。目前，已有疗效显著的PDE抑制剂成功上市，但是目前能上市进行临床治疗的PDE1抑制剂仍有限。因此，迫切需要开发更多有效的PDE1抑制剂，以供患者选择。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有能上市进行临床治疗的PDE1抑制剂仍有限的缺陷和不足，提供一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，所得化合物对磷酸二酯酶1型具有较好的抑制作用，同时还具备抗氧化活性。
本发明另一目的是提供所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备磷酸二酯酶1型抑制剂中的应用。
本发明又一目的是提供所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备抗氧化剂中的应用。
本发明又一目的是提供所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备治疗磷酸二酯酶1型相关疾病的药物中的应用。
本发明又一目的是提供一种磷酸二酯酶1型抑制剂、抗氧化剂或治疗磷酸二酯酶1型相关疾病的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明保护一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物如式(I)所示：
其中，R1为氢、C1～6烷基或Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R2为R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自氢、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；n选自1～6中任意一个自然数。
本发明所得N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶1型具有较好的抑制作用，同时还具备抗氧化活性。已有研究(Cantin AM，North SL，FellsGA，etal.Oxidant-mediated epithelial cell injury in idiopathic pulmonaryfibrosis.Clin In-vest，1987，79:1665-1673.)表明肺纤维化与氧化应激具有密切的关联。高浓度的ROS(Reactive oxy-gen species)可导致肺泡上皮细胞坏死凋亡细胞释放的信号分子和细胞碎片可以引发炎症反应，促进纤维化进程。此外ROS不仅可以直接与LAP(潜在转化生长因子β结合蛋白)发生氧化反应，从而激活转化生长因子β(TGF-β)，而且还能诱导基质金属蛋白酶攻击LAP，进一步加剧TGF-β的激活。激活的TGF-β会反过来诱导更多的ROS产生，进一步加剧氧化应激状态，从而加速肺纤维化的进程。氧化应激也可以激活NF-κB，进而诱导产生多种炎症细胞因子，使促炎和抗炎细胞因子体系失衡。因此本申请所得化合物对磷酸二酯酶1型具有较好的抑制作用，同时还具备抗氧化活性，有利于用于治疗包括特发性肺纤维化在内的磷酸二酯酶1型相关疾病药物的制备。
为了筛选对磷酸二酯酶1型具有较好的抑制作用的化合物，进一步优选的基团如下：R1为Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自氢、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；n选自1～6中任意一个自然数；所述卤素选自氟、溴、氯或碘。
更优选地，R1为Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、氟、溴或氯。
更优选地，R1选自
更优选地，R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自氢、羟基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、氟、溴或氯。
更优选地，R3为
更优选地，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物选自以下任一结构：
为了筛选具有较好抗氧化活性的化合物，进一步优选的基团如下：R1为氢、C1～6烷基或Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自羟基；n选自1～6中任意一个自然数；所述卤素选自氟、溴、氯或碘。
更优选地，R1为氢、C1～3烷基或Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、氟、溴或氯；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自羟基；
更优选地，R1为氢、甲基、异丁基、丙基、
更优选地，R3为
更优选地，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物选自以下任一结构：
为了筛选对磷酸二酯酶1型具有较好的抑制作用同时具有较好抗氧化活性的化合物，进一步优选的基团如下：R1为Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自羟基；n选自1～6中任意一个自然数；所述卤素选自氟、溴、氯或碘。
优选地，R1为Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、氟、溴或氯。
更优选地，R1选自
更优选地，R3为
更优选地，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物选自以下任一结构：
进一步地，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物还包括(I)化合物药学上可接受的盐、水合物、同位素或前药。
本发明还保护所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备磷酸二酯酶1型抑制剂中的应用。
优选地，磷酸二酯酶1型为磷酸二酯酶1型C。
本发明还保护所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备抗氧化剂中的应用。
本发明还保护所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备治疗磷酸二酯酶1型相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述磷酸二酯酶1型相关疾病包括特发性肺纤维化症。
本发明还保护一种磷酸二酯酶1型抑制剂、抗氧化剂或治疗磷酸二酯酶1型相关疾病的药物，含有所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种全新结构的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，经过实验证明，其对磷酸二酯酶1型表现出优异的抑制作用，并且还具备较好的抗氧化活性，可作为磷酸二酯酶1型抑制剂或抗氧化剂，应用于磷酸二酯酶1型相关疾病的治疗，在制备治疗包括特发性肺纤维化在内的磷酸二酯酶1型相关疾病药物中具有重要的药用价值和广泛的应用前景。
具体实施方式
以下结合和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1中间体S-1～S-11的合成
(1)中间体S-1的合成
S-1结构式如下所示：
S-1的合成方法包括如下步骤：
在0℃下，将8mL的DMF(9.07mL，117.11mmol)滴加至POCl3(50.94mL，546.50mmol)的500mL圆底烧瓶中中，少量多次加入巴比妥酸(10g，78.07mmol)，在120℃油浴回流反应10h。次日TLC监测反应结束后，减压旋蒸除去三氯氧磷，得到棕色油状液体，将其倒入冰水中并不断搅拌，有淡黄色固体析出。抽滤后得到淡黄色产物，即为中间体S-1，约得12.33g，产率75％。
S-1的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H).
(2)中间体S-2的合成
S-2结构式如下所示：
S-2的合成方法包括如下步骤：
将中间体S-1(12.33g，58.32mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中，在-78℃搅拌下缓慢加入叔丁基肼盐酸盐(8.72g，69.98mmol)，将三乙胺(16.21mL，116.64mmol)慢慢滴加至反应体系中，反应2h后，转移至室温搅拌过夜反应。次日TLC监测反应结束后，减压旋蒸除去乙醇，柱层析得到油状透明中间体S-2，约得10g，产率为70％。
(3)中间体S-3的合成
S-3结构式如下所示：
S-3的合成方法包括如下步骤：
将NaOH(16.32g，407.99mmol)溶入700mL的H2O中，加入中间体S-2(5.00g，20.40mmol)，75℃油浴回流反应10h。次日TLC监测反应结束后，加入1M的HCl溶液调节PH至中性，有白色沉淀析出，得到中间体S-3，约得3.80g，产率为82％。
(4)中间体S-4的合成
S-4结构式如下所示：
S-4的合成方法包括如下步骤：
将中间体S-3(100.00mg，441.18μmol)溶解在DMF(2mL)中，加入3-氟溴苄(65mmL，529.42μmol)和碳酸钾(121.95mg，882.36μmol)，室温下反应10h，TLC监测反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到白色固体，约得84.00mg，产率为57％。
(5)中间体S-5的合成
S-5结构式如下所示：
S-5的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(150.00mg，661.77μmol)，4-氟溴苄(150.11mg，794.13μmol)，DMF(2mL)，碳酸钾(182.92mg，，1.32mmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到白色固体(177.00mg，80％)。
(6)中间体S-6的合成
S-6结构式如下所示：
S-6的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(150.00mg，661.77μmol)，3-氯溴苄(104.60mmL，794.13μmol)，DMF(2mL)，碳酸钾(182.92mg，1.32mmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到白色固体(120.00mg，52％)。
(7)中间体S-7的合成
S-7结构式如下所示：
S-7的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(150.00mg，661.77μmol)，4-甲氧基溴苄(111.19mmL，794.13μmol)，DMF(2mL)，碳酸钾(182.92mg，1.32mmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到白色固体(150.00mg，65％)。
(8)中间体S-8的合成
S-8结构式如下所示：
S-8的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(150.00mg，661.77μmol)，碘甲烷(49.44mmL，794.13μmol)，DMF(2mL)，碳酸钾(182.92mg，1.32mmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到褐色油状液体(84mg，53％)。
(9)中间体S-9的合成
S-9结构式如下所示：
S-9的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(300.00mg，1.32mmol)，1-碘代丙烷(129.08mmL，1.32mmol)，DMF(3mL)，碳酸钾(365.84mg，2.65mmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到白色固体(174.00mg，49％)。
(10)中间体S-10的合成
S-10结构式如下所示：
S-10的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(100.00mg，441.18μmol)，碘代异丁烷(60.93mmL，529.42μmol)，DMF(2mL)，碳酸钾(121.95mg，882.36μmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到86.00mg，产率为69％。
(11)中间体S-11的合成
S-11结构式如下所示：
S-11的合成方法包括如下步骤：
合成方法如中间体S-4的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(150.00mg，661.77μmol)，4-甲氧基溴苄(95.8mmL，794.13μmol)，DMF(2mL)，碳酸钾(182.92mg，1.32mmol)，其它步骤参考中间体S-4的合成，柱层析得到白色固体(148.00mg，67％)。
实施例2目标化合物LWYY-1的合成
LWYY-1结构式如下所示：
LWYY-1的合成方法包括如下步骤：
将中间体S-4(150.00mg，448.06μmol)溶解在异丙醇(3mL)中，加入5-羟基色胺(114.35mg，537.67μmol)，三乙胺(124.56mmL，896.11μmol)，120℃有油锅回流过夜。TCL监测反应，反应结束后，减压旋蒸除去异丙醇，柱层析纯化后，得白色固体134.00mg，产率为63％。
LWYY-1的核磁数据：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.34(s,2H),7.15(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,2H),6.95(t,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(t,J＝7.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.60(s,2H),2.92(d,J＝6.0Hz,2H),1.70(d,J＝9.5Hz,9H).
实施例3目标化合物LWYY-2的合成
LWYY-2结构式如下所示：
LWYY-2的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(150.00mg，448.06μmol)，5-甲氧基色胺(109.83mg，537.67μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(124.56mmL，896.11μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体123.00mg，产率为55％
LWYY-2的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.75(s,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝10.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.24(d,J＝8.9Hz,2H),4.41(s,1H),2.95(dd,J＝33.1,6.8Hz,2H),1.65(s,9H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例4目标化合物LWYY-3的合成
LWYY-3结构式如下所示：
LWYY-3的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(150.00mg，448.06μmol)，色胺(86.15mg，537.67μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(124.56mmL，896.11μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体105.00mg，产率为51％。
LWYY-2的核磁数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(s,3H),7.07(s,1H),7.05(s,1H),7.03(s,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.62(s,2H),2.99(d,J＝7.8Hz,2H),1.69(d,J＝7.5Hz,9H).
实施例5目标化合物LWYY-4的合成
LWYY-4结构式如下所示：
LWYY-4的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(150.00mg，448.06μmol)，5-甲氧基色胺盐酸盐(110.81mg，582.47μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(124.56mmL，896.11μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体124mg，产率为57％。
LWYY-4的核磁数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.78(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.9Hz,1H),6.97(d,J＝9.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.60(s,2H),2.98(s,2H),1.69(s,9H).
实施例6目标化合物LWYY-5的合成
LWYY-5结构式如下所示：
LWYY-5的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(150.00mg，448.06μmol)，5-甲基色胺盐酸盐(113.29mg，537.67μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(124.56mmL，896.11μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体152mg，产率为72％。
LWYY-5的核磁数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.32–7.30(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝18.4,10.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),5.23(s,2H),3.61(d,J＝7.3Hz,2H),2.97(s,2H),2.36(s,3H),1.71(s,9H).
实施例7目标化合物LWYY-6的合成
LWYY-6结构式如下所示：
LWYY-6的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(150.00mg，448.06μmol)，2-(1H-苯并-2-咪唑基)-乙胺(86.68mg，537.67μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(124.56mmL，896.11μmol)，1其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体60mg，产率为29％。
LWYY-6的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.43(t,J＝5.3Hz,1H),7.38(d,J＝6.3Hz,1H),7.12(dd,J＝14.6,7.5Hz,3H),7.01(d,J＝10.1Hz,1H),6.95(t,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(s,2H),3.80(dd,J＝12.1,6.4Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),1.69(s,9H).
实施例8目标化合物LWYY-7的合成
LWYY-7结构式如下所示：
LWYY-7的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(120.00mg，358.44μmol)，1H-吲哚-3-乙胺(62.46mg，358.44μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(99.65mmL，716.89μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体122mg，产率为72％。
LWYY-7的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.78(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(s,2H),6.98(s,2H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,1H),2.97(dd,J＝76.7,6.9Hz,2H),1.67(s,9H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例9目标化合物LWYY-8的合成
LWYY-8结构式如下所示：
LWYY-8的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-4(100.00mg，298.70μmol)，6-溴-1H-吲哚-3-乙胺盐酸盐(98.78mg，358.44μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(83.04mmL，597.41μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体121.00mg，产率为75％。
LWYY-8的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.77(s,1H),7.69(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,2H),7.00(d,J＝9.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(s,2H),3.58(s,2H),2.96(s,2H),1.70(s,9H).
实施例10目标化合物LWYY-9的合成
LWYY-9结构式如下所示：
LWYY-9的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-5(170.00mg，507.80μmol)，5-羟基色胺盐酸盐(129.60mg，609.36μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(211.75mmL，1.52mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体192.00mg，产率为80％。
LWYY-9的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.57(s,1H),7.76(s,1H),7.28(t,J＝5.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),6.96(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.18(s,2H),3.60(q,J＝7.8,7.2Hz,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(s,9H).
实施例11目标化合物LWYY-10的合成
LWYY-10结构式如下所示：
LWYY-10的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-6(120.00mg，341.66μmol)，5-羟基色胺盐酸盐(87.19mg，409.99μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(142.47mmL，1.02mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体155.00mg，产率为82％。
LWYY-10的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),7.78(s,1H),7.36(t,J＝5.4Hz,1H),7.32(d,J＝5.4Hz,2H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.22(s,2H),3.59(q,J＝8.1,7.1Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(s,9H).
实施例12目标化合物LWYY-11的合成
LWYY-11结构式如下所示：
LWYY-11的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-7(150.00mg，432.51μmol)，5-羟基色胺盐酸盐(110.38mg，519.01μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(180.36mmL，1.30mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体189.00mg，产率为90％。
LWYY-11的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.60(s,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.21(s,2H),3.72(s,3H),3.58(s,2H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),1.70(s,9H).
实施例13目标化合物LWYY-12的合成
LWYY-12结构式如下所示：
LWYY-12的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的实际如下：中间体S-8(84.00mg，349.00μmol)，5-羟基色胺盐酸盐(89.07mg，418.79μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(145.53mmL，1.05mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得82.00mg，产率为62％。
LWYY-12的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(d,J＝16.1Hz,1H),8.60(d,J＝16.7Hz,1H),7.72(d,J＝17.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝17.3Hz,1H),6.85(d,J＝15.7Hz,1H),6.62(s,1H),3.60(s,2H),3.27(s,3H),2.97(s,2H),1.67(d,J＝17.2Hz,9H).
实施例14目标化合物LWYY-13的合成
LWYY-13结构式如下所示：
LWYY-13的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-11(148.00mg，442.08μmol)，5-羟基色胺(112.82mg，530.50μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(184.35mmL，1.33mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体147.00mg，产率为71％。
LWYY-13的核磁数据：
实施例15目标化合物LWYY-14的合成
LWYY-14结构式如下所示：
LWYY-14的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-10(124.00mg，438.52μmol)，5-羟基色胺(92.73mg，526.22μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(153.18mmL，877.03μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体98.00mg，产率为53％。
LWYY-14的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.59(s,1H),7.71(s,1H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.88(s,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.63(s,2H),2.97(s,2H),1.98(d,J＝3.2Hz,1H),1.69(s,9H),0.81(s,6H).
实施例16目标化合物LWYY-15的合成
LWYY-15结构式如下所示：
LWYY-15的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-11(104.00mg，310.65μmol)，5-甲基色胺(64.96mg，372.78μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(108.52mmL，621.30μmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体78mg，产率为53％。
LWYY-15的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.77(s,1H),7.46(s,1H),7.30(s,2H),7.23(d,J＝9.4Hz,2H),7.09–7.04(m,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(t,J＝7.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.59(s,2H),2.99(s,2H),2.35(s,3H),1.74(s,9H).
实施例17目标化合物LWYY-16的合成
LWYY-16结构式如下所示：
LWYY-16的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-3(320.00mg，1.41mmol)，5-羟基色胺(298.54mg，1.69mmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(493.16mmL，2.82mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得褐色油状液体460.00mg，产率为89％。
LWYY-16的核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.63(s,1H),9.48(s,2H),8.68(s,1H),7.67(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝3.0Hz,2H),6.87(s,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),3.07(s,2H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.65(s,9H).
实施例18目标化合物LWYY-17的合成
LWYY-17结构式如下所示：
LWYY-17的合成方法包括如下步骤：
合成方法如化合物LWYY-1的合成，使用的试剂如下：中间体S-9(174.00mg，647.45μmol)，5-羟基色胺(136.91mg，776.94μmol)，异丙醇(3mL)，三乙胺(226.17mmL，1.29mmol)，其它步骤参考LWYY-1的合成，柱层析纯化后，得白色固体193.00mg，产率为73％。
LWYY-17的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.60(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),6.63(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),3.87(t,J＝7.9Hz,2H),3.63(d,J＝7.7Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),1.68(d,J＝2.4Hz,9H),1.50(q,J＝7.5Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
实验例1化合物活性测试
以上述实施例中制备的化合物为对象，测定其对磷酸二酯酶1C的抑制活性(测试方法参考Tao S,Tianhua Z,Shishun X,et al.Discovery of novel PDE9inhibitorscapable of inhibiting Aβaggregation as potential candidates for thetreatmentof Alzheimer's disease.[J].Scientific reports,2016,6(1):21826.)，测试化合物的IC50(半抑制浓度)，IC50越小，说明化合物的抑制活性越好，IC50在100nM以内，表明具有优异的抑制活性。同时，本发明还测定了所有化合物的抗氧化活性ORAC值，ORAC值大于1，说明其抗氧化活性优于维生素E。测试结果如下表1所示。
表1测定结果
| 化合物编号 | IC50(nM) | ORAC | 化合物编号 | IC50(nM) | ORAC |
| LWYY-1 | 2.8 | 1.64±0.01 | LWYY-10 | 2.4 | 1.06±0.07 |
| LWYY-2 | 7.1 | 0.37±0.02 | LWYY-11 | 20.4 | 0.34±0.13 |
| LWYY-3 | 2.2 | 0.14±0.01 | LWYY-12 | 107.0 | 1.25±0.01 |
| LWYY-4 | 4.9 | 0.27±0.01 | LWYY-13 | 1.0 | 1.05±0.02 |
| LWYY-5 | 8.2 | 0.55±0.02 | LWYY-14 | 17.0 | 0.60±0.01 |
| LWYY-6 | 1.4 | 0.11±0.01 | LWYY-15 | 1.5 | 0.38±0.01 |
| LWYY-7 | 9.8 | 0.38±0.01 | LWYY-16 | 19.0 | 1.39±0.02 |
| LWYY-8 | 19.0 | 0.13±0.05 | LWYY-17 | 16.0 | 1.10±0.04 |
| LWYY-9 | 1.6 | 1.69±0.03 |
由表1可见，所有化合物均表现出对磷酸二酯酶1型C(PDE1C)具有抑制作用，对PDE1C的抑制活性IC50小于110nM，并且同时具备抗氧化作用。除了LWYY-12，其它化合物对PDE1C的抑制活性IC50小于100nM，表现出显著的抑制作用，其中化合物LWYY-1～LWYY-7、LWYY-9、LWYY-10、LWYY-3、LWYY-15的IC50小于10nM，特别是化合物LWYY-1、LWYY-2、LWYY-4、LWYY-6、LWYY-9、LWYY-10、LWYY-13、LWYY-15的IC50小于5nM，表现出对磷酸二酯酶1型更优越的抑制作用。
另外，LWYY-1、LWYY-9、LWYY-10、LWYY-13同时具备优越的PDE1C的抑制活性和优异的抗氧化能力。已有研究(CN111747960A)公开报道PDE1能够用于治疗特发性肺纤维化，并且还有相关研究表明肺纤维化与氧化应激具有密切的关联，而本申请的化合物对PDE1C表现出较好的抑制作用，并且具备较好的抗氧化作用，说明本申请化合物能够用于制备特发性肺纤维化药物。
综上所述，本发明所提供全新结构的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，对磷酸二酯酶1型C(PDE1C)表现出优异的抑制作用，并且还具备抗氧化活性，可作为磷酸二酯酶1型抑制剂应用于包括特发性肺纤维化在内的磷酸二酯酶1型相关疾病的治疗。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物如式(I)所示：
其中，R1为氢、C1～6烷基或Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R2为R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，取代基各自独立地选自氢、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；n选自1～6中任意一个自然数。
2.根据权利要求1所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R1为Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，取代基各自独立地选自氢、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；n选自1～6中任意一个自然数；所述卤素选自氟、溴、氯或碘。
3.根据权利要求1所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R1为氢、C1～6烷基或Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，取代基各自独立地选自羟基；n选自1～6中任意一个自然数；所述卤素选自氟、溴、氯或碘。
4.根据权利要求2或3所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，R1为Bn-R4；R4为单取代或多取代，取代基各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素；R3为R5或R6表示环上的取代基，取代基的数目为一个或多个，，取代基各自独立地选自羟基；n选自1～6中任意一个自然数；所述卤素选自氟、溴、氯或碘。
5.根据权利要求1～4任一所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物还包括式(I)化合物药学上可接受的盐、水合物、同位素或前药。
6.权利要求1～5任一所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备磷酸二酯酶1型抑制剂中的应用。
7.权利要求1～5任一所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备抗氧化剂中的应用。
8.权利要求1～5任一所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物在制备治疗磷酸二酯酶1型相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述磷酸二酯酶1型相关疾病包括特发性肺纤维化症。
10.一种磷酸二酯酶1型抑制剂、抗氧化剂或治疗磷酸二酯酶1型相关疾病的药物，其特征在于，含有权利要求1～5任一所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物中的一种或多种。
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