KR100298523B1 - 아미드유도체 - Google Patents

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KR100298523B1
KR100298523B1 KR1019980709969A KR19980709969A KR100298523B1 KR 100298523 B1 KR100298523 B1 KR 100298523B1 KR 1019980709969 A KR1019980709969 A KR 1019980709969A KR 19980709969 A KR19980709969 A KR 19980709969A KR 100298523 B1 KR100298523 B1 KR 100298523B1
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triazin
pyrimidin
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KR1019980709969A
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다카시 오카무라
야스오 쇼지
다다오 시부타니
쓰네오 야스다
다케시 이와모토
Original Assignee
오쓰카 요시미쓰
가부시키가이샤오쓰카세이야쿠코죠
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Abstract

진통제, 항염증제, 항균제, 혈당강하제, 지질저하제, 혈압저하제, 항암제 등으로서 유용한, 하기 일반식 1로 표시되는 아미드 유도체를 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
환 A는 벤젠환, 나프탈렌환, 피리딘환 또는 퓨란환이고,
R4는 저급 알킬 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기, 치환기를 가질 수 있는 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기, 6번 위치가 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일기, 2번 위치가 치환된 퓨린-6-일기 등의 복소환기이고,
R5는 수소원자 또는 기

Description

아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES}
본 발명의 유도체는 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이다. 본 발명은 의약품으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규한 아미드 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식 1로 표시되는 신규한 유도체가 제공된다.
상기 일반식 1에서, A로 표시되는 환은 벤젠환, 나프탈렌환, 피리딘환 또는 퓨란환이고, R1, R2및 R3는 A가 벤젠환 이외의 것인 경우에는 모두 수소 원자를 나타내고, A가 벤젠환인 경우에는 동일하거나 상이하게 수소원자, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 페녹시기, 저급 알카노일옥시기, 히드록시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기 또는 저급 알킬설포닐기를 나타낸다.
또한, R4는
(1) 치환기로서 저급 알킬기를 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기;
(2) 치환기로서 저급 알킬기, 페닐기, 페닐저급알킬기, 페닐티오페닐기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 기를 가질 수 있는 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기;
(3) 6번 위치에 저급 알킬기를 갖고, 질소 원자중 하나가 페닐저급알킬기로 치환될 수 있는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일기;
(4) 2번 위치에 저급 알킬기를 갖고, 질소 원자중 하나가 저급알킬기 또는 페닐저급알킬기로 치환될 수 있는 퓨린-6-일기로부터 선택된 복소환기를 나타낸다.
또한, R5는 수소원자 또는 기(이때, A, R1, R2및 R3는 상기한 바와 같다)를 나타내고, 바람직하게는(이때, 환 A'은 벤젠환이고,R1', R2'및 R3'는 동일하거나 상이하고 독립적으로 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환 C1-C6-알킬, 할로겐 또는 니트로이다)를 나타낸다.
상기 일반식 1에서 정의된 각 기로서는 각각 다음의 각 기를 예시할 수 있다. 더욱, 각 기에서 "저급"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6을 나타내는 것으로 한다.
즉, 저급 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 기 등의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 예시할 수 있다.
저급 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등을 예시할 수 있다.
페닐저급알킬기로서는, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실기 등을 예시할 수 있다.
할로겐 원자에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다.
할로겐 치환 저급 알킬기로서는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실기 등을 예시할 수 있다.
저급 알카노일옥시기로서는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴 옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬티오기로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오기 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬설피닐기로서는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐, 헥실설피닐기 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬설포닐기로서는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐기 등을 예시할 수 있다.
R4로 표시되는 복소환기중, (1)에 나타낸, 치환기로서 저급 알킬기를 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기로서는 2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 2-에틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 2-n-프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 2-n-펜틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 2-n-헥실티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기 등을 예시할 수 있다.
R4로 표시되는 복소환기중, (2)에 나타낸, 치환기로서 저급 알킬기, 페닐기, 페닐저급알킬기, 페닐티오페닐기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 기를 가질 수 있는 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기로서는, 비치환된 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기에 덧붙여 하기의 각 기를 예시할 수 있다.
2-메틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-에틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-프로필피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-펜틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-헥실피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-벤질피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일,2-(2-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-(3-페닐프로필)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-(4-페닐부틸)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-(5-페닐펜틸)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-(6-페닐헥실)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-메틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-에틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 8-페닐-2-n-프로필피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-펜틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]- 1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-헥실-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-메틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-에틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 7-페닐-2-n-프로필피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-펜틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-헥실-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-메틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-에틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 8-(4-페닐티오페닐)-2-n-프로필피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-펜틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-헥실-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일,8-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 8-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 8-브로모-2-n-프로필피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1, 3,5-트리아진-4-일, 8-브로모-2-n-펜틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 8-브로모-2-n-헥실피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸-8-플루오로피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸-8-클로로피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일, 2-n-부틸-8-요오도피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기 등을 예시할 수 있다.
R4로 표시되는 복소환기중, (3)에 나타낸, 6번 위치에 저급 알킬기를 갖고 질소 원자중 하나가 페닐저급알킬기로 치환될 수 있는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일기로서는, 다음의 각 기를 예시할 수 있다.
6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피미딘-4-일, 6-n-프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-펜틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-헥실-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-벤질-6-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-벤질-6-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일,2-벤질-6-n-프로필-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-벤질-6-n-펜틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-벤질-6-n-헥실-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2-(1-페닐에틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2-(2-페닐에틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2-(3-페닐프로필)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2-(4-페닐부틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2-(5-페닐펜틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-2-(6-페닐헥실)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1-벤질-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1-벤질-6-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1-벤질-6-n-프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1-벤질-6-n-펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1-벤질-6-n-헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1-(4-페닐부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1-(5-페닐펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-1-(6-페닐헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 6-n-부틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 5-벤질-6-n-부틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일기 등.
R4로 표시되는 복소환기중, (4)에 나타낸, 2번 위치에 저급 알킬기를 갖고,질소 원자중 하나가 저급알킬기 또는 페닐저급알킬기로 치환될 수 있는 퓨린-6-일기로서는, 다음의 각 기를 예시할 수 있다.
2-메틸-9H-퓨린-6-일, 2-에틸-9H-퓨린-6-일, 2-n-프로필-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9H-퓨린-6-일, 2-n-펜틸-9H-퓨린-6-일, 2-n-헥실-9H-퓨린-6-일, 2-메틸-7H-퓨린-6-일, 2-에틸-7H-퓨린-6-일, 2-n-프로필-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7H-퓨린-6-일, 2-n-펜틸-7H-퓨린-6-일, 2-n-헥실-7H-퓨린-6-일, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-일, 9-벤질-2-에틸-9H-퓨린-6-일, 9-벤질-2-n-프로필-9H-퓨린-6-일, 9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일, 9-벤질-2-n-펜틸-9H-퓨린-6-일, 9-벤질-2-n-헥실-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-(1-페닐에틸)-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-(2-페닐에틸)-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-(3-페닐프로필)-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-(4-페닐부틸)-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-(5-페닐펜틸)-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-(6-페닐헥실)-9H-퓨린-6-일, 2,9-디메틸-9H-퓨린-6-일, 2-에틸-9-메틸-9H-퓨린-6-일, 9-메틸-2-n-프로필-9H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-9-메틸-9H-퓨린-6-일, 9-메틸-2-n-펜틸-9H-퓨린-6-일, 2-n-헥실-9-메틸-9H-퓨린-6-일, 7-벤질-2-메틸-7H-퓨린-6-일, 7-벤질-2-에틸-7H-퓨린-6-일, 7-벤질-2-n-프로필-7H-퓨린-6-일, 7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린-6-일, 7-벤질-2-n-펜틸-7H-퓨린-6-일, 7-벤질-2-n-헥실-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-(1-페닐에틸)-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-(2-페닐에틸)-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-(3-페닐프로필)-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-(4-페닐부틸)-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-(5-페닐펜틸)-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-(6-페닐헥실)-7H-퓨린-6-일, 2,7-디메틸-7H-퓨린-6-일, 2-에틸-7-메틸-7H-퓨린-6-일, 7-메틸-2-n-프로필-7H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-7-메틸-7H-퓨린-6-일, 7-메틸-2-n-펜틸-7H-퓨린-6-일, 2-n-헥실-7-메틸-7H-퓨린-6-일, 1-벤질-2-메틸-1H-퓨린-6-일, 1-벤질-2-에틸-1H-퓨린-6-일, 1-벤질-2-n-프로필-1H-퓨린-6-일, 1-벤질-2-n-부틸-1H-퓨린-6-일, 1-벤질-2-n-펜틸-1H-퓨린-6-일, 1-벤질-2-n-헥실-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-(1-페닐에틸)-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-(2-페닐에틸)-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-(4-페닐부틸)-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-(5-페닐펜틸)-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-(6-페닐헥실)-1H-퓨린-6-일, 1,2-디메틸-1H-퓨린-6-일, 2-에틸-1-메틸-1H-퓨린-6-일, 1-메틸-2-n-프로필-1H-퓨린-6-일, 2-n-부틸-1-메틸-1H-퓨린-6-일, 1-메틸-2-n-펜틸-1H-퓨린-6-일, 2-n-헥실-1-메틸-1H-퓨린-6-일기 등.
본 발명의 아미드 유도체는 의약으로서 유용하다. 특히, 본 발명의 유도체는 진통제(수술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 동통, 신경병 동통, 암성 동통 등), 항염증제, 항균제, 혈당강하제, 지질저하제, 혈압저하제, 항암제 등으로서 유용하고, 그 중에서도 진통제로서 바람직하게 이용될 수 있는데, 이것은 종래의 진통제에서 볼 수 있는 부작용을 나타내지 않는 특징을 가지고 있다.
이들 의약 용도에 적합한 본 발명의 유도체로서는, 상기 일반식 1중 A가 벤젠환인 유도체, 특히 그 중에서도 R4로 나타낸 복소환기가 치환기로서 2번 위치에 저급 알킬기를 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기 또는 치환기로서 2번 위치에 저급 알킬기를 갖는 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기인 상기 유도체를 들 수 있다.
이들 적합한 유도체중에서도, R1, R2및 R3가 동일하거나 상이하게 수소원자, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 페닐기, 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알킬티오기인 것이 보다 적합하다.
특히 바람직한 본 발명의 아미드 유도체로서는 아래의 것을 들 수 있다.
·N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
·N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2,4-디클로로벤즈아미드;
·N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3-클로로벤즈아미드; 및
·N-(2-n-부틸티에노[3,2-d]-피리미딘-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드.
본 발명의 유도체는 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 그의 구체적인 예를 아래에 반응식을 들어 설명한다.
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기한 바와 같다.
X는 할로겐 원자를 나타내고, R4a는 하기 (1), (2), (3') 및 (4')로부터 선택된 복소환기를 나타낸다;
(1) 치환기로서 저급 알킬기를 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기,
(2) 치환기로서 저급 알킬기, 페닐기, 페닐저급알킬기, 페닐티오페닐기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 기를 가질 수 있는 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기,
(3') 6번 위치에 저급 알킬기를 갖고, 질소 원자중 하나가 페닐저급알킬기 또는 적당한 보호기로 치환될 수 있는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일기, 및
(4') 2번 위치에 저급 알킬기를 갖고, 질소 원자중 하나가 저급알킬기, 페닐저급알킬기 또는 적당한 보호기로 치환될 수 있는 퓨린-6-일기.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 일반식 2의 화합물을 일반식 3의 산 할로겐화물과 반응시킴으로써 본 발명의 일반식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 적당한 용매중에서 탈산제의 존재하에 실시할 수 있다. 여기에서 용매로서는 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 석유 에테르 등의 방향족 또는 지방족 탄화수소류, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산 등의 쇄상 또는 환상 에테르류, 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세토페논 등의 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 예시할 수 있다. 또한, 탈산제로서는, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 3급 아민류를 바람직하게 예시할 수 있다.
상기 반응에서 일반식 2의 화합물에 대한 일반식 3의 산 할로겐화물 및 탈산제의 사용량은 특히 한정적이지는 않지만, 통상적으로 산 할로겐화물 및 탈산제는 각각 동몰량 내지 과몰량 정도로 사용되는 것이 좋고, 반응은 0℃ 내지 환류온도의 조건하에서 약 0.5 내지 200 시간 정도로 종료한다.
여기에서, 산 할로겐화물의 사용량을 동몰량 정도로 한 경우에는 R5가 수소원자인 화합물이 주생성물로 되고, 산 할로겐화물의 사용량을 증가시키거나 반응시간을 연장함으로써 R5가 수소 원자 이외의 기인 화합물의 생성량을 늘릴 수 있다.
더구나, 상기 반응식 1에서, (3') 및 (4')에서 정의한 복소환기 (R4a기)가 가질 수 있는 적당한 보호기로서는, 상기 반응에 의해 자동적으로 탈보호시킬 수 있는 통상의 보호기, 예를 들어 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 플로오레닐메틸옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등을 예시할 수 있다. 이들 각 기는 통상적으로 상기 반응에 의해 자동적으로 탈보호되지만, 잔존하는 경우에도 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 용매중에서 팔라듐-탄소 등의 촉매의 존재하에 실온에서 약 1 내지 30시간 정도 가수분해 반응을 행하는 것, 물 또는 초산중에서 아연분말로 환원적 탈보호를 행하는 것, 또는 염산 또는 트리플루오로초산 등의 강산으로 처리함으로써 용이하게 탈보호할 수 있다.
한편, 상기에서 일반식 2의 원료 화합물은 예를 들면, 이하의 반응식 2 내지 6에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R6는 저급 알킬기, Q는 저급 알킬기, Y 및 Z는 각각 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 반응식 2에서는, 우선 일반식 4의 3-아미노티오펜-2-카본산에스테르를 피리딘, 루티딘, 트리에틸아민 등의 아민계 용매중에서 1 내지 약간 과몰량의, 일반식 5의 산 할로겐화물과 0℃ 내지 실온 부근에서 약 1 내지 10시간 정도 반응시킴으로써 일반식 6의 아미드가 수득된다.
다음으로, 이 일반식 6의 아미드를 암모니아수중에서 약 80℃ 내지 환류온도 정도에서 약 10 내지 50 시간 동안 고리화반응시킴으로써 일반식 7의 화합물이 얻어진다.
이 반응에 의해 얻어진 일반식 7의 화합물의 후속 할로겐화 반응은 예를 들면 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리에틸아민 등의 탈산제의 존재하에, 옥시염화인, 옥시브롬화인 등의 할로겐화제를 이용하여 실시된다. 더구나, 상기 할로겐화제는 용매 역할도 하므로 상기 반응에서는 특별히 용매를 필요로 하지 않으나, 다른 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 이용해서도 반응을 실시할 수 있다. 상기 반응에서 탈산제의 사용량은 일반식 7의 화합물에 대해서 통상 약 1 내지 10 배 몰량 정도로 하는 것이 좋고, 반응은 실온 내지 용매의 환류온도 정도에서 약 5 내지 50시간 정도로 행해진다.
이렇게하여 얻어진 일반식 8의 화합물은 이것을 다시 암모니아수로 처리함으로써 일반식 2a의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 일반식 8의 화합물을 암모니아수중에서 70℃ 내지 환류온도 정도에서 약 5 내지 30시간 정도 가열하는 것에 의해 행해진다.
상기 식에서,
R6, Q 및 Y는 각각 상기한 바와 같다.
R7은 페닐저급알킬기 또는 적당한 보호기이고, R7a는 페닐저급알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 3에서, 우선 일반식 9의 피라졸 유도체를 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭시드(DMSO) 등의 불활성 용매중에서, 1 내지 과몰량의, 일반식 10의 오르토 산 에스테르와 환류온도 부근의 온도조건에서 10분 내지 1시간 반응시킴으로써 일반식 11의 화합물을 제조할 수 있다.
이어서, 일반식 11의 화합물은, 이것을 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 불활성 용매중에서 과량의 암모니아와 반응시킴으로써 일반식 2b의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 실온 정도에서 약 10 내지 50시간 정도로 실시된다.
더구나, 일반식 2b의 화합물은 이것을 일반식 12의 할로겐화물과 반응시킴으로써 일반식 2c 및 2d의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 DMF, DMA, DMSO 등의 불활성 용매중에서 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 이 반응에서 일반식 12의 할로겐화물 및 염기의 사용량은 원료화합물에 대하여 1 내지 과몰량 정도로 하는 것이 좋고, 반응은 빙냉하에 약 30분 내지 10 시간 정도로 종료한다.
한편, 일반식 11의 화합물은 이것을 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 불활성 용매중에서 일반식 13의 아민류와 반응시킴으로써 일반식 2e의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 일반식 13의 아민류를 1 내지 2 당량 이용하고, 거의 실온 내지 환류온도 정도에서 약 1 내지 10 시간 정도를 행하며, 이렇게하여 일반식 2e의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 식에서,
R6, Q 및 Y는 각각 상기한 바와 같다.
R8은 저급 알킬기, 페닐저급알킬기 또는 적당한 보호기이고, R8a는 저급 알킬기 또는 페닐저급알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 4에 나타낸 각 반응은 반응식 3에서 대응하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
상기 식에서, R6, R7a, R8a및 Q 는 각각 상기한 바와 같다.
상기 반응식 5에 나타낸 일반식 16 내지 19의 화합물은 이들 각각을 일반식 10의 오르토 산 에스테르와 반응시킴으로써 일반식 20 내지 23의 화합물로 변환시킬 수 있고, 이들 각 화합물은 다시 암모니아로 처리되어 대응하는 일반식 2c', 2d', 2g' 및 2h'의 화합물로 변환시킬 수 있다. 상기 각각의 반응은 상기 반응식 3에서 대응하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
상기 식에서,
Q는 상기한 바와 같다.
R9은 저급 알킬기 또는 페닐기이고, R10은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 페닐저급알킬기 또는 페닐티오페닐기를 나타낸다.
상기 반응식 6에서 일반식 24의 화합물과 일반식 10의 오르토 산 에스테르의 반응도 상기 반응식 3에서 대응하는 반응과 동일하게 실시할 수 있다.
이 반응에 의해 얻어지는 일반식 25의 화합물은 이를 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 불활성 용매중에서 시아나미드와 반응시킴으로써 일반식 2j의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 시아나미드를 1 내지 1.5 당량 이용하고, 실온 내지 환류온도 정도에서 3 내지 30시간 정도로 실시할 수 있다.
더구나, 상기 일반식 24의 화합물을 일반식 2j의 화합물로 변환시키는 반응은 1단계로 행할 수 있다. 이 반응은, 예를 들어, 일반식 24의 화합물을 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 불활성 용매에 용해시키고 일반식 10의 오르토 산 에스테르 및 시아나미드를 각각 약 1 당량 가하고, 실온 내지 환류온도 정도에서 5 내지 30시간 정도 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R5및 R9은 상기한 바와 같다. R10a는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 반응식 7에 나타낸 일반식 1y의 화합물의 할로겐화 반응은 벤젠, 사염화탄소, 1,2-디메톡시에탄, 물 등의 불활성 용매중에서, N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드 또는 브롬 등의 할로겐화제를 이용하여 실시할 수 있다. 할로겐화제의 사용량은 1 당량 내지 약간 과당량으로 하는 것이 일반적이며, 반응은 0℃ 내지 실온의 온도조건에서 약 15분 내지 3시간 정도로 실시되고, 이렇게하여 화합물 (1z)를 얻을 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R4는 상기한 바와 같다. R3a는 저급 알카노일옥시기를, R1a및 R2a는 동일하거나 상이하게 수소원자, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 페녹시기, 히드록시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기 또는 저급 알킬설포닐기를, R5a는 수소원자 또는 기(이때, R1, R2및 R3a는 상기한 바와 같다)를,
또한, R5b는 수소원자 또는 기(이때, R1a및 R2a는 상기한 바와 같다)를 각각 나타낸다.
본 발명의 일반식 1w의 화합물은 이를 가수분해함으로써 본 발명의 일반식 1x의 화합물로 변환시킬 수 있다. 가수분해 반응은 메탄올, 에탄올 등의 불활성 용매중에서 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 이용하여 처리함으로써 실시할 수 있다. 이 반응의 조건으로서는 일반적으로 0℃ 내지 실온정도의 온도 및 약 10 분 내지 3 시간 정도의 시간을 이용할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R4는 상기한 바와 같다. Φ는 저급 알킬기를, n은 1 또는 2를, R1b및 R2b는 동일하거나 상이하게 수소원자, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 페녹시기, 저급 알카노일옥시기, 히드록시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기 또는 저급 알킬설포닐기를, R5c는 수소원자 또는 기(이때, R1, R2및 Φ는 상기한 바와 같다)를, 또한, R5d는 수소원자 또는 기(이때, R1b, R2b, n 및 Φ는 상기한 바와 같다)를 각각 나타낸다.
일반식 1u의 화합물의 산화반응은 초산, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 불활성 용매중에서 산화제로서 과산화수소, m-클로로퍼벤조산 또는 소듐 퍼요오데이트 등을 이용하여 실시할 수 있다. 더구나, 상기 산화반응을 저급 알킬설피닐기(n=1)까지로 한정하고싶은 경우에는 상기 산화제의 사용량을 원료화합물에 대해 1 내지 약간 과당량으로 하고, 약 0℃ 내지 실온 정도의 온도에서 약 15분 내지 10 시간 정도 반응시키는 것이 좋으며, 저급 알킬설포닐기(n=2)까지 산화 반응을 진행시키고 싶은 경우에는 상기 산화제의 사용량을 원료화합물에 대해 2당량 내지 그것보다 과량으로 하고, 필요에 따라 텅스텐산나트륨 등의 촉매를 첨가하여 0℃ 내지 환류온도 정도에서 15분 내지 10 시간 정도 반응시키는 것이 좋다.
또한, n=2인 목적 화합물(일반식 1v의 설포닐 화합물)은 상기에서 얻어진 n=1인 화합물(설피닐 화합물)을 재산화반응시키는 것에 의해서도 얻을 수 있고, 이때 사용되는 조건은 상술한 2가지중 어느 것이라도 좋다.
상기 각 반응식에 나타낸 각 공정에서 목적 화합물은 통상의 분리수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이 수단으로서는 예를 들면 흡착 크로마토그래피, 예비 박막 크로마토그래피, 재결정, 용매 추출 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 산부가염으로 만들 수 있고, 이들 염도 본 발명에 포함된다. 상기 산부가염을 형성할 수 있는 산으로서는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 예시할 수 있고, 이 산부가염의 형성반응은 통상의 방법에 따를 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중, R5가 수소원자인 것은 이를 통상의 방법에 따라 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토 금속염, 그 밖에 동염등으로 만들 수 있고, 이들 염도 역시 본 발명에 포함된다.
더구나, 본 발명의 화합물 중, 일반식 1a의 화합물 및 일반식 1b의 화합물은 하기 일반식 1c, 1d 및 1e, 그리고 1f, 1g 및 1h의 화합물에 나타내는 공명구조의 각각을 취하는 것으로 생각되고, 따라서 이들중 어느 구조식으로도 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상 약학적으로 허용되는 제제 담체를 사용하여 일반적인 의약제제 조성물의 형태로 사용된다. 이 제제 담체로는 제제의 사용형태에 따라 통상적으로 사용되는 충진제, 증량체, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 들 수 있으며, 이들은 제조되는 제제의 투여단위 형태에 따라 적절하게 선택사용된다.
상기 의약제제의 투여단위 형태로는 각종 형태가 치료 목적에 따라 선택될 수 있고, 그 대표적인 것으로는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형하는 경우에는, 상기 제제 담체로서 예를 들면 유당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로즈, 규산, 인산칼륨 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽(simple syrup), 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제; 카복시메틸셀룰로즈나트륨, 카복시메틸셀룰로즈칼슘, 저치환된 히드록시프로필셀룰로즈, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란(laminaran) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아릴 모노글리세라이드 등의 계면활성제; 자당, 스테아린, 카카오 버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제; 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제를 사용할 수 있다.
또한, 정제는 필요에 따라 통상의 코팅막으로 코팅된 정제, 예를 들면 당-코팅된 정제, 젤라틴-코팅된 정제, 장용-코팅된 정제, 필름-코팅된 정제, 이중층 정제 또는 다층 정제를 사용할 수 있다.
환제의 형태로 성형하는 경우에는, 제제 담체로서 예를 들면, 포도당, 유당, 전분, 카카오 버터, 경화식물유, 카올린, 활석 등의 부형제; 아라비아고무 분말,트래거컨트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란, 한천 등의 붕괴제를 사용할 수 있다.
좌제의 형태로 성형하는 경우에는, 제제 담체로서 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.
캅셀제는 일반적인 방법에 따라 통상적으로 본 발명의 화합물과 상기에서 예시된 각종의 제제 담체를 혼합하여 경질 젤라틴 캅셀, 연질 캅셀 등에 충진시켜 조제된다.
액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 조제되는 경우 이 주사제는 살균되고 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 성형시 희석제로서 예를 들면, 물, 에틸알콜, 마크로골(macrogol), 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우 등장성 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 본 발명 약제 중에 함유시킬 수 있으며, 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수 있다.
또한, 의약제제 중에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 또는 기타 의약품을 함유시킬 수 있다.
페이스트, 크림, 겔 등의 연고제의 형태로 성형하는 경우에는, 희석제로서 예를 들면, 백색 바세린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
상기 의약제제 중에 함유되는 본 발명의 화합물(유효성분 화합물)의 양은 특별히 제한되지 않고 광범위하게 적정량 선택되나, 통상 의약제제 중에 약 1 내지 70 중량% 정도 함유될 수 있다.
상기 의약제제의 투여방법은 특별히 제한되지 않고 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 질환의 정도에 따라 결정된다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캅셀제는 경구투여하고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보조액과 혼합하여 정맥투여하거나, 필요에 따라 단독으로 근육내, 상피내, 피하 또는 복강내 투여하고, 좌제는 직장내 투여한다.
상기 의약제제의 투여량은 그 용법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택되나, 통상적으로 유효성분인 본 발명의 화합물은 하루 체중 1kg 당 약 0.5 내지 20mg 정도의 양으로 투여하는 것이 바람직하며, 이 제제는 하루에 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 본 발명의 화합물의 제조를 위한 원료화합물의 제조예를 참고예로서 열거하고, 이어 본 발명의 화합물의 제조예를 실시예로서 열거한다.
참고예 1
4-아미노-2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘의 제조
3-아미노티오펜-2-카복실산메틸 5.0g의 무수피리딘 50ml 용액에, n-펜탄산 클로라이드 3.8ml를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응용액을 농축하고 아세트산에틸로 희석한 후, 1N 염산, 포화 이탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정하였다. 감압증류하여 아세트산에틸을 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1로 용출)로 정제하여 3-펜타노일아미노티오펜-2-카복실산메틸의 무색 유상물 7.0g을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 4.0g의 디메톡시에탄 5ml 용액에, 25% 암모니아 수용액 20ml를 첨가하고, 혼합물을 튜브에 봉입하여 100℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응용액을 감압농축하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하여 감압농축하고, 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정하여 5-n-부틸-7-히드록시티에노[3,2-d]피리미딘의 무색 결정 1.35g을 수득하였다.
수득된 결정 1.35g의 톨루엔 14ml 용액에, 옥시염화인 2.4ml 및 트리에틸아민 1.3ml를 첨가하고 115℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 빙수 중에 붓고, 아세트산나트륨으로 중화한 후 셀라이트로 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수집하여 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1로 용출)로 정제하여 5-n-부틸-7-클로로티에노[3,2-d]피리미딘의 무색 유상물 1.4g을 수득하였다.
수득된 유상물 1.4g의 디메톡시에탄 3ml 용액에, 25% 암모니아 수용액 15ml를 첨가하고, 혼합물을 튜브에 봉입하여 80℃에서 20시간동안 가열하였다. 반응 종류 후 반응액을 물로 냉각시키고, 석출된 결정을 여과하여 채취한 후 수세 및 건조하여 목적하는 화합물의 무색 결정 1.2g을 수득하였다.
추가로, 상기와 동일한 방법으로 4-아미노-2-n-프로필티에노[3,2-d]피리미딘을 제조하였다.
참고예 2
4-아미노-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
3-아미노-4-시아노피라졸 5g의 무수 DMF 50ml 용액에, 오르토-n-펜탄산 트리메틸 12ml를 첨가하고 90℃에서 20분간 교반하였다. 반응용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정한 후 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1로 용출)로 정제하여 4-시아노-3-[N-(1-메톡시펜틸리덴)아미노]피라졸의 무색 유상물 6.5g을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 6.5g에 암모니아의 메탄올 용액(약 7%) 50ml를 첨가하고, 실온에서 36시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압농축하고, 잔사를 에탄올-n-헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 4.1g을 수득하였다.
참고예 3
4-아미노-2-벤질옥시카보닐-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
참고예 2에서 수득한 화합물 750mg의 무수 DMF 7.5ml 용액에, 트리에틸아민 1.1ml 및 벤질옥시카보닐클로라이드(약 30%의 톨루엔 용액) 3.4ml를 각각 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 붓고, 석출된 결정을 여과하여 채취한 후 디에틸에테르로 세정하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1→10:1로 용출)로 정제한 후, 다시 에탄올-n-헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 390mg을 수득하였다.
참고예 4 및 5
4-아미노-2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4-아미노-1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
참고예 2에서 수득한 화합물, 벤질브로마이드 및 염기로서 수소화나트륨을 사용하고 참고예 3과 동일한 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 디클로로메탄-디에틸에테르로부터 재결정하여 4-아미노-2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 무색 결정을 수득하였다.
한편, 재결정 모액을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:3으로 용출)로 정제한 후, 다시 디에틸에테르-n-헥산으로부터 재결정하여 4-아미노-1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 무색 결정을 수득하였다.
참고예 6
6-아미노-2-n-부틸-9H-퓨린의 제조
4-아미노-5-시아노이미다졸 10g의 무수 DMF 24ml 용액에 오르토-n-펜탄산 트리메틸 24ml를 첨가하고 90℃에서 20분동안 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸로 용출)로 정제하고, 다시 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 5-시아노-4-[N-(1-메톡시펜틸리덴)아미노]이미다졸의 무색 결정 17.7g을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 15g에 암모니아수의 메탄올 용액(2N) 100ml를 첨가하고 실온에서 6일동안 교반하였다. 반응 종료 후, 석출된 결정을 여과하여 채취하고, 메탄올로 세정한 후, 건조하여 목적하는 화합물의 무색 결정 9.5g을 수득하였다. 추가로, 여액을 농축하고, 잔사를 에탄올-n-헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 3.0g을 수득하였다.
참고예 7
6-아미노-9-벤질옥시카보닐-2-n-부틸-9H-퓨린의 제조
참고예 6에서 수득한 화합물 10g의 무수 DMF 100ml 용액에 트리에틸아민 22ml 및 벤질옥시카보닐클로라이드(약 30% 톨루엔 용액) 45ml를 각각 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 붓고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고 감압농축하였다. 잔사를 클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 8.5g을 수득하였다. 추가로, 모액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1로 용출)로 정제한 후, 클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 2.4g을 수득하였다.
참고예 8
6-아미노-1-벤질-2-n-부틸-1H-퓨린의 제조
참고예 6에서 제조한 5-시아노-4-[N-(1-메톡시펜틸리덴)아미노]이미다졸 5g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 벤질아민 3.2ml를 첨가하고 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 방냉한 후, 석출된 결정을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 6.2g을 수득하였다.
참고예 9
6-아미노-2-n-부틸-1-메틸-1H-퓨린의 제조
참고예 8과 동일한 방법으로 목적하는 화합물의 무색 결정을 수득하였다.
참고예 10
6-아미노-7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린의 제조
1-벤질-4-아미노-5-시아노이미다졸을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 목적하는 화합물의 무색 결정을 수득하였다.
참고예 11
6-아미노-9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린의 제조
3-벤질-4-아미노-5-시아노이미다졸을 사용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 목적하는 화합물의 무색 결정을 수득하였다.
참고예 12
4-아미노-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 제조
3-아미노피라졸 50g의 무수 DMF 250ml 용액에 오르토-n-펜탄산 트리메틸 120ml를 첨가하고 70℃에서 22시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1→20:1로 용출)로 정제하여 3-[N-(1-메톡시펜틸리덴)아미노]피라졸의 무색 유상물 60g을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 60g을 메탄올 300ml에 용해시키고, 시안아미드 15.3g을 첨가하여 60℃에서 17시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1로 용출)로 정제하고, 다시 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 36.4g을 수득하였다. 추가로, 재결정 모액을 동일한 방법으로 정제하여 목적하는 화합물의 무색 결정 7g을 수득하였다.
참고예 13
4-아미노-2-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5,-트리아진의 제조
참고예 12와 동일한 방법으로 목적하는 화합물의 무색 결정을 수득하였다.
참고예 14 내지 20
추가로, 참고예 12와 동일한 방법을 사용하여 하기 각종 화합물의 결정을 수득하였다:
참고예 14 = 4-아미노-2-메틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
참고예 15 = 4-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
참고예 16 = 4-아미노-2-n-프로필피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
참고예 17 = 4-아미노-2-n-펜틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
참고예 18 = 4-아미노-2-벤질피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
참고예 19 = 4-아미노-2-n-부틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
참고예 20 = 4-아미노-2-n-부틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진
실시예 1
N-(2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 제조
참고예 1에서 수득한 화합물 200mg의 무수 피리딘 4ml 용액에 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 270mg을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간동안, 이어 실온에서 3일동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 10% 염산, 포화 이탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정한 후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2로 용출)로 정제하고, 다시 n-헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 160g을 수득하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 2 내지 8
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 1에 기재된 각종 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 하기 표 1에 나타내었다. 추가로, 유상물에 대해서는1H-NMR 스펙트럼 데이터(σ : ppm값 : 용매 = CDCl3: 내부기준 : 테트라메틸실란)를 나타내었다.
실시예 9
N-(2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 제조
참고예 7에서 수득한 화합물 5g의 무수 피리딘 50ml 용액에 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 5.3g을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 2시간동안, 이어 실온에서 5일동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 10% 염산으로 세정한 후 5% 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수층을 수집하여 10% 염산으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 수집하여 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→20:1로 용출)로 정제하고, 다시 디클로로메탄-디에틸에테르로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 2.7g을 수득하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 10
N-(6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 제조
참고예 3에서 수득한 화합물 100mg의 무수 피리딘 2ml 용액에 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 106mg을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간동안, 이어 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 10% 염산, 포화 이탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트=1:1로 용출)로 정제하고, 다시 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색 결정 150mg을 수득하였다. 수득한 결정을 에탄올 10ml에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 20mg을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 팔라듐-탄소를 셀라이트를 사용하여 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1로 용출)로 정제하고, 다시 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 목적하는 화합물의 무색결정 60mg을 수득하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 11 및 12
N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 제조
참고예 11에서 수득한 화합물 1.5g의 무수 피리딘 30ml 용액에 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 1.85g을 실온에서 첨가하고 실온에서 6일동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염산, 포화 이탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세정하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1→50:1로 용출)로 정제하고, 다시 전 분획을 n-헥산으로부터 재결정하여 N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 무색 결정 0.75g을 수득하였다. 추가로, 후 분획을 n-헥산으로부터 재결정하여 N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 무색 결정 0.72g을 수득하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 하기 표 1에 나타내었다.
또한, 상기 표 1에 나타낸 실시예 3의 화합물의1H-NMR 분석치는 다음과 같다.
0.90(3H, t, J=7.2), 1.3-1.5(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 2.87(2H, t, J=7.7), 3.62(6H, s), 3.86(3H, s), 5.6-6.2(2H, brs), 7.18(2H, d, J=6.9), 7.2-7.4(5H, m), 8.13(1H, s), 12.3-12.5(1H, brs).
실시예 13 내지 53
또한, 실시예 1과 동일한 방법으로 표 2에 나타낸 각 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다. 또한, 유상물에 대해서는1H-NMR 스펙트럼 데이타(δ: ppm치; 용매=DMSO-d6; 내부기준=테트라메틸실란)를 나타내었다.
실시예 54
N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-메틸설피닐벤즈아미드의 제조
실시예 47에서 수득된 화합물 1.2g을 포함하는 아세트산 용액 18㎖에 30% 과산화수소수 0.44㎖을 가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아서 물 및 포화식염수로 순차 세척하고, 감압농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 석출된 결정을 수득한 다음, 디클로로메탄-디에틸 에테르로부터 재결정하고 목적 화합물의 무색결정 0.48g을 수득하였다. 수득한 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
실시예 55
N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-메틸설포닐벤즈아미드의 제조
실시예 54에서 수득된 화합물 1.0g을 포함하는 클로로포름 용액 10㎖에 메타클로로퍼벤조에이트 1.44g을 포함하는 클로로포름 용액 15㎖을 -78℃에서 적하하고, 이의 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 다시 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름→클로로포름:메탄올=40:1)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 무색결정 0.95g을 수득하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
실시예 56
N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-히드록시벤즈아미드의 제조
실시예 44에서 수득된 화합물 1.5g을 포함하는 에탄올 현탁액 15㎖에 10% 수산화 나트륨 수용액 2.0㎖을 0℃에서 가하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 염산 2.2㎖ 및 물 80㎖를 가하고, 석출된 결정을 수득한 다음, 물세척 후, 60% 함수 에탄올로부터 재결정하여 목적 화합물의 무색결정 1.12g을 수득하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타태었다.
실시예 57
N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-4-히드록시벤즈아미드의 제조
실시예 56과 동일한 방법으로 실시예 46에서 수득된 화합물로부터 목적 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
실시예 58
N-(8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 제조
실시예 7에서 수득된 화합물 1.0g을 1,2-디메톡시에탄-수(3:1) 20㎖에 용해시키고, 여기에 NBS 0.51g을 0℃에서 가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합액을 물로 희석하고, 석출된 결정을 수득하였다. 수득된 조결정을 물세척하고, 메탄올-수로부터 재결정하여 목적 화합물의 무색 결정 0.94g을 수득하였다. 수득한 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
실시예 59 내지 62
실시예 7, 13, 14 및 25에 있어서의 실리카겔 크로마토그래피 전의 분획으로부터 표 2에 실시예 59 내지 62로서 표시된 각 화합물을 각각 단리하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
또한, 상기 표 2에 나타낸 실시예 43의 화합물의1H-NMR 분석치는 다음과 같다.
0.88(3H, t, J=7.4), 1.2-1.4(2H, m), 1.5-1.7(2H, m), 2.47(3H, s),2.66(2H, t, J=6.9), 6.55(1H, d, J=2.0), 7.2-7.4(2H, m), 7.43(1H, t, J=7.4), 7.62(1H, d, J=6.9), 8.21(1H, d, J=2.0), 11.6-11.9(1H, brs).
실시예 63 내지 75
또한, 실시예 1과 동일한 방법으로 표 3에 나타낸 각 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 3에 나타내었다.
실시예 76 내지 82
실시예 63-64 및 68 내지 72에 있어서 실리카겔 크로마토그래피 전의 분획으로부터 표 3에 실시예 76 내지 62로서 표시된 각 화합물을 각각 분리하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 3에 표시하였다.
실시예 83
실시예 75에서 수득된 화합물로부터 실시예 56과 동일한 방법으로 표 3에 나타낸 화합물을 제조하였다. 수득된 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
실시예 84 내지 120
적당한 출발물질을 사용하여 상기 참고예 및 실시예와 동일한 방법으로 반응을 행하여 이하의 각 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 84
N-(2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-1-나프토일아미드
실시예 85
N-(2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-1-나프토일아미드
실시예 86
N-(1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1-나프토일아미드
실시예 87
N-(8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-1-나프토일아미드
실시예 88
N-(2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)니코틴아미드
실시예 89
N-(2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)니코틴아미드
실시예 90
N-(1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)니코틴아미드
실시예 91
N-(8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)니코틴아미드
실시예 92
N-(2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 93
N-(2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 94
N-(1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 95
N-(8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 96
N-(1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 97
N-(2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 98
N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 99
N-(7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린-6-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 100
N-(1-벤질-6-n-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 101
N-(2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 102
N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 103
N-(7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린-6-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 104
N-(2-n-부틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 105
N-(2-n-부틸-7-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 106
N-(2-n-부틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 107
N-(2-n-부틸-8-페닐피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 108
N-(2-n-부틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 109
N-(2-n-부틸-8-(4-페닐티오페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
실시예 110
N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-1-나프토일아미드
실시예 111
N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)니코틴아미드
실시예 112
N-(9-벤질-2-n-부틸-9H-퓨린-6-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 113
N-(7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린-6-일)-1-나프토일아미드
실시예 114
N-(7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린-6-일)니코틴아미드
실시예 115
N-(7-벤질-2-n-부틸-7H-퓨린-6-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 116
N-(2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1-나프토일아미드
실시예 117
N-(2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)니코틴아미드
실시예 118
N-(2-벤질-6-n-부틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-퓨란카복시아미드
실시예 119
N-(8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3-클로로벤즈아미드
실시예 120
N-(8-브로모-2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
약리시험예 1
6 주령 S.D.계 웅성 래트 1군 7마리를 사용하여 먼저, 각 래트의 왼쪽 뒷다리의 동통역치를 압자극진통효과 측정장치(유니콘사제)를 이용하여 란달-셀리토 법[Randall, L.O. and Sellitto, J. J., Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409(1957)]에 준하여 측정하였다. 수득된 값을 「전(前)치」라 한다.
상기 전치를 측정한지 1 시간 후에, 실험군에는 본 발명의 유효성분 화합물을 포함하는 5% 아라비아 검 현탁액을, 대조군에는 5% 아라비아검 현택액(본 발명의 유효성분 화합물을 포함하지 않음)을 각각 10㎖/kg의 비율(유효성분 투여량 10mg/kg)이 되도록 구강 투여하고, 이어 1 시간 후에 서브스턴스 P(substance P)의 생리식염수 용액 25ng/0.1㎖를 각 래트의 왼쪽 뒷다리 피하에 주사하였다.
이어서, 서브스턴스 P를 주사한지 소정의 시간 후에 각 군 래트의 왼쪽 뒷다리의 동통역치를 상기와 동일한 방법으로 측정하고, 이를 「후치」라고 하였다.
각군의 전정치(후치)와 전치로부터 동통역치 회수율을 하기 수학식 1에 의해서 산출하였다.
수득된 효과(최대의 회수율)를 하기 표 4에 나타내었다.
상기 표 4로부터 본 발명의 화합물은 우수한 진통작용을 나타낸다는 것이 분명해졌다.
제제예 1: 정제의 조제
유효성분으로서 실시예 1에서 수득한 본 발명의 화합물을 1 정당 5mg 함유하는 정제(1000정)를 하기의 처방에 따라 조제하였다.
실시예 1에서 수득한 본 발명의 화합물 5 g
유당(일본약국방품) 50 g
전분(corn starch)(일본약국방품) 25 g
결정 셀룰로즈(일본약국방품) 25 g
메틸 셀룰로즈(일본약국방품) 1.5 g
마그네슘 스테아레이트(일본약국방품) 1 g
즉, 상기 처방에 따라 실시예 1에서 수득된 본 발명의 화합물, 유당, 전분 및 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘을 충분히 혼합하고, 메틸셀룰로즈 수용액을 이용하여 혼합물을 과립화하였다. 이를 24 메쉬 체에 통과시켜 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제로 압축하여 목적의 정제를 수득하였다.
제제예 2: 캅셀제의 조제
유효성분으로서 실시예 7에서 수득한 본 발명의 화합물을 1 정당 각각 10mg 함유하는 2 조각의 경구투여용 경질 캅셀제(1000정)를 하기의 처방에 따라 조제하였다.
실시예 7에서 수득한 본 발명의 화합물 10 g
유당(일본약국방품) 80 g
전분(일본약국방품) 30 g
활석(일본약국방품) 5 g
마그네슘 스테아레이트(일본약국방품) 1 g
즉, 상기 처방에 따라 각 성분을 가루로 분쇄하고 균일한 혼합물이 되도록 혼합한 다음, 원하는 치수를 갖는 경구투여용 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적의 캅셀을 수득하였다.
본 발명의 아미드 유도체는, 특히 우수한 진통작용을 갖는 진통제로서 의약품 분야에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식 1로 표시되는 아미드 유도체:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A로 표시되는 환은 벤젠환, 나프탈렌환, 피리딘환 또는 퓨란환이고,
    R1, R2및 R3는 A가 벤젠환 이외의 것인 경우에는 모두 수소 원자를 나타내고, A가 벤젠환인 경우에는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소원자, C1-C6-알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, C1-C6-알킬기, 할로겐 치환 C1-C6-알킬기, 페닐기, 페녹시기, C2-C7-알카노일옥시기, 히드록시기, C1-C6-알킬티오기, C1-C6-알킬설피닐기 또는 C1-C6-알킬설포닐기를 나타내고,
    R4는 (1) 치환기로서 C1-C6-알킬기를 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기, (2) 치환기로서 C1-C6-알킬기, 페닐기, 페닐-C1-C6-알킬기, 페닐티오페닐기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기를 임의로 가질 수 있는피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기, (3) 6번 위치에 C1-C6-알킬기를 갖고, 질소 원자중 하나가 페닐-C1-C6-알킬기로 치환될 수 있는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일기, 및 (4) 2번 위치에 C1-C6-알킬기를 갖고, 질소 원자중 하나가 C1-C6-알킬기 또는 페닐-C1-C6-알킬기로 치환될 수 있는 퓨린-6-일기로부터 선택된 복소환기를 나타내고,
    R5는 수소원자 또는 기(이때, 환 A'은 벤젠환이고, R1', R2'및 R3'는 동일하거나 상이하고 독립적으로 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환 C1-C6-알킬, 할로겐 또는 니트로이다)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 벤젠환인 아미드 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R4로 표시되는 복소환기가 치환기로서 2번 위치에 C1-C6-알킬기를 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일기 또는 치환기로서 2번 위치에 C1-C6-알킬기를 갖는 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일기인 아미드 유도체.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1, R2및 R3가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소원자, C1-C6-알콕시기, 할로겐 원자, 페닐기, C1-C6-알카노일옥시기 또는 C1-C6-알킬티오기인 아미드 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드, N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-2,4-디클로로벤즈아미드, N-(2-n-부틸피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-일)-3-클로로벤즈아미드 및 N-(2-n-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미드 유도체.
  6. 효과량의 제 1 항의 아미드 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 진통제로서 유용한 약학 조성물.
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