WO1997046560A1

WO1997046560A1 - Derives d'amides

Info

Publication number: WO1997046560A1
Application number: PCT/JP1997/001875
Authority: WO
Inventors: Takashi Okamura; Yasuo Shoji; Tadao Shibutani; Tsuneo Yasuda; Takeshi Iwamoto
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 1997-12-11
Also published as: KR20000016395A; JP3870298B2; EP0915093B1; KR100298523B1; CA2257222C; AU716633B2; EP0915093A1; US6166016A; CN1221419A; TW470736B; DE69717453T2; AU2977897A; CN1066448C; ATE228518T1; CA2257222A1; EP0915093A4; DE69717453D1

Description

明細書

アミド誘導体

本発明は新規なアミド誘導体に関する。

g 景技

本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。

本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明によれば、下記一般式（ 1 ) で表される新規な誘導体が提供される。

上記一般式（ 1 ) 中、 Aで示される環はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環又はフラン環であり、

R ² 及び R ³ は Aがベンゼン環以外の場合には全て水素原子を示し、 Aがベンゼン環の場合には同一又は異なつて水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フヱノキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホ二ル基を示す。

また、 R ⁴ は

(1) 置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ基、

(2) 置換基として低級アルキル基、フニニル基、フエ二ル低級アルキル基、フヱニルチオフヱニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 ~ 2 個を有することのあるピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン — 4 一ィル基、

(3) 6 位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つがフェニル低級アルキル基で置換されることのあるピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — イノレ基及び

(4) 2 位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つが低級アルキル基又はフニル低級アルキル基で置換されることのあるプリンー 6 —ィル基から選ばれる複素環基を示す。

更に、 R ⁵ は水素原子又は基

(式中、 A、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は上記に同じ）を示す ₍ 上記一般式（ 1 ) 中で定義される各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。尚、各基における「低級」なる語は、炭素数 1 〜 6 を示すものとする。

即ち、低級アルキル基としては、メチル、ェチル、プ口ピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、ィソブチノレ、 t ert―ブチル、ペンチル、へキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ. へキシルォキシ基等を例示できる。

フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、 1 ーフェニルェチル、 2 — フエニルェチル、 3 — フヱニルプロピル、 4 — フエニゾレブチル、 5 — フエ二ノレペンチル、 6 — フヱ二ルへキシル基等等を例示できる。

ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフルォロメチル、ペンタフルォロェチノレ、ヘプタフノレォロプロピノレ、ノナフノレォロブチル、ゥンデカフノレォロペンチル、トリデカフルォ口へキシル基等を例示できる。

低級アルカノィルォキシ基としては、ァセトキシ、プ口ピオニルォキシ、ブチリノレオキシ、パ' レリノレォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプタノィルォキシ基等を例示でさる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ基等を例示できる。

低級アルキノレスルフィニル基としては、メチノレスノレフィニル、ェチノレスノレフィニル、プロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニル、ペンチノレスルフィ二ノレ、へキシノレスルフィニル基等を例示できる。

低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、ェチノレスノレホニル、プロピルスルホ二ノレ、ブチノレスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシノレスルホ二ノレ基等を例示できる。

R ⁴ で示される複素環基中、（1 ) に示す置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン — 4 ーィル基としては、 2 — メチルチエノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 2 — ェチノレチェノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジン _ 4 一ィル、 2 — n — プロピルチェノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン — 4 一ィル、 2 — n — ブチルチエノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジン一 4 一ィル、 2 — n — ペンチノレチェノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 2 — n —へキシルチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン — 4 一ィル基等を例示できる。

R ⁴ で示される複素環基中、（2 ) に示す置換基として低級アルキル基、フヱニル、フヱニル低級アルキル基、フエ二ルチオフエニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 2 個を有することのあるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕 - 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 ーィル基としては、無置換のピラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — 卜リアジン - 4 ーィル基に加えて以下の各基を例示できる。

2 — メチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリァジン一 4 — ィル、 2 —ェチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕 — 1 , 3 , 5 — トリアジン一 4 — ィノレ、 2 — n — プロピノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジン一 4 ーィノレ、 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 — ィノレ、 2 — n —ペンチノレビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕 — 1， 3 , 5 — トリアジン一 4 ーィル、 2 — n —へキシルピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3 , 5 — トリアジンー 4 — ィル、 2 — フエ二ノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジンー 4 — ィノレ、 2 — ベンジノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 一ィル、 2 — ( 2 — フエニルェチル）ピラゾ口〔 1 , 5 - a ] - 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 — ィル、 2 — （ 3 — フエ二ノレプロピノレ）ビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕 — 1 , 3， 5 — トリアジンー 4 — ィル、 2 — ( 4 — フエニルブチル）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 一ィル、 2 — （ 5 — フヱニルペンチノレ）ピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 — ィル、 2 — ( 6 — フヱニルへキシノレ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕 _ l， 3， 5 — トリアジン _ 4 ーィノレ、 2 — メチノレ一 8 — フエ二ノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3 , 5 — トリアジン一 4 ーィノレ、 2 — ェチノレ一 8 — フエニノレビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 l， 3， 5 — トリアジン一 4 一ィノレ、 8 _ フエ二ノレ一 2 — n — プロピノレビラゾロ〔 1 , 5 - a ) - 1 , 3， 5 — トリアジン — 4 — ィル、 2 — n — ブチル — 8 — フエ二ルビラゾロ〔 1， 5 — a 〕 — 1 , 3， 5 — トリアジンー 4 ーィノレ、 2 — n — ペンチノレ一 8 — フエ二ルビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕 — 1， 3， 5 — トリァジン一 4 — ィノレ、 2 — n — へキシノレ一 8 — フエニノレビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 — ィル、 2 — メチノレー 7 — フエ二ルビラゾロ〔 1， 5 _ a 〕ー 1， 3， 5 — トリアジン一 4 ーィノレ、 2 — ェチノレー 7 — フエ二ノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3 , 5 — トリァジン一 4 — ィノレ、 7 — フエ二ノレ一 2 — n — プロピノレビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 l , 3， 5 — トリアジン一 4 一ィル、 2 n ブチノレ一 7 — フエ二ノレピラゾ口〔 1 , 5

- a ] - 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 — ィノレ、 2 _ n — ペンチノレ一 7 — フエ二ルビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジンー 4 — ィノレ、 2 — n — へキシノレ一 7 — フエ二ノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3 , 5 — トリアジンー 4 一ィル、 2 — メチルー 8 _ ( 4 — フエニノレチオフェニル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 — ィル、 2 —ェチノレ一 8 — ( 4 — フエニルチォフエ二ノレ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリァジン一 4 一ィル、 8 — ( 4 — フエニノレチォフエ二ノレ）一 2 — n — プロピノレビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリァジン一 4 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 8 — ( 4 _ フエニノレチォフエ二ノレ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕 — 1， 3， 5 — トリアジン一 4 ーィノレ、 2 — n —ペンチノレ一 8 — ( 4 — フエニノレチォフエニル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕 — 1 , 3 , 5 — トリアジン — 4 — ィル、 2 — n — へキシノレ一 8 — ( 4 — フエニノレチォフエ二ノレ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3, 5 — トリアジン一 4 — ィル- 8 — ブロモ一 2 — メチノレビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3 , 5 — トリアジン一 4 一ィル、 8 — ブロモー 2 — ェチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリァジン一 4 ーィノレ、 8 — ブロモ _ 2 — n — プロピノレビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジンー 4 — ィノレ、 8 — ブロモ一 2 — η — ブチルビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 ーィノレ、 8 — ブロモ一 2 — n — ペンチノレビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — 卜リアジン — 4 ーィノレ、 8 — ブロモー 2 — n — へキシルビラゾロ〔 1， 5 - a J - 1 , 3 , 5 — 卜リアジン — 4 — ィル、 2 — η — ブチノレー 8 — フノレオロビラゾロ〔 1， 5 — a 〕 — 1， 3 , 5 — 卜リアジン一 4 一ィル、 2 — n — ブチノレ一 8 — クロロビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 l , 3 , 5 — トリアジン一 4 _ ィル、 2 — n — ブチノレ一 8 — ョードビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジン一 4 — ィル基等。

R ⁴ で示される複素環基中、（3 ) に示す 6 位に低級ァルキル基を有し、更に窒素原子の一つがフエニル低級ァノレキル基で置換されることのあるピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン — 4 ーィル基としては、次の各基を例示できる。

6 — メチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン — 4 一ィル、 6 — ェチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 6 — n — プロピノレー 1 H — ビラゾロ〔 3， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 6 — n — ブチノレー 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — ペンチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ、 6 — n — へキシノレ一 1 H — ビラゾロ〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — メチル _ 2 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン — 4 — ィル、 6 — ェチノレ一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン — 4 一ィル、 6 _ n — プロピノレー 2 H — ピラゾ口〔 3 , 4 _ d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — ブチノレー 2 H 一ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 6 — n — ペンチル一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — へキシノレ一 2 H _ ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 2 — べンジノレ一 6 — メチノレ一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 一ィル、 2 — ベンジルー 6 — ェチノレ一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 2 — ペンジノレー 6 — n 一プロピノレー 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン — 4 — ィル、 2 — ベンジノレ一 6 — n — ブチノレー 2 H — ピラゾロ〔 3 ， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 2 — ベンジノレ一 6 — n — ペンチノレ一 2 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ、 2 — ペンジノレー 6 — n — へキシノレ一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ、 6 — n — ブチル一 2 — ( 1 — フエニノレエチノレ）一 2 H — ピラゾ口〔 3 , 4 _ d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ、 6 ίο

— n — ブチルー 2 — （ 2 — フエ二ルェチノレ）一 2 H — ピラゾロ〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 _ ィル、 6 _ n — ブチノレ一 2 — （ 3 — フエ二ノレプロピノレ）一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン — 4 _ ィル、 6 _ n — ブチノレ一 2 — ( 4 — フエ二ルブチノレ）一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 6 — n — ブチノレー 2 — ( 5 — フエ二ルペンチル） — 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — ブチノレ _ 2 — （ 6 一フエ二ノレへキシル）一 2 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 1 — ベンジノレ一 6 — メチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 一 d 〕ピリミジン — 4 — ィル、 1 — ベンジノレ一 6 — ェチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 1 — ベンジノレ一 6 — n — プロピノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 1 — ベンジノレ一 6 — n — ブチノレー 1 H — ピラゾ口

〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 1 一ペンジノレー 6 — n — ペンチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 1 —ベンジノレ一 6 — n — へキシノレ一 1 H — ビラゾロ〔 3， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — ブチノレ一 1 — ( 1 — フエニノレエチノレ）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — プチノレ一 1 一（ 2 — フエニノレエチル）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 6 — n — ブチノレ一 1 — ( 3 — フヱニルプロピル）一 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン — 4 — ィル、 6 — n — ブチル一 1 — ( 4 一フエニノレブチル）一 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ、 6 — n — ブチノレ一 1 — ( 5 — フエ二ルペンチル）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — ブチノレ一 1 一（ 6 一フエニルへキシノレ）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル、 6 — n — ブチノレ一 5 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ、 5 — ベンジノレ一 6 _ n — ブチノレ一 5 H — ピラゾ口〔 3， 4 _ d 〕ピリミジン _ 4 — ィル基等。

また、 R ⁴ で示される複素環基中、（4 ) に示す 2 位に低級アルキル基を有し、更に窒素原子の一つが低級アルキル基又はフヱニル低級アルキル基で置換されることのあるプリン — 6 — ィル基としては、次の各基を例示できる o

2 — メチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 —ェチル一 9 H — プリン — 6 — ィル、 2 — n — プロピル一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n —ペンチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — へキシノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — メチルー 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — ェチノレー 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — プロピノレー 7 H — プリン一 6 — ィル. 2 - n — ブチルー 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ぺンチル一 7 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — へキシノレ一 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 9 一べンジノレ一 2 — メチノレー 9 H — プリン一 6 — ィノレ、 9 — ベンジル一 2 — ェチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィノレ、 9 — ペンジノレー 2 — n — プロピル一 9 H — プリン一 6 — ィル、 9 _ ベンジノレ一 2 — n — ブチノレ一 9 H — プリンー 6 — ィル、 9 — ベンジルー 2 一 n — ペンチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 9 一べンジルー 2 — n — へキシノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレー 9 — ( 1 — フエニノレエチノレ）一 9 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ブチノレー 9 — ( 2 — フエニノレエチル）一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレー 9 一（ 3 — フヱニルプロピル）一 9 H — プリン — 6 — ィル- 2 — n — ブチノレ一 9 _ ( 4 — フエニノレブチノレ）一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 9 一（ 5 — フエ二ルペンチノレ）一 9 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ブチルー 9 — ( 6 — フエニルへキシノレ）一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 , 9 — ジメチノレー 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — ェチノレー 9 — メチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 9 ーメチノレ一 2 — n — プロピル一 9 H — プリン一 6 — ィル 2 — n — ブチノレー 9 ーメチノレ _ 9 H — プリン一 6 — ィル. 9 — メチノレ一 2 — n — ペンチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — へキシノレ一 9 — メチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィル、 7 — ペンジノレー 2 — メチノレ一 7 H — プリン一 6 — ィル、 7 — ベンジノレ一 2 — ェチノレー 7 H — プリン一 6 — ィル、 7 — ベンジノレ一 2 — n — プロピノレー 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 7 — ペンジノレー 2 — n — ブチノレー 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 7 — ベンジノレ一 2 — n — ペンチノレ一 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 7 — ペンジノレー 2 — n — へキシノレ一 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ブチノレ一 7 — ( 1 一フエ二ルェチル） — 7 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 7 — （ 2 — フエニノレエチノレ）一 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 _ n — ブチノレ _ 7 — ( 3 — フエニルプロピル） _ 7 H — プリン — 6 — ィル、 2 — n — ブチル — 7 — ( 4 — フエニノレブチル）一 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ブチノレ _ 7 — ( 5 _ フエ二ノレペンチノレ）一 7 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 7 — ( 6 — フエニルへキシノレ）一 7 H — プリン一 6 — ィル、 2， 7 — ジメチル一 7 H — プリン一 6 — ィル、 2 — ェチル一 7 一メチル一 7 H — プリン一 6 — ィル、 7 — メチノレー 2 — n — プロピノレー 7 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — プチル一 7 — メチノレ一 7 H — プリン一 6 — ィノレ、 7 — メチル 745

14

— 2 — n — ペンチル一 7 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — へキシノレ一 7 — メチノレ一 7 H— プリン一 6 — ィル、 1 一べンジノレ一 2 — メチノレ一 1 H— プリン一 6 — ィノレ、 1 一べンジノレ一 2 — ェチノレー 1 H— プリン一 6 — ィル、 1 — ベンジノレ一 2 — n — プロピノレ一 1 H — プリン一 6 — ィル、 1 — ペンジノレー 2 — n — ブチノレー 1 H — プリン一 6 一ィル、 1 —ベンジノレ _ 2 — n — ペンチノレ一 1 H — プリン一 6 - ィノレ、 1 一べンジノレ一 2 — n — へキシノレ一 1 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチル一 1 _ ( 1 — フエ二ルェチノレ） — 1 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 1 一（ 2 — フエニルェチル）一 1 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 1 — ( 3 — フエ二ノレプロピノレ）一 1 H — プリン一 6 — ィル、 2 — n — ブチノレ一 1 — ( 4 ーフヱニノレブチル）一 1 H— プリン — 6 — ィル、 2 — n ーブチノレー 1 一（ 5 — フエ二ノレペンチノレ）一 1 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ブチノレ一 1 一（ 6 — フエ二ノレへキシノレ）一 1 H — プリン一 6 — ィノレ、 1， 2 — ジメチル — 1 H — プリン一 6 — ィル、 2 — ェチノレ一 1 —メチルー 1 H— プリン一 6 — ィル、 1 —メチノレ一 2 — n — プロピノレ一 1 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — ブチノレ一 1 ーメチル一 1 H— プリン一 6 — ィル、 1 — メチノレ _ 2 — n _ ペンチノレ一 1 H — プリン一 6 — ィノレ、 2 — n — へキシル — 1 — メチル一 1 H — プリン一 6 — イノレ等。

本発明のアミド誘導体は、医薬として有用である。特に、本発明誘導体は、鎮痛剤（術後疼痛、偏頭痛、痛風. 慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症剤、抗菌剤、血糖降下剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として有用であり、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いられ、これは従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特徴を有している。

之等医薬用途に好適な本発明誘導体としては、前記一般式（ 1 ) 中、 Aがベンゼン環である誘導体、特にその内でも R ⁴ で示される複素環基が置換基として 2 位に低級アルキル基を有するチエノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジン - 4 -ィル基又は置換基として 2 位に低級アルキル基を有するビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン — 4 — ィル基である上記誘導体を挙げることができる ₍ 之等好適な誘導体の内でも、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ が同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、低級アルカノィルォキシ基又は低級ァルキルチオ基であるものはより好適である。

特に好ましい本発明アミド誘導体としては、以下のものを挙げることができる。

• N — （ 2 — n — プチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジンー 4 — ィノレ）一 3 , 4 , 5 — 卜リメトキシベンズアミド、

N - ( 2 — n — ブチルピラゾ口〔 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジン一 4 — ィノレ） 2， 4 — ジクロロベンズアミド、

• N — ( 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 — ィノレ）一 3 — クロ口べンズアミド及び

• N — ( 2 — n — ブチノレチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ）一 3 , 4 , 5 — トリメトキシベンズァミド'。

本発明誘導体は、各種の方法により製造することができる。その具体例を以下に反応工程式を挙げて説明する

〔反応工程式一 1〕

〔式中、 A、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 及び R ⁵ は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示し、 R ^{4 a}は下記（1)、（2)、 (3' )及び（4' )から選ばれる複素環基を示す。

(1) 置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジン一 4 _ イソレ基、

(2) 置換基として低級アルキル基、フエニル基、フエニル低級アルキル基、フヱニルチオフヱニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 2 個を有することのあるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 — イノレ基、

(3' ) 6 位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つがフニニル低級アルキル基又は適当な保護基で置換されることのあるピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 一ィル基及び

(4' ) 2 位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つが低級アルキル基、フエニル低級アルキル基又は適当な保護基で置換されることのあるプリンー 6 — ィル基。〕

上記反応工程式 - 1 に示すように、化合物（ 2 ) を酸ハロゲン化物（ 3 ) と反応させることにより、本発明化合物（ 1 ) を得ることができる。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで、溶媒としては例えばベンゼン、トノレェン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン（ T H F ) 、 1， 4 - ジォキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、ェチルメチルケトン、ァセトフエノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2 — ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる, また脱酸剤としては、トリェチルァミン、 N , N — ジェチルァ二リン、 N — メチルモノレホリン、ピリジン、 4 一ジメチルァミノピリジン等の第 3 級アミン類を好ましく例示できる。

上記反応における化合物（ 2 ) に対する酸ハロゲン化物（ 3 ) 及び脱酸剤の使用量は、特に限定的ではないが. 通常酸ハロゲン化物及び脱酸剤は、それぞれ等モル量〜過剰モル量程度用いられるのがよく、反応は 0 °C〜還流温度の条件下に約 0 . 5 〜 2 0 0 時間程度で終了する。

ここで、酸ハロゲン化物の使用量を等モル量程度とした場合、 R ⁵ が水素原子である化合物が主生成物となり . 酸ハロゲン化物の使用量を増やしたり反応時間を延ばしたりすることにより、 R ⁵ が水素原子以外の基である化合物の生成量を上げることができる。

尚、上記反応工程式— 1 において、（3 ' )及び（4 ' )で定義する複素環基（ R ^{4 a}基）が有することのある適当な保護基としては、上記反応によって自動的に脱保護され得る通常の保護基、例えばべンジルォキシカルボ二ル、 t 一ブトキシカノレボニル、フノレオレニルメチノレオキシカルポニル、 2， 2 , 2 — トリクロロェ卜キシカノレボニル基等を例示できる。これらの各基は、通常上記反応によつて自動的に脱保護される力残存する場合でも、例えばメタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム —炭素等の触媒の存在下に室温で 1 ~ 3 0 時間程度加水素分解反応を行なうこと、水又は酢酸中、亜鉛末で還元的脱保護を行なうこと或いは塩酸や卜リフルォロ酢酸等の強酸と処理することにより、容易に脱保護することができる。

一方、上記における原料化合物（ 2 ) は、例えば以下の反応工程式一 2 〜 ― 6 に示す方法により製造することができる。

〔反応工程式一 2〕

0

(7) (8) (2 a

〔式中、 R ^s は低級アルキル基、 Q は低級アルキル基、 Y及び Z はそれぞれハロゲン原子を示す。〕

上記反応工程式一 2 においては、まず 3 — アミノチォフェン一 2 — 力ノレボン酸エステル（ 4 ) を、ピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等のアミン系溶媒中、 1 〜少過剰モル量の酸ハロゲン化物（ 5 ) と、 0 °C〜室温付近にて 1 〜 1 0 時間程度反応させることにより、アミド ( 6 ) が収得される。

次に、該アミド（ 6 ) を、アンモニア水中、 8 0 ° (：〜還流温度程度で約 1 0 〜 5 0 時間を要して環化反応させることにより、化合物（ 7 ) が得られる。

該反応により得られる化合物（ 7 ) の引続くハロゲン化反応は、例えば N， N — ジメチルァニリン、 N， N — ジェチルァニリン、トリェチルァミン等の脱酸剤の存在下、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン等のハロゲン化剤を用いて実施される。尚、上記ハロゲン化剤は溶媒をも兼ねるので上記反応では特に溶媒を必要としないが、勿論他の不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等を用いても反応は実施できる。上記反応における脱酸剤の使用量は、化合物（ 7 ) に対して通常 1 〜 1 0 倍モル量程度とするのがよく、反応は、室温〜溶媒の還流温度程度で 5 〜 5 0 時間程度を要して行なわれる。

かくして得られる化合物（ 8 ) は、これを更にアンモニァ水で処理することにより、化合物（ 2 a ) に変換できる。該反応は、化合物（ 8 ) をアンモニア水中、 7 0 °C〜還流温度程度で 5 ~ 3 0 時間程度加熱することにより行なわれる。

〔反応工程式一 3〕

(2 c)

〔式中、 R ⁶ 、 Q及び Yはそれぞれ上記に同じ。 R ⁷ はフェニル低級アルキル基又は適当な保護基及び R ^{7 a}はフエニル低級アルキル基を示す。〕

上記反応工程式一 3 においては、まずピラゾール誘導体（ 9 ) を、 N， N — ジメチルホルムアミド（ D M F ) . N， N— ジメチルァセトアミド（ D M A ) 、ジメチノレスルホキシド（ D M S O ) 等の不活性溶媒中、 1 〜過剰モル量のオルト酸エステル（ 1 0 ) と、還流温度付近の温度条件にて 1 0分〜 1 時間反応させることにより、化合物（ 1 1 ) を製造できる。

次に、ィ匕合物（ 1 1 ) は、これをメタノール、ェタノ —ル、エチレングリコール等の不活性溶媒中、過剰量のアンモニアと反応させることにより、ィヒ合物（ 2 b ) に変換できる。該反応は、 0 °C〜室温程度にて 1 0 ~ 5 0 時間程度を要して実施される。

尚、化合物（ 2 b ) は、これをハロゲン化物（ 1 2 ) と反応させることにより、化合物（ 2 c ) 及び（ 2 d ) に変換できる。該反応は、 D M F、 D M A. D M S O等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン等の塩基の存在下に実施できる。該反応におけるハロゲン化物（ 1 2 ) 及び塩基の使用量は、原料化合物に対して 1 〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は、氷冷下に 3 0 分〜 1 0 時間程度で終了する。

一方、化合物（ 1 1 ) は、これをメタノール、ェタノール、エチレングリコール等の不活性溶媒中、アミン類 ( 1 3 ) と反応させることにより、化合物（ 2 e ) に変換できる。該反応は、アミン類（ 1 3 ) を 1 〜 2 当量用い、室温〜還流温度程度で 1 〜 1 0 時間程度を要して行なわれ、かくして化合物（ 2 e ) を収得できる。

〔反応工程式一 4〕

(2 g)

〔式中、 R ^s 、 Q及び Yはそれぞれ上記に同じ。 R ⁸ は低級アルキル基、フニニル低級アルキル基又は適当な保護基、及び R ^{8 a}は低級アルキル基又はフニニル低級アルキル基を示す。〕

上記反応工程式 - 4 に示す各反応は、反応工程式 - 3 における対応する反応と同様にして実施することができる。〔反応工程式- 5〕

. 8) (22)

—

〔式中、 R ⁶ 、 R ^{7 a}、 R ^{8 a}及び Qはそれぞれ上記に同じ。〕上記反応工程式一 5 に示す化合物（ 1 6 ) ~ ( 1 9 ) は、これらのそれぞれをオルト酸エステル（ 1 0 ) と反応させることにより化合物（ 2 0 ) ~ ( 2 3 ) に変換でき、これらの各化合物は、更にアンモニアで処理されて、対応する化合物（ 2 c ' ) 、（ 2 d ' ) 、（ 2 g ' ) 及び（ 2 h ' ) に変換され得る。上記それぞれの反応は、前記反応工程式一 3 における対応する反応と同様にして実施することができる。

〔反応工程式一 6〕

(24) (25)

〔式中、 Qは上記に同じ。 R ³ は低級アルキル基又はフヱニル基、 R ^{1 Q}は水素原子、低級アルキル基、フエ二ル基、フヱニル低級アルキル基又はフヱニノレチォフエ二ル基を示す。〕

上記反応工程式一 6 における化合物（ 2 4 ) とオルト酸エステル（ 1 0 ) との反応も、前記反応工程式一 3 における対応する反応と同様にして実施できる。

該反応により得られる化合物（ 2 5 ) は、これをメタノール、エタノール、エチレングリコール等の不活性溶媒中、シァナミドと反応させることにより、化合物 ( 2 j ) に変換できる。該反応は、シァナミドを 1 〜 1. 5 当量用い、室温〜還流温度程度で 3 〜 3 0 時間程度を要して行ない得る。

尚、上記した化合物（ 2 4 ) を化合物（ 2 j ) に変換する反応は、 1 段階で行なうこともできる。この反応は. 例えば、化合物（ 2 4 ) をメタノール、エタノール、ェチレングリコール等の不活性溶媒に溶かし、オルト酸ェステル（ 1 0 ) 及びシァナミドをそれぞれ約 1 当量加え、室温〜還流温度程度にて、 5 〜 3 0 時間程度反応させることにより実施できる。

〔反応工程式一 7〕

〔式中、 A、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁵ 及び R ⁹ は前記に同じ。 R ^{1 Q a} はハロゲン原子を示す。〕

上記反応工程式— 7 に示す化合物（ 1 y ) のハロゲン化反応は、ベンゼン、四塩化炭素、 1， 2 — ジメトキシェタン、水等の不活性溶媒中、 N— プロモコハク酸イミド（ N B S ) 、 N—クロルコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる。該ハロゲン化剤の使用量は、 1 当量〜少過剰当量とするのが一般的で、反応は 0 °C〜室温の温度条件で 1 5 分〜 3 時間程度を要して行なわれ、カヽくして化合物（ 1 z ) を得ることができる。

〔反応工程式一 8

〔式中、 R ¹ 、 R ² 及び R ⁴ は前記に同じ。 R ^{3 a} は低級アルカノィルォキシ基を、 R ^{1 a}及び R ²³は同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フヱニル基、フヱノキシ基、ヒドロキン基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を、 R ^{5 a}は水素原子又は基

(式中、 R ¹ 、 R ² 及び R ^{3 a}は前記に同じ）を、また R ^{5 b}は水素原子又は基

(式中 R ^{l a}及び R ^{2 a}は前記に同じ）を、それぞれ示す。〕本発明化合物（ 1 w ) は、これを加水分解することにより、本発明化合物（ l x ) に変換することができる。該加水分解反応は、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を用いて処理することにより実施できる。その反応条件としては、一般に 0 °C〜室温程度の温度及び 1 0分〜 3 時間程度の時間を採用することができる。

〔反応工程式一 9〕

〔式中、 R ¹ 、 R ² 及び R ⁴ は前記に同じ。 ø は低級ァルキル基を、 η は 1 又は 2 を、尺 ¹ 及び！¾ ²¹¹は同ー又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級ァルキル基、フエ二ル基、フヱノキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を、 R ^{5 e}は水素原子又は基

(式中、 R ¹ 、 R ² 及びは前記に同じ）を、また R ^{5 d}は水素原子又は基

(式中 R ^{l b}、 R ^{2 b}、 n及び 0 は前記に同じ）を、それぞれ示す。〕

化合物（ 1 u ) の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン. 四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素, m - クロ口過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて実施できる。尚、上記酸化反応を低級アルキルスルフィニル基（ _n = 1 ) まででとどめたい場合、上記酸化剤の使用量を、原料化合物に対して 1 〜少過剰当量とし、 0。C〜室温程度の温度にて 1 5 分〜 1 0 時間程度反応させればよく、低級スルホニル基（ n = 2 ) まで酸化反応を進行させたい場合、上記酸化剤の使用量を原料化合物に対して 2 当量〜それより過剰量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナトリゥム等の触媒を添加利用して、 0 °C〜還流温度程度にて、 1 5 分〜 1 0 時間程度反応を行なえばよい。また、 n = 2 である目的化合物（ 1 v ) (スルホニル化合物）は、上記で得られる n = 1 である化合物（スルフィニル化合物）を、再度酸化反応させることによっても得ることができ、その際採用される条件は、上述した 2 通りのいずれでもよい。

上記各反応工程式に示した各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。

本発明化合物は、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、之等の塩も本発明に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸- 酒石酸、クェン酸、 p - トルエンスルホン酸等の有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は、常法に従うことができる。

また、本発明化合物の内、 R ⁵ が水素原子であるものは、これを常法に従い例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、その他銅塩等とすることができ、之等の塩もまた本発明に包含される。尚、本発明化合物の内、化合物（ 1 a ) 及び化合物 ( l b ) は、下記に示す共鳴構造（ 1 c ) 〜（ 1 e ) 及び（ 1 f ) 〜 ( 1 h ) のそれぞれをとると考えられ、従つて之等のいずれの構造式でも表し得る。

(M I)

(J I) (つ T)

SLSWIL6d£IL3d 0959^6 OM 本発明化合物は、通常薬学的に許容される製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される < 該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。

上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カブセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素. デンプン、炭酸カノレシゥム、カオリン、結晶セルロース. ゲイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カノレボキシメチルセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキンメチルセルロースナトリウム、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥ厶、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、 W 0

34 アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソノレビタン脂肪酸エステル類、ラウリノレ硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4 級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力ンテン等の崩壊剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ一ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。

カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル. 軟質カプセル等に充填して調整される。

液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合- 之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水. エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリノレアルコール、ポリオキシィ匕イソステアリノレアノレコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤- 香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。

ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、ノ、。ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約 1 ~ 7 0 重量％程度含有されるものとするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 k g 当り約 0 . 5 〜 2 0 m g 程度とするのがよく、該製剤は 1 日に 1 〜 4 回に分けて投与することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる _c 参考例 1

4 一アミノー 2 — n — プチルチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジンの製造

3 — アミノチォフェン一 2 — 力ノレボン酸メチル 5 . 0 g の無水ピリジン 5 0 m 1 溶液に、 n —ペンタン酸クロリド 3 . 8 m 1 を 0 °Cで加え、 0 °Cで 1 時間攪拌後、室温で 2 時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸ェチルを減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ n —へキサン：酢酸ェチノレニ 5 : 1 で溶出）で精製して、 3 —ペンタノィルアミノチォフェン一 2 _ 力ノレボン酸メチルの無色油状物 7 . 0 g を得た。

上記で得られた化合物 4 . 0 g のジメトキシェタン 5 m 】溶液に、 2 5 % アンモニア水溶液 2 0 m 1 を加え、封管中 1 0 0 °Cで 2 4 時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて減圧濃縮し、ジクロロメタン一 n —へキサンより再結晶して、 5 — n — ブチノレ一 7 — ヒドロキシチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジンの無色結晶 1 . 3 5 g を得た。

得られた結晶 1 . 3 5 g の卜ノレェン 1 4 m j 溶液に、ォキシ塩化リン 2 . 4 m 1 及びトリェチルァミン 1 . 3 m 1 を加え、 1 1 5 °Cで 1 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水中に注ぎ込み、酢酸ナトリウムで中和後、セライトで濾過した。濾液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n — へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 で溶出）で精製して、 5 一 n —ブチノレ一 7 — クロロチエノ〔 3, 2 _ d 〕ピリミジンの無色油状物 1. 4 gを得た。

得られた油状物 1. 4 gのジメトキシェタン 3 m l 溶液に、 2 5 % アンモニア水溶液 1 5 m 1 を加え、封管中 8 0 °Cで 2 0時間加熱した。反応終了後、水冷し、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥して、目的化合物の無色結晶 1. 2 gを得た。

尚、上記と同様にして 4 ーァミノ — 2 — n — プロピルチエノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジンを製造した。

参考例 2

4 —ァミノ一 6 — n — ブチル一 1 H— ピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジンの製造

3 — ァミノ一 4 — シァノビラゾーノレ 5 gの無水 D M F 5 0 m 1 溶液に、オルト n —ペンタン酸トリメチル 1 2 m 1 を加え、 9 0 °Cで 2 0分間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後. 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ n —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 で溶出）で精製して、 4 — シァノ一 3 — 〔 N — （ 1 ーメトキシペンチリデン）ァミノ〕ピラゾ一ルの無色油状物 6 . 5 g を得た, 上記で得られた化合物 6 . 5 g に、アンモニアのメタノール溶液（約 7 % ) 5 0 m 1 を加え、室温で 3 6 時間攪袢した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をエタノール一 n -へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結曰曰曰

4 . 1 g を得た。

参考例 3

4 一アミノー 2 —ペンジノレオキシカノレボニノレ一 6 — n — ブチノレ一 2 H — ピラゾ口〔 3 ， 4 — d 〕ピリミジンの製造

参考例 2 で得られた化合物 7 5 O m g の無水 D M F 7 . 5 m 1 溶液に、トリエチノレアミン 1 . 1 m 1 及びべンジルォキシカルボニルクロリド（約 3 0 %のトノレェン溶液） 3 . 4 m 1 をそれぞれ 0 °Cで加え、 0 °Cで 1 時間攪拌した。反応液を氷水中に移し、析出した結晶を濾取し、ジェチルェ一テルで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホノレム：メタノ一ノレ = 4 0 ： 1 → 1 0 ： 1 で溶出）で精製した後、更にエタノール— n —へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶

3 9 0 m g を得た。

参考例 4 及び 5 4 一アミノー 2 —ベンジノレ一 6 — n — ブチノレ一 2 H — ピラゾロ〔 3， 4 — d 〕ピリミジン及び 4 — アミノー 1 一ベンジノレ一 6 — n —ブチノレー 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジンの製造

参考例 2 で得られた化合物、ベンジルブロマイド及び塩基として水素化ナトリウムを用い、参考例 3 と同様に処理し、得られた粗生成物をジクロロメタンージェチルエーテルより再結晶して、 4 — ァミノ — 2 —ベンジル— 6 — n — ブチル— 2 H — ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジンの無色結晶を得た。

一方、再結晶母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ n —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3 で溶出）で精製した後、更にジェチルエーテル— n —へキサンより再結晶して、 4 — ァミノ一 1 — ペンジノレー 6 — n —ブチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジンの無色結晶を得た。

参考例 6

6 —アミノ — 2 — n — ブチノレー 9 H — プリンの製造

4 ーァミノ — 5 — シァノィミダゾ一ル 1 0 g の無水 D M F 2 4 m l 溶液に、オルト一 n —ペンタン酸トリメチル 2 4 m 1 を加え、 9 0 °Cで 2 0 分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチルで溶出）で精製し、更に酢酸ェチル一 n —へキサンより再結晶して、 5 — シァノ一 4 一〔 N— （ 1 — メトキシペンチリデン）ァミノ〕イミダゾールの無色結晶 1 7 . 7 g を得た。

上記で得られた化合物 1 5 g に、アンモニアのメタノール溶液（ 2 N ) 1 0 0 m 1 を加え、室温で 6 日間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥して、目的化合物の無色結晶 9 . 5 g を得た。尚、濾液を濃縮し、残渣をエタノール— n -へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 3 . 0 gを更に得た。

参考例 7

6 —アミノ一 9 —ベンジルォキシカノレボニノレ一 2 - n - プチルー 9 H — プリンの製造

参考例 6 で得られた化合物 1 0 g の無水 D M F 1 0 0 m l 溶液に、トリェチノレアミン 2 2 m l 及びベンジルォキシカルボニソレクロリド（約 3 0 %のトノレェン溶液） 4 5 m 1 をそれぞれ 0 °Cで加え、 0 °Cで 5 時間攪拌した ₍ 反応液を氷水中に移し、クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をクロ口ホルム — ジェチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶 8 . 5 g を得た。尚、母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 2 0 ： 1 で溶出）で精製後、クロ口ホルム一ジェチルェ一テルより再結晶して、目的化合物の無色結晶 2. 4 gを更に得た。

参考例 8

6 — ァミノ一 1 一べンジノレ一 2 — n — ブチノレー 1 H— プリンの製造

参考例 6 で製造した 5 — シァノ — 4 — [ N - ( 1 —メトキシペンチリデン）ァミノ〕イミダゾーノレ 5 gをメタノ一ノレ 5 0 m l に溶解し、ベンジルァミン 3. 2 m l を加え、 5 0 °Cで 2 時間攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄して、目的化合物の無色結晶 6. 2 gを得た。

参考例 9

6 —ァミノ _ 2 — n — ブチノレー 1 一メチル一 1 H—プリンの製造参考例 8 と同様にして、目的化合物の無色結

BB ¾■ ί守た。

参考例 1 0

6 —アミノー 7 —べンジル _ 2 — η — プチノレ一 7 Η—プリンの製造

1 —ペンジノレー 4 — アミノー 5 — シァノイミダゾーノレを用い、参考例 6 と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。

参考例 1 1

6 —ァミノ一 9 一べンジルー 2 — n — ブチルー 9 H — プリンの製造

3 — ペンジノレー 4 — ァミノ一 5 — シァノイミダゾ一ノレを用い、参考例 6 と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。

参考例 1 2

4 一アミノー 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — 卜リアジンの製造

3 一アミノピラゾーノレ 5 0 g の無水 D M F 2 5 0 m 1 溶液に、オルト一 n —ペンタン酸トリメチノレ 1 2 0 m 1 を加え、 7 0 てで 2 2 時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( ジクロロメタン：メタノーノレ = 5 0 ： 1 → 2 0 ： 1 で溶出）で精製して、 3 _ C N - ( 1 — メトキシペンチリデン）ァミノ〕ピラゾールの無色油状物 6 0 g を得た。

上記で得られた化合物 6 0 g をメタノール 3 0 0 m 1 に溶解し、シァナミド 1 5 . 3 g を加え、 6 0 °Cで 1 7 時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール = 5 0 ： 1 で溶出）で精製し、更にジイソプロピルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶

3 6. 4 g を得た。尚、再結晶母液を同様に精製して、目的化合物の無色結晶 7 g を得た。

参考例 1 3

4 — アミノー 2 — フエ二ノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕 - 1 , 3， 5 — 卜リアジンの製造

参考例 1 2 と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。

参考例 4 〜 2 0

更に. 参考例 1 2 と同様にして、下記各化合物の結晶を得た,

参考例 1 4 = 4 —ァミノ一 2 — メチルピラゾ口〔 5 一 a 〕 — 1， 3， 5 — トリアジン

参考例 1 5 = 4 — ァミノ一 2 —ェチノレピラゾ口〔 1 , 5 一 a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン

参考例 1 6 = 4 — アミノー 2 — n —プロピノレビラゾロ

〔 1， 5 - a ] - 1 , 3， 5 — トリアジン

参考例 1 7 = 4 — ァミノ一 2 — n — ペンチノレピラゾ口

〔 1， 5 - a ) - 1 , 3， 5 — トリアジン

参考例 1 8 = 4 — ァミノ一 2 —べンジノレピラゾ口〔 1，

5 — a 〕一 1 , 3, 5 — 卜リアジン

参考例 1 9 = 4 — ァミノ一 2 — n —ブチノレ一 8 — フエ二ノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン参考例 2 0 = 4 —ァミノ — 2 — n — ブチル— 8 — （ 4 — フエ二ルチオフエニル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン

実施例 1

N— ( 2 — n — ブチルチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）一 3， 4， 5 — トリメトキシベンズアミドの製造

参考例 1 で得られた化合物 2 0 0 m g の無水ピリジン 4 m 1 溶液に、 3 , 4， 5 — トリメトキシベンゾィノレクロリド 2 7 0 m g を 0 °Cで加え、 0 °Cで 1 時間、次いで室温で 3 日間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し. 1 0 %塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n —へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2 で溶出）で精製し、更に n—へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 1 6 0 m g を得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 1 表に示す。

実施例 2 〜 8

実施例 1 と同様にして、第 1 表に記載の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す < 尚、油状物については、 ¹ H— N M Rスペクトルデータ ( δ ： p p m値；溶媒 =重クロ口ホルム；内部基準 =テトラメチルシラン）を示す。

実施例 9

N— （ 2 — n — ブチノレー 9 H — プリン一 6 —ィノレ）一 3， 4 , 5 — トリメトキシべンズアミドの製造

参考例 7 で得られた化合物 5 g の無水ピリジン 5 0 m 1 溶液に、 3， 4， 5 — トリメトキシベンゾィノレクロリド 5 . 3 g を 0 °Cで加え、 0 °Cで 2 時間、次いで室温で 5 日間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 0 %塩酸で洗浄後、 5 %水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を集め、 1 0 %塩酸で中和し、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を集め、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム：メタノ一ノレ = 5 0 ： 1 → 2 0 ： 1 で溶出）で精製し、更にジクロロメタンージェチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶 2 . 7 g を得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 1 表に示す。

実施例 1 0

N — ( 6 - n - ブチノレ一 1 H — ビラゾロ〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 —ィノレ）一 3 , 4， 5 — トリメトキシべンズアミドの製造参考例 3 で得られた化合物 1 0 0 m gの無水ピリジン 2 m 1 溶液に、 3， 4， 5 — トリメトキシベンゾィノレクロリド 1 0 6 m gを 0 °Cで加え、 0 °Cで 1 時間、次いで室温で 1 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 0 %塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1 で溶出）で精製し、更にジクロロメタン— n —へキサンより再結晶して、無色結晶 1 5 0 m gを得た。

得られた結晶をエタノール 1 0 m 1 に溶解し、 1 0 % パラジウム —炭素 2 0 m gを加え、水素ガス中室温で 1 晚攪拌した。パラジウム一炭素をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホノレム：メタノ一ノレ = 5 0 ： 1 で溶出）で精製し、更に酢酸ェチル— n — へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 6 0 m gを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 1 表に示す。

実施例 1 1 及び 1 2

N - ( 9 —ペンジノレー 2 — n — ブチノレー 9 H — プリン一 6 —ィノレ）一 3， 4， 5 — トリメトキシベンズアミド及び N— ( 9 —ベンジル一 2 — n — ブチノレー 9 H— プリン — 6 —ィル）一 N— （ 3， 4, 5 — トリメトキシベンゾ 5

48 ィル） — 3， 4， 5 — トリメトキシべンズアミドの製造参考例 1 1 で得られた化合物 1 . 5 g の無水ピリジン 3 0 m 1 溶液に、 3， 4， 5 — トリメトキシベンゾィルクロリド 1 . 8 5 gを室温で加え、室温で 6 日間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 1 0 %塩酸、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノーノレ = 1 0 0 ： 1 → 5 0 ： 1 で溶出）で精製し、前の画分を n —へキサンより再結晶して、 N - ( 9 一べンジノレ一 2 — n — ブチノレ一 9 H — プリン一 6 ーィノレ）一 N— （ 3， 4， 5 — トリメトキシベンゾィノレ） — 3， 4， 5 — トリメトキシベンズアミドの無色結晶 0 . 7 5 g を得た。更に、後の画分を n —へキサンより再結晶して、 N— （ 9 — ペンジノレー 2 — n — ブチノレ一 9 H —プリン — 6 —ィル）一 3， 4， 5 — トリメトキシべンズアミドの無色結晶 0 . 7 2 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 1 表に示す。

Me =メチノレ基、 n— Bu = n—ブチル基、 Ph=フエ二ノレ基

実施例 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ 融点 (°C)

C

1 3-OMe 4-OMe 5-OMe

n X. H 95 - 9 7

-Bu ^N 丄 CH₂Ph

2 3-OMe 4-OMe 5-OMe 11 1 8 5- 1 87

M

n-Bu N人 N

表 (続さ,

表（続き）実施例 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ 融点 (°C)

N N— N

7 3-OMe 4-OMe 5-OMe H 1 24- 1 26 n-Bu ^N

8 3-OMe N N― N

4-OMe 5-OMe 丄 H 1 74- 1 76

C

9 3-OMe 4-OMe 5-OMe H 1 32- 1 34

1 0 3-OMe 4-OMe 5-OMe

n— Bu N人 H 1 5 1 - 1 53

表 (続き.

尚、上記第 1 表に記載の実施例 3 の化合物の ¹H - N M R分析値は、次の通りである。

0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7. 2 ) ， 1. 3 - 1. 5 ( 2 H， m ) , 1. 8 — 1. 9 ( 2 H, m ) , 2. 8 7 ( 2 H, t , J = 7. 7 ) ， 3. 6 2 ( 6 H, s ) ，

3. 8 6 ( 3 H, s ) ， 5. 6 - 6. 2 ( 2 H, b r s ) , 7. 1 8 ( 2 H, d， J = 6. 9 ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 5 H， m ) ， 8. 1 3 ( 1 H, s ) ， 1 2. 3 一

1 2. 5 ( 1 H, b r s ) 。

実施例 1 3 〜 5 3

更に、実施例 1 と同様にして、第 2表に記載の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第 2表に示す。尚、油状物については、 — N M Rスぺクトルデータ（ <5 ： p p m値；溶媒 = D M S O — d ₆ ; 内部基準 =テトラメチルシラン）を示す。

実施例 5 4

N— ( 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 ーィノレ）一 2 — メチノレスノレフィニノレベンズアミドの製造

実施例 4 7 で得られた化合物 1. 2 gの齚酸 1 8 m l 溶液に、 3 0 %過酸化水素水 0. 4 4 m I を加え、室温で 4 時間攪拌した。反応終了後、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、析出した曰

B曰を濾取し、ジクロロメタン一ジェチルエーテノレより再結晶して、目的化合物の無色結晶 0 . 4 8 g を得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 2 表に示す。

実施例 5 5

N — ( 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 ， 5 — a 〕 _ 1 ， 3 ， 5 - トリアジン一 4 — ィノレ）一 2 — メチルスノレホニノレべンズアミドの製造

実施例 5 4 で得られた化合物 1 . 0 g のクロ口ホルム 1 0 m l 溶液に、メタクロ口過安息香酸 1 . 4 4 g のクロロホルム 1 5 m 1 溶液を、 — 7 8 °Cで滴下し、その温度で 4 5 分間撹拌した後、更に 0 °Cで 1 時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホノレム—クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、更に酢酸ェチル— n -へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 0 . 9 5 g を得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 2 表に示す。 N— ( 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3 5 _ トリアジンー 4 — ィノレ）一 2 — ヒドロキシベンズァミドの製造

実施例 4 4 で得られた化合物 1. 5 gのエタノール 1 5 m 1 懸濁液に、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液

2. 0 m 1 を 0 °Cで加え、その温度で 1 時間撹拌した。反応液に 1 0 %塩酸 2. 2 m l 及び水 8 0 m l を加え、析出した結晶を濾取し、水洗後、 6 0 %の含水エタノールより再結晶して、目的化合物の無色結晶 1. 1 2 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 2表に示す < 実施例 5 7

N _ ( 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジンー 4 — ィノレ）一 4 — ヒドロキシベンズァミドの製造

実施例 5 6 と同様にして、実施例 4 6 で得られた化合物より、目的化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を、第 2表に示す。

実施例 5 8

N— ( 8 — ブロモ一 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 3 - 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 ーィノレ）ー 3, 4， 5 — トリメトキシベンズアミドの製造

実施例 7 で得られた化合物 1. 0 gを 1， 2 — ジメトキシェタン一水（ 3 ： 1 ) 2 0 m l に溶力、し、これに N B S 0. 5 1 gを 0 °Cで加え、 0 °Cで 1 時間攪拌した < 反応混合液を水で希釈し、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を水洗し、メタノール一水より再結晶して. 目的化合物の無色結晶 0. 9 4 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第 2表に示す。

実施例 5 9〜 6 2

実施例 7、 1 3、 1 4及び 2 5 におけるシリカゲルク口マトグラフィ一の前の画分より、第 2表に実施例 5 9 〜 6 2 として示す各化合物を、それぞれ単離した。得られた化合物の構造及び融点を、第 2 表に示す。

2

Me=メチル基、 Et二ェチル基、 n - Pr=n -フ。口ピル基、 n- Bu=n -フ、、チル基、 t bu=t フ、、チル基、 n- Pe=n -へ。ンチル基、 Ac=7セチル基、 Ph=フエニル基

実施例 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ 融点 (。C)

on

1 1 2以上

N N

H 上 N― 分解）

1 3 2-CF₃ H (

( H

n-Bu ^w

N a塩

14 63以上

2 - CI H H N丄 N— N H (分解）

n-Bu ^N N a塩

第 2 表（続き:

2 (続き）

第 2 表（続き）

第 2 表（続き

第 2 表（続き）

第 2 表（続き）

R⁵ 融点 (°C)

H 1 47 - 1 4 9

H 1 1 6 - 1 1 8

H 2 1 3 - 2 1 5

H 76 - 78

第 2 表（続き

第 2 表（続き）

第 2 表 (続ぎ.

A9

SZ.8lO/i6df/X3d 0959^6 OAV 第 2 表（続き: 実施例 R ¹ R² R³ R⁴ R⁵ 融点 (。C)

H 1丄 U U

5 Π N丄 N― N

5 Π n-Bu^ ^N

O U H H N丄 N― N H

56 丄 b— 1 (

n— oo

5 7 Or： υπ II

Π H N丄 N— N u

Π 1 6 9— 1 7 1

N丄 N― N

58 3-OMe 4-OMe 5-OMe H 1 6 0- 1 6 2 Br

第 2 表（続き）

尚、上記第 2表に記載の実施例 4 3 の化合物の

N M R分析値は、次の通りである。

0. 8 8 ( 3 H, t , 1 = 7. 4 ) , 1. 2 — 1. 4 ( 2 H, m ) ， 1. 5 — 1. 7 ( 2 H, m ) ， 2. 4 7 ( 3 H, s ) ， 2. 6 6 ( 2 H, t， J = 6. 9 ) ， 6. 5 5 ( 1 H, d， J = 2. 0 ) ， 7. 2 - 7. 4 ( 2 H, m ) ， 7. 4 3 ( 1 H, t J = 7. 4 ) , 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 6. 9 ) 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 ) , 1 1. 6 - 1 1. 9 ( 1 H， b r s ) 実施例 6 3 ~ 7 5

更に、実施例 1 と同様にして、第 3 表に記載の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第 3表に示す。

実施例 7 6 - 8 2

実施例 6 3 — 6 4及び 6 8 — 7 2 におけるシリカゲルクロマトグラフィーの前の画分より、第 3表に実施例 7 6 〜 8 2 として示す各化合物を、それぞれ単離した。得られた化合物の構造及び融点を、第 3 表に示す。

実施例 8 3

実施例 7 5 で得られた化合物より、実施例 5 6 と同様にして、第 3表に記載の化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第 3表に示す。実施例 8 4 ~ 1 2 0

適当な出発物質を用い、上記参考例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を製造することができる。

実施例 8 4 = N— ( 2 — n — プチルチエノ〔 3， 2 - d ピリミジン一 4 — ィノレ）一 1 一ナフトイノレアミド

実施例 8 5 - N— ( 2 — n — ブチノレー 9 H — プリン— 6 — イノレ）一 1 —ナフトイノレアミド

実施例 8 6 = N— ( 1 — べンジルー 6 — n — ブチノレ一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 _ d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）一 1 一ナフトイノレアミド

実施例 8 7 = N— ( 8 —ブロモー 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 l， 3, 5 — 卜リアジン一 4 — ィノレ）一 1 一ナフトイノレアミド

実施例 8 8 = N — ( 2 — n — ブチルチエノ〔 3, 2 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ）ニコチンアミド

実施例 8 9 = N — ( 2 — n — ブチル— 9 H — プリン — 6 — ィノレ）ニコチンアミド

実施例 9 0 = N — （ 1 —ベンジノレ一 6 — n — ブチル一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）二コチンアミド

実施例 9 1 = N — ( 8 — ブロモー 2 — n — ブチルピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 l， 3, 5 — トリアジン一 4 — ィノレ）ニコチンアミド

実施例 9 2 = N— ( 2 — n — プチノレチェノ〔 3, 2 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）一 2 — フランカノレボキサミド実施例 9 3 = N — ( 2 — n — ブチノレー 9 H — プリン — 6 ーィノレ）一 2 — フランカノレボキサミド

実施例 9 4 = N— ( 1 —べンジルー 6 — n — ブチノレー 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 _ d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ）一 2 — フランカノレボキサミド

実施例 9 5 = N — ( 8 — ブロモー 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリァジン一 4 ーィノレ） — 2 — フランカルボキサミド

実施例 9 6 = N— ( 1 —ベンジルー 6 _ n —ブチル一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ）一 3 — クロ口べンズアミド

実施例 9 7 = N - ( 2 — べンジノレ一 6 — n —プチノレ _ 2 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）一 3 — クロ口べンズアミド

実施例 9 8 = N— ( 9 —ペンジノレー 2 — n — ブチル一 9 H— プリン一 6 — ィノレ）一 3 _ クロ口べンズアミド実施例 9 9 = N - ( 7 — ペンジノレー 2 — n — ブチル一 7 H— プリン一 6 — ィル）一 3 — クロ口べンズアミド実施例 1 0 0 = N — （ 1 — ペンジノレー 6 — n — プチルー 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）一 2 — メトキシベンズアミド

実施例 1 0 1 = N — （ 2 — ベンジル一 6 — n — ブチノレー 2 H — ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ） — 2 — メトキシベンズアミド

実施例 1 0 2 = N — ( 9 — べンジノレ一 2 — n — ブチノレ一 9 H — プリン一 6 — ィノレ）一 2 — メトキシベンズアミド実施例 1 0 3 = N — ( 7 — ベンジノレ一 2 — n — ブチノレー 7 H — プリン一 6 — ィノレ） _ 2 — メトキシベンズアミド実施例 1 0 4 = N — ( 2 — n — ブチノレー 7 — フエニノレビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン — 4 一ィノレ）一 3 — クロ口べンズアミド

実施例 1 0 5 = N — （ 2 — n — ブチノレ — 7 — フエ二ルビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリァジン — 4 — ィノレ）一 2 — メトキシベンズアミド

実施例 1 0 6 = N — ( 2 — n — ブチノレー 8 — フエ二ルビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジン一 4 — ィル）一 3 — クロ口べンズアミド

実施例 1 0 7 = N — ( 2 — n — プチノレ一 8 — フエ二ルビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1， 3 , 5 — トリアジンー 4 — ィル）一 2 — メトキシベンズアミド実施例 1 0 8 = N — 〔 2 — n — ブチノレ一 8 — ( 4 — フエ二ルチオフエニル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3，

5 — トリアジン一 4 — ィノレ〕一 3 — クロ口べンズアミド実施例 1 0 9 = N _ 〔 2 — n — ブチノレ一 8 — ( 4 — フエニノレチォフエニル）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3，

5 — トリアジン一 4 — ィノレ〕一 2 — メトキシベンズアミ

K

実施例 1 1 0 = N— ( 9 — ベンジル一 2 — n — ブチノレ一 9 H— プリン一 6 — ィノレ）一 1 一ナフトイノレアミド実施例 1 1 1 = N— ( 9 — べンジノレ— 2 _ n — ブチルー 9 H — プリン = 6 —ィノレ）ニコチンアミド

実施例 1 1 2 = N— ( 9 — ベンジノレ一 2 — n — ブチノレ一 9 H— プリン = 6 — ィノレ）一 2 _ フランカルボキサミド実施例 1 1 3 = N— ( 7 — ベンジノレ一 2 — n — ブチノレ一 7 H— プリン一 6 — ィル）一 1 —ナフトイノレアミド実施例 1 1 4 = N— ( 7 —ベンジル一 2 — n — ブチノレ一 7 H— プリン一 6 — ィノレ）ニコチンアミド

実施例 1 1 5 = N — ( 7 — ベンジノレ一 2 — n — ブチル一 7 H— プリン一 6 _ィル）一 2 — フランカルボキサミド実施例 1 1 6 = N— ( 2 — べンジノレ一 6 _ n — ブチノレー 2 H — ピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 ーィノレ）一 1 —ナフ卜ィルアミド W

75 実施例 1 1 7 = N — ( 2 — ベンジノレ一 6 — n — ブチノレー 2 H— ピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ）ニコチンアミド

実施例 1 1 8 - N— ( 2 —ペンジノレー 6 — n — ブチノレー 2 H _ ピラゾ口〔 3， 4 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ） — 2 — フランカノレボキサミド

実施例 1 1 9 = N— ( 8 — ブロモ — 2 _ n — ブチルビラゾロ〔 1 , 5 — a 〕 _ l , 3， 5 — トリアジン — 4 — ィノレ）一 3 — クロ口べンズアミド

実施例 1 2 0 = N— ( 8 — ブロモ _ 2 — n — プチルピラゾロ〔 1 , 5 _ a 〕一 1， 3， 5 — トリァジン — 4 — ィル）一 2 — メトキシベンズアミド

3

Me=メチル基、 Et二ェチル基、 n-Pr=n -フ。口ピル基、 n - Bu=n-フ'、チル基、

第 3 表（続き）

第 3 表（続き）

第 3 表（続き）

08

SLSlO/L6d£ILDd 09S9»-//,6 ΟΛ\ 第 3 表（続き）

薬理試験例 1

6週齢 S. D. 系雄性ラット 1 群 7匹を用い、まず各ラットの左後肢足踱の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ュニコム社製）を用いて、ランダール . セリツト法 [ Randall, L.0. and Sellitto, J. J. , Arch. Int.

Pharmacodyn. , 111, 409 ( 1957 )〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。

上記前値の測定 1 時間後に、実験群には、本発明有効成分化合物の 5 %アラビアゴム懸濁液を、対照群には 5 %アラビアゴム懸濁液（本発明有効成分化合物を含まない）を、それぞれ 1 O m l Z k gの割合（有効成分投与量 l O m g Z k g ) となるように経口投与し、更にその

1 時間後にサブスタンス Pの生理食塩水溶液 2 5 n g /

0. 1 m 1 を、各ラッ卜の左後肢足踱皮下に注射した。次に、サブスタンス P 注射の所定時間後に、各群ラッ卜の左後肢足躕の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。

各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率

( % ) を、次式に従って算出した。 ((実験群平均読）-（対照群）〕

疼痛間直回復率 ( % ) = X 100

((対，平龍）-（½群平 ¾直））得られた結果（最大の回復率）を下記第 4表に示す。 4

* : 投与量 = l m g / k g

上記第 4 表より、本発明化合物は、優れた鑌痛作用を奏することが明らかである。製剤例 1 錠剤の調製

有効成分として実施例 1 で得た本発明化合物を用いて、 1 錠当りその 5 m g を含有する錠剤（ 1 0 0 0 錠）を、次の処方により調製した。

実施例 1 で得た本発明化合物 5 g 乳糖（日本薬局方品） 5 0 g コーンスターチ（日本薬局方品） 2 5 g 結晶セルロース（日本薬局方品） 2 5 g メチルセルロース（日本薬局方品） 1 . 5 g ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1 g

即ち、上記処方に従い、実施例 1 で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカノレボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、 2 4 メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。

製剤例 2 カプセル剤の調製

有効成分として実施例 7 で得た本発明化合物を用いて、 1 カプセル当りその 1 O m g を含有する経口投与のための 2 片硬質ゼラチンカプセル（ 1 0 0 0 個）を、次の処方により調製した。

実施例 7 で得た本発明化合物 1 0 _g 乳糖（日本薬局方品） 8 0 g 澱粉（日本薬局方品） 3 0 g 滑石（日本薬局方品） 5 g ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1 g 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。

産業上の利用可能性

本発明アミド誘導体は、特に、優れた鎮痛作用を有し. 鎮痛剤として医薬品分野で有用である。

Claims

請求の範囲

一般式

〔式中、 Aで示される環はベンゼン環、ナフタレン環. ピリジン環又はフラン環であり、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は Aがベンゼン環以外の場合には全て水素原子を示し、 Aがベンゼン環の場合には同一又は異なつて水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、二トロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フエニル基、フエノキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ二ル基又は低級アルキルスルホニル基を示す。 R ⁴ は（1) 置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔 3 , 2 — d 〕ピリミジン — 4 - ィル基、（2) 置換基として低級アルキル基、フェニル基、フヱニル低級アルキル基、フヱニルチオフニニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 2 個を有することのあるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3 , 5 — トリアジン一 4 — イノレ基、（3) 6 位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つがフエ二ル低級アルキル基で置換されることのあるピラゾ口〔 3， 4 一 d 〕ピリミジン — 4 —ィル基及び（4) 2 位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つが低 i 級アルキル基又はフニニル低級アルキル基で置換されることのあるプリンー 6 — ィル基から選ばれる複素環基を示し、 R ⁵ は水素原子又は基

(式中、 A、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は上記に同じ）を示す。〕

で表されるアミド誘導体。

2. 請求項 1 に記載の一般式中、 Aがベンゼン環である請求項 1 に記載のアミド誘導体。

3. 請求項 1 に記載の一般式中、 R ⁴ で示される複素環基が置換基として 2位に低級アルキル基を有するチエノ〔 3, 2 — d 〕ピリミジン一 4 — ィル基又は置換基として 2位に低級アルキル基を有するピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3, 5 — トリァジン一 4 — ィル基である請求項 2 に記載のアミド誘導体。

. 請求項 1 に記載の一般式中、 R ¹ 、 R ² 及び R ³ が同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、フヱニル基、低級アルカノィルォキシ基又は低級アルキルチオ基である請求項 3 に記載のァミド誘導体。

. N — ( 2 — n — ブチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリァジン一 4 — ィノレ）一 3 , 4， 5 — トリメトキシベンズアミド、 N — （ 2 — n — ブチノレビラゾロ〔 1， 5 — a 〕一 1 , 3， 5 — トリアジン一 4 ーィノレ）一 2 , 4 — ジクロロべンズアミド、 N — ( 2 — n — プチノレピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕一 1， 3， 5 — トリアジンー 4 — ィノレ）一 3 — クロ口べンズアミド及び N — ( 2 — n — ブチノレチエノ〔 3， 2 — d 〕ピリミジン一 4 — ィノレ）一 3 ,

4 ,

5 — トリメトキシベンズアミドから選ばれる請求項 4 に記載のアミド誘導体。

6 . 請求項 1 に記載のアミド誘導体及び薬学的に許容される製剤担体を含有する医薬組成物。

7 . 請求項 1 に記載のアミド誘導体及び薬学的に許容される製剤担体を含有する鎮痛剤。

8 . 患者に鎮痛効果をもたらすための請求項 1 に記載のアミド誘導体の使用。

9 . 鎮痛剤の製造のための請求項 1 に記載のアミド誘導体の使用。

0 . 請求項 1 に記載のアミド誘導体の有効量を患者に投与することを特徴とする鎮痛方法。