JP2021526150A - アデノシン受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R2が、N、S、およびOからなる群から独立して選択される2または3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5または6員環の芳香族複素環であり、当該5または6員環の芳香族複素環が、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、C1−3アルキル、および1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−3アルキルからなる群から選択される。
意で置換されたフェニルである実施形態では、このフェニルは、2個の置換基で置換されてもよく、置換基は、例えば、2位および3位、2位および4位、2位および6位、3位および4位、または3位および5位にあってもよい。特定の好ましい実施形態では、置換基は、2位および3位にあってもよい。他の好ましい実施形態では、置換基は、2位および3位、または2位および5位にあってもよい。
、各置換基が、独立して、ハロゲン、OH、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲンで置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択される。
例えばOCF3)またはOH基(好ましくは、1個のOH基)で置換されたOC1−4アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Cl、C1−4アルキル、1個のOH基で置換されたC1−4アルキル、OC1−4アルキル、および1、2、または3個のフッ素(例えば、OCF3)(例えば、Cl、メチル、CH2OH、OCF3またはメトキシ)で置換されたOC1−4アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、C1−4アルキル、1個のOH基で置換されたC1−4アルキル、OC1−4、および1、2、または3個のフッ素(例えば、OCF3)(例えば、メチル、CH2OH、OCF3またはメトキシ)で置換されたOC1−4からなる群から選択される。
1−8アルキル(好ましくは、1、2、または3個のハロゲンで置換されたOC1−4アルキル、例えば、OCF3)、およびFからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
は、C1−4アルキルおよびC1−4アルキル、例えば、メチルおよびメチル);またはC1−8アルキルおよび1、2、または3個のOH基で置換されたC1−8アルキル(好ましくは、1個のOH基、例えば、CH2OH)(好ましくは、C1−4アルキルおよび1、2、または3個のOH基(好ましくは、1個のOH基)で置換されたC1−4アルキル、例えば、メチルおよびCH2OH)からなる群から選択される2個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、R1が任意に置換されたフェニルである場合、ハロゲンおよびハロゲン(例えば、ClおよびCl);C1−8アルキルおよびC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよびC1−4アルキル、例えば、メチルおよびメチル);およびC1−8アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−4アルキル、例えば、メチルおよびCF3、またはメチルおよびCH2OH)からなる群から選択される2個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、R1が任意に置換されたフェニルである場合、C1−8アルキルおよびC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよびC1−4アルキル、例えば、メチルおよびメチル);およびC1−8アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−4アルキル、例えば、メチルおよびCF3、またはメチルおよびCH2OH)からなる群から選択される2個の置換基で置換されていてもよい。
ル、例えば、メチルおよびメチル);およびC1−8アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−4アルキル、例えば、メチルおよびCF3)からなる群から選択される2個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、R1が任意に置換されたフェニルである場合、C1−8アルキルおよびC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよびC1−4アルキル、例えば、メチルおよびメチル);およびC1−8アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−8アルキル(好ましくは、C1−4アルキルおよび1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−4アルキル、例えば、メチルおよびCF3)からなる群から選択される2個の置換基で置換されていてもよい。
からなる群から選択される。好ましくは、各置換基は、独立して、ハロゲン(好ましくは、FまたはCl)、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択されてもよい。より好ましくは、1または2個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、C1−4アルキル、1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)で置換されたC1−4アルキル、OC1−4アルキル、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)で置換されたOC1−4アルキルからなる群から選択される。
または、以下からなる群から選択される。
または、以下からなる群から選択される。
または、以下からなる群から選択される。
R1は、さらに、
であってもよい。
チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である。
チアゾール−2−イル)、チアゾール−4−イル(1,3−チアゾール−4−イル)、またはチアゾール−5−イル(1,3−チアゾール−5−イル))、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル、例えば、1,2−チアゾール−3−イル)、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、フラザニル(1,2,5−オキサジアゾリル)、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル、例えば、ピラジン−2−イル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である(例えば、イミダゾリル(1,3−ジアゾリル)、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、フラザニル(1,2,5−オキサジアゾリル)、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される)。
ール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル(例えば、4−メチル−1,2,3−チアジアゾリル)からなる群から選択される、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である。
−オキサゾール−2−イル、1個のC1−4アルキル基で置換された1,2,3−チアジアゾール−5−イル(例えば、4−メチル−1,2,3−チアジアゾリル)からなる群から選択される、5または6員環の芳香族複素環である。
ジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される(例えば、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(1,3−チアゾリル、好ましくは、1,3−チアゾリル−2−イル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、およびピラジニル(1,4−ジアジニル)からなる群から選択される)、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である。
ェニルが、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、C1−8アルキル、1、2または3個のハロゲン(好ましくはF)またはOH基(好ましくは1個のOH基、例えばCH2OH)で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択される(より好ましくは、各置換基は、独立して、C1−4アルキル(例えば、メチル)、1、2または3個のハロゲン(好ましくはF、例えば、CF3)またはOH基(好ましくは、1個のOH基、例えば、CH2OH)で置換されたC1−4アルキル、OC1−4アルキル(例えば、メトキシ)、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくはF、例えば、OCF3)で置換されたOC1−4アルキルからなる群から選択され、R2は、イミダゾリル(1,3−ジアゾリル)、ピラゾリル(1,2−ジアゾリル)、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル−2−イル(1,3−チアゾール−2−イル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、フラザニル(1,2,5−オキサジアゾリル)、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される(例えば、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル−2−イル(1,3−チアゾリル−2−イル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、およびピラジニル(1,4−ジアジニル)からなる群から選択される)、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である。
ル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、およびピラジニル(1,4−ジアジニル)からなる群から選択される)、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である。
より好ましくは、非置換ピラジニル、非置換1,2−チアゾリル、非置換1,3−オキサゾール、および1個のC1−4アルキルで置換された1,2,3−チアジアゾリル(例えば、4−メチル−1,2,3−チアジアゾリル)からなる群から選択され、最も好ましくは、非置換ピラジン−2−イル、非置換1,2−チアゾール−3−イル、非置換1,3−オキサゾール−5−イル、非置換1,3−オキサゾール−2−イル、および1個のC1−4アルキル基で置換された1,2,3−チアゾール−5−イル(例えば、4−メチル−1,2,3−チアゾール−5−イル)からなる群から選択される、任意に置換された5または6員環の芳香族複素環である。
が、1または2個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、1、2または3個のハロゲン(好ましくはF、例えば、CF3)で置換されたC1−4アルキル、およびOC1−4アルキル(例えば、メトキシ)からなる群から選択される(好ましくは、1または2個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、C1−4アルキル(例えば、メチル)、1、2または3個のハロゲン(好ましくはF、例えば、CF3)で置換されたC1−4アルキル、およびOC1−4アルキル(例えば、メトキシ)からなる群から選択され、R2は、非置換ピラジン−2−イル、非置換1,2−チアゾール−3−イル、非置換1,3−オキサゾール−5−イル、非置換1,3−オキサゾール−2−イル、および4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル(好ましくは、非置換ピラジン−2−イルおよび非置換1,2−チアゾール−3−イル)からなる群から選択される、5または6員環の芳香族複素環である。
実施例1:2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例2:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例3:3−{[4−アミノ−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
実施例4:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例5:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例6:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(3−メチル−1,2−オキ
サゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例7:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、実施例8:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例9:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−4−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例10:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例11:2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例12:2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例13:2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例14:2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例15:2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例16:6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例17:6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例18:2−[(3−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例19:2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例20:2−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例21:2−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例22:2−[(ピリジン−2−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例23:2−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例24:2−{[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例25:2−[(2−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例26:2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例27:2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例28:6−(ピラジン−2−イル)−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例29:2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例30:2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例31:2−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例32:2−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例33:6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例34:2−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例35:2−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例36:2−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例37:2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例38:2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例39:2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例40:2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例41:2−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
実施例42:3−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
実施例43:2−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−5−メチルフェノール、
実施例44:2−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
実施例45:5−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−2−メチルフェノール、および
実施例46:[3−[(4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]フェニル]メタノール、
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含む。
es、Selection and Use(VCHA/Wiley−VCH、2002)、またはS.M.Berge、et al.、「Pharmaceutical Salts」(1977)Journal of Pharmaceutical Sciences、66、1−19。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその生理学的に機能的な誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、例えば、体内で変換可能であることにより、式(I)の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する式(I)の化合物の化学誘導体を意味する。エステル、アミド、およびカルバメートは、生理学的に機能的な誘導体の例である。
記載されている。したがって、当業者は、式(I)の化合物、ならびにそれらのエステル、アミド、カルバメートおよび/または塩が溶媒和物の形態で存在し得ることと、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解するであろう。医学での使用に適した式(I)の化合物の溶媒和物は、会合する溶媒が薬学的に許容されるものである。例えば、上述のように、水和物は、薬学的に許容される溶媒和物の一例である。しかしながら、薬学的に許容されない会合した溶媒を有する溶媒和物は、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメートおよび/またはそれらの塩の調製における中間体としての有用な場合がある。
基、または1または2個のOH基の置換基と1個のハロゲン置換基を有していてもよい。1個のハロゲンで置換されたC1ー8アルキルの例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチル基が含まれる。2個のハロゲンで置換されたC1−8アルキルの例には、ジフルオロメチル基とジフルオロエチル基が含まれる。3個のハロゲンで置換されたC1−8アルキルの例には、トリフルオロメチル基およびトリフルオロエチル基が含まれる。1個のOH基で置換されたC1−8アルキルの例には、CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)5OH、(CH2)6OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)CH2OHおよびC(CH3)2CH2OH基が含まれ、2個のOH基で置換されたC1−8アルキルには、CH(OH)2、CH(OH)CH2OH、C(OH)2CH3、およびCH2CH(OH)2基が含まれ、3個のOH基で置換されたC1−8アルキルには、C(OH)3、CH(OH)CH(OH)2、C(OH)2CH2OHおよびCH2C(OH)3基が含まれる。
イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、フラザニル(1,2,5−オキサジアゾリル)、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルが含まれる。
受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの1つ以上に対する選択性の少なくとも70倍である。さらに好ましい実施形態では、A2a受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの1つ以上に対する選択性の少なくとも100倍である。別の好ましい実施形態では、A2a受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの1つ以上に対する選択性の少なくとも1000倍である。別の好ましい実施形態では、A2a受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの1つ以上に対する選択性の少なくとも10,000倍である。
明の化合物は、以下に述べられるSPRアッセイを用いて測定される、A2a受容体に対するIC50値が、0.01μM未満である。
また、状態、疾患、または障害の進行を遅らせる、中断する、制御する、または停止することも含まれる。また、状態、病気、または障害の症状を予防、治癒、減速、中断、制御、または停止することも含まれる。
毛細血管拡張性肉腫が含まれる。
ロップとして、または、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして、提示することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。
および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、また使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用蒸留水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵されてもよい。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物は、例えば、好適な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤、および合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む懸濁剤、およびオレイン酸もしくはCremaphorを含む脂肪酸を含有し得る、注射可能な液剤または懸濁液を含む。
師用添付文書集(PDR)に示される量で、またはそうでなければ当業者によって決定される量で使用されてもよい。
本発明の化合物の合成に使用される方法は、以下のスキームによって示される。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者にとって日常的な方法によって調製することができる。
本発明はまた、R1およびR2が本発明に従って定義される、A2a受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切な3−アミノ−1−アリールメチルピラゾール−4−カルボニトリルを、1,4−ジオキサンまたはTHF中のカリウム t−ブトキシドの存在下、60〜100℃(例えば70℃〜100℃、75〜100℃、または80〜100℃)の温度で、アリールニトリルと反応させることを伴う。
本発明はまた、R1およびR2が本発明に従って定義される、A2a受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切な3−アミノ−1−アリールメチルピラゾール−4−カルボニトリルを、1,4−ジオキサン中のカリウム t−ブトキシドの存在下、マイクロ波条件下、120℃でアリールニトリルと反応させることを伴う。
本発明はまた、R1が、OH置換基を有するフェニル環であり、R2が本発明に従って定義される、A2a受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切なメトキシフェニル置換ピラゾロピリミジンを、DCM中、室温で三臭化ホウ素と反応させることを伴う。
本発明はまた、R2が本発明に従って定義される、A2a受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切なカルボキシフェニル置換ピラゾロピリミジンを、THF中、室温で水素化アルミニウムリチウムと反応させることを伴う。
LC−MS:標的化合物を、Waters CSH C18 5μm(50×2.1mm)カラムを備えたLC−MSシステムで、温度55℃、0.02%ギ酸を含む水中でのアセトニトリルのグラジエント溶出(2−98%で4分間、次いで、98%アセトニトリルで0.5分間)を使用して分析した。MSイオン化モードは、ポジティブエレクトロスプレーであった。同じカラム条件を使用したが、酸性修飾剤として0.05%TFAを使用し、中間体を分析した。
NMR:1H NMRスペクトルは、特に明記されていない限り、500MHz機器で室温で記録され、残留溶媒信号が参照された。データは次のように表される:ppm単位の化学シフト、積分、多重度(br=ブロード、app=見かけ、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q =カルテット、p=ペンテット、m=マルチプレット)およびHz単位での結合定数。
中間体1
3つ口丸底フラスコに、窒素下で、DMF(300mL)中の3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(8.0g、74.0mmol)、続いて炭酸セシウム(31.3g、96.2mmol)を加え、1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(13mL、96.2mmol)をすばやく滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にタルカムパウダーで濾過し、EtOAcで数回洗浄した。水を加えた後、層を分離し、水層をEtOAcで1回抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。この残留物を、沈殿が生じるまでEtOHで粉砕した。固体を濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をi−PrOHから結晶化して、表題化合物の第2のバッチを得る。所望の生成物の2つのバッチを合わせて、6.05gの表題化合物を白色粉末として得る(収率:39%)。
2.28(s、3H)。
3つ口丸底フラスコに、窒素下で、THF(45mL)中の3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.940g、8.69mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(2.85g、10.86mmol)および(3−メトキシフェニル)メタノール(0.9mL、7.24mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次に、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート(2.5g、10.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間15分間撹拌し、次に濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Redisepカラム120g、溶離液:ヘプタン/EtOAc 90/10から60/40)によって精製して、表題化合物(778mg)を黄色油状物として得た(収率:47%)。
実施例1
反応バイアルに、1,4−ジオキサン(78mL)中の3−アミノ−1−(m−トリルメチル)ピラゾール−4−カルボニトリル(中間体1、2.6g、12.25mmol)を室温で加え、続いて1,2−チアゾール−3−カルボニトリル(1.75g、15.92mmol)およびカリウム tert−ブトキシド(1.79g、15.92mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、混合物をアルミニウムブロック内で80℃に加熱し、80℃で5時間30分、次に室温で一晩撹拌した。不均一な混合物を濾過し、固体をEtOAcおよび水で数回洗浄した。残留物を真空下50℃で48時間乾燥し、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(Redisepカラム220g、溶離液:DCM/MeOH:97/3)で精製してベージュ色の粉末を得て、次にこれをMeOHおよびジエチルエーテルで粉砕し、真空下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物(2.01g)をベージュ色の粉末として得た(収率:51%)。
マイクロ波反応バイアルに、室温で、1,4−ジオキサン(4.6mL)中の3−アミノ−1−[(3−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボニトリル(中間体9、250mg、1.09mmol)を加え、続いてピラジン−2−カルボニトリル(0.13mL、1.42mmol)およびカリウム tert−ブトキシド(135.2mg、1.20mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射(CEM、75W)下、120℃で1時間加熱し、撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン、EtOAc、および水で洗浄した。褐色の沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー(REDISEPカラム24g、溶離液:DCM/MeOH:100/0から90/10)によって精製して、表題化合物(340mg)を黄色固体として得た(収率:93%)。
3つ口丸底フラスコに、窒素下で、DCM(10mL)中の2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−ピラジン−2−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例2、318mg、0.954mmol)を加え、続いて、室温でトリブロモボラン(1M DCM)(2.86mL、2.86mmol)を加えた。不均一な混合物を室温で2時間撹拌し、トリブロモボラン(1M DCM)(2.86mL、2.862mmol)を再び加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に飽和NaHCO3溶液、EtOAcおよび数滴のTHFを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。次に、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(中性アルミナカラム8g
、溶離液:DCM/MeOH 100/0から90/10)によって精製して、表題化合物(84mg)を黄色粉末として得た(収率:28%)。
工程1
メチル3−[(4−アミノ−6−イソチアゾール−3−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]ベンゾエートの合成
密閉管内で、窒素下で、4N塩酸ジオキサン(120mL)溶液中のメチル3−[(3−アミノ−4−シアノ−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート(中間体22、6.2g、24.19mmol)の撹拌溶液に、イソチアゾール−3−カルボニトリル(0.01mL、31.45mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を2N NaOH溶液で塩基性化し、次にDCMを加えた。懸濁液を濾過し、DCM(2回)で洗浄して、中間体を灰色粉末(7g)として得た。水層を、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物を黄色粉末として得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Biotage、Redisep 80g)によって、100/0から85/15までのDCM/MeOHのグラジエントを使用し、30CVで精製し、メチル3−[(4−アミノ−6−イソチアゾール−3−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]ベンゾエートを白色粉末として得た(860mg、10%)。
[3−[(4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]フェニル]メタノールの合成
丸底フラスコ中で、窒素下で、THF無水(27mL)中のメチル3−[(4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]ベンゾエート(1.36g、3.71mmol)の撹拌した懸濁液に、−5℃でTHF中の1M水素化アルミニウムリチウム(5.56mL、5.56mmol)を
加えた。反応混合物を−5℃で1時間撹拌した。次に、10mLのEtOAcを−5℃で滴下して加えた。混合物をEt2O(10mL)で希釈した。反応混合物を0.078mLのH2O、0.078mLの15%NaOHを添加し、次いで0.23mLのH2Oを添加することによってクエンチした。懸濁液を濾過し、Et2O(2回)で洗浄し、真空下、50℃で一晩乾燥させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Biotage、Redisep 24g)によって、97/3から80/20までのDCM/MeOHのグラジエントを使用し、20CVで精製し、表題化合物を黄色粉末として得た。粉末をEt2Oで粉砕し、濾過し、Et2Oで洗浄し、DCM/THFで洗浄し、真空下、50℃で48時間乾燥させ、[3−[(4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]フェニル]メタノールを淡橙色粉末として得た(458mg、36%)。
工程1
3−アミノ−1−(3−メチルフェニルメチル)ピラゾール−4−カルボニトリルの合成
窒素下、20Lジャケット付き実験用反応器で、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.825kg、1.28当量)をアセトン(5.5L、5vol)に溶解し、K3PO4(1.595kg、1.26当量)を加えた。懸濁液を撹拌し、温度ジャッキを−10℃に設定した。アセトン(2.75L、2.5vol)に溶解した1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(1.1kg、1当量)を1時間で滴下した。温度ジャッキを0℃に設定し、反応混合物を14時間撹拌した。
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1)の合成
窒素雰囲気下、0.5Lジャケット付き実験用反応器に、THF中のKOtBu 1M(1.2eq、5.7vol)を投入し、乾燥THF(6vol)で希釈した。温度ジャッキを65℃に設定し、溶液を撹拌した。3−アミノ−1−(3−メチルフェニルメチル)ピラゾール−4−カルボニトリル(工程1、15g、1当量)と1,2−チアゾール−3−カルボニトリル(7.8g、1.06当量)の溶液を、材料を乾燥THF(8vol)に溶解することによって調製し、溶液を60℃に維持しつつ、KOtBuに1時間かけて滴下した。溶液は、薄褐色のスラリーに変化した。
ヒトアデノシン受容体サブタイプ(A2a、A2b、A1、およびA3)に対する親和性は、公開されている方法論を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定された(詳細については以下を参照)。結果を以下の表2に示す。
ヒトアデノシン受容体サブタイプ(A2a、A2b、A1およびA3)に対する親和性は、Aristotelous、T.,et al、Methods in Enzymology(2015)、Volume 556、Chapter 23、ページ499〜525およびCongreve、M.,et al、J Med Chem(2012)、Vol.55、ページ1898〜1903に記載されるように、SPRによって決定された。使用した方法は、A2a受容体について、Congreve,M.,et al(補足ページS10を参照)で使用した方法と類似していたが、独自のStaR形態ではなく、野生型受容体を使用した。
HTRF技術によってA2a受容体阻害剤をスクリーニングするために、約500個のHEK−A2aR細胞(ヒトA2a受容体でトランスフェクトされたHEK 293)を30μMホスホジエステラーゼ阻害剤ロリプラム(cAMP分解を防ぐため)を追加した、刺激バッファー(1XHBSS、5mM HEPES、0.1%BSA安定剤、pH7.4)の存在下、阻害剤で処理した。この刺激の直後に、室温で穏やかに振とうしながら、3nMの標準A2aRアゴニスト(NECA)で10分間処理した。その後、cAMP放出の阻害は、LANCE Ultra cAMPアッセイ(Perkin Elmer
TRF0263)を使用して直接決定された。結果を以下の表2に示す。
溶解度プロトコル
固体形態の試験化合物を水(または特定の緩衝液)に懸濁させた。光から保護された周囲温度で一晩撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた上清のアリコートを、粉末からの調製によって得られたDMSO中の参照溶液に対して、LC−UV法を使用して定量化した。
比較例1の溶解度は、0.001mg/mLと測定された。本発明の特定の化合物の溶解度を測定した。実施例の化合物1〜4、8〜15、17、19、22、23、25〜27、29〜31、34〜37、および39〜48は、比較例1よりも少なくとも5倍溶解度が高かった(すなわち、これらの化合物は、0.005mg/mLを超える溶解度を有していた)。実施例の化合物2、3、8、11、12、13、17、22、23、25〜27、29〜31、34、35、37、および39〜44は、比較例1よりも少なくとも10倍溶解度が高かった(すなわち、これらの化合物は、0.010mg/mLを超える溶解度を有していた)。実施例の化合物2、3、8、11、12、13、17、22、23、25〜27、29、30、34、および39〜44は、比較例1よりも少なくとも20倍溶解度が高かった(すなわち、これらの化合物は、0.020mg/mLを超える溶解度を有していた)。実施例の化合物2、3、12、13、17、22、23、27、29、30、34、41および44は、比較例1よりも少なくとも50倍溶解度が高かった(すなわち、これらの化合物は、0.050mg/mLを超える溶解度を有していた)。実施例の化合物13、22、23および34は、比較例1よりも少なくとも100倍溶解度が高かった(すなわち、これらの化合物は、0.100mg/mLを超える溶解度を有していた)。
プロトコル
CD3+細胞は、RosetteSep技術(RosetteSep Human T
cell enrichment cocktail from Stem Cell)を用い、提供者の指示に従って、2人の健康なドナー(ドナー1:D1およびドナー2:D2)のバフィーコートから単離された。次に、T細胞を、実施例1の存在下または非存在下で、10%ウシ胎児血清を含む完全培地中、抗CD3 mAb、抗CD28 mAbコーティングビーズ(Dynabeads(登録商標)Human T−Activator CD3/CD28(Thermo Fisher Scientific)で刺激した。1時間のインキュベーション時間の後、10μMのCADO(2−クロロアデノシン、Abcam Biochemical)を培養物に加えた。37度、5%CO2で48時間刺激し、短時間遠心分離した後、培養上清を回収し、ELISAによるさらなる評価のために−80℃で保存した。その間に、化合物によって誘発された毒性を見るために、生きている染料による染色が行われた。IL−2測定は、データシートの指示に従って、ヒトIL−2非コーティングELISA(Invitrogen)を使用することによって実施された。10μM CADOによって誘導されたIL−2阻害のパーセントを見るために、計算では、対照条件(基底状態で刺激された細胞)を使用した。次に、IL−2産生の化合物により誘導される回復を見るために、各用量を次の式に従って正規化した:([サンプル]−[CADOの平均])/([基底状態の平均]−[CADOの平均])×100。プレートごとに化合物の正規化を行った。T細胞の生存率と化合物の細胞毒性を見るために、細胞を遠心分離し、洗浄した後、Fixable Viability Dyeで染色した。データ収集は、FACS Fortessa X20でのフローサイトメトリーおよびDIVAソフトウェアを使用したデータ分析によって実行された。異なるドナーに対する化合物の細胞毒性を見るために、化合物を含まないCADOの存在下で刺激された細胞の細胞生存率に従ってデータを正規化した。
この実験の結果を図1に示す。図1から分かるように、実施例1は、ヒト初代CD3+T細胞に対するIL−2産生のCADOが媒介する阻害の回復を誘発し、EC50が560nM±120であった。
化合物は、MCA−205腫瘍の成長の阻害を誘発した。
プロトコル
C57/Bl6JRjJL雌マウス(Janvier Laboratoriesから、9〜10週齢)に、0.25.106個のMCA−205細胞(100%PBSバッファーに懸濁、Dr.J.Stagg、モントリオール大学、カナダから提供された線維肉腫細胞株)を皮下の場所に移植した。その後、マウスは、完全に回復するまで28℃の術後キャビネットに保管された。
デジタルノギスを使用して腫瘍体積を測定した後、細胞接種後9日目にマウスの無作為化を行った。腫瘍を卵形であると仮定し、以下の式を適用した:容積=0.52×(幅)2×長さ。幅および長さは、mm単位で表され、容積は、mm3単位で表された。26匹の雌マウスを、ビヒクルおよび実施例1(n=13マウス/グループ)の2つのグループに割り当てた。ビヒクルによる強制経口投与(対照グループ、50mM(50%/50% w/v)でのクエン酸緩衝液pH3中のPEG200/Soluplus 10%)、またはBID中30mg/kgでビヒクルに可溶化した実施例1(5ml/kgの投与容積での強制経口投与による1日2回の投与)を細胞接種の10日後に開始し、11日間連続して続けた。
この実験の結果を図2に示す。図2からわかるように、平均腫瘍容積(平均mm3±S
EM)の有意な阻害が、実施例1に応答して、19日目から試験終了まで観察された(**p<0.005および***p<0.001、反復測定統計分析、ダネットの多重比較検定を使用した2元配置Anova)。
§1.式(I)の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含み、
R2が、N、S、およびOからなる群から独立して選択される2または3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5または6員環の芳香族複素環であり、当該5または6員環の芳香族複素環が、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、C1−3アルキル、および1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−3アルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩。
R1は、任意に置換されたフェニル、またはN、S、およびOからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、OH、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択され、当該の5または6員環の芳香族複素環が、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、OH、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択される、§1または§2に定義される化合物。
り好ましくは、FまたはメタもしくはパラのCl)、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲン(好ましくはF)またはOH基(好ましくは、1個のOH基、CH2OH)で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)またはOH基(好ましくは、1個のOH基)で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択される、§1、§2または§4のうちいずれか1つに定義される化合物。
ン(好ましくはF)で置換されたC1−4アルキル、およびOC1−8アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルからなる群から選択される、§8〜§10のうちいずれか1つに定義される化合物。
R2が、非置換の5または6員環の芳香族複素環である、§1〜§15、§19または§20のうちいずれか1つに定義される化合物。
員環の芳香族複素環が置換されている場合、各置換基がメチルである、§1〜§15、§19または§20のうちいずれか1つに定義される化合物。
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−{[4−アミノ−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−4−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(ピリジン−2−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−{[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(ピラジン−2−イル)−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
2−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−5−メチルフェノール、
2−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
5−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−2−メチルフェノール、および
[3−[(4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]フェニル]メタノール、
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含む、§1に定義される化合物。
Claims (21)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含むその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩。
R2が、N、S、およびOからなる群から独立して選択される2または3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5または6員環の芳香族複素環であり、前記5または6員環の芳香族複素環が、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、C1−3アルキル、および1、2、または3個のハロゲンで置換されたC1−3アルキルからなる群から選択される。 - R1が、任意に置換されたフェニル、またはN、S、およびOからなる群から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環であり、前記フェニルが、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、メタ−塩素、パラ−塩素、OH、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択され、前記5もしくは6員環の芳香族複素環が、1、2、または3個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、OH、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲンまたはOH基で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されたフェニル、またはNおよびSからなる群から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環である、請求項1〜3のうちいずれか一項に記載の化合物。
- R1が置換フェニルである場合、前記フェニルが、1、2、または3個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン(好ましくは、FまたはCl、より好ましくは、FまたはメタもしくはパラのCl)、C1−8アルキル、1、2、または3個のハロゲン(好ましくはF)またはOH基で置換されたC1−8アルキル、OC1−8アルキル、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)で置換されたOC1−8アルキルからなる群から選択される、請求項1、2、または4のうちいずれか一項に記載の化合物。
- R1が置換フェニルである場合、前記フェニルが、1個または2個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、C1−4アルキル、1、2、または3個のハロゲン(好ましくはF)またはOH基で置換されたC1−4アルキル、OC1−4アルキル、および1、2、または3個のハロゲン(好ましくは、F)またはOH基で置換されたOC1−4
アルキルからなる群から選択される、請求項1〜5のうちいずれか一項に記載の化合物。 - R1が置換フェニルである場合、前記フェニルが、1個または2個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン(例えば、FまたはCl、好ましくは、FまたはメタもしくはパラのCl)、C1−4アルキル、1、2、または3個のハロゲン(好ましくはF)またはOH基で置換されたC1−4アルキル、およびOC1−8アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、1個のOH基で置換されたC1−4アルキルおよびOC1−4アルキルからなる群から選択される、請求項1、2、または4〜5のうちいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換フェニルである、請求項1〜7のうちいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、N、S、およびOからなる群から独立して選択される2または3個のヘテロ原子を含む任意に置換された5または6員環の芳香族複素環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも1つがNである、請求項1〜8のうちいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、イミダゾリル(1,3−ジアゾリル)、ピラゾリル(1,2−ジアゾリル)、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(1,3−チアゾリル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、フラザニル(1,2,5−オキサジアゾリル)、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環であるか、または
R2が、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(1,3−チアゾリル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、およびピラジニル(1,4−ジアジニル)からなる群から選択される、任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環である、請求項1〜9のうちいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、イミダゾリル(1,3−ジアゾリル)、ピラゾリル(1,2−ジアゾリル)、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル−2−イル(1,3−チアゾリル−2−イル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル)、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、フラザニル(1,2,5−オキサジアゾリル)、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、および1,3,5−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環であるか、または
R2が、1,3−オキサゾリル、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリル)、チアゾリル−2−イル(1,3−チアゾリル−2−イル)、イソチアゾリル(1,2−チアゾリル
)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、およびピラジニル(1,4−ジアジニル)からなる群から選択される、任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環である、請求項1〜10のうちいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、任意に置換された5もしくは6員環の芳香族複素環であり、前記5もしくは6員環の芳香族複素環が、1個もしくは2個の置換基(好ましくは1個の置換基)で任意に置換されており、各置換基が、独立して、C1−3アルキル、および1、2、もしくは3個のフッ素で置換されたC1−3アルキルからなる群から選択され、好ましくは、各置換基が、メチルであるか、または
R2が、非置換の5もしくは6員環の芳香族複素環である、請求項1〜11のうちいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−{[4−アミノ−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−4−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3
−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3,4−ジメチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(ピリジン−2−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−{[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(ピラジン−2−イル)−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(2−メトキシフェニル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
2−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−6−(ピラジン−2−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
3−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
2−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4
−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−5−メチルフェノール、
2−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}フェノール、
5−{[4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−2−メチルフェノール、および
[3−[(4−アミノ−6−(1,2−チアゾール−3−イル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)メチル]フェニル]メタノール、
からなる群から選択される化合物であるか、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含むその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に好適な担体と共に含み、任意で、さらなる治療薬剤も含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項14に記載の組成物。
- アデノシン2a受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項14に記載の組成物。
- 前記アデノシン2a受容体に関連する疾患もしくは障害の診断のための診断薬剤としての、標識された形態での請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物の使用、またはアデノシン2a受容体のためのリガンドを同定する方法における、参照化合物としての、請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物もしくはそのような化合物の標識された形態の使用。
- 前記アデノシン2a受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における前記アデノシン2a受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の請求項1〜13のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項14に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記アデノシン2a受容体に関連する前記疾患もしくは障害が、がん、神経変性疾患、網膜変性疾患、不眠症、疼痛、精神疾患、虚血、梗塞、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患、脊髄損傷、およびてんかんからなる群から選択される疾患もしくは障害である、請求項16に記載の化合物または組成物、または請求項18に記載の使用、または請求項19に記載の方法。
- 前記アデノシン2a受容体に関連する前記疾患もしくは障害が、がんであり、前記がんが、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)、肉腫(例えば、骨肉腫)、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、腎細胞がん、大腸がん(例えば、結腸がん、またはマイクロサテライト不安定性を有する大腸がん)、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、乳がん(例えば、トリプルネガティブ、ER陽性、ER陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、HER2陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管がん、小葉がん、原発性、転移性)、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん(例えば、肝細胞がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞肺がん、腺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、カルチノイド、肉腫)、多形神経膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん(例えば去勢抵抗性前立腺がん)、神経膠芽腫、
扁平上皮細胞がん(例えば頭部、頸部、または食道)、多発性骨髄腫、皮膚がん(例えば、メルケル細胞がん)、精巣がん、神経芽腫、および転移性がんからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物または組成物、または請求項18に記載の使用、または請求項19に記載の方法。
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