KR20220141838A - 퀴놀릴 포스핀 옥사이드 및 이들의 조성물과 용도 - Google Patents

퀴놀릴 포스핀 옥사이드 및 이들의 조성물과 용도 Download PDF

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창용 퀴우
멍지앙 리우
시아오동 송
퀴차오 션
구오롱 두
하이통 셩
리에밍 딩
지아빙 왕
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Abstract

본 발명은 식(I)의 화합물, 이러한 화합물들을 EGFR 억제제로 사용하는 방법, 및 이러한 화합물들을 포함하는 약물 조성물에 관한 것이다. 해당 화합물은 암 또는 감염성 질환 또는 증상 등의 치료, 예방 또는 개선에 이용될 수 있다.
Figure pct00400

Description

퀴놀릴 포스핀 옥사이드 및 이들의 조성물과 용도
본 발명은 특정 돌연변이 형태의 표피 성장인자 수용체(EGFR)에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상(예를 들어, L858R 활성화 돌연변이체, Exon19 결여 활성화 돌연변이체, T790M 내성 돌연변이체 및 C797S 내성 돌연변이체)의 치료 또는 예방에 응용 가능한 약학적 활성 화합물, 중수소화된 화합물(수소가 중수소에 의해 치환) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 약물 조성물 및 상기 화합물, 중수소화된 화합물 및 이들의 염을 이용한 다양한 형태의 EGFR 돌연변이체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
표피 성장인자 수용체(EGFR)는 티로신 키나제 수용체의 ErbB가족에 속하는막관통 당단백질 중 하나이다. EGFR의 활성화는 수용체인 티로신 키나제의 자가인산화를 초래하고, 세포의 증식, 분화 및 생존을 조절하는 하류 신호전달 경로를 참여하는 캐스케이드 반응을 일으킨다. EGFR은 수용체 과발현, 돌연변이, 리간드-의존적 수용체 이량체화, 리간드-비의존적 활성화 등과 같은 다양한 메커니즘에 의해 활성화되고, 또한 다양한 인간 암의 진행에 관여된다.
EGFR의 억제는 암 치료의 중요한 표적 중 하나이다. 이전 세대의 EGFR-TKI는 빠르게 발전했지만 약물 개발과 함께 약물 내성 문제도 나타났다. 1세대 및 2세대 EGFR-TKI 사용 이후 대부분의 약물 내성은 ATP 결합 도메인에서의 T790M의 돌연변이에 의한 것이다. 최근 개발된 osimertinib와 같은 3세대 비가역적 T790M 억제제도 억제 활성은 매우 우수하나 역시 불가피하게 약물 내성이 나타났다. EGFR-C797S 돌연변이는 3세대 EGFR-TKI의 약물 내성를 초래하는 가장 흔한 이차 돌연변이이다. C797S 돌연변이는 EGFR 엑손 20의 797번 자리에 위치하는 시스테인이 세린에 의해 치환된 미스센스 돌연변이를 지칭하고, 해당 돌연변이는EGFR의 티로신 키나제 도메인에 위치한다. osimertinib는 C797S의 돌연변이로 인해 더 이상 ATP결합 도메인에서 공유결합을 형성할 수 없게 되고, EGFR의 활성화를 억제하는 효과를 잃게 되어, 약물 내성을 초래하게 된다.
초기 특허출원 WO2018108064, WO2018115218, WO2018181777에는 일련의 4세대 EGFR 억제제가 개시되어 있으나, 여전히 더욱 훌륭한 선택성을 갖는 EGFR C797S 억제제가 필요하다. 본 발명에 있어서, 본 출원인은 암 및/또는 감염성 질환 치료에 이용 가능한 활성을 가져 4세대 EGFR 억제제로 사용될 수 있는 소분자를 발견하였다. 이러한 소분자는 보다 우수한 활성 및 보다 높은 안전성 등을 갖으므로써, 인간의 건강 증진을 위한 유효 약물로 되는데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
본 발명은, EGFR를 억제 가능한 퀴놀릴 포스핀 옥사이드에 관한 것으로, 이들의 화합물은 암 및 전염병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 제공하는 것을 제1 목적으로 하되:
[식(I)]
Figure pct00001
여기서,
R은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR'R", -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -(CH2)p(O(CH2)q)rCH3, -C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -CR7=CR8 및
Figure pct00002
로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R', R", R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, CN, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R1은 H, 할로겐, CN, -NR10R11, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R2, R3 및 R6은 동시에 H로 되지 않으며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 이들 중, 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬 또는 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4와 R5은 동시에 H로 되지 않으며;
R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6헤테로고리기로부터 선택되고; 여기서, 상기 -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 -C3-6헤테로고리기는 임의적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3-6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되며; R16과 R17은 각각 독립적으로 H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되고;
n은 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
p는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되며;
q는 0 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
r는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, n은 1이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 2이다.
일부 실시형태에 있어서, n은 3이다.
일부 실시형태에 있어서, R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 헤테로아릴, 및
Figure pct00003
로부터 선택되고; 상기 R9의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 기재된 내용을 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 할로겐, CN, -NR10R11 및 OH로부터 선택되고; 상기 R10, R11의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 불소 또는 브롬이다.
일부 실시형태에 있어서, R2와 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R2와 R3은 동시에 H로 되지 않으며; R12와 R13의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 H, -C1-6 알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -C1-6알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 H, -CH3 또는 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R3은 H 또는 -C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R3은 H 또는 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기 및 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 및 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4와 R5는 동시에 H로 되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R14와 R15의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R14와 R15의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
Figure pct00024
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, CN, CH3, CH2CH3, F, OCH3,
Figure pct00025
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R6 은 H, CN, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R6 은 H, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
Figure pct00026
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물은 식(II)로부터 선택되되:
[식(II)]
Figure pct00027
여기서,
R은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR'R", -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -(CH2)p(O(CH2)q)rCH3, -C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -CR7=CR8 및
Figure pct00028
로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R', R", R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, CN, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R1은 H, 할로겐, CN, -NR10R11, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
R2는 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R2, R3 및 R6은 동시에 H로 되지 않으며;
R12와 R13은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4와 R5는 동시에 H로 되지 않으며;
R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 -C3-6헤테로고리기는 선택적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3-6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되며; R16과 R17은 각각 독립적으로 H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
n은 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
p는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
q는 0 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
r는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, n은 1이다.
일부 실시형태에 있어서, R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 헤테로아릴, 및
Figure pct00029
로부터 선택되고; 상기 R9의 정의는 의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -CF3-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
Figure pct00030
Figure pct00031
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 할로겐, CN, -NR10R11 및 OH로부터 선택되고; 상기 R10, R11의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 불소 또는 브롬이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R12 및 R13의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 H, -C1-6 알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -C1-6알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 H, -CH3 또는 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R14 및 R15의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R14 및 R15의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, CN, CH3, CH2CH3, F, OCH3,
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물은 식(III)로부터 선택되되:
[식(III)]
Figure pct00037
여기서,
R1은 H, 할로겐, CN, -NR10R11, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
R2는 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4 및 R5은 동시에 H로 되지 않으며;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3-6사이클로알킬 및 -C3-6헤테로고리기는 선택적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3-6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되되; 여기서, R16 및 R17는 각각 독립적으로 H 및 -C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 할로겐로부터 선택되고; 여기서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 불소 또는 브롬이다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -C1-6 알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -C1-6알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R2는 -CH3 또는 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R4는 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬은 선택적으로 -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3-6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되되; 여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H 및 -C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, 할로겐, CN, -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3-6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 H, CN, CH3, CH2CH3, F, OCH3,
Figure pct00041
Figure pct00042
로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물은 하기로부터 선택된다:
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
5-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노벤조니트릴;
(6-((5-브로모-2-((2-에틸-5-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-사이클로프로필-5-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-이소프로필-5-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((3-메톡시-5-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
5-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-2-포르모니트릴;
(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2,5-디메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
5-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-사이클로프로필-5-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
2-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에틸퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((3-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(1'-메틸-[4,4'-바이피페리딘]-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-에틸-5-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2--이소프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2,5-디메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-5-메톡시-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브롬-2-((2-메톡시-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브롬-2-((4-(4-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(6-메톡시피라진-2-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
6-(4-(4-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스포릴)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-( 1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸-6-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
4-(4-(4-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스포릴)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2(1H)온;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(2-사이클로프로필-6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
(6-((5-브로모-2-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드; 및
(6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드.
본 발명은 약물 조성물에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 활성 성분으로 포함하고 또한 적어도 한 가지의 약학적으로 허용가능한 보조재, 예를 들어 담체 또는 부형제를 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것을 제2 목적으로 한다.
본 발명은 L858R, △19del, T790M 및 C797S 돌연변이 중 1종 또는 복수 종을 포함하는 다양한 형태의 EGFR 돌연변이에 대한 억제방법에 있어서, 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것을 제3 목적으로 한다.
본 발명은 EGFR에 의해 구동되는 암의 치료방법에 있어서, 해당 치료가 필요하는 환자에게 치료학적 유효용량의 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것을 제4 목적으로 한다.
일부 실시형태에 있어서, EGFR에 의해 구동되는 암은 하기로부터 선택되는 1종 또는 복수 종의 돌연변이가 존재하는 것을 특징으로 한다: (i)C797S, (ii)L858R 및 C797S, (iii)C797S 및 T790M, (iv)L858R, T790M, 및 C797S, 또는 (v)△19del, T790M 및 C797S.
일부 실시형태에 있어서, EGFR에 의해 구동되는 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 폐암은 EGFRL858R / T790M / C797S 또는 EGFR△19del/T790M/C797S의 돌연변이를 가진 비소세포폐암이다.
본 발명은 환자 체내 돌연변이형 EGFR에 대한 억제방법에 있어서, 해당 치료가 필요하는 환자에게 치료학적 유효용량의 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것을 제5 목적으로 한다.
본 발명은 본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 용매화물 또는 이들의 약물 조성물의 약물 제조에서의 용도를 제공하는 것을 제6 목적으로 한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약물은 암의 치료 또는 예방에 사용된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 폐암은 EGFRL858R / T790M / C797S 또는 EGFR△19del/T790M/C797S의 돌연변이를 가진 비소세포폐암이다.
정의와 설명
상기 일반식에서 사용되는 일반적 화학용어는 통상적인 의미를 가지며, 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한 본 명세서에서 사용되는 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 바람직한 할로겐기로는 F, Cl 및 Br가 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 알킬은 직쇄형 또는 분지형을 갖는 1가의 포화탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸을 포함한다. 마찬가지로, C1- 8알킬에 있어서의 C1-8 등의 표시는 검정 결과, 해당 그룹에 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 배열이 갖고 있음을 나타내는 것으로 정의된다.
알콕시는 상기 직쇄형, 분지형 또는 고리형 알킬에 의해 형성되는 옥시에테르이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 “아릴”은 탄소원자 고리를 함유하는 미치환 또는 치환된 단일고리 또는 다환고리계를 지칭한다. 바람직한 아릴로는 단일고리 또는 이중고리형 6원 내지 10원 아릴고리계이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴로는 페닐이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로아릴”은 미치환 또는 치환된 안정한 5원 또는 6원의 단일고리형 아릴고리계 또는 미치환 또는 치환된 9원 또는 10원 벤조접합헤테로아릴고리계 또는 이중고리형 헤테로아릴고리계를 의미한다. 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자가 바람직하고, 이들 중, 질소 또는 유황인 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소인 헤테로원자는 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있다. 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 연결되어, 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리딜아지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸일, 벤지미다조릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴아데닌, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 “사이클로알킬”은 탄소 원자를 갖는 고리형 포화알킬 사슬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로고리기”는 안정한 헤테로원자단을 함유하는 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리를 의미하고, 이들은 포화된 것일 수도 있도, 일부 불포화된 것일 수도 있으며, 이들은 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 이들 중, 질소 또는 유황인 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 또한 질소인 헤테로원자는 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있다. 헤테로고리기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 연결되어, 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로고리기의 예로는, 에틸렌옥사이드, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로푸라닐옥시라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 “치환된”은 기(group) 내의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된 기를 지칭한다. 대표적인 치환기로는, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬, C2- 12사이클로알킬, -OR1, SR1, =O, =S, -C(O)R1, -C(S)R1, =NR1, -C(O)OR1, -C(S)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, 시아노, 니트로, -S(O)2R1, -OS(O2)OR1, -OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR2)을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 여기서, R1 및 R2는 -H, 저급 알킬, 저급 할로겐화 알킬로부터 독립적으로 선택된다.일부 실시형태에 있어서, 치환기는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, -SCH3, -SC2H5, 포름알데히드, -C(OCH3), 시아노, 니트로, CF3, -OCF3, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 술포닐 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된다.
치환된 알킬의 실시예로는, 2-아미노에틸, 2-히드록시에틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 펜타플루오로에틸 및 피페라지닐메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치환된 알콕시의 실시예로는, 아미노메톡시, 테트라플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-히드록시프로폭시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는, “조성물” 등의 용어는, 특정 성분을 특정량으로 포함하는 제품, 및 특정량의 특정 성분을 직접 또는 간접적으로 조합하여 형성한 모든 제품을 포괄하고자 한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약물 조성물 및 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법도 본 발명의 일부분이다. 그리고, 화합물의 일부 결정형은 다형체로 존재될 수 있고, 따라서, 이것도 본 발명에 포괄시키고자 한다. 또한, 일부 화합물은 물 등의 용매화물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매를 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약품에서 사용되는, 본 발명에 따른 화합물의 염은 무독성의 “약학적으로 허용가능한 염”을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 형태로는, 약학적으로 허용가능한 산성/음이온 또는 알칼리성/양이온 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온 염은 일반적으로 염 중 염기성 질소를 무기산이나 유기산으로 양성자화한 형태를 사용한다. 대표적인 유기산 또는 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산, 옥살산, 디히드록시나프텐산(Dihydroxynaphthoic acid), 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클라믹산(Cyclamic acid), 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 알칼리성/양이온 염으로는 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 전구체 약물도 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다. 상기 전구체 약물은 생체내 원하는 화합물 로 쉽게 전환되는 기능성 유도체를 의미한다. 따라서, 본 발명의 치료방법에 있어서, 용어 “투여”는, 개시된 특정 화합물을 이용한 다양한 질환의 치료 또는 구체적으로 개시되어 있지는 않으나, 피험자에게 투여 후, 생체내에서 특정 화합물로 전환 가능한 화합물을 이용하는 것을 포함하여야 한다. 적합한 전구체 약물 유도체를 선택하고 제조하는 통상적인 방법에 관해서는, 예를 들어 《전구체 약물의 설계》(Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)를 비롯한 책에 기록되어 있다.
분명한 것은, 한 분자 중의 임의의 치환기 또는 특정 위치의 변수는 분자 중의 다른 위치와 독립적으로 정의된다. 쉽게 알 수 있는 바, 해당 분야 당업자는 화학적으로 안정하고 용이하게 합성 가능한 화합물을 얻기 위하여, 기존의 기술적 수단과 본 발명에 기재된 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물의 치환기 또는 치환 형태를 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 또는 복수 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 의해 부분입체이성질체 및 광학적이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 부분입체이성질체 및 이들의 라세미 혼합물, 이것들로부터 분할된 거의 순수한 거울상이성질체, 모든 가능한 기하이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 식 (I) 은 해당 화합물의 어느 위치의 입체 구조인지 정확하게 정의되지 않는다. 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 모든 입체 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 입체이성체의 혼합물 및 분할된 특정 입체이성체도 본 발명 내에 포함된다. 합성 공정, 또는 해당 분야 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공정을 이용하여 상술한 화합물들을 제조할 때 제조되는 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물에 호변이성질체가 존재되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 호변이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
식 (I)로 표시되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 용매화물 또는 다형체가 존재되는 경우, 본 발명은 모든 가능한 용매화물 및 다형체를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는, 해당 용매가 약학적으로 허용가능한 것이라면, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등과 같은 유사한 용매를 사용할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 명에서 제공되는 화합물 이 산인 경우, 그에 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(고가 및 저가), 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간 (고가 및 저가), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특히 바람직하게는, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨의 염이다. 염으로 유도될 수 있는 약학적으로 허용가능한 무독성 유기 염기로는 1차, 2차 및 3차 아민을 포함할 뿐만 아니라 고리형 아민 그리고 천연 발생적인 및 합성된 치환기 함유 아민 등의 치환기 함유 아민도 포함한다. 염으로 유도될 수 있는 기타 약학적으로 허용가능한 무독성 유기 염기로는 이온 교환 수지 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N'.N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 환원글루코사민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루코사민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타몰 등을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 화합물이 염기인 경우, 그에 상응하는 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 구연산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 보다 바람직하게는, 구연산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다. 더 바람직하게는, 포름산 및 염산이다. 식(I)로 표시되는 화합물은 약물로 사용되어야 하므로, 특정 순도, 예를 들어, 60% 이상의 순도, 보다 적합하게는 75% 이상의 순도, 특히 적합하게는 98% 이상의 순도로 사용하는 것이 보다 바람직하다(%는 중량비임).
본 발명에서 제공되는 약물 조성물은 활성성분으로서의 식(I)로 표시되는 화합물(또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 부형제 및 기타 선택 가능한 치료 성분 또는 보조재를 포함한다. 물론 임의의 주어진 상황에서, 활성 성분을 투여하는 가장 적합하는 방식은, 투여되는 특정 대상, 및 대상의 특성 과 질환의 중증도에 의존한다. 하지만, 본 발명에 따른 약물 조성물은, 경구, 직장, 국소 및 비경구 (피하 투여, 근육 주사 및 정맥 투여 포함) 투여에 적합하는 약물 조성물이다. 본 발명에 따른 약물 조성물은 해당 분야에서 공지된 단위 제형으로 편리하게 존재될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 통상적인 약물 혼합 기술에 따르면, 본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 전구체 약물, 또는 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은, 활성 성분으로서 약물 담체와 혼합하여 약물을 형성할 수 있다. 상기 약물 담체는 원하는 투여 방식, 예를 들어 경구 또는 주사(정맥주사 포함)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약물 조성물은 소정 조제량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제(cachet) 또는 정제와 같이 경구 투여에 적합하는 별도의 단위를 취할 수 있다. 또한, 본 발명의 약물 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 현탁액, 비수성 액체, 수중유에멀젼 또는 유중수에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 또한, 상기 언급된 통상적인 제형에 더하여, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 제어 방출 방법 및/또는 수송 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약물조성물은 임의의 제약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분으로서의 하나 또는 복수 개의 필수 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약물 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세분할된 고체 담체 또는 이들의 혼합물과의 통일적이고 밀접한 혼합을 거쳐 제조된다. 또한, 해당 제품은 원하는 모양으로 용이하게 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약물 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 아들의 약물 전구체를 포함한다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 치료 활성을 갖는 1종 또는 복수 종의 기타 화합물과의 병용 약물도 본 발명의 약물 조성물에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 약물 담체는, 예를 들어 고체 담체, 액체 담체 또는 기체 담체일 수 있다. 고체 담체로는, 유당, 석고 분말, 자당, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산을 포함한다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일 및 물을 포함한다. 기체 담체로는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 경구용 약제를 제조 시, 약학적으로 편리한 임의의 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 에틸렌 글리콜, 오일계, 알코올계, 향미 증진제, 방부제, 착색제 등과 같이, 현탁제, 엘릭시르제 및 용액제를 비롯한 경구용 액제에 이용될 수 있고; 담체, 전분류, 당류, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 점착제, 붕해제 등과 같이, 분말제, 캡슐제 및 정제 등의 경구용 고형제제에 이용될 수 있다. 투여 용이성의 관점에서, 경구 제제는 정제 및 캡슐제가 가장 바람직하고, 본 발명에서는 고체로 된 제약학적 담체가 사용된다. 선택적으로, 정제 코팅은 표준 수성 제제 또는 비수성 제제 기술을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약물 조성물을 함유하는 정제는 압축 또는 몰딩으로 성형될 수 있고, 선택적으로 1종 또는 복수 종의 보조 성분 또는 보조 약제와 함께 정제로 제조될 수 있다. 활성 성분은 분말 또는 과립 등의 자유유동 형태로 점착제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하고 적절한 기계에서 압축하여 압축 정제를 제조한다. 분말로 된 화합물 또는 약물 조성물은 불활성 액체 희석제에 담근 다음 적합한 기계에서 몰딩하여 몰딩 정제를 제조한다. 보다 바람직하게는, 각 정제는 활성성분을 약 0.05 mg 내지 5 g 함유하고, 각 카세제 또는 캡슐제는 활성성분을 약 0.05 mg 내지 5 g 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여할 예정인 제제는 활성성분을 약 0.5 mg 내지 5 g 포함하여, 적절하고 계량이 편리한 보조 재료와 배합되며, 해당 보조재료는 전체 약물 조성물의 약 5 % 내지 95 %를 차지한다. 단위 제형을 기준으로, 활성성분을 일반적으로 약 1 mg 내지 2 g, 대표적으로 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg 포함한다.
본 발명은 멸균 수용액 또는 분산 체계를 포함하는 주사에 적합한 약물 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약물 조성물은 멸균 주사제 또는 분산액을 즉각적으로 조제하기 위한 멸균 분말 형태로 제조될 수 있다. 어쨌든 최종 주사 형태는 반드시 멸균 상태여야 하고 반드시 주사가 용이하도록 유동하기 쉬워야 한다. 또한, 상기 약물 조성물은 제조와 저장하는 동안 반드시 안정해야 한다. 따라서, 상기 약물 조성물은 세균, 진균 등 미생물 오염에 저항하는 조건하에 보관하는 것이 바람직하다. 담체는 용매 또는 분산 매질, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체형 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 제공되는 약물 조성물은 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 에멀젼, 연고, 로션, 더스팅 분말 또는 기타 유사한 투여 제형일 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공하는 약물 조성물은 경피 투여 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 통상적인 가공 방법에 의해 이러한 제제를 제조할 수 있다. 일 예로는, 에멀젼 또는 연고에 약 5 중량 % 내지 10 중량 %의 친수성 물질과 물을 넣어 예상한 농도와 일치한 에멀젼 또는 연고를 제조한다.
본 발명에서 제공하는 약물 조성물은 직장 투여에 적용하도록 고체를 담체로 사용할 수 있다. 가장 대표적인 제형으로는 단위 용량의 좌제이다. 적합한 보조재로는 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 코코아 버터 및 기타 재료를 포함한다. 좌제는 먼저 약물 조성물을 연화되거나 용융된 부형제와 혼합한 다음 냉각 및 몰딩 성형하는 것으로 편리하게 제조될 수 있다.
상기 제제의 배합은, 상기 언급된 보조재 성분에 더하여, 희석제, 완충제, 향미제, 점착제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제를 포함) 등과 같은 적당한, 1종 또는 복수 종의 추가 보조재 성분을 더 포함할 수 있다. 나아가서, 기타 보조재로서 약물과 혈액 등 사이의 등장압을 조절하는 침투 촉진재를 더 포함할 수 있다. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약물 조성물은 분말 또는 농축 액체의 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로 상기와 같은 상태 또는 불편감을 치료하기 위한 약물의 용량 수준은 1일 약 0.01 mg/kg 체중 또는 150 mg/kg 체중 또는 환자 1인당 1일 0.5 mg 내지 7 g이다. 예를 들어, 염증, 암증, 건선, 알레르기/천식, 면역계의 질환 및 불편감, 중추신경계(CNS)의 질환 및 불편감의 치료를 위한 유효적 약물 용량 수준은 0.01 mg/kg 체중 내지 50 mg/kg 체중, 또는 환자 1인당 1일 0.5 mg 내지 3.5 g이다.
그러나, 이해할 수 있는 바, 상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요될 가능성도 있다. 그 어떤 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준 및 치료 계획은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설율, 약물 병용 상황 및 치료받는 특정 질환의 상태 및 중증도 등을 포함하는 여러 가지 요인에 따라 다르다.
본 발명의 상술한 측면 및 기타 측면은 본 발명에 대한 아래의 서술을 통해 명백해질 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 더 명백하게 설명하기 위해 제공된 것으로, 달리 명시되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이고, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
아래에 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 그 어떤 형태로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자라면 쉽게 알 수 있는 바, 본 발명은 다양한 비중요 매개변수를 변경하거나 개정하여도 거의 비슷한 결과를 얻을 수 있다. 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 테스트 방법에 따르면, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 L858R, Δ19del, T790M 및 C797S 돌연변이 중 임의의 1종 또는 복수 종의 돌연변이를 억제 가능한 것으로 밝혀졌다.
도 1은 대조예 1의 반수유효용량 ED50의 도면이다.
실시예
전술한 일반적인 설명 및 아래의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐 청구된 어느 한 주제를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이며, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 본명세서에 기재된 화합물은 상용화 공급에 의해 획득 또는 시판된 원료 및 시약을 사용하여 하기와 같은 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다.
실시예에서 하기 약어가 사용되고 있다:
AcOH: 아세트산;
DIEA: N, N-디이소프로필에틸아민;
DMF: N, N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭사이드;
EA: 에틸아세테이트;
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산;
Xantphos(잔트포스): 4, 5-비스(디페닐포스피노)-9, 9-디메틸크산텐;
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
n-BuOH: n-부탄올;
PTSA: p-톨루엔술폰산;
PTLC: 분취용 박층크로마토그래피;
LCMS: 액체크로마토그래피 질량분석;
h 또는 hrs: 시간;
Pd/C: 팔라듐-카본;
MeOH: 메탄올;
NMP: N-메틸-2-피롤리돈;
TLC: 박층크로마토그래피;
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드;
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐;
Pd-Ruphos G3: 메탄술폰산(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II);
Ruphos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐;
Cs2CO3: 탄산세슘;
ACN: 아세토니트릴.
실시예 1 화합물 J-001의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -2- 메틸 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00043
단계 1: 화합물 1-2의 합성
Figure pct00044
100 ml의 1구 플라스크 내에서, 진한 황산(100 mL)에 화합물 1-1(25 g, 172.23 mmol)을 용해시키고, 0℃에서 진한 질산(16.28 g, 258.34 mmol)을 적하시키며, 적하가 완료되면 실온에서 2 h 교반한다. TLC로 원료가 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 빙수 2 L에 반응액을 천천히 부어 넣어 퀀칭하고, 담황색 고체가 석출되면, 1 h 교반하고, 여과하여, 여과 케이크를 물 1 L로 세척분리시킨 후, 여과 케이크를 수집하고, 건조시켜 화합물1-2(24.5 g, 128.84 mmol, 수율: 74.81% )를 얻는다 . MS: 191.04 [M+H]+
단계 2: 화합물 1-3의 합성
Figure pct00045
500 ml의 1구 플라스크 내에서, 트리클로로포스핀(200 mL)에 화합물 1-2(24.5 g, 128.84 mmol) 을 용해시키고, 100℃까지 가열하고 밤새 교반한다. LCMS로 원료가 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 반응액을 실온으로 식히고, 농축시켜, 빙수 1 L에 잔여물을 부어 넣어, 0.5 h 교반하고, 여과하여, 여과 케이크를 물 1 L로 세척분리시킨다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시켜 화합물1-3 (25 g, 119.85 mmol, 수율: 93.02%)을 얻는다.
단계 3: 화합물 1-4의 합성
Figure pct00046
500 ml의 1구 플라스크 내에서, 에탄올 150 mL에 화합물 1-3 (25 g, 119.85 mmol)을 용해시키고, H2O 30 mL를 가한 후, 철분 (33.47 g, 599.23 mmol), 염화암모늄(32.05 g, 599.23 mmol)을 가하고, 반응액을 90℃까지 가열하고 3 h 교반한다. 반응액을 실온으로 식히고, 규조토로 여과한 후, 여과 케이크를 에탄올로 몇번 세척분리시켜, 여과액을 수집하고, 농축시킨다. 잔여물을 Flash실리콘 컬럼으로 정제(A:DCM, B:MeOH; 메탄올 0-5%로, 20 mins 실행) 하여 화합물1-4(16.9 g, 94.62 mmol, 수율: 78.95%)을 얻는다. MS: 179.03 [M+H]+
단계 4: 화합물 1-5의 합성
Figure pct00047
250 ml의 1구 플라스크 내에서, 빙 아세트산(320 mL)에 화합물 1-4 (16.9 g, 94.62 mmol)를 용해시키고, 실온에서 염화요오드(18.43 g, 113.54 mmol)의 아세트산(80 mL)용액을 적하하며, 적하가 완료되면 계속하여 실온에서 2 h 교반한다. LCMS로 원료가 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 반응액에 n-헥산 500ml를 가하여 희석시키고, 고체가 석출되면, 여과하고, 여과 케이크를 n-헥산으로 세척분리시켜, 흡입 건조한다. DCM≥MeOH=10≥1의 혼합용매에 여과 케이크를 용해시키고, 차례로 포화 탄산나트륨용액으로 2번 세척, 포화 티오황산나트륨용액으로 2번 세척, 포화 염화나트륨으로 1번 세척한 다음, 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 잔여물을 Flash실리콘 컬럼으로 정제(A: DCM, B: MeOH; MeOH 0-5%로, 20 min)하여 화합물 1-5(22.23 g, 73.00 mmol, 수율: 77.16% )를 얻는다 . MS: 304.93 [M+H]+
단계 5: 화합물 1-6의 합성
Figure pct00048
250 ml의 1구 플라스크 내에서, 1,4-다이옥산(100 mL)에 화합물 1-5(10.00 g, 32.84 mmol), 디메틸포스핀옥사이드(2.69 g, 34.48 mmol), Xantphos(3.80 g, 6.57 mmol), 팔라듐 아세테이트 (737.27 mg, 3.28 mmol) 및 무수 인산칼륨(13.94 g, 65.68 mmol)을 용해시키고, 질소 가스로 3번 대체하고, 100℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액을 식히고 여과하고 여과액을 농축시킨다; 잔여물을 Flash실리콘 컬럼으로 정제하여, 먼저 석유에테르/에틸아세테이트(에틸아세테이트 0-50%로, 10mins 실행)로, 다음에는 디클로로메탄/메탄올(메탄올0-6%, 20 min)로 용리시켜 화합물1-6 (6.18 g, 24.27 mmol, 수율: 73.90%)을 얻는다. MS: 255.04 [M+H]+
단계 6: 화합물 1-7의 합성
Figure pct00049
톨루엔(60 mL)과 H2O(10 mL)의 혼합용매에 화합물 1-6(4 g, 15.71 mmol), 사이클로프로필보론산(5.40 g, 62.83 mmol), 팔라듐 아세테이트(352.65 mg, 1.57 mmol), 트리페닐포스핀(0.82 g, 3.14 mmol), Cs2CO3 (15.35 g, 47.12 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 100℃까지 가열하고, 12 h 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시킨다. 물 40 mL를 가하고, 액체를 분리시켜, 유기상을 분취하고, 에틸아세테이트(3×30 mL)로 수상을 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄: 메탄올=15: 1)한다. 화합물 1-7 (2.2 g, 8.45 mmol, 수율: 53.81% )인 황색 고체를 얻는다. MS: 261.11 [M+H]+
단계 7: 화합물 1-8의 합성
Figure pct00050
반응 플라스크에 차례로 화합물 1-7(2.2 g, 8.45 mmol), 5-브로모-2, 4-디클로로피리미딘(3.85 g, 16.91 mmol), DIEA (3.28 g, 25.36 mmol, 4.42 mL), n-BuOH (40 mL)를 가하고, 120℃까지 가열하고 10 h 교반한다. LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과 케이크를 건조하여, 화합물 1-8 (2.4 g, 5.31 mmol, 수율: 62.86%)인 담황색 고체를 얻는다. MS: 451.00 [M+H]+
단계 8: 화합물 1-10의 합성
Figure pct00051
반응 플라스크에 차례로 1-9 (3.00 g), 모르폴린(2.11 g), K2CO3 (4.48 g) 및 DMSO (30 mL)를 가하고, 90 ℃까지 승온시켜, 12 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 물 100mL에 반응액을 부어 넣고, 고체가 석출되면, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 1-10 (3.5g)인 황색 고체를 얻는다. MS: 253.11 [M+H]+
단계 9: 화합물 1-11의 합성
Figure pct00052
반응 플라스크에 화합물 1-10(3.50 g), MeOH (60 mL)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 질소가스로 채우며, Pd/C (1.00 g, 10%)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 H2를 통과시켜, 실온에서 3 h 반응한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(20 mL)로 여과 케이크를 세척 분리시켜, 유기상을 수집하고, 농축시켜, 화합물 1-11 (3.1 g)인 적갈색 액체를 얻는다. MS: 223.14 [M+H]+
단계 10: 화합물 J-001의 합성
Figure pct00053
반응 플라스크에 차례로 화합물 1-8(100 mg), 화합물 1-11(49.3 mg), p-톨루엔술폰산(57.3 mg) 및 n-BuOH(3 mL)를 가하고, 110℃에서 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 Na2CO3수용액(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. PTLC로 조제품을 정제(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여, 화합물 J-001(55 mg)을 얻는다. MS: 637.16 [M+H]+
실시예 2 화합물 J-002의 합성
5-((5- 브로모 -4-((2- 사이클로프로필 -5-( 디메틸포스핀옥사이드 )퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노벤조니트릴
Figure pct00054
단계 1: 화합물 2-2의 합성
Figure pct00055
반응 플라스크에 차례로 화합물 2-1(1 g, 4.00 mmol), 모르폴린(696.90 mg, 8.00 mmol), K2CO3 (1.66 g, 12.00 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 가하고, 100 ℃까지 승온시켜, 12 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 물(20 mL)에 반응액을 부어 넣고, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 2-2(1.1 g, 3.47 mmol)인 황색 고체를 얻는다. MS: 317.01 [M+H]+
단계 2: 화합물 2-3의 합성
Figure pct00056
DMF( 10 mL)에 화합물 2-2(1.1 g, 3.47 mmol), Zn(CN)2(610.94 mg, 5.20 mmol), Pd(PPh3)4(400.81 mg, 346.86 umol)을 용해시키고, 질소 가스로 3번 대체하고, 마이크로파 120 ℃에서 2h 반응시키고, LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)를 가하고, 여과하고, 소량의 물로 세척 분리한 다음, 디클로로메탄(15 mL)으로 세척하고, 액체를 분리시켜, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄:메탄올=15:1)하여, 화합물 2-3(700 mg, 2.66 mmol, 수율: 76.66%)인 백색 고체를 얻는다. MS: 264.00 [M+H]+
단계 3: 화합물 2-4의 합성
Figure pct00057
에탄올(10 mL)와 물(5mL)에 화합물 2-3(700 mg, 2.66 mmol)을 용해시켜, 환원 철분(1.49 g, 26.59 mmol)과 NH4Cl(1.42 g, 26.59 mmol)를 가하고 , 80 ℃에서 2h 반응시킨다. LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2CO3수용액 10 mL를 가하고 , 디클로로메탄(3 x 10)로 추출하고, 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 화합물 2-4(500 mg, 2.14 mmol, 수율: 80.61%)인 담황색 고체를 얻는다. MS: 234.12 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-002의 합성
Figure pct00058
반응 플라스크에 차례로 화합물 2-4(55 mg, 235.78 umol), 화합물 1-8(117.15 mg, 259.36 umol), p-톨루엔술폰산 (64.96 mg, 377.25 umol) 및 n-BuOH(2 mL)를 가하고, 110 ℃에서 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 Na2CO3 수용액(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. PTLC로 조제품을 정제(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여, 화합물 J-002(10 mg, 15.42 umol, 수율: 6.54% )를 얻는다. MS: 648.14 [M+H]+
실시예 3 화합물 J-003의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2-에틸-5- 메톡시 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00059
단계 1: 화합물 3-2의 합성
Figure pct00060
반응 플라스크에 차례로 화합물 3-1(500 mg, 2.00 mmol), 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨(401.81 mg, 3.00 mmol), Pd(dppf)Cl2(163.31 mg, 199.98 umol), K2CO3(690.99 mg, 5.00 mmol), 다이옥산(60 mL), H2O(15 mL)를 가하고, 100 ℃에서 6 h 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 25 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. 조제품의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15≥1)에 의해 목적 생성물 3-2(300 mg, 1.52 mmol, 수율: 76.09%)인 황색 고체를 얻는다.
단계 2: 화합물 3-3의 합성
Figure pct00061
화합물 3-3의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 3-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 3-3의 MS: 265.11 [M+H]+
단계 3: 화합물 3-4의 합성
Figure pct00062
화합물 3-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 3-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 3-4의 MS:237.15 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-003의 합성
Figure pct00063
화합물 J-003의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 3-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-003의 MS: 651.18 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.05-2.76 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.09-0.96 (m, 7H).
실시예 4 화합물 J-004의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 사이클로프로필 -5- 메톡시 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00064
단계 1: 화합물 4-1의 합성
Figure pct00065
화합물 4-1의 합성방법은 원료 화합물인 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨을 사이클로프로필보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 3-2의 합성방법과 같다.
단계 2: 화합물 4-2의 합성
Figure pct00066
화합물 4-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 4-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 4-2의 MS: 279.13 [M+H]+
단계 3: 화합물 4-3의 합성
Figure pct00067
화합물 4-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 4-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 4-3의 MS:249.15 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-004의 합성
Figure pct00068
화합물 J-004의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 4-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-004의 MS: 663.18 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.99-2.59 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 4H), 0.76-0.73 (m, 2H) 0.49-0.47(m, 2H).
실시예 5 화합물 J-005의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2-이소프로필-5- 메톡시 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00069
단계 1: 화합물 5-1의 합성
Figure pct00070
화합물 5-1의 합성방법은 원료 화합물인 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보리난으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 3-2의 합성방법과 같다.
단계 2: 화합물 5-2의 합성
Figure pct00071
화합물 5-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 5-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 5-2의 MS: 279.13 [M+H]+
단계 3: 화합물 5-3의 합성
Figure pct00072
화합물 5-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 5-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 5-3의 MS:251.17 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-005의 합성
Figure pct00073
화합물 J-005의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 5-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-005의 MS: 665.19 [M+H]+
실시예 6 화합물 J-006의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((3- 메톡시 -5- 메틸 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00074
단계 1: 화합물 6-2의 합성
Figure pct00075
화합물 6-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 6-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 6-2의 MS:253.11 [M+H]+
단계 2: 화합물 6-3의 합성
Figure pct00076
화합물 6-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 6-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 6-3의 MS:223.14 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-006의 합성
Figure pct00077
화합물 J-006의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 6-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-006의 MS:637.16 [M+H]+
실시예 7 화합물 J-007의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -2- 메틸 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00078
단계 1: 화합물 7-2의 합성
Figure pct00079
반응 플라스크에 차례로 화합물 1-6(500 mg, 1.96 mmol)), 7-1(490.23 mg, 2.36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (160.34 mg, 196.35 umol), K2CO3 (678.43 mg, 4.91 mmol), 다이옥산(9 mL), H2O(3 mL)를 가하고, 질소 가스로 3번 대체하고, 100 ℃까지 승온시켜 6 h 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시킨다. 물 15 mL를 가하고, 액체를 분리시켜, 유기상을 분취하고, 에틸아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 실행한다(디클로로메탄:메탄올=15≥1). 화합물 7-2 (400 mg, 1.33 mmol, 수율: 67.84%)인 황색 고체를 얻는다. MS: 301.11 [M+H]+
단계 2: 화합물 7-3의 합성
Figure pct00080
화합물 7-3의 합성방법은 원료 화합물을 1-7을 화합물 7-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 7-3의 MS:491.01 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-007의 합성
Figure pct00081
화합물 J-007의 합성방법은 원료 화합물 1-8을 화합물 7-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-007의 MS: 677.17 [M+H]+
실시예 8 화합물 J-008의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메톡시 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00082
단계 1: 화합물 8-2의 합성
Figure pct00083
화합물 8-2의 합성방법은 화합물 1-6을 화합물 2-1로 대체, 화합물 7-1을 화합물 8-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 7-2의 합성방법과 같다. 화합물 8-2의 MS:266.09 [M +H]+
단계 2: 화합물 8-3의 합성
Figure pct00084
화합물 8-3의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 8-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 8-3의 MS: 333.15 [M+H]+
단계 3: 화합물 8-4의 합성
Figure pct00085
화합물 8-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 8-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 8-4의 MS: 303.17 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-008의 합성
Figure pct00086
반응 플라스크에 차례로 화합물 1-8 (149 mg), 화합물 8-4 (100 mg), p-톨루엔술폰산 (114 mg), 및 n-BuOH (2 mL)를 을 가하고, 110 ℃까지 승온시켜 , 4 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 반응액에 물(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 × 10 mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(3 × 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 제거하고, PTLC(디클로로메탄≥메탄올=15≥1)로 분리 정제하여, 화합물J-008 (7.2 mg)인 갈색 고체를 얻는다. MS: 717.20 [M+H]+
실시예 9 화합물 J-009의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00087
단계 1: 화합물 9-2의 합성
Figure pct00088
화합물 9-2의 합성방법은 원료 화합물인 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨을 화합물 9-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 3-2의 합성방법과 같다.
단계 2: 화합물 9-3의 합성
Figure pct00089
화합물 9-3의 합성방법은 원료 화합물1-9를 화합물 9-2로 대체, 화합물 모르폴린을 4-디메틸아미노피페리딘으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 9-3의 MS:294.17 [M+H]+
단계 3: 화합물 9-4의 합성
Figure pct00090
화합물 9-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 9-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 9-4의 MS:264.20 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-009의 합성
Figure pct00091
화합물 J-009의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 9-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-009의 MS: 678.22 [M+H]+
실시예 10 화합물 J-010의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00092
단계 1: 화합물 10-2의 합성
Figure pct00093
화합물 10-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 10-1로 대체, 모르폴린을 N-메틸피페라진으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 10-2의 MS: 266.14 [M+H]+
단계 2: 화합물 10-3의 합성
Figure pct00094
화합물 10-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 10-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 10-3의 MS:236.17 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-010의 합성
Figure pct00095
화합물 J-010의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 10-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-010의 MS: 650.19 [M+H]+
실시예 11 화합물 J-011의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00096
단계 1: 화합물 11-2의 합성
Figure pct00097
화합물 11-2의 합성방법은 원료 화합물 10-1을 화합물 11-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 10-2의 합성방법과 같다. 화합물 11-2의 MS: 280.16 [M+H]+
단계 2: 화합물 11-3의 합성
Figure pct00098
화합물 11-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 11-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 11-3의 MS:250.18 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-011의 합성
Figure pct00099
화합물 J-011의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 11-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-011의 MS: 664.21 [M+H]+
실시예 12 화합물 J-012의 합성
5-((5- 브로모 -4-((2- 사이클로프로필 -5-( 디메틸포스핀옥사이드 )퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure pct00100
단계 1: 화합물 12-1의 합성
Figure pct00101
화합물 12-1의 합성방법은 모르폴린을 N-메틸피페라진으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다. 화합물 12-1의 MS: 330.04 [M+H]+
단계 2: 화합물 12-2의 합성
Figure pct00102
화합물 12-2의 합성방법은 원료 화합물 2-2를 화합물 12-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-3의 합성방법과 같다. 화합물 12-2의 MS:277.12 [M+H]+
단계 3: 화합물 12-3의 합성
Figure pct00103
화합물 12-3의 합성방법은 원료 화합물 2-3을 화합물 12-2로 대체한 것을 제외하고는, 2-4의 합성방법과 같다. 화합물 12-3의 MS:247.15 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-012의 합성
Figure pct00104
화합물 J-012의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 12-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-012의 MS: 661.17 [M+H]+
실시예 13 화합물 J-014의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00105
단계 1: 화합물 13-1의 합성
Figure pct00106
반응 플라스크 내에서, 톨루엔(10ml)에 화합물 1-6(500mg)을 용해시킨 후, 트리메틸(에티닐)실란(290mg), Xantphos(227mg), CuI(112mg), Pd(dppf)Cl2(138mg) 및 트리에틸아민(595mg)을 가하고, 질소가스 보호 하에 100℃까지 가열하고 밤새 교반한다. LCMS에서 원료가 반응 완료로 검출되면, 반응액을 실온으로 식히고, 농축시켜, 잔여물에 실리콘을 섞어서 flash 실리콘 컬럼에 통과시켜 정제(DCM/MeOH=10/1, MeOH0-5%로, 20 분간)하고, 용리제를 농축시켜 화합물 13-1인 고체(390mg, 수율: 62.78%)를 얻는다. MS: 317.12 [M+H]+
단계 2: 화합물 13-2의 합성
Figure pct00107
화합물 13-2의 합성방법은 원료 화합물 1-7을 화합물 13-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 13-2의 MS:507.01 [M+H]+
단계 3: 화합물 13-4의 합성
Figure pct00108
반응 플라스크에 차례로 화합물 11-1　(3.00 g), 화합물 13-3 (4.14 g), K2CO3 (6.24 g) 및 DMSO (30 mL)를 가하고, 90 ℃까지 승온시켜, 12 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 반응액을 물(100 mL)에 부어 넣고, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물13-4 (4.20 g)인 황색 고체를 얻는다. MS:363.23 [M+H]+
단계 4: 화합물 13-5의 합성
Figure pct00109
반응 플라스크에 차례로 화합물 13-4 (4.20 g), Pd/C (1.00 g, 10%) 및 MeOH (60 mL)를 가하고, H2를 통과시켜, 반응액을 실온에서 3h 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(20 mL) 로 세척 분리시켜 유기상을 수집하고, 용매를 제거하고, 화합물13-5 (3.5 g)인 적갈색 액체를 얻는다. MS:333.26 [M+H]+
단계 5: 화합물 13-6의 합성
Figure pct00110
화합물 13-6의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 13-5로 대체, 화합물 1-8을 화합물 13-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 13-6의 MS: 803.29 [M+H]+
단계 6: 화합물 J-014의 합성
Figure pct00111
반응 플라스크 내에서, 무수 메탄올(5 mL )에 13-6(44 mg, 54.74 umol))을 가하여 용해시킨 후, 탄산칼륨 고체(23 mg, 166.42 umol)를 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반한다. LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 반응액에 DCM과 물을 가하고, 교반하여 층분리시켜, 유기상을 1번 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 잔여물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, PTLC로 정제하여(DCM/MeOH=10/1), 화합물 J-014 (18.3 mg, 25.01 umol, 수율: 45.69%)를 얻는다. MS: 731.25 [M+H]+
실시예 14 화합물 J-013의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00112
단계 1: 화합물 14-1의 합성
Figure pct00113
반응 플라스크에 차례로 화합물 10-1(1 g, 5.40 mmol), 화합물 13-3(1.19 g, 6.48 mmol), K2CO3 (1.49 g, 10.8 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 가하고, 90 ℃ 까지 승온시켜, 밤새 가열 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 반응액을 DCM 50 mL에 가하고, 물세척하고(100 x 2 mL), 포화 식염수 100 mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 에틸에테르로 펄핑하고, 흡입 여과하고, 건조시켜, 14-1 (1.61 g, 4.62 mmol)인 황색 고체를 얻는다. MS: 349.22[M+H]+
단계 2: 화합물 14-2의 합성
Figure pct00114
반응 플라스크에 차례로 화합물 14-1 (1.61 g, 4.62 mmol), Pd/C (0.5 g, 10%) 및 MeOH (30 mL)를 가하고, H2를 통과시켜, 반응액을 실온에서 3h 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(20 mL)로 세척 분리시켜 유기상을 수집하고, 용매를 제거하고, 목적 생성물인 화합물 14-2 (1.3 g, 4.08 mmol)을 얻는다. MS: 319.24[M+H]+
단계 3: 화합물 14-3의 합성
Figure pct00115
화합물 14-3의 합성방법은 원료 화합물 13-5를 화합물 14-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-6의 합성방법과 같다. 화합물 14-3의 MS: 789.27 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-013의 합성
Figure pct00116
반응 플라스크 내에서, 무수 메탄올(5 mL)에 14-3 (32 mg, 40.52 umol)을 가하여 용해시킨 후, K2CO3(17 mg, 123.01 umol)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반한다 . LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 반응액에 DCM과 물을 가하고, 교반하여 층분리시켜, 유기상을 1번 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 잔여물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, PTLC로 정제(DCM/MeOH=10/1)하여, 화합물 J-013 (8.4 mg, 11.71 umol, 수율: 28.89% )를 얻는다. MS: 717.24 [M+H]+
실시예 15 화합물 J-015의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -2- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00117
단계 1: 화합물 15-1의 합성
Figure pct00118
화합물 15-1의 합성방법은 원료 화합물 모르폴린을 화합물 13-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 15-1의 MS: 349.22[M+H]+
단계 2: 화합물 15-2의 합성
Figure pct00119
화합물 15-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 15-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 15-2의 MS: 319.24[M+H]+
단계 3: 화합물 15-3의 합성
Figure pct00120
화합물 15-3의 합성방법은 원료 화합물 13-5를 화합물 15-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-6의 합성방법과 같다. 화합물 15-3의 MS: 789.27 [M+H]+
단계 4: 화합물 15의 합성
Figure pct00121
화합물 J-015의 합성방법은 원료 화합물 13-6을 화합물 15-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-014의 합성방법과 같다. 화합물 J-015의 MS: 717.24 [M+H]+
실시예 16 화합물 J-016의 합성
6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-2-포르모니트릴
Figure pct00122
단계 1: 화합물 16-1의 합성
Figure pct00123
반응 플라스크 내에서, N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 화합물 1-6(600 mg, 2.36 mmol)용해시킨 후, 차례로 시안화아연(552.00 mg, 4.70 mmol), Pd(PPh3)4(272.00 mg, 235.38 umol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 마이크로파로 100℃까지 가열하고 0.5시간 교반한다. LCMS에서 원료가 반응 완료로 검출되면, 반응액을 실온으로 식히고, 물을 가하여 희석시키고, DCM로 2번 추출하고, 유기상을 합쳐, 먼저 물로 3번 세척한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 1번 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 여과액을 농축시키고 실리콘을 섞어서 Flash 실리콘 컬럼에 통과시켜 정제하여(DCM/MeOH, MeOH 0-10%로, 20 분간), 용리제를 농축시켜 화합물 16-1(300 mg, 1.22 mmol, 수율: 51.92%)인 고체를 얻는다. MS: 246.07 [M+H]+
단계 2: 화합물 16-2의 합성
Figure pct00124
화합물 16-2의 합성방법은 원료 화합물 1-7을 화합물 16-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 16-2의 MS:435.97 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-016의 합성
Figure pct00125
화합물 J-016의 합성방법은 원료 화합물 13-2를 화합물 16-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-6의 합성방법과 같다. 화합물 J-016의 MS: 732.25 [M+H]+
실시예 17 화합물 J-017의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00126
단계 1: 화합물 J-017의 합성
Figure pct00127
반응 플라스크에 차례로 화합물 13-5 (135.24 mg, 406.75 umol), 화합물 7-3 (200 mg, 406.75 umol), p-톨루엔술폰산 (104.95 mg, 610.12 umol) 및 n-BuOH(8 mL)를 가하고, 120 ℃에서 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 K2CO3수용액(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. 조제품을 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 정제(디클로로메탄≥메탄올=8≥1)하여, 화합물 J-017(98.6 mg, 125.17 umol, 수율: 30.77% )를 얻는다. MS: 787.29 [M+H]+
실시예 18 화합물 J-018의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00128
단계 1: 화합물 J-018의 합성
Figure pct00129
반응 플라스크에 차례로 화합물 13-5(80.0 mg, 240.61 umol), 화합물 1-8 (119.55 mg, 264.68 umol), p-톨루엔술폰산 (82.87 mg, 481.23 umol) 및 n-BuOH(2 mL)를 가하고, 110 ℃까지 가열하여 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 Na2CO3수용액 (10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 건조시킨다. PTLC로 조제품을 정제하여(디클로로메탄≥메탄올=10≥1), 화합물 J-018 (98 mg, 131.07 umol, 수율: 54.47% )를 얻는다. MS: 747.28 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 5H), 2.49-2.12 (m, 12H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) 1.89-1.79 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 3H), 1.09-1.01 (m, 4H).
실시예 19 화합물 J-019의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 플루오로 -2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00130
단계 1: 화합물 19-2의 합성
Figure pct00131
반응 플라스크에 차례로 화합물 19-1(500 mg, 2.00 mmol), 화합물 13-3(439.86 mg, 2.40 mmol), Pd-Ruphos G3(186.64 mg, 400 umol), Ruphos(167.46 mg, 200 umol), Cs2CO3(1.23 g, 4.00 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)을 가하고, 100 ℃까지 승온시켜, 5 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 실온으로 냉각시키고, 흡입 여과하고, 회전 건조시켜, 정방향 실리콘 컬럼으로 정제(디클로로메탄≥메탄올=15≥1)하여 화합물 19-2(4.20 g)인 황색 고체를 얻는다. MS:353.19 [M+H]+
단계 2: 화합물 19-3의 합성
Figure pct00132
화합물 19-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 19-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 19-3의 MS:323.22 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-019의 합성
Figure pct00133
화합물 J-019의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 19-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-019의 MS: 737.24 [M+H]+
실시예 20 화합물 J-020의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2, 5-디메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00134
단계 1: 화합물 20-2의 합성
Figure pct00135
HOAc (15 mL)에 화합물 20-1(5.0 g, 23.04 mmol)을 용해시키고, 빙수욕에서 HNO3(2 mL)를 천천히 적하하여, 실온에서 15min 반응하고, 빙수 40 mL에 반응액을 부어 넣고, 고체가 석출되면, 여과하고, 여과 케이크를 물로 3 x 10 mL 세척하고, 에틸에테르 5 mL로 세척 분리시키고 여과 케이크를 건조시켜 화합물 20-2(5 g, 19.08 mmol, 수율: 82.83%)인 백색 고체를 얻는다.
단계 2: 화합물 20-3의 합성
Figure pct00136
화합물 20-3의 합성방법은 원료 화합물 19-1을 화합물 20-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 19-2의 합성방법과 같다. 화합물 20-3의 MS:365.21 [M+H]+
단계 3: 화합물 20-4의 합성
Figure pct00137
화합물 20-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 20-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 20-4의 MS:335.24 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-020의 합성
Figure pct00138
화합물 J-020의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 20-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-020의 MS: 749.26 [M+H]+
실시예 21 화합물 J-021의 합성
5-((5- 브로모 -4-((2- 사이클로프로필 -5-( 디메틸포스핀옥사이드 )퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00139
단계 1: 화합물 21-1의 합성
Figure pct00140
화합물 21-1의 합성방법은 원료 화합물 모르폴린을 화합물 13-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다. 화합물 21-1의 MS:413.11 [M+H]+
단계 2: 화합물 21-2의 합성
Figure pct00141
화합물 21-2의 합성방법은 2-2를 화합물 21-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-3의 합성방법과 같다. 화합물 21-2의 MS:360.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 21-3의 합성
Figure pct00142
화합물 21-3의 합성방법은 화합물 2-3을 화합물 21-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-4의 합성방법과 같다. 화합물 21-3의 MS:330.22 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-021의 합성
Figure pct00143
화합물 J-021의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 21-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-021의 MS: 744.25 [M+H]+
실시예 22 화합물 J-022의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00144
단계 1: 화합물 J-022의 합성
Figure pct00145
반응 플라스크에 차례로 화합물 14-2(67.05 mg, 210.54 umol), 화합물 1-8 (104.61 mg, 231.59 umol), p-톨루엔술폰산 (65.26 mg, 378.97 umol) 및 n-BuOH(2 mL)를 가하고, 100 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 Na2CO3 수용액(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 건조시킨다. PTLC로 조제품을 정제하여(디클로로메탄≥메탄올=10≥1), 화합물 J-022 (24 mg, 32.71 umol, 수율: 15.54%)를 얻는다. MS: 733.27 [M+H]+
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (br, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.30-2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.82 (m, 2H) 1.55-1.52 (m, 2H), 1.06-1.05 (m, 4H).
실시예 23 화합물 J-023의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -2- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00146
단계 1: 화합물 J-023의 합성
Figure pct00147
화합물 J-023의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 15-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-023의 MS: 733.27 [M+H]+
실시예 24 화합물 J-024의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 사이클로프로필 -5- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00148
단계 1: 화합물 24-1의 합성
Figure pct00149
다이옥산 (20 mL)와 H2O( 4 mL)에 화합물 3-1(2.00 g, 8.00 mmol ), 사이클로프로필보론산 (3.44 g, 39.97 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.58 g, 0.80 mmol), K2CO3 (2.21 g, 15.99 mmol) 을 가하고 , 질소가스 보호 하에 100 ℃ 까지 가열하여, 12 h 교반한다. TLC에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시킨다. 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고(3 x 30 mL), 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피로 정제(n-헥산≥에틸아세테이트=15≥1)한다. 24-1 (1.2 g)인 담황색 고체를 얻는다.
단계 2: 화합물 24-2의 합성
Figure pct00150
화합물 24-2의 합성방법은 원료 화합물 11-1을 화합물 24-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-4의 합성방법과 같다. 화합물 24-2의 MS:375.23 [M+H]+
단계 3: 화합물 24-3의 합성
Figure pct00151
화합물 24-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 24-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 24-3의 MS:345.26 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-024의 합성
Figure pct00152
화합물 J-024의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 24-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-024의 MS:759.28 [M+H]+
실시예 25 화합물 J-025의 합성
2-((5- 브로모 -4-((2- 사이클로프로필 -5-( 디메틸포스핀옥사이드 )퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00153
단계 1: 화합물 25-1의 합성
Figure pct00154
화합물 25-1의 합성방법은 원료 화합물 2-2를 화합물 3-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-3의 합성방법과 같다.
단계 2: 화합물 25-2의 합성
Figure pct00155
화합물 25-2의 합성방법은 원료 화합물 11-1을 화합물 25-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-4의 합성방법과 같다. 화합물 25-2의 MS:360.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 25-3의 합성
Figure pct00156
화합물 25-3의 합성방법은 원료 화합물 2-3을 화합물 25-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-4의 합성방법과 같다. 화합물 25-3의 MS:330.22 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-025의 합성
Figure pct00157
화합물 J-025의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 25-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-025의 MS:744.25 [M+H]+
실시예 26 화합물 J-026의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00158
단계 1: 화합물 26-1의 합성
Figure pct00159
화합물 26-2의 합성방법은 원료 화합물인 사이클로프로필보론산을 화합물 26-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 24-1의 합성방법과 같다. 화합물 26-2의 MS: 256.09 [M+H]+
단계 2: 화합물 26-3의 합성
Figure pct00160
화합물 26-3의 합성방법은 원료 화합물 11-1을 화합물 26-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-4의 합성방법과 같다.화합물 26-3의 MS: 419.26 [M+H]+
단계 3: 화합물 26-4의 합성
Figure pct00161
화합물 26-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 26-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 26-4의 MS: 389.28 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-026의 합성
Figure pct00162
화합물 J-026의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 26-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-026의 MS: 803.31 [M+H]+
실시예 27 화합물 J-027의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00163
단계 1: 화합물 27-2의 합성
Figure pct00164
화합물 27-2의 합성방법은 원료 화합물 3-1을 화합물 27-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 3-2의 합성방법과 같다.
단계 2: 화합물 27-3의 합성
Figure pct00165
화합물 27-3의 합성방법은 원료 화합물 11-1을 화합물 27-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-4의 합성방법과 같다. 화합물 27-3의 MS:345.22 [M+H]+
단계 3: 화합물 27-4의 합성
Figure pct00166
화합물 27-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 27-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 27-3의 MS:317.26 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-027의 합성
Figure pct00167
화합물 J-027의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 27-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-027의 MS:731.29 [M+H]+
실시예 28 화합물 J-028의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에틸퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00168
단계 1: 화합물 28-1의 합성
Figure pct00169
화합물 28-1의 합성은 화합물 7-1을 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 7-2의 합성방법과 같다. 화합물 28-1의 MS: 247.09 [M+H]+
단계 2: 화합물 28-2의 합성
Figure pct00170
화합물 28-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 28-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 28-2의 MS:249.11 [M+H]+
단계 3: 화합물 28-3의 합성
Figure pct00171
화합물 28-3의 합성방법은 화합물 1-7을 화합물 28-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 28-3의 MS:439.00 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-028의 합성
Figure pct00172
화합물 J-028의 합성방법은 원료 화합물 1-8을 화합물 28-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-022의 합성방법과 같다. 화합물 J-028의 MS: 721.27 [M+H]+
실시예 29 화합물 J-029의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((3- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00173
단계 1: 화합물 29-1의 합성
Figure pct00174
화합물 29-1의 합성방법은 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 13-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 6-2의 합성방법과 같다. 화합물 29-1의 MS:349.22 [M+H]+
단계 2: 화합물 29-2의 합성
Figure pct00175
화합물 29-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 29-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 29-2의 MS:319.24 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-029의 합성
Figure pct00176
화합물 J-029의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 29-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-029의 MS:733.27 [M+H]+
실시예 30 화합물 J-030의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-에틸-2- 메톡시 -4-(1'- 메틸 -[4, 4'-바이피페리딘]-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00177
단계 1: 화합물 30-2의 합성
Figure pct00178
화합물 30-2의 합성방법은 원료 화합물 13-3을 화합물 30-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 13-4의 합성방법과 같다. 화합물 30-2의 MS:362.24 [M+H]+
단계 2: 화합물 30-3의 합성
Figure pct00179
화합물 30-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 30-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 30-3의 MS:332.26 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-030의 합성
Figure pct00180
화합물 J-030의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 30-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-030의 MS:746.29 [M+H]+
실시예 31 화합물 J-031의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2-에틸-5- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00181
단계 1: 화합물 J-031-2의 합성
Figure pct00182
반응 플라스크에 차례로 화합물 3-1 (500 mg, 2.00 mmol), 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨(401.81 mg, 3.00 mmol), Pd(dppf)Cl2(163.31 mg, 199.98 umol), K2CO3(690.99 mg, 5.00 mmol), 다이옥산(60 mL), H2O(15 mL)를 가하고, 100 ℃까지 승온시켜 6 h 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 25 mL를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. 조제품의 컬럼 크로마토그래피에 의해(디클로로메탄/메탄올=15≥1), 목적 생성물 3-2 (300 mg, 1.52 mmol, 수율: 76.09%)인 황색 고체를 얻는다.
단계 2: 화합물 J-031-3의 합성
Figure pct00183
반응 플라스크에 차례로 화합물 3-2(0.6 g, 3.04 mmol), 화합물 13-3(1.11 g, 6.08 mmol), K2CO3(0.84 g, 6.08 mmol) 및 DMSO(10 mL)를 가하고, 100℃까지 승온시켜, 12 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 끝난 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 물(20 mL)에 반응액을 부어 넣고, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 J-031-3(0.82 g, 2.27 mmol)인 황색 고체를 얻는다. MS: 361.22 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-031-4의 합성
Figure pct00184
반응 플라스크에 화합물 J-031-3(0.6 g), MeOH(30 mL)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 수소가스를 채워 대체하고, Pd/C(0.5 g, 10%)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 H2를 통과시켜, 실온에서 3 h 반응한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(20 mL)로 여과 케이크를 세척 분리시켜, 유기상을 수집하고, 농축시켜, 화합물 J-031-4(0.45 g)인 적갈색 액체를 얻는다. MS: 333.26 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-031의 합성
Figure pct00185
반응 플라스크에 차례로 화합물 J-031-4(100 mg), 화합물 1-8(78.2 mg), p-톨루엔술폰산(48.6 mg) 및 n-BuOH(3 mL)를 가하고, 110℃에서 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 Na2CO3수용액(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. PTLC로 조제품을 정제하여(디클로로메탄:메탄올=10:1), 화합물J-031(23 mg)을 얻는다. MS:747.28 [M+H]+
실시예 32 화합물 J-032의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4- 사이클로펜틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00186
단계 1: 화합물 J-032-2의 합성
Figure pct00187
반응 플라스크에 차례로 화합물 10-1(1.0 g, 5.40 mmol), 화합물 J-032-1(1.66 g, 10.80 mmol), K2CO3(1.49 g, 10.8 mmol) 및 DMSO(10 mL)를 가하고, 100 ℃까지 승온시켜, 12 h 가열 교반한다. LCMS에서 반응 종료된 것으로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 물(20 mL)에 반응액을 부어 넣고, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 J-032-3(1.2 g, 3.7 mmol)인 황색 고체를 얻는다. MS: 320.19 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-032-3의 합성
Figure pct00188
반응 플라스크에 화합물 J-032-2 (0.5 g), MeOH (30 mL)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 수소가스를 채워 대체한 후, Pd/C (0.5 g, 10%)을 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 H2를 통과시켜, 실온에서 3 h 반응한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(20 mL)로 여과 케이크를 세척 분리시켜, 유기상을 수집하고, 농축시켜, 화합물 J-032-3 (0.3 g)인 적갈색 액체를 얻는다. MS: 290.22 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-032의 합성
Figure pct00189
반응 플라스크에 차례로 화합물 J-032-3 (120 mg), 화합물 1-8 (82.6 mg), p-톨루엔술폰산 (52.3 mg) 및 n-BuOH(3 mL)를 가하여, 110℃에서 밤새 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 실온으로 냉각시키고, 회전 건조시켜, 포화 Na2CO3수용액(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄(3 x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 건조시킨다. PTLC로 조제품을 정제하여(디클로로메탄:메탄올=10:1), 화합물 J-032(50 mg)을 얻는다. MS:704.24 [M+H]+
실시예 33 화합물 J-033의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -4-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)-2- 메틸페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00190
단계 1: 화합물 J-033-1의 합성
Figure pct00191
화합물 J-033-1의 합성방법은 원료 화합물인 모르폴린을 4-메톡시피페리딘으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 J-033-1의 MS:281.14 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-033-2의 합성
Figure pct00192
화합물 J-033-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-033-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-033-2의 MS: 251.17 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-033의 합성
Figure pct00193
화합물 J-033의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-033-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-033의 MS: 665.19 [M+H]+
실시예 34 화합물 J-034의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-이소프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00194
단계 1: 화합물 J-034-1의 합성
Figure pct00195
회전자와 질소가스 보호장치가 구비된 리액터 내에서, 물(1 mL)와 1, 4-다이옥산(5 mL)에 화합물 1-6 (500 mg, 1.96 mmol)과 2-이소프로페닐-4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보리난(1.32 g, 7.85 mmol)을 용해시키고, 실온 조건에서 Pd(dppf)Cl2 (160.34mg, 196.35 umol) 과 K2CO3 (678.43 mg, 4.91 mmol)을 가하고, 질소가스로 3번 대체하고, 균일하게 교반한 후, 유욕에 이동시켜 100 ℃까지 가열하고 , 100 ℃ 온도에서 1.5 hr교반한다. LCMS 모니터링에 의해 반응 완료됨을 표시한다. 반응액을 실온으로 식히고, 회전 증발에 의해 농축시킨다. 농축된 유기상에 을 가하고 실리콘을 섞은 후, 구배가 0%부터 100%에 이르는 PE≥EtOAc 컬럼으로 분리 정제하고, 분리 정제 후 농축 건조를 거쳐 J-034-1 (400 mg, 1.54 mmol, 수율78.27% )인 황색 고체를 얻는다. MS: 261.11 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-034-2의 합성
Figure pct00196
반응 플라스크에 차례로 화합물 J-034-1 (528.48 mg, 2.03mmol), 메탄올 (10 mL), Pd/C (178 mg, 10% purity)를 가하고, 수소가스 환경에서 실온에서 12h 교반한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면. 여과하고, 여과액을 회전 건조시켜, 황색 고체를 얻는다. J-034-2 (450 mg, 1.72 mmol, 수율 84.50% )는 정제 없이 다음 반응에 직접 사용한다. MS: 263.12 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-034-3의 합성
Figure pct00197
화합물 J-034-3의 합성은 원료 화합물 1-7을 J-034-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-034-3의 MS: 453.02 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-034의 합성
Figure pct00198
화합물 J-034의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 14-2로 대체, 화합물 1-8을 화합물 J-034-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-034의 MS: 735.28 [M+H]+
실시예 35 화합물 J-035의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 플루오로 -2- 메틸 -4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00199
단계 1: 화합물 J-035-2의 합성
Figure pct00200
화합물 J-035-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 J-035-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 J-035-2의 MS:241.09 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-035-3의 합성
Figure pct00201
화합물 J-035-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10를 화합물 J-035-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-035-3의 MS: 211.12 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-035의 합성
Figure pct00202
화합물 J-035의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-035-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-035의 MS: 625.14 [M+H]+
실시예 36 화합물 J-036의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2, 5-디메틸-4- 모르폴리노페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00203
단계 1: 화합물 J-036-2의 합성
Figure pct00204
화합물 J-036-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 J-036-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 J-036-2의 MS: 301.01 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-036-3의 합성
Figure pct00205
화합물 J-036-3의 합성방법은 원료 화합물 3-1을 화합물 J-036-2로 대체, 원료 화합물인 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨을 화합물 메틸보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 3-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-036-3의 MS: 237.12 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-036-4의 합성
Figure pct00206
화합물 J-036-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-036-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-036-4의 MS: 207.14 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-036의 합성
Figure pct00207
화합물 J-036의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-036-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-036의 MS: 621.17 [M+H]+
실시예 37 화합물 J-037의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4- 사이클로펜틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00208
단계 1: 화합물 J-037-2의 합성
Figure pct00209
화합물 J-037-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 10-1로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-032-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 J-037-2의 MS: 320.19 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-037-3의 합성
Figure pct00210
화합물 J-037-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-037-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-037-3의 MS: 290.22 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-037의 합성
Figure pct00211
화합물 J-037의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-037-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-037의 MS: 704.24 [M+H]+
실시예 38 화합물 J-038의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4- 사이클로프로필피페라진 -1-일)-2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00212
단계 1: 화합물 J-038-2의 합성
Figure pct00213
화합물 J-038-2의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 10-1로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-038-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 J-038-2의 MS: 292.16 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-038-3의 합성
Figure pct00214
화합물 J-038-3의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-038-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-038-3의 MS: 262.18 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-038의 합성
Figure pct00215
화합물 J-038의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-038-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-038의 MS: 676.21[M+H]+
실시예 39 화합물 J-039의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4- 사이클로펜틸피페라진 -1-일)-5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00216
단계 1: 화합물 J-039-1의 합성
Figure pct00217
화합물 J-039-1의 합성방법은 원료 화합물 1-9를 화합물 9-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-032-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-10의 합성방법과 같다. 화합물 J-039-1의 MS: 320.19 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-039-2의 합성
Figure pct00218
화합물 J-039-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-039-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-039-2의 MS: 290.22 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-039의 합성
Figure pct00219
화합물 J-039의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-039-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-039의 MS: 704.24 [M+H]+
실시예 40 화합물 J-040의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5- 메톡시 -2- 메틸 -4'-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1, 1'-비페닐]-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00220
단계 1: 화합물 J-040-3의 합성
Figure pct00221
화합물 J-040-3의 합성방법은 원료 화합물 3-1을 화합물 J-040-1로 대체, 원료 화합물을 트리플루오로(비닐)보론산 칼륨을 화합물 J-040-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 3-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-040-3의 MS: 342.17 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-040-4의 합성
Figure pct00222
화합물 J-040-4의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-040-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-040-4의 MS: 312.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-040의 합성
Figure pct00223
화합물 J-040의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-040-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-040의 MS: 726.22 [M+H]+
실시예 41 화합물 J-041의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00224
단계 1: 화합물 J-041-1의 합성
Figure pct00225
20 ml의 1구 플라스크 내에서, 메탄올10 mL에 화합물 1-3 (0.5 g)을 용해시키고, 팔라듐-카본 (0.2g, 10%)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 수소가스를 통과시켜, 실온에서 밤새 반응한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(10 mL)로 여과 케이크를 세척 분리시켜, 유기상을 수집하고, 농축시켜, 화합물 J-041-1 (0.36 g)인 회갈색 고체를 얻는다. MS: 145.07 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-041-2의 합성
Figure pct00226
화합물 J-041-2의 합성방법은 원료 화합물 1-4를 화합물 J-041-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-5의 합성방법과 같다. 화합물 J-041-2의 MS: 270.97 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-041-3의 합성
Figure pct00227
화합물 J-041-3의 합성방법은 원료 화합물 1-5를 화합물 J-041-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-6의 합성방법과 같다. 화합물 J-041-3의 MS: 221.08 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-041-4의 합성
Figure pct00228
화합물 J-041-4의 합성방법은 원료 화합물 1-7를 화합물 J-041-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-041-4의 MS: 410.97 [M+H]+
단계 5: 화합물 J-041의 합성
Figure pct00229
화합물 J-041의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 14-2로 대체, 화합물 1-8을 J-041-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-041의 MS: 693.24 [M+H]+
실시예 42 화합물 J-042의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00230
단계 1: 화합물 J-042-1의 합성
Figure pct00231
회전자와 질소가스 보호장치가 구비된 리액터 내에서, 물(1 mL)과 톨루엔(5 mL)에 화합물 1-3 (500 mg, 2.41 mmol)과 트랜스-1-프로펜-1-일-보론산(414 mg, 4.82 mmol)을 용해시키고, 실온 조건에서 팔라듐 아세테이트(54 mg, 0.24 mmol), 트리페닐포스핀(126 mg, 0.48 mmol) 및 Cs2CO3 (1.57 g, 4.82 mmol)을 가하고, 질소가스로 3번 대체하고, 균일하게 교반한 후, 유욕에 이동시켜 100 ℃ 까지 가열하고 밤새 반응시킨다. LCMS로 반응 완료됨을 모니터링한다. 반응액을 실온으로 식히고, 회전 증발에 의해 농축시킨다. 농축된 유기상에 실리콘을 가하여 섞은 후, 구배가 0%로부터 100%에 이르는 PE: EtOAc 컬럼으로 분리 정제하고, 분리 정제 후 농축 건조를 거쳐 화합물 J-042-1 (264 mg, 수율51.17%)인 황색 고체를 얻는다. MS: 215.07 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-042-2의 합성
Figure pct00232
20 ml의 1구 플라스크 내에서, 메탄올 5 mL에 화합물 J-042-1 (264 mg)을 용해시키고, 팔라듐-카본 (0.1g, 10%)를 가하고, 흡입하여 진공으로 만들고 수소가스를 통과시켜, 실온에서 4h 반응한다. LCMS에서 반응 완료로 모니터링되면, 반응을 종료시킨다. 흡입 여과하고, 메탄올(10 mL)로 여과 케이크를 세척 분리시켜, 유기상을 수집하고, 농축시켜, 화합물 J-042-2 (220 mg)인 오프화이터 고체를 얻는다. MS: 187.12 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-042-3의 합성
Figure pct00233
화합물 J-042-3의 합성방법은 원료 화합물 1-4를 화합물 J-042-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-5의 합성방법과 같다. 화합물 J-042-3의 MS: 313.01 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-042-4의 합성
Figure pct00234
화합물 J-042-4의 합성방법은 원료 화합물 1-5를 화합물 J-042-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-6의 합성방법과 같다. 화합물 J-042-4의 MS: 263.12 [M+H]+
단계 5: 화합물 J-041-5의 합성
Figure pct00235
화합물 J-042-5의 합성방법은 원료 화합물 1-7을 화합물 J-042-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-042-5의 MS: 453.07 [M+H]+
단계 6: 화합물 J-042의 합성
Figure pct00236
화합물 J-042의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 14-2로 대체, 화합물 1-8을 J-042-5로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-042의 MS: 735.28 [M+H]+
실시예 43 화합물 J-043의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -4-(4-(2- 메톡시피리딘 -4-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00237
단계 1: 화합물 J-043-2의 합성
Figure pct00238
50 ml의 1구 플라스크 내에서, 화합물 2-1(1.00 g, 4.00 mmol, 1.0 eq), J-043-1(0.82 g, 4.40 mmol, 1.1eq), 무수 탄산칼륨(1.106 g, 8.0 mmol, 2.0 eq), DMSO(10 mL)를 균일하게 혼합하고, 100섭씨온도에서 4h 반응한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL에 부어 넣어, 에틸아세테이트 30ml×2로 추출하고, 유기상을 합쳐, 물로 50ml×3로 3번 세척한 다음, 포화 식염수 50 ml로 1번 세척하고, 건조, 여과, 농축을 거쳐, 화합물J-043-2 (1.634 g, 3.93 mmol, 수율: 98.25%)를 얻는다. MS: 416.07 [M+H]+
단계 2: 化合J-043-4의 합성
Figure pct00239
50 ml의 1구 플라스크 내에서, 1, 4-다이옥산/물(20/2 mL)에 화합물 J-043-2 (1.134 g, 3.93 mmol), 화합물 7-1(0.980 g, 4.71 mmol), 무수 탄산칼륨(1.086 g, 7.86 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.086 g, 7.86 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 100℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액을 실온으로 식히고, 농축시켜, 실리콘을 섞어서 Flash 실리콘 컬럼에 통과시켜 정제(DCM/MeOH; MeOH0-5%로, 20분간)하여 화합물J-043-4(1.20 g, 2.87 mmol, 수율 :73.03%)을 얻는다. MS: 418.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-043-5의 합성
Figure pct00240
50 ml의 1구 플라스크에서, 디클로로메탄(15 mL)에 화합물 J-043-4 (1.20 g, 3.93 mmol)을 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(3ml)를 가하고, 실온에서 2h 교반한다. 반응액을 농축시켜, 잔여물을 무수 에틸에테르로 0.5시간 펄핑하고, 여과하여, 여과 케이크를 에틸에테르로 세척 분리시키고 여과 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 J-043-5(1.12 g, 2.60 mmol, 수율 :90.59%)를 얻는다. MS: 318.15 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-043-7의 합성
Figure pct00241
25 ml의 1구 플라스크에서, 톨루엔(5ml)에 화합물 J-043-5(200 mg, 0.630 mmol), 화합물 J-043-6(178 mg, 0.945 mmol), Ruphos(59 mg, 0.126 mmol), Ruphos Pd G3(53 mg, 0.063 mmol), 탄산세슘(616 mg, 1.89 mmol)을 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 100 ℃까지 가열하고 밤새 교반한다. 반응액을 실온으로 식히고, 농축시켜, 잔여물에 실리콘을 섞어서 flash 실리콘 컬럼에 통과시켜 정제(DCM/MeOH; MeOH0-5%로, 20분간)하여 화합물J-043-7(254 mg, 0.600 mmol, 수율 :95.24%)를 얻는다. MS: 425.19 [M+H]+
단계 5: 화합물 J-043-8의 합성
Figure pct00242
50 ml의 1구 플라스크 내에서, THF(10 mL)에 화합물 J-043-7 (254 mg, 0.600 mmol)을 용해시킨 후, 팔라듐-카본(150 mg)을 가하고, 수소가스로 시스템을 3번 대체하고, 반응액을 수소가스 압력 하에 두고 실온에서 2h 교반한다. 반응이 완료되면, 반응액을 여과하고, 여과 케이크를 THF로 세척 분리시키고 여과액을 수집하고, 농축시켜, 화합물 J-043-8(200 mg, 0.507 mmol, 수율 :84.5%)를 얻는다. MS: 395.21 [M+H]+
단계 6: 화합물 J-043의 합성
Figure pct00243
25ml의 1구 플라스크 내에서, n-부탄올(5ml)에 화합물 J-043-8(164 mg, 0.415 mmol), 화합물 1-8(156mg, 0.346 mmol), PTSA(149 mg, 0.864 mmol)을 용해시키고, 110 ℃까지 가열하고 3시간 교반한다. 원료의 반응이 완료되면, 반응액을 실온으로 식히고, 농축시켜, 물 30 ml를 가하고, 탄산칼륨 수용액으로 PH 10 정도로 조정하고, DCM로 2번 추출하고, 유기상을 합쳐, 물로 1번 세척하고, 건조시켜, 농축시켜, 잔여물 샘플을 1mm두께의 분취용 플레이트에 로딩하여, DCM/MeOH=10/1로, 화합물 J-043(75.9 mg)을 얻는다. MS: 809.24 [M+H]+
실시예 44 화합물 J-044의 합성
(6-((5-브롬-2-((2- 메톡시 -4-(4-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00244
단계 1: 화합물 J-044-2의 합성
Figure pct00245
화합물 J-044-2의 합성방법은 원료 화합물 J-043-6을 화합물 J-044-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-7의 합성방법과 같다. 화합물 J-044-2의 MS: 426.18 [M+H]+
단계 2: J-044-3의 합성
Figure pct00246
화합물 J-044-3의 합성방법은 원료 화합물 J-043-7을 화합물 J-044-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-044-3의 MS: 396.21[M+H]+
단계 3: 화합물 J-044의 합성
Figure pct00247
화합물 J-044의 합성방법은 원료 화합물 J-043-8을 화합물 J-044-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043의 합성방법과 같다. 화합물 J-044의 MS: 810.23 [M+H]+
실시예 45 화합물 J-045의 합성
(6-((5-브롬-2-((4-(4-(5-(디메틸아미노) 피라진 -2-일)피페라진-1-일)-2- 메톡시 -5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00248
단계 1: 화합물 J-045-2의 합성
Figure pct00249
화합물 J-045-2의 합성방법은 원료 화합물 J-043-6을 화합물 J-045-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-7의 합성방법과 같다. 화합물 J-045-2의 MS: 439.21 [M+H]+
단계 2: J-045-3의 합성
Figure pct00250
화합물 J-045-3의 합성방법은 원료 화합물 J-043-7을 화합물 J-045-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-045-3의 MS: 409.24[M+H]+
단계 3: 화합물 J-045의 합성
Figure pct00251
화합물 J-045의 합성방법은 원료 화합물 J-043-8을 화합물 J-045-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043의 합성방법과 같다. 화합물 J-045의 MS: 823.26 [M+H]+
실시예 46 화합물 J-046의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(2- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00252
단계 1: 화합물 J-046-1의 합성
Figure pct00253
화합물 J-046-1의 합성방법은 원료 화합물 J-043-1을 화합물 13-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-046-1의 MS: 413.11[M+H]+
단계 2: 화합물 J-046-3의 합성
Figure pct00254
화합물 J-046-3의 합성방법은 원료 화합물 J-043-2를 화합물 J-046-1로 대체, 원료 화합물 J-043-3을 화합물 J-046-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-046-3의 MS: 416.23 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-046-4의 합성
Figure pct00255
화합물 J-046-4의 합성방법은 원료 화합물 J-043-7을 화합물 J-046-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-046-4의 MS: 386.26 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-046의 합성
Figure pct00256
화합물 J-046의 합성방법은 원료 화합물 J-043-8을 화합물 J-046-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043의 합성방법과 같다. 화합물 J-046의 MS: 800.28 [M+H]+
실시예 47 화합물 J-047의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(2- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸 포스핀옥사이드
Figure pct00257
단계 1: 화합물 J-047-2의 합성
Figure pct00258
화합물 J-047-2의 합성방법은 원료 J-043-1을 화합물 J-047-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-047-2의 MS: 393.05[M+H]+
단계 2: 화합물 J-047-3의 합성
Figure pct00259
화합물 J-047-3의 합성방법은 원료 화합물 J-043-2를 화합물 J-047-2로 대체, 원료 화합물 J-043-3을 화합물 J-046-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-047-3의 MS:396.17 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-047-4의 합성
Figure pct00260
화합물 J-047-4의 합성방법은 원료 화합물 J-043-7을 화합물 J-047-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-047-4의 MS: 366.20 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-047의 합성
Figure pct00261
화합물 J-047의 합성방법은 원료 화합물 J-043-8을 화합물 J-047-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-043의 합성방법과 같다. 화합물 J-047의 MS: 780.22 [M+H]+
실시예 48 화합물 J-048의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00262
단계 1: 화합물 J-048-1의 합성
Figure pct00263
2-브롬티아졸(1.00 g, 6.13 mmol, 1.00 eq), 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트(1.71 g, 9.20 mmol, 1.50 eq), K2CO3(2.54 g, 18.39 mml, 3.00 eq), DMF(20 mL)를 균일하게 혼합하고, 100섭씨온도에서 72h 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL에 부어 넣고, 여과하고, 물 2 x 15 mL로 세척 분리시키고 건조시켜 제품 J-048-1 (1.1 g, 4.08 mmol, 수율: 66.98%)를 얻는다. MS: 270.12 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-048-2의 합성
Figure pct00264
DCM(10 mL)에 J-048-1 (1.1 g, 4.08 mmol)을 용해시키고, TFA(3 mL)를 가하여, 실온에서 30 min 반응시키고, 회전 건조시켜, 포화 탄산나트륨수용액 20 mL과 디클로로메탄 20 mL를 가하고, 액체를 분리시켜, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 회전 건조시켜, J-048-2(570 mg, 3.37 mmol, 82.47% 수율)를 얻는다. MS: 170.07 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-048-3의 합성
Figure pct00265
화합물 J-048-3의 합성방법은 모르폴린을 화합물 J-048-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다.화합물 12-1의 MS: 399.00 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-048-4의 합성
Figure pct00266
화합물 J-048-4의 합성은 원료 화합물 1-6을 화합물 J-048-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 7-2의 합성과 동일하다. 화합물 J-048-4의 MS: 401.13 [M+H]+
단계 5: 화합물 J-048-5의 합성
Figure pct00267
화합물 J-048-5의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-048-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-048-5의 MS: 371.16 [M+H]+
단계 6: 화합물 J-048의 합성
Figure pct00268
화합물 J-048의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-048-5로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-048의 MS: 785.18 [M+H]+
실시예 49 화합물 J-049의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -4-(4-(6- 메톡시피라진 -2-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00269
단계 1: 화합물 J-049-1의 합성
Figure pct00270
2, 6-디클로로피라진(1.00 g, 6.75 mmol, 1.00 eq), 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트(1.89 g, 10.13 mmol, 1.50 eq), ACN(20 mL)를 균일하게 혼합하고, 80 섭씨온도에서 2h 반응시킨다. LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피 석유에테르≥에틸아세테이트(3≥1)에 의해 제품 J-049-1 (1.17 g, 3.92 mmol, 57.95% 수율)을 얻는다. MS: 299.12 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-049-2의 합성
Figure pct00271
MeOH(20 mL)에 J-049-1(1.17 g, 3.92 mmol, 1.00 eq)을 용해시키고 , 메탄올나트륨(2.11 g, 39.16 mmoL, 10.00 eq)을 가하여 4일 동안 환류 반응시킨다. 회전 건조시키고 역방향 정제하고, 유동상A는 물(포름산 0.05%함유), 유동상B는 구배가 0-85%인 B이고, 25 min으로 용매를 회전 증발시켜 J-049-2 (780 mg, 2.65 mmol, 67.67% 수율)를 얻는다. MS: 295.17 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-049-3의 합성
Figure pct00272
J-049-3의 합성방법은 원료 J-048-2를 화합물 J-049-2로 대체한 것을 제외하고는, J-048-2와 같다. J-049-3의 MS: 195.12 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-049-4의 합성
Figure pct00273
화합물 J-048-4의 합성방법은 모르폴린을 화합물 J-049-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-049-4의 MS: 424.05 [M+H]+
단계 5: 화합물 J-049-5의 합성
Figure pct00274
화합물 J-049-5의 합성은 원료 화합물 1-6을 화합물 J-049-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 7-2의 합성과 동일하다. 화합물 J-049-5의 MS: 426.18 [M+H]+
단계 6: 화합물 J-049-6의 합성
Figure pct00275
화합물 J-049-6의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-049-5로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다.화합물 J-048-6의 MS: 396.21 [M+H]+
단계 7: 화합물 J-049의 합성
Figure pct00276
화합물 J-049의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-049-6으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다.화합물 J-049의 MS: 810.23 [M+H]+
실시예 50 화합물 J-050의 합성
6-(4-(4-((5- 브로모 -4-((2- 사이클로프로필 -5-( 디메틸포스포릴 )퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2- (1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00277
단계 1: 화합물 J-050-1의 합성
Figure pct00278
화합물 J-043-5(271 mg, 0.63 mmol, 1.00 eq), 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H) -온(141 mg, 0.76 mmol, 1.20 eq), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(58 mg, 0.126 mmol, 0.20 eq), RuPhos Pd G3(52 mg, 0.06 mmol, 0.10 eq), 탄산세슘(617 mg, 1.89 mmol, 3.00eq)를 균일하게 혼합하고, 질소가스로 보호하고, 100 섭씨온도에서 8h 반응시킨다. LCMS에서 반응 완료될 때까지 모니터링한다. 여과하고, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피 DCM≥MeOH(15≥1)에 의해, 제품 J-050-1(120 mg, 0.28 mmol, 수율: 44%)를 얻는다. MS: 425.19 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-050-2의 합성
Figure pct00279
화합물 J-050-2 의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-050-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다.화합물 J-050-2의 MS: 395.21 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-050의 합성
Figure pct00280
화합물 J-050의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-050-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-049의 MS: 809.24 [M+H]+
실시예 51 화합물 J-051의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-( 1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00281
단계 1: 화합물 J-051-1의 합성
Figure pct00282
화합물 J-051-1의 합성은 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 2-(6-브롬피리딘-2-일)프로판-2-올로 대체한 것을 제외하고는, J-050-1의 합성방법과 같다. 화합물 J-051-1의 MS: 453.22 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-051-2의 합성
Figure pct00283
화합물 J-051-2 의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-051-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-051-2의 MS: 423.24 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-051의 합성
Figure pct00284
화합물 J-051의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-051-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-051의 MS: 837.27 [M+H]+
실시예 52 화합물 J-052의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(((1- 메틸피페리딘 -4-일)메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00285
단계 1: 화합물 J-052-1의 합성
Figure pct00286
화합물 J-052-1의 합성방법은 모르폴린을 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-052-1의 MS: 358.07 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-052-2의 합성
Figure pct00287
화합물 J-052-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-052-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-052-2의 MS: 328.09 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-052의 합성
Figure pct00288
화합물 J-052의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-052-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-052의 MS: 744.25 [M+H]+
실시예 53 화합물 J-053의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-((( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00289
단계 1: 화합물 J-053-1의 합성
Figure pct00290
화합물 J-053-1의 합성방법은 모르폴린을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-053-1의 MS: 345.04 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-053-2의 합성
Figure pct00291
화합물 J-053-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-053-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-053-2의 MS: 315.06 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-053의 합성
Figure pct00292
화합물 J-053의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-053-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-053의 MS: 731.21 [M+H]+
실시예 54 화합물 J-054의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일) 디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00293
단계 1: 화합물 J-054-1의 합성
Figure pct00294
화합물 J-054-1의 합성방법은 모르폴린을 1-메틸피페라진으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 2-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-054-1의 MS:330.04 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-054-2의 합성
Figure pct00295
화합물 J-054-2의 합성방법은 원료 화합물 1-10을 화합물 J-054-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-11의 합성방법과 같다. 화합물 J-054-2의 MS:300.06 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-054의 합성
Figure pct00296
화합물 J-054의 합성방법은 원료 화합물 1-11을 화합물 J-054-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-001의 합성방법과 같다. 화합물 J-054의 MS:716.21 [M+H]+
실시예 55 화합물 J-055의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-(4- 사이클로펜틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00297
단계 1: 화합물 J-055-2의 합성
Figure pct00298
화합물 J-055-2의 합성방법은 원료 화합물 8-1을 화합물 7-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-055-2의 MS:252.07 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-055-4의 합성
Figure pct00299
화합물 J-055-4의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-032-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-055-4의 MS:386.21 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-055-5의 합성
Figure pct00300
화합물 J-055-5의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-055-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-055-5의 MS:356.24 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-055의 합성
Figure pct00301
화합물 J-055의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-055-5로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-055의 MS:770.26 [M+H]+
실시예 56 화합물 J-056의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00302
단계 1: 화합물 J-056-2의 합성
Figure pct00303
화합물 J-056-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-056-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-056-2의 MS:395.18 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-056-3의 합성
Figure pct00304
화합물 J-056-3의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-056-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-056-3의 MS:365.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-056의 합성
Figure pct00305
화합물 J-056의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-056-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-056의 MS:779.23 [M+H]+
실시예 57 화합물 J-057의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00306
단계 1: 화합물 J-057-2의 합성
Figure pct00307
화합물 J-057-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-057-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-057-2의 MS:395.18 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-056-3의 합성
Figure pct00308
화합물 J-057-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-057-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-057-3의 MS:365.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-057의 합성
Figure pct00309
화합물 J-057의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-057-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-057의 MS:779.23 [M+H]+
실시예 58 화합물 J-058의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-( 피라진 -2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00310
단계 1: 화합물 J-058-2의 합성
Figure pct00311
화합물 J-058-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-058-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-058-2의 MS:396.17 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-058-3의 합성
Figure pct00312
화합물 J-058-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-058-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-058-3의 MS:366.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-058의 합성
Figure pct00313
화합물 J-058의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-058-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-058의 MS:780.22 [M+H]+
실시예 59 화합물 J-059의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일) 디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00314
단계 1: 화합물 J-059-2의 합성
Figure pct00315
화합물 J-059-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체한 것을 제외하고는, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-059-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-059-2의 MS:402.21 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-059-3의 합성
Figure pct00316
화합물 J-059-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-059-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-059-3의 MS:372.23 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-059의 합성
Figure pct00317
화합물 J-059의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-059-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-059의 MS:786.26 [M+H]+
실시예 60 화합물 J-060의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00318
단계 1: 화합물 J-060-2의 합성
Figure pct00319
화합물 J-060-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-060-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-060-2의 MS:396.17 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-060-3의 합성
Figure pct00320
화합물 J-060-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-060-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-060-3의 MS:366.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-060의 합성
Figure pct00321
화합물 J-060의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-060-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-060의 MS:780.22 [M+H]+
실시예 61 화합물 J-061의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(3- 메틸 -3, 6- 디아자비사이클로[3.1.1]헵틸 -6-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00322
단계 1: 화합물 J-061-2의 합성
Figure pct00323
화합물 J-061-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-061-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-061-2의 MS:344.16 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-061-3의 합성
Figure pct00324
화합물 J-061-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-061-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다.화합물 J-061-3의 MS:314.19 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-061의 합성
Figure pct00325
화합물 J-061의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-061-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-061의 MS:728.21 [M+H]+
실시예 62 화합물 J-062의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노)-2- 메톡시 -5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00326
단계 1: 화합물 J-062-2의 합성
Figure pct00327
화합물 J-062-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체한 것을 제외하고는, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-062-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-062-2의 MS:334.18 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-062-3의 합성
Figure pct00328
화합물 J-062-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-062-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-062-3의 MS:304.21 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-062의 합성
Figure pct00329
화합물 J-062의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-062-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-062의 MS:718.23 [M+H]+
실시예 63 화합물 J-063의 합성
4-(4-(4-((5- 브로모 -4-((2- 사이클로프로필 -5-( 디메틸포스포릴 )퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2(1H)온
Figure pct00330
단계 1: 화합물 J-063-2의 합성
Figure pct00331
화합물 J-063-2의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 J-063-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-063-2의 MS:411.17 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-063-3의 합성
Figure pct00332
화합물 J-063-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-063-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-063-3의 MS:381.20 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-063의 합성
Figure pct00333
화합물 J-063의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-063-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-063의 MS:795.22[M+H]+
실시예 64 화합물 J-064의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)-4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00334
단계 1: 화합물 J-064-2의 합성
Figure pct00335
화합물 J-064-2의 합성방법은 원료 화합물 8-1을 화합물 J-064-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-064-2의 MS:251.08 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-064-3의 합성
Figure pct00336
화합물 J-064-3의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-064-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 13-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-064-3의 MS:414.24[M+H]+
단계 3: 화합물 J-064-4의 합성
Figure pct00337
화합물 J-064-4의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-064-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-064-4의 MS:384.27 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-064의 합성
Figure pct00338
화합물 J-064의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-064-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-064의 MS:798.29 [M+H]+
실시예 65 화합물 J-065의 합성
(2- 사이클로프로필 -6-((5- 플루오로 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00339
단계 1: 화합물 J-065-1의 합성
Figure pct00340
화합물 J-065-1의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 13-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-065-1의 MS:415.24 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-065-2의 합성
Figure pct00341
화합물 J-065-2의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-065-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-065-2의 MS:385.26 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-065-3의 합성
Figure pct00342
화합물 J-065-3의 합성방법은 원료 화합물인 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 화합물 5-플루오로-2, 4-디클로로피리미딘으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 1-8의 합성방법과 같다. 화합물 J-065-3의 MS:391.08 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-065의 합성
Figure pct00343
화합물 J-065의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-065-2로 대체, 원료 화합물 1-8을 화합물 J-065-3으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-065의 MS:739.37 [M+H]+
실시예 66 화합물 J-066의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00344
단계 1: 화합물 J-066-1의 합성
Figure pct00345
화합물 J-066-1의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-055-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 피페라진으로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-066-1의 MS:318.15 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-066-2의 합성
Figure pct00346
메탄올 (10 mL) 에 화합물 J-066-1(317m g, 1.00 mmol ), 1-메틸-4-피페리돈 (339m g, 3.00 mmol), HOAc (120m g, 2 mmol)을 가하고, 질소가스 보호 하에 65 ℃까지 가열하고, 1 h 교반한다. 감온하고 을 가하고 소듐 시아노보로하이드라이드(126mg, 2mmol), 질소가스 보호 하에 25 ℃에서 16 h 교반한다. TLC에서 반응 완료로 모니터링되면, 회전 건조시켜, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄≥메탄올=20≥1)로 정제한다. J-066-2 (100m g)인 담황색 고체를 얻는다. 화합물 J-066-2의 MS:415.14 [M+H]+
단계 3: 화합물 J-066-3의 합성
Figure pct00347
화합물 J-066-3의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-066-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-066-3의 MS:385.26 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-066의 합성
Figure pct00348
화합물 J-066의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-066-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-066의 MS:799.29 [M+H]+
실시예 67 화합물 J-067의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((5-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-2- 메톡시 -4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00349
단계 1: 화합물 J-067-2의 합성
Figure pct00350
화합물 J-067-2의 합성방법은 원료 화합물 8-1을 화합물 J-067-1로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-2의 합성방법과 같다. 화합물 J-067-2의 MS:288.05 [M+H]+
단계 2: 화합물 J-067-3의 합성
Figure pct00351
화합물 J-067-3의 합성방법은 원료 화합물 8-2를 화합물 J-067-2로 대체, 원료 화합물인 모르폴린을 화합물 13-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-3의 합성방법과 같다. 화합물 J-067-3의 MS:451.22[M+H]+
단계 3: 화합물 J-067-4의 합성
Figure pct00352
화합물 J-067-4의 합성방법은 원료 화합물 8-3를 화합물 J-067-3로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 8-4의 합성방법과 같다. 화합물 J-067-4의 MS:421.24 [M+H]+
단계 4: 화합물 J-067의 합성
Figure pct00353
화합물 J-067의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-067-4로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-067의 MS:835.27 [M+H]+
실시예 68 화합물 J-068의 합성
(6-((5- 브로모 -2-((2- 메톡시 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1 -일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2- 사이클로프로필퀴놀린 -5-일)디메틸포스핀옥사이드
Figure pct00354
단계 1: 화합물 J-068의 합성
Figure pct00355
화합물 J-068의 합성방법은 원료 화합물 8-4를 화합물 J-065-2로 대체한 것을 제외하고는, 화합물 J-008의 합성방법과 같다. 화합물 J-068의 MS:799.29 [M+H]+
약리학적 시험
대조예 1
Figure pct00356
상기 화합물은 WO2019015655A1의 화합물 41의 제조에 따라 얻은 것이다.
시험 1 키나제 억제시험
EGFR△19del /T790M/C797S, EGFR WT 및 IGF1R 키나제에 대한 화합물의 억제 활성을 확정하기 위해 이동도 변화 분석을 실행한다. 효소 반응 계획은 다음과 같다:
1．아래와 같이 1 *키나제 버퍼를 제조한다.
Figure pct00357
2．화합물 농도구배의 조제: 피시험 화합물의 테스트 초기 농도는 3000 nM 또는 100 nM이고, 384 웰 플레이트(384 source plate)에서 100배(희석 배수)의 최종 농도(최종 희석 농도)의 100% DMSO 용액으로 희석하여, Precision으로 화합물을 3배 희석으로 10개의 농도 구배를 만든다. 디스펜서 Echo 550을 사용하여 목표 플레이트 OptiPlate-384F에 100배의 최종 농도의 화합물 250 nL를 이송한다.
3．1×Kinase buffer로 2.5배의 최종농도의 키나제 용액을 조제한다.
4．화합물 웰 및 양성대조 웰에 각각 2.5배의 최종농도의 키나제 용액 10 μL를 가하고; 음성대조 웰에 1×Kinase buffer 10 μL를 가한다.
5．1000 rpm로 30초 원심분리하고, 반응 플레이트를 균일하도록 진탕 혼합시킨 후 실온에서 10분간 인큐베이션한다.
6．1×Kinase buffer로 5/3배의 최종농도의 ATP과 Kinase substrate의 혼합 용액을 조제한다.
7．5/3배의 최종농도의 ATP과 기질의 혼합 용액 15 μL를 가하고, 반응을 시작한다.
8．384웰 플레이트를 1000rpm로 30초 원심분리하고, 균일하도록 진탕 혼합시킨 후 대응되는 시간 동안 실온에서 인큐베이션한다.
9．검출 정지액 30 μL을 가하여 키나제 반응을 정지시키고, 1000rpm로 30초 원심분리하고, 균일하도록 진탕 혼합시킨다.
10. Caliper EZ Reader로 전환율을 판독한다.
11．계산 공식
Figure pct00358
여기서: Conversion%_sample은 샘플의 전환율의 판독 값; Conversion%_min: 음성대조 웰의 평균 값, 효소 활성이 없는 웰의 전환율의 판독 값을 의미함; Conversion%_max: 양성대조 웰평균 값, 화합물에 대한 억제가 없는 웰의 전환율의 판독 값을 의미함.
아래와 같이 용량에 따른 효과의 그래프를 피팅한다: 즉, 농도의 log 값을 X축으로 하고, 백분율로 된 억제율을 Y축으로 하여, 분석용 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log(inhibitor) vs. response -Variable slope으로 용량에 따른 효과의 그래프를 피팅하고, 이로써 효소 활성에 대한 각 화합물의 IC50 값을 얻는다.
계산 공식은 아래와 같다:
Figure pct00359
결과는 IC50값으로 나타내고, 표 1에 표시한 바와 같다.
[표 1]
Figure pct00360
Figure pct00361
표 1로부터 알다시피, 본 발명에 따른 화합물은 EGFR△19del/T790M/C797S 돌연변이된 키나제에 대해 상대적으로 강한 억제 효과가 있으나, 야생형 키나제 EGFR WT, 인슐린 수용체 계열의 IGF1R에 에 대한 억제 효과가 상대적으로 약하다. 한편, 대조예 1의 화합물은 돌연변이된 키나제 EGFR△19del/T790M/C797S에 대해 매우 강한 억제 효과가 있을 뿐만 아니라, EGFR WT, IGF1R에 대해서도 상대적으로 강한 억제 활성이 있다. 이는 대조예 1의 화합물에 비해, 본 발명에 따른 화합물이 보다 훌륭한 선택성을 갖고 있음을 보여주고 있다.
시험2 세포 증식시험
1. 세포 배양
세포주:
현탁 세포: 하기 두가지가 있다. 즉, △19del /T790M/C797S돌연변이된 유전자를 안정적으로 과발현한 Ba/F3세포, Ba/F3-△19del /T790M/C797S로 칭함; EGFR WT를 과발현한 세포, Ba/F3 EGFR WT로 칭함;
부착성 세포: EGFR Wt를 가진 인간표피암세포 A431
A. 배지
RPMI 1640과 10% FBS과 1% 페니실린, 또는 DMEM과 10% FBS과 1% 페니실린
B. 세포 회복
a)37 ℃ 수조에서 매질을 미리 예열시킨다.
b)액체질소탱크에서 동결보존 튜브를 꺼내어 신속히 37 ℃ 수조에 넣고, 1분 내로 완전 용해시킨다.
c)세포현탁액을 피펫팅하여 배지 8 mL가 들어있는 15 mL의 원심분리 튜브에 넣고, 1000 rpm로 5분간 원심분리한다.
d)상층액을 버리고, 세포를 배지 1 mL에 재현탁시킨 후, 피펫팅하여 배지 15 mL가 들어있는 75 cm2 배양 플라스크에 넣고, 적당량 부피의 배지를 첨가하고, 37 ℃, CO2 5％인 인큐베이터에서 배양시킨다.
C. 세포 계대 배양
a)37℃수조에서 매질을 미리 예열시킨다.
b)현탁 세포는 세포를 15 mL의 원심분리 튜브에 직접 수집하고, 부착성세포는 PBS로 세척한 후, 적당한 췌효소를 가하여 소화시키고, 배지를 가하여 피펫을 이용해 위아래로 부드럽게 피펫팅한 후, 15 mL의 원심분리 튜브에 이송하여, 1000 rpm로 5분간 원심분리한다. 상층액을 버리고, 세포를 재현탁한 후, 적합한 비례에 따라 계대 배양을 실행하고, 37 ℃, CO2 5％인 인큐베이터에 둔다.
2. 화합물 제조
a)100％ DMSO를 사용하여 테스트 화합물(20 mM 저장 용액)을 10 mM로 희석하여 초기 농도로 하고, 그 다음엔 3배의 구배로 화합물을 희석하여, 각 화합물을 12개의 농도 구배(Cat＃P-05525, Labcyte)로 희석한다;
b)배지를 사용하여 상기 화합물 용액을 100배 희석하여,10배의 작업액을 제조한다;
3. 96웰 플레이트에 세포 접종
a)대수 성장기의 세포를 1000 rpm로 5분간 원심분리하고, 상층액을 버리고, 배지를 사용하여 세포를 재현탁한 후, 세포를 카운팅한다;
b)96웰 세포배양플레이트에 세포를 접종하되, 접종 밀도는 2000 또는 3000개 세포/웰, 135 μL /웰이다.
4. 화합물 처치
a)세포 플레이트에 단계 2에서 제조한 화합물을 각 웰에 15 μL 씩 가하고, 최종적으로 최고 농도가 10000 nM 또는 1111 nM로 된 9개의 농도 구배로 3배 희석하며, DMSO의 최종농도는 0.1％이다. 컨트롤대조 웰에는 배지(0.1% DMSO)를 가한다;
b)인큐베이터에서 세포를 72시간 동안 재인큐베이션한다.
5. 검출
a)96웰 세포배양플레이트를 꺼내어, CTG시약(CellTiter Glo 테스트 키트, promega, Cat＃G7573)50 μL를 가한다.
b)2분간 진탕하고, 실온에서 10분간 반응한다.
c)PerkinElmer reader를 사용하여 발광 신호값 Lum을 판독한다.
6. 시험데이터 처리
각 웰의 세포 생존 억제율을 산출하고, GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하며, 비선형 회귀 방정식에 따라 데이터를 피팅하여 용량-효과 그래프를 얻어, 화합물 Ic50을50을 산출한다:
Figure pct00362
X: 화합물 농도의 대수; Y: 세포 생존 억제율.
세포 증식 테스트의 결과는 IC50로 나타내고, 표 2에 표시한 바와 같다.
[표 2]
Figure pct00363
Figure pct00364
표 2로부터 알다시피, 본 발명에 따른 화합물은 Ba/F3-△19del/T790M/C797S 세포 증식에 대해 상대적으로 강한 억제 효과가 있으나, EGFR 야생형 세포 Ba/F3 EGFR WT, A431에 대해서는 상대적으로 약한 억제 효과 심지어 유의성이 없는 것으로 나타났다. 한편, 대조예 1의 화합물은 Ba/F3-△19del/T790M/C797S 세포 증식에 대해 상대적으로 강한 억제 효과가 있을 뿐만 아니라, BaF3 EGFR WT에 대해서 상대적으로 강한 억제 효과가 있고, A431에 대해서도 어느 정도의 억제 효과가 있다. 이는 대조예 1의 화합물에 비해, 본 발명에 따른 화합물이 보다 훌륭한 선택성을 갖고 있음을 보여주고 있다.
시험3 생체내 시험
1. 생체내 약물 효과 시험
Ba/F3-△19del /T790M/C797S 유래의 이종이식(CDX)BALB/c 누드 마우스를 대상으로 생체내 약물 효과 시험을 수행한다. BALB/c 누드 마우스, 암컷, 6-8주, 체중은 약 18-22 g이고, 마우스는 각 군에 6마리 씩 무작위로 분배되며, 마우스는 SPF급 환경에서 사육하고, 케이지별로 별도로 환기한다(각 케이지에 마우스 6마리 씩). 모든 케이지, 잠자리 및 물은 사용하기 전에 소독한다. 마우스는 Charles River로부터 구입하여, 시험실에서 적응성 있게 사육한 후, 각 마우스의 오른쪽 상지 피하에 0.1 mL의 세포 (5×106개, 마트리겔과 세포와의 부피비가 1:1)를 접종하고, 종양 부피가 약 150 mm3 정도로 될 때부터 시작하여 군별로 투여하되, 화합물 J-022(10 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg)을 매일 경구 QD투여하여, 연속적으로 15일 투여한다. 매주 2번 씩 버니어캘리퍼스로 종양 직경을 측정한다. 종양 부피의 공식은:
Figure pct00365
, a와 b는 각각 종양의 장축과 단축을 표시한다. 종양 성장 억제율 TGI(%)을 산출하여 종양에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하되, TGI(%)의 계산 공식: TGI(%)=(1-(화합물처치군 투여종료시의 평균종양부피 -해당군 투여시작시의 평균종양부피)/(용매대조군 치료종료시의 평균종양부피-용매대조군 치료시작시의 평균종양부피))×100%. 시험 결과는 표 3을 참조한다.
[표 3]
Figure pct00366
표 3에서 알다시피, 화합물 J-022을 연속 투여한 15일째에, 10 mg/kg/day에 대응되는 TGI가 53%이고, 더불어 100 mg/kg/day, 150 mg/kg/day 투여에 의해 종양이 완전히 사라졌다.
더불어, 대조예 1의 특허에 기재된 데이터(WO2019/015655A1)를 인용하고, 표 4를 참조하여, 각 투여 군의 TGI을 산출한다. 또한 GraphPad Prism 8을 사용하여, 투여용량에 따라, 각 용량에 대응되는 종양 성장 억제율 TGI%에 대해 비선형 피팅을 수행하되, 피팅 공식은 아래와 같이, 화합물의 ED50(반수유효용량)을 산출한다:
Figure pct00367
결과는 도 1과 같다.
[표 4](WO 2019/015655 A1의 0일째, 13일째 종양 부피 데이터를 인용하여, TGI%를 산출)
Figure pct00368
대조예 1의 투여용량과 종양 성장 부피에 따라 TGI를 산출한 후, 투여용량과 그에 대응되는 TGI%에 대해 비선형 피팅을 수행하여, 추산에 의해 아래의 결과를 얻었다: 즉, 대조예 1의 TGI가 50%인 경우, 대응되는 용량(반수유효용량 ED50)이 8.7 mg/kg/day이다. 이로부터 알다시피, 화합물 J-022의 반수유효용량10 mg/kg/day은 대조예 1에 해당된다.
2. 생체내 안전성 시험
BALB/c 누드 마우스을 대상으로 약물의 안전성 평가를 수행한다. BALB/c 누드 마우스, 암컷, 6-8주, 체중은 약 17-21 g이고, 마우스는 각 군에 5마리 씩 무작위로 분배되며, 마우스를 SPF급 환경에서 사육하고, 케이지별로 별도로 환기한다(각 케이지에 마우스 5마리 씩). 모든 케이지, 잠자리 및 물은 사용하기 전에 소독한다. 마우스는 Charles River로부터 로부터 구입하여, 시험실에서 적응성 있게 사육한 후, 매일 경구 QD 투여로, 대조예 1(75 mg/kg/day), 화합물 J-022(75 mg/kg/day, 100 mg/kg/day, 150 mg/kg/day)을 투여하기 시작하여, 연속적으로 7일 투여 (투여 당일을 0일째로 )하고, 매주 3번 씩 체중을 측정하되, 데이터는 표 5를 참조하여, 마우스의 체중 변화를 관찰함으로써, 화합물의 안전성과 내성을 판단한다.
[표 5]
Figure pct00369
표 5로부터 알다시피, 용매 대조군에 비해, 대조예 1의 화합물을 마우스에게 75 mg/kg/day 씩 경구 투여후, 제2 일째에 마우스의 체중이 감소되기 시작하였고, 제4 일째에 유의적으로 감소되었으며, 제6 일째에 마우스 5마리가 전부 사망되었다. 한편, 본 발명에 따른 화합물을 마우스에게 75 mg/kg/day, 100 mg/kg/day 씩 경구 투여후, 마우스의 제2 일째, 제4 일째, 제6 일째의 체중의 변화가 용매 대조군과 동일하다. 본 발명에 따른 화합물을 마우스에게 150 mg/kg/day 씩 경구 투여후, 마우스의 체중에는 유의적인 감소가 나타나지 않았다. 이는 대조예 1의 화합물에 비해, 본 발명에 따른 화합물의 안전성이 더 높고, 독성이 더 작다 것을 보여주고 있다.
또한, 대조예 1에서는, 75 mg/kg/day로 연속 투여한 7일째에, 마우스 전부가 불내성으로 인해 사망되었고, 도 1과 표 4에서 알다시피, 대조예 1의 TGI가 50%에 도달시 대응되는 용량(ED50)이 8.7 mg/kg/day이다. TGI가 50%인 경우 대응되는 용량을 유효용량으로 가정한다면, 대조예 1의 유효용량으로부터 내성용량에 이르기까지 윈도우(Dose window)가 8.6배 미만이다; 한편, 화합물 J-022에서는, 150 mg/kg/day로 연속 투여한 7일째에 , 마우스에 유의적인 체중 변화가 나타나지 않았다. 이는 마우스가 해당 용량에 대해 내성이 있다는 것을 보여주고 있으나, 표 3에서 알다시피, 화합물 J-022를 10 mg/kg/day로 투여시 TGI가 53%이다. 이는 화합물 J-022는 유효용량으로부터 내성용량에 이르기까지 15배를 초과한 윈도우를 가지고 있음을 보여주고 있다. 요약해서 말하자면, 화합물 J-022의 유효용량으로부터 내성용량에 이르기까지의 윈도우가 대조예 1보다 크다.

Claims (61)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물:
    [식(I)]
    Figure pct00370

    여기서,
    여러 R은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR'R", -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -(CH2)p(O(CH2)q)rCH3, -C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -CR7=CR8 및
    Figure pct00371
    로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R', R", R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, CN, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로 부터선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R1은 H, 할로겐, CN, -NR10R11, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R2, R3 및 R6은 동시에 H로 되지 않으며;
    R12와 R13은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
    R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 이들 중, 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4 및 R5은 동시에 H로 되지 않으며;
    R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 -C3- 6헤테로고리기는 선택적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3- 6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되며; R16과 R17은 각각 독립적으로 H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
    n은 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
    p는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되며;
    q는 0 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
    r는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n은 1인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 헤테로아릴, 및
    Figure pct00372
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    여러 R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
    Figure pct00373

    Figure pct00374
    로부터선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로겐, CN, -NR10R11 및 OH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1은 할로겐으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2와 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고;
    여기서, 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한
    R2와 R3은 동시에 H로 되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2는 H, -C1-6 알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2는 H, -CH3 또는 -OCH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R3은 H 또는 -C1-6 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3은 H 또는 -OCH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴-C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기 및 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 및 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4 및 R5은 동시에 H로 되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고;
    상기 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는,
    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, 할로겐, CN, -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, CN, CH3, CH2CH3, F, OCH3,
    Figure pct00378
    또는
    Figure pct00379
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 은 H, CN, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 은 H, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
    Figure pct00380
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물로서, 식(II)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물:
    [식(II)]
    Figure pct00381

    여기서,
    R은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR'R", -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -(CH2)p(O(CH2)q)rCH3, -C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, -CR7=CR8 및
    Figure pct00382
    로부터 선택되고;
    상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R', R", R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, CN, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R1은 H, 할로겐, CN, -NR10R11, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2는 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R2, R3 및 R6은 동시에 H로 되지 않으며;
    R12와 R13은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
    R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4와 R5은 동시에 H로 되지 않으며;
    R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 -C3- 6헤테로고리기는 선택적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3- 6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되며; R16과 R17은 각각 독립적으로 H와 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
    n은 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
    p는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되며;
    q는 0 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택되고;
    r는 1 내지 3 중의 임의의 정수로부터 선택된다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    n은 1인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 헤테로아릴, 및
    Figure pct00383
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, OH, -CF3-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,
    Figure pct00384

    Figure pct00385
    및
    Figure pct00386
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로겐, CN, -NR10R11 및 OH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R1은 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R1은 불소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  27. 제 20 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R12와 R13의 정의는 본 발명의 임의의 실시형태에 따르는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R2는 H, -C1-6 알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R2는 -C1- 6알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    R2는 H, -CH3 또는 -OCH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  31. 제 20 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    R4는 -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고;
    상기 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  33. 제 20 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는,
    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  34. 제 20 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R5는 H, 할로겐, CN, -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  36. 제 20 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서
    R5는 H, CN, CH3, CH2CH3, F, OCH3,
    Figure pct00391
    또는
    Figure pct00392
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물로서, 식(III)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물:
    [식(III)]
    Figure pct00393

    여기서,
    R1은 H, 할로겐, CN, -NR10R11, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2는 H, 할로겐, CN, -NR12R13, OH, -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R12와 R13은 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬 및 -C3- 6사이클로알킬로부터 선택되며;
    R4와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -NR14R15, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 또한 R4와 R5은 동시에 H로 되지 않으며;
    R14와 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, -C3- 6사이클로알킬 및 -C3- 6헤테로고리기는 선택적으로 -C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3- 6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되되; 여기서, R16과 R17는 각각 독립적으로 H와 -C1-6 알킬로부터 선택된다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R1은 할로겐으로부터 선택되고; 여기서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    R1은 불소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  40. 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C1-6 알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    R2는 -C1- 6알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  42. 제 40 항에 있어서,
    R2는 -CH3 또는 -OCH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  43. 제 37 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 -NR14R15, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고;
    상기 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬 및 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  44. 제 37 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 3원 내지 8원의 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 3원 내지 8원의 헤테로고리기는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  45. 제 37 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14와 R15는 각각 독립적으로 H와 -C1-6 알킬로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬은 선택적으로 -C1-6 알콕시, -NR16R17 및 -C3- 6헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기에 의해 치환되고,
    여기서, R16과 R17은 각각 독립적으로 H와 -C1-6 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  46. 제 37 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는,
    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  47. 제 37 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    상기 -C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  48. 제 37 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, 할로겐, CN, -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시로부터 선택되고; 상기 -C1-6 알킬, 헤테로아릴, -C1-6 알콕시는 할로겐, OH, NH2, -C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알콕시, -NR14R15, -C3- 6사이클로알킬, 치환된 C3- 6사이클로알킬, 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, -NR14R15에 의해 치환된 3원 내지 6원의 헤테로고리기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 복수 개의 C1-6 알킬, 히드록시기로 치환된 C1-6 알킬, 옥소, C1-6 알콕시, -NR14R15에 의해 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  49. 제 37 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, CN, CH3, CH2CH3, F, OCH3,
    Figure pct00398
    또는
    Figure pct00399
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)에 따른 화합물로서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물:
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    5-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노벤조니트릴;
    (6-((5-브로모-2-((2-에틸-5-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-사이클로프로필-5-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-이소프로필-5-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((3-메톡시-5-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    5-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조니트릴;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에티닐퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-2-포르모니트릴;
    (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2,5-디메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    5-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-사이클로프로필-5-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    2-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스핀옥사이드)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-에틸퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((3-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(1'-메틸-[4,4'-바이피페리딘]-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-에틸-5-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2--이소프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-플루오로-2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2,5-디메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-5-메톡시-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-메톡시-2-메틸-4'-(4-메틸피페라진-1-일)-[1, 1'-비페닐]-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브롬-2-((2-메톡시-4-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브롬-2-((4-(4-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아민)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-4-(4-(6-메톡시피라진-2-일)피페라진-1-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    6-(4-(4-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스포릴)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸-6-일)페닐)아미노)피리미딘- 4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    4-(4-(4-((5-브로모-4-((2-사이클로프로필-5-(디메틸포스포릴)퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)피리딘-2(1H)온;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (2-사이클로프로필-6-((5-플루오로-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노피리미딘-4-일)아미노)퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드;
    (6-((5-브로모-2-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드; 및
    (6-((5-브로모-2-((2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-사이클로프로필퀴놀린-5-일)디메틸포스핀옥사이드.
  51. 약물 조성물에 있어서,
    제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 활성 성분으로 포함하고 또한 적어도 한 가지의 약학적으로 허용가능한 보조재를 포함하는 약물 조성물.
  52. L858R, △19del, T790M 및 C797S 돌연변이 중 1종 또는 복수 종의 다양한 형태의 EGFR 돌연변이에 대한 억제방법에 있어서,
    제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  53. EGFR에 의해 구동되는 암의 치료방법에 있어서,
    상기 방법은 해당 치료가 필요하는 환자에게 치료학적 유효용량의 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
  54. 제 53 항에 있어서,
    EGFR에 의해 구동되는 암의 특징으로서 하기로부터 선택되는 1종 또는 복수 종의 돌연변이가 존재하는 것을 특징으로 하는, EGFR에 의해 구동되는 암의 치료방법: (i)C797S, (ii)L858R 및 C797S, (iii)C797S 및 T790M, (iv)L858R, T790M, 및 C797S, 또는 (v)△19del, T790M 및 C797S.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
    EGFR에 의해 구동되는 암이 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인 것을 특징으로 하는, EGFR에 의해 구동되는 암의 치료방법.
  56. 제 53 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐암이 EGFRL858R / T790M / C797S 또는 EGFR△ 19del / T790M / C797S의 돌연변이를 가진 비소세포폐암인 것을 특징으로 하는, EGFR에 의해 구동되는 암의 치료방법.
  57. 환자 체내 돌연변이형 EGFR에 대한 억제방법에 있어서,
    해당 치료가 필요하는 환자에게 치료학적 유효용량의 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 임의의 한 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 용매화물 또는 이들의 약물 조성물의 약물 제조에서의 용도.
  59. 제 58 항에 있어서,
    상기 약물을 암의 치료 또는 예방에 사용하는 것을 특징으로 하는, 용도.
  60. 제 58 항 또는 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인 것을 특징으로 하는, 용도.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 폐암이 EGFRL858R / T790M / C797S 또는 EGFR△ 19del / T790M / C797S의 돌연변이를 가진 비소세포폐암인 것을 특징으로 하는, 용도.
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