JP2023513333A - キノリニル基ホスフィンオキシド化合物、並びにその組成物及び使用 - Google Patents

キノリニル基ホスフィンオキシド化合物、並びにその組成物及び使用 Download PDF

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劉孟強
宋暁東
申其超
杜国龍
盛海同
丁列明
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Abstract

本発明は式Ｉ化合物、これらの化合物をＥＧＦＲ阻害剤として使用する方法、及びそれらの化合物を含む医薬組成物に関するものである。当該化合物は、がんや感染症などの疾患又は病症の予防又は改善に使用することができる。［化１］TIFF2023513333000356.tif32156【選択図】なし

Description

本発明は、いくつかの突然変異形態の上皮成長因子受容体（例えば、Ｌ８５８Ｒ活性化突然変異体、Ｅｘｏｎ１９欠失活性化突然変異体、Ｔ７９０Ｍ耐性突然変異体、及びＣ７９７Ｓ耐性突然変異体）によって媒介される疾患又は病状を治療又は予防するための薬学的に活性な化合物、重水素化合物（水素を重水素に置換する化合物）、及びその薬学的に許容される塩に関するものである。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物に関し、前記化合物、重水素化合物、及びその塩を使用して異なる形態のＥＧＦＲ突然変異体によって媒介される疾患を治療する方法に関する。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は膜貫通型糖タンパク質であり、チロシンキナーゼ受容体ＥｒｂＢファミリーに属する。ＥＧＦＲの活性化は、細胞増殖、分化及び生存の調節に関与する下流のシグナル伝達経路のカスケードを開始する受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化をもたらす。ＥＧＦＲは、受容体の過剰発現、突然変異、リガンド依存性受容体二量体化、リガンド非依存性活性化などの様々なメカニズムによって異常に活性化され、様々なヒトのがんの進行に関与している。
ＥＧＦＲの阻害はがん治療の重要な目標の１つである。前世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩが急速に発展されているが、薬剤耐性の問題は薬剤の発展につれて現れている。第１世代及び第２世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩを使用した後、ほとんどの薬剤耐性はＡＴＰ結合ドメインにおけるＴ７９０Ｍ変異によるものであった。オシメルチニブなどの、最近開発されたＴ７９０Ｍに対する第３世代の不可逆的阻害剤は、非常に優れた阻害活性を示すが、耐性が必然的に現れる。ＥＧＦＲ－Ｃ７９７Ｓ突然変異は、第３世代のＥＧＦＲ－ＴＫＩの耐性をもたらす最も一般的な二次突然変異である。Ｃ７９７Ｓ突然変異とは、ＥＧＦＲエキソン２０の７９７位のシステインがセリンに置換されるミスセンス突然変異を指し、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ領域に位置する。Ｃ７９７Ｓの突然変異により、オシメルチニブが続けてＡＴＰ結合ドメインで共有結合を形成するができなくなり、それによって、ＥＧＦＲ活性化を阻害する効果を失い、薬剤耐性が発生する。
前の特許出願ＷＯ２０１８１０８０６４、ＷＯ２０１８１１５２１８、ＷＯ２０１８１８１７７７は、一連の第４世代ＥＧＦＲ阻害剤を開示したが、より良好な選択性を有するＥＧＦＲＣ７９７Ｓ阻害剤は依然として、必要とされる。本発明において、出願人は、活性ががん及び／又は感染症の治療に用いられる第４世代ＥＧＦＲ阻害剤として作用できる小分子を見出した。これらの小分子がより良好な活性及びより高い安全性などを有することが予期され、それはヒトの健康を促進する有効な医薬品になるためにとても重要である。
本発明は、ＥＧＦＲを阻害できるキノリニル基ホスフィンオキシド化合物に関し、そしてこれらの化合物はがん及び伝染病の治療に使用することができる。
本発明の第一の目的は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体若しくは溶媒和物を提供することである。
Figure 2023513333000002
 ここで、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－（ＣＨ２）ｐ（Ｏ（ＣＨ２）ｑ）ｒＣＨ３、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＣＲ７＝ＣＲ８、及び
Figure 2023513333000003
 から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６が同時にＨであることはなく、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはなく、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択され、
ｎは、１～３のいずれかの整数から選択され、
ｐは、１～３のいずれかの整数から選択され、
ｑは、０～３のいずれかの整数から選択され、
ｒは、１～３のいずれかの整数から選択される。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、ｎは２である。
いくつかの実施形態において、ｎは３である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、及び
Figure 2023513333000004
 から選択され、前記Ｒ９の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2023513333000005
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、及びＯＨから選択され、前記Ｒ１０、Ｒ１１の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フッ素又は臭素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ２及びＲ３が同時にＨであることはなく、Ｒ１２及びＲ１３の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、置換されたＣ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、並びに置換された３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、Ｒ１４及びＲ１５の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び和３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、Ｒ１４及びＲ１５の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2023513333000006
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、
Figure 2023513333000007
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2023513333000008
 から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物は、式ＩＩから選択される。
Figure 2023513333000009
 ここで、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－（ＣＨ２）ｐ（Ｏ（ＣＨ２）ｑ）ｒＣＨ３、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＣＲ７＝ＣＲ８、及び
Figure 2023513333000010
 から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６が同時にＨであることはなく、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数のＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはなく、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択され、
ｎは、１～３のいずれかの整数から選択され、
ｐは、１～３のいずれかの整数から選択され、
ｑは、０～３のいずれかの整数から選択され、
ｒは、１～３のいずれかの整数から選択される。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、及び
Figure 2023513333000011
 から選択され、前記Ｒ９の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＣＦ３－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2023513333000012
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、及びＯＨから選択され、前記Ｒ１０、Ｒ１１の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フッ素又は臭素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、Ｒ１２及びＲ１３の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、Ｒ１４及びＲ１５の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び和３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、Ｒ１４及びＲ１５の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2023513333000013
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、
Figure 2023513333000014
 から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物は、式ＩＩＩから選択される。
Figure 2023513333000015
 ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはなく、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フッ素又は臭素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基は、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2023513333000016
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、
Figure 2023513333000017
 から選択される。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物は、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノベンゾニトリル、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシ－５－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－２－ホルモニトリル、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２，５－ジメトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
２－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（１’－メチル－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－４－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－イソプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２，５－ジメチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－プロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（６－メトキシピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
６－（４－（４－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスホリル）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
４－（４－（４－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスホリル）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）オン、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（２－シクロプロピル－６－（（５－フルオロ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、及び
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
から選択される。
本発明の第二の目的は、医薬組成物を提供することであり、前記医薬組成物は、活性成分としての前記式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料、例えば、担体又は賦形剤、を含む。
本発明の第三の目的は、Ｌ８５８Ｒ、△１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓ突然変異のうちの一種又は多種を含む異なる形態のＥＧＦＲ突然変異を阻害する方法を提供することにであり、前記方法は式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
本発明の第四の目的は、ＥＧＦＲによるがんを治療する方法を提供することであり、前記方法は、治療有効量の式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲによるがんの特徴は、（ｉ）Ｃ７９７Ｓ、（ｉｉ）Ｌ８５８Ｒ及びＣ７９７Ｓ、（ｉｉｉ）Ｃ７９７Ｓ及びＴ７９０Ｍ、（ｉｖ）Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓ、並びに（ｖ）△１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓ、から選択される一種又は多種の突然変異が存在することである。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲによるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、脳がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、又は乳がんである。
いくつかの実施形態において、前記肺がんは、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ又はＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異を持つ非小細胞肺がんである。
本発明の第五の目的は、患者体内における突然変異型ＥＧＦＲを抑制する方法を提供することであり、前記方法は、治療有効量の式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の第六の目的は、医薬品の調製における、式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、溶媒和物、又はその医薬組成物の使用を提供することである。
いくつかの実施形態において、前記医薬品は、がんの治療又は予防に用いられる。
いくつかの実施形態において、がんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、脳がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、又は乳がんである。
いくつかの実施形態において、前記肺がんは、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ又はＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異を持つ非小細胞肺がんである。
定義及び説明
前記一般式に使用される一般的な科学用語はその通常の意味を有する。例えば、本明細書に使用される用語「ハロゲン」とは、別に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲン基は、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒを含む。
本明細書に使用されるアルキル基は、別に断らない限り、直鎖又は分岐鎖を有する一価の飽和炭酸水素基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、３－（２－メチル）ブチル基、２－ペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、２－メチルペンチル基を含む。類似的に、例えば、Ｃ１－８アルキル基におけるＣ１－８は、当該基が１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子による直鎖又は分岐鎖の配列を有することと定義される。
アルコキシ基は、前記直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基から形成されるオキシエーテルである。
本明細書に使用される用語「アリール基」とは、別に断らない限り、環式炭素原子を含有する無置換又は置換された単環又は多環式を指す。好ましいアリール基は、単環又は二環６－１０員芳香族環系である。フェニル基及びナフチル基は好ましいアリール基である。最も好ましいアリール基はフェニル基である。
本明細書に使用される「ヘテロアリール基」は、別に断らない限り、無置換若しくは置換された安定な五員若しくは六員の単環芳香族環系、又は、無置換若しくは置換された九員若しくは十員のベンゾ縮合複素芳香族環系若しくは二環複素芳香族環系を表す。好ましくは、炭素原子、及び１－４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子である窒素又は硫黄は、任意に、酸化されてもよく、且つ、ヘテロ原子である窒素は、任意に、四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、いずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合して安定な構造を形成してもよい。ヘテロアリール基の実例は、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリルアデニン基、キノリニル基、又はイソキノリニル基を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」は、炭素原子を有する環状飽和アルキル鎖を指し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基である。
本明細書に使用される用語「ヘテロシクリル基」は、別に断らない限り、安定な、ヘテロ原子を含む単環、二環、又は三環を表し、これらは、飽和で、一部不飽和であってもよく、これらは、炭素原子、及び１－４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子である窒素又は硫黄は、任意に、酸化されてもよく、且つ、ヘテロ原子である窒素は、任意に、四級化されてもよい。ヘテロシクリル基は、いずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合して、安定な構造を形成してもよい。ヘテロシクリル基の実例は、エチレンオキシド基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフラニル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「置換された」とは、一つ又は複数の水素原子がそれぞれ独立して、同様な又は異なる置換基で置換された基を指す。典型的な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－１２シクロアルキル基、－ＯＲ１、ＳＲ１、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｓ）Ｒ１、＝ＮＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、シアノ基、ニトロ基、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＳ（Ｏ２）ＯＲ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むが、これらに限定されなく、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、－Ｈ、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、－ＳＣＨ３、－ＳＣ２Ｈ５、ホルムアルデヒド基、－Ｃ（ＯＣＨ３）、シアノ基、ニトロ基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルチオ基、スルホニル基、及びアセチル基から選択させる。
置換されたアルキル基の実例は、２－アミノエチル基、２－ヒドロキシエチル基、ペンタクロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びピペラジニルメチル基を含むが、これらに限定されない。
置換されたアルコキシ基の実例は、アミノメトキシ基、テトラフルオロメトキシ基、２－ジエチルアミノエトキシ基、２－エトキシカルボニルエトキシ基、３－ヒドロキシプロポキシ基を含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用されたように、用語「組成物」は、特定の量の特定成分を含む製品、及び直接又は間接的に特定量の特定成分の組み合わせよりなるいずれかの製品を含む。従って、活性成分として本発明における化合物を含有する医薬組成物及び本発明の化合物を調製する方法も本発明の一部である。また、化合物のいくつかの結晶形は多形として存在してもよいため、本発明に含まれる。なお、いくつかの化合物は水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物（即ち、水和物）を形成してもよく、これらの溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態として存在してもよい。医薬における使用では、本発明の化合物の塩とは、無毒で、「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン塩、又は塩基／カチオン塩を含む。薬学的に許容される酸性／アニオン塩は、一般、塩基性窒素が無機酸又は有機酸でプロトン化された形態を採用する。代表的な有機酸又は無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンアミノスルホン酸、サリチル酸、サッカリン、又はトリフルオロ酢酸を含む。薬学的に許容される塩基／カチオン性塩は、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の保護範囲に含まれる。一般的に、前記プロドラッグとは、体内で必要とされる化合物に容易に変換する機能性誘導体を意味する。従って、本発明の治療方法において、用語「投与」は、開示された特定の化合物を使用して記載の様々な病症を治療すること、又は、被験者に与えると体内で特定の化合物に変換する化合物であって、具体的に開示されていない化合物を用いて前記病症を治療することを含むべきである。適宜なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する常規な方法について、すでに、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などの本に記載されている。
明らかに、一つの分子において、いずれかの置換基又は特定位置の変数の定義は、分子の他の位置と独立している。簡単に理解できるように、当業者は、化学的に安定かつ合成されやすい化合物を得るために、先行技術及び本発明で記載された方法で本発明における化合物の置換基及び置換形態を選択することができる。
本発明に記載された化合物は、一つ又は複数の不斉中心を含むことができ、それによって、ジアステレオマー及び光学異性体を生成することができる。本発明は、すべての可能なジアステレオマー及びこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、並びに、これらの薬学的に許容される塩を含む。
上記の式Ｉは、当該化合物のある位置の立体的構造を明らかに定義しない。本発明は、式Ｉで表される化合物の全ての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物及び分離された特定の立体異性体も本発明に含まれる。このような化合物を調製する合成プロセスにおいて、又は当業者にとって公知されたラセミ化又はエピマー化プロセスにおいて、得られる製品は立体異性体の混合物であってもよい。
式Ｉで表される化合物に互変異性体が存在すると、別に断らない限り、本発明は、あらゆる可能な互変異性体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの混合物を含む。
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容される塩に溶媒和物又は多型が存在する場合に、本発明は、全ての可能な溶媒和物及び多型を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、当該溶媒が薬理学的に許容されるものであればよい。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどの類似な溶媒はいずれも採用できる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸を用いて調製された塩を指す。本発明によって提供される化合物が酸である場合に、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基を使用して、対応の塩を容易に調製してもよい。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（高い原子価と低い原子価）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（高い原子価と低い原子価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機塩基であって塩に誘導できる無毒のものは、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンを含み、環状アミン及び置換基を含むアミンも含み、例えば、天然で存在している置換基を含むアミン及び合成された置換基を含むアミンも含む。塩を形成できる他の薬学的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、及び、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’、Ｎ’－ジベンジルエチルジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモール等を含む。
本発明によって提供される化合物が塩基である場合、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸を使用して、対応の塩を容易に調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオネート、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸などを含む。より好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。さらに好ましくは、ギ酸及び塩酸である。式Ｉで表される化合物は医薬品として使用されるため、一定の純度、例えば少なくとも純度６０％以上、より適切には純度７５％以上、特に適切には純度少なくとも９８％以上のものを使用することが好ましい（％は重量比）。
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分としての式Ｉで表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される賦形剤、及び他の任意の治療成分又は補助材料を含む。いずれの既定の場合でも、最適な活性成分を投与する方式は、投与を受ける特定の主体、主体の性質及び病状の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（皮下投与、筋肉内注射及び静脈内投与を含む）での投与に適した医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、便利に、本分野で公知の単位剤形として存在することができ、及び、薬学分野で公知のいずれの調製方法で調製することができる。
実際に、本発明の、式Ｉ表される化合物、又はプロドラッグ、代謝物、薬学的に許容される塩は、活性成分として、常規の薬物混合技術に従って、医薬担体と混合して医薬組成物を形成してもよい。前記医薬担体は、様々な形態として採用してもよく、その形態は、例えば、経口又は注射（静脈内注射を含む）の、採用しようとする投与方式に依存する。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した、例えば、所定用量の活性成分を含むカプセル剤、カシェー剤、又は錠剤などの別個のユニットを採用してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンの形態を採用することができる。なお、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記一般的な剤形に加えて、制御放出及び／又は送達装置によって投与してもよい。本発明の医薬組成物は、任意の製薬学的方法で調製してもよい。通常の状況で、この方法は、活性成分に、一つ又は複数の必要成分を構成する担体を結合させるステップを含む。通常の状況で、前記医薬組成物は、活性成分を、液体担体、細かく分割された固体担体、又はその両方の混合物と均一に密接に混合することによって調製される。なお、当該製品は、便利に所望の外観に調製できる。
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び式Ｉで表される化合物又はその異性体、立体異性体、互変異性体、多型体、溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグを含む。式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と治療活性を有する一種又は複数種の他の化合物との併用も本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明で採用された薬剤担体は、例えば固体担体、液体担体又はガス担体であってもよい。固体担体は、ラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含む。液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水を含む。ガス担体は、二酸化炭素及び窒素ガスを含む。経口薬剤を調製する場合、任意の製薬学的に便利な媒体を使用してもよい。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、香味料、防腐剤、着色剤などは、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体薬剤に用いられ、一方、例えば澱粉類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体は散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体薬剤に用いられる。投与の容易さから、経口薬剤は、錠剤とカプセル剤が好ましく、ここで、固体の薬学的な担体が用いられる。任意に、錠剤コーティングは、標準的な水性製剤又は非水性製剤技術を使用してもよい。
本発明の化合物又は医薬組成物を含む錠剤は、圧縮又は金型で成形されてもよく、任意に一種又は複数種の補助成分又は補助剤と共に錠剤に調製されてもよい。圧縮錠剤は、粉末又は粒子のような流動性のある形態の活性成分が、粘着剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合され、適切な機械で、圧縮によって調製される。成型錠剤は、粉末状の化合物又は医薬組成物を一種の不活性液体希釈剤で濡れ、次に適切な機械において、成型することによって調製される。より好ましくは、各錠剤は約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含み、各カシェー剤又はカプセル剤は約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与に使用しようとする組成物は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含み、適切で計量便利な補助材料と複合され、当該補助材料は全医薬組成物の約５％～９５％を占める。通常、単位剤形は、約１ｍｇ～約２ｇの活性成分を含み、典型的に、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの活性成分を含む。
本発明は、注射に適した、無菌水溶液又は分散系を含む医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物は、無菌注射液又は分散液を即時調製するために、無菌粉末形態に調製してもよい。いずれにせよ、最終的な注射形態は無菌でなければならず、且つ注射を容易にするために、流れやすい形態でなければならない。また、前記医薬組成物は、調製及び貯蔵において安定でなければならない。従って、好ましくは、前記医薬組成物は細菌及び真菌のような微生物による汚染を防げる条件で保管される。担体は、溶媒又は分散媒体、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物であってもよい。
本発明によって提供される医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、エマルジョン、軟膏、ローション、粉剤又は他の類似な剤形であってもよい。さらに、本発明で提供された医薬組成物は、経皮薬物送達デバイスの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、本発明の式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を利用して、常規の加工方法によって調製される。一例として、エマルジョン又は軟膏は、約５ｗｔ％～１０ｗｔ％の親水性材料及び水を添加することによって、所望のエマルジョン又は軟膏が調製される。
本発明によって提供される医薬組成物は、固体を担体とし、直腸投与に適した形態にしてもよい。単位用量の坐剤は最も典型的な剤形である。適切な補助材料は、当分野で一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐剤は、まず医薬組成物を軟化又は溶融された補助材料と混合し、次に冷却及び金型で成型することで便利に調製される。
前記製剤組成物には、前記補助成分に加えて、さらに、適宜な、希釈剤、緩衝剤、調味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（抗酸化剤を含む）等の一種以上の付加の補助成分を含んでもよい。さらに、他の補助剤には、医薬品と血液との等張圧を調節する浸透促進剤も含んでもよい。式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤又は濃縮液の形態に調製されてもよい。
一般的に、上記で示される状況又は不快感を治療する場合、医薬品の用量レベルは一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は一日一人の患者あたり０．５ｍｇ～７ｇである。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患と不快感、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患と不快感について、治療有効の医薬品用量レベルは一日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は一日一人の患者あたり０．５ｍｇ～３．５ｇである。
しかし、上述より多い又は少ない用量が必要とされる場合もあることは理解できる。いずれの特定の患者に対する具体の用量レベル及び治療案は、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全面的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、医薬品併用の状況、及び治療されている特定の疾患の重症度を含む多くの要因に依存する。
以下の本発明に対する記載により、それと他の点が明らかになる。
以下の実施例を提供して本発明をより詳しく説明する。別に断らない限り、全ての部又は百分率は重量基準であり、全ての温度は摂氏度である。
本発明は、具体的な実施例でより詳しく説明される。以下の実施例の提供は、説明のためであり、いずれかの形態で本発明を限定する意図はない。当業者は、各種の重要ではないパラメータを変更又は修正することで実質的に同様な結果が得られることを容易に認識できる。本明細書に記載された少なくとも一種の測定方法により、実施例の化合物がＬ８５８Ｒ、△１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓの一種又は多種の突然変異を阻害できると見出した。
図１は、対照例１の半数効果用量ＥＤ５０図である。
実施例
理解すべきことは、上述した一般的な説明及び以下の詳しい説明は、例示的、及び説明的なものにすぎず、保護請求をしているいずれかのテーマに対する制限ではない。別に断らない限り、すべての部及び百分率は、重量基準であり、すべての温度は摂氏度である。本発明で記載された化合物は、市販で購入され、又は、以下に示す通常方法で市販の原料及び試薬から合成される。
以下の略語は実施例で使用されている。
ＡｃＯＨ：酢酸、
ＤＩＥＡ：Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＨＥＰＥＳ：４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸、
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ｎ－ＢｕＯＨ：ｎ－ブタノール、
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸、
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析、
ｈ又はｈｒｓ：時間、
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
Ｐｄ－ＲｕｐｈｏｓＧ３：メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）、
Ｒｕｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、
ＡＣＮ：アセトニトリル。
実施例１化合物Ｊ－００１の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000018
ステップ１：化合物１－２の合成
Figure 2023513333000019
 １００ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物１－１（２５ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で濃硝酸（１６．２８ｇ、２５８．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で２ｈ撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応したことをモニタリングした。反応液を２Ｌの氷水に徐々に注ぎ、クエンチし、淡黄色の固体が析出し、１ｈ撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１Ｌの水で洗浄し、フィルターケーキを収集し、乾燥させ、化合物１－２（２４．５ｇ、１２８．８４ｍｍｏｌ、収率：７４．８１％）が得られた。ＭＳ：１９１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１－３の合成
Figure 2023513333000020
 ５００ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物１－２（２４．５ｇ、１２８．８４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２００ｍＬ）に溶かし、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことをモニタリングした。反応液を室温に冷却し、濃縮し、残留物を１Ｌの氷水に注ぎ、０．５ｈ撹拌し、濾過し、フィルターケーキを１Ｌの水で洗浄した。フィルターケーキを収集し、乾燥させ、化合物１－３（２５ｇ、１１９．８５ｍｍｏｌ、収率：９３．０２％）が得られた。
ステップ３：化合物１－４の合成
Figure 2023513333000021
 ５００ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物１－３（２５ｇ、１１９．８５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのエタノールに溶かし、３０ｍＬのＨ２Ｏを入れ、そして鉄粉（３３．４７ｇ、５９９．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３２．０５ｇ、５９９．２３ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、ケイソウ土で濾過し、フィルターケーキをエタノールで数回洗浄し、濾液を収集し、濃縮した。残留物をＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製し（Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：ＭｅＯＨ、メタノール０－５％、２０ｍｉｎｓ実行）、化合物１－４（１６．９ｇ、９４．６２ｍｍｏｌ、収率：７８．９５％）が得られた。ＭＳ：１７９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物１－５の合成
Figure 2023513333000022
 ２５０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物１－４（１６．９ｇ、９４．６２ｍｍｏｌ）を酢酸（３２０ｍＬ）に溶かし、室温で塩化ヨウ素（１８．４３ｇ、１１３．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液を滴下し、添加完了後、室温で２ｈ撹拌を続けた。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことをモニタリングした。反応液に５００ｍＬのｎ－ヘキサンを入れて希釈し、固体が析出し、濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。フィルターケーキをＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１の混合溶媒に溶かし、順次に、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製し（Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ０－５％、２０ｍｉｎ）、化合物１－５（２２．２３ｇ、７３．００ｍｍｏｌ、収率：７７．１６％）が得られた。ＭＳ：３０４．９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物１－６の合成
Figure 2023513333000023
 ２５０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物１－５（１０．００ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（２．６９ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３．８０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７３７．２７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、及び無水リン酸カリウム（１３．９４ｇ、６５．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製し、まず、石油エーテル／酢酸エチル（酢酸エチル０－５０％、１０ｍｉｎｓ実行）で、そして、ジクロロメタン／メタノール（メタノール０－６％、２０ｍｉｎ）で溶離し、化合物１－６（６．１８ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、収率：７３．９０％）が得られた。ＭＳ：２５５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物１－７の合成
Figure 2023513333000024
 化合物１－６（４ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．４０ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３５２．６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．３５ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒に入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却した。４０ｍＬの水を入れ、分液し、有機相を取り、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）。黄色の固体である化合物１－７（２．２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、収率：５３．８１％）が得られた。ＭＳ：２６１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：化合物１－８の合成
Figure 2023513333000025
 反応フラスコに順次に化合物１－７（２．２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（３．８５ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．２８ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）、ｎ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）を入れ、１２０℃に加熱し、１０ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。反応を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、淡黄色の固体である化合物１－８（２．４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、収率：６２．８６％）が得られた。ＭＳ：４５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：化合物１－１０の合成
Figure 2023513333000026
 反応フラスコに順次に１－９（３．００ｇ）、モルホリン（２．１１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４８ｇ）、及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を入れ、９０℃に昇温し、加熱して１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液を１００ｍＬの水に注ぎ、固体が析出し、吸引濾過し、水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させ、黄色の固体である化合物１－１０（３．５ｇ）が得られた。ＭＳ：２５３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ９：化合物１－１１の合成
Figure 2023513333000027
 反応フラスコに化合物１－１０（３．５０ｇ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を入れ、真空にして窒素ガスを充填し、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％）を入れ、真空にしてＨ２を吹き込み、室温で３ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、有機相を収集し、濃縮し、赤褐色の液体である化合物１－１１（３．１ｇ）が得られた。ＭＳ：２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ１０：化合物Ｊ－００１の合成
Figure 2023513333000028
 反応フラスコに順次に化合物１－８（１００ｍｇ）、化合物１－１１（４９．３ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（５７．３ｍｇ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を入れ、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をＰＴＬＣで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物Ｊ－００１（５５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：６３７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２化合物Ｊ－００２の合成
５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノベンゾニトリル
Figure 2023513333000029
ステップ１：化合物２－２の合成
Figure 2023513333000030
 反応フラスコに、順次に化合物２－１（１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、モルホリン（６９６．９０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、１００℃に昇温し、加熱して１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、吸引濾過し、水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させ、黄色の固体である化合物２－２（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ：３１７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物２－３の合成
Figure 2023513333000031
 化合物２－２（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６１０．９４ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４００．８１ｍｇ、３４６．８６ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで３回置換し、マイクロウェーブ、１２０℃で２ｈ反応させ、ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を入れ、濾過し、少量の水で洗浄し、さらにジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、白色の固体である化合物２－３（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率：７６．６６％）が得られた。ＭＳ：２６４．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２－４の合成
Figure 2023513333000032
 化合物２－３（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶かし、還元鉄粉（１．４９ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．４２ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。室温に冷却し、１０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の固体である化合物２－４（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率：８０．６１％）が得られた。ＭＳ：２３４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－００２の合成
Figure 2023513333000033
 反応フラスコに、順次に化合物２－４（５５ｍｇ、２３５．７８ｕｍｏｌ）、化合物１－８（１１７．１５ｍｇ、２５９．３６ｕｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（６４．９６ｍｇ、３７７．２５ｕｍｏｌ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（２ ｍＬ）を入れ、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をＰＴＬＣで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物Ｊ－００２（１０ｍｇ、１５．４２ｕｍｏｌ、収率：６．５４％）が得られた。ＭＳ：６４８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３化合物Ｊ－００３の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000034
ステップ１：化合物３－２の合成
Figure 2023513333000035
 反応フラスコに、順次に化合物３－１（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウム（４０１．８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３．３１ｍｇ、１９９．９８ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９０．９９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を入れ、１００℃で６ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、２５ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）、黄色の固体である目的生成物３－２（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率：７６．０９％）が得られた。
ステップ２：化合物３－３の合成
Figure 2023513333000036
 化合物３－３の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物３－２を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物３－３のＭＳ：２６５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物３－４の合成
Figure 2023513333000037
 化合物３－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物３－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物３－４のＭＳ：２３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－００３の合成
Figure 2023513333000038
 化合物Ｊ－００３の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物３－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－００３のＭＳ：６５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．９６（ｍ，７Ｈ）．
実施例４化合物Ｊ－００４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000039
ステップ１：化合物４－１の合成
Figure 2023513333000040
 化合物４－１の合成方法は、原料化合物トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウムに代えてシクロプロピルボロン酸を用いたこと以外、化合物３－２の合成方法と同じであった。
ステップ２：化合物４－２の合成
Figure 2023513333000041
 化合物４－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物４－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物４－２のＭＳ：２７９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物４－３の合成
Figure 2023513333000042
 化合物４－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物４－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物４－３のＭＳ：２４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－００４の合成
Figure 2023513333000043
 化合物Ｊ－００４の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物４－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－００４のＭＳ：６６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，４Ｈ），０．７６－０．７３（ｍ，２Ｈ）０．４９－０．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５化合物Ｊ－００５の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000044
ステップ１：化合物５－１の合成
Figure 2023513333000045
 化合物５－１の合成方法は、原料化合物トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウムに代えて４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いたこと以外、化合物３－２の合成方法と同じであった。
ステップ２：化合物５－２の合成
Figure 2023513333000046
 化合物５－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物５－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物５－２のＭＳ：２７９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物５－３の合成
Figure 2023513333000047
 化合物５－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物５－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物５－３のＭＳ：２５１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－００５の合成
Figure 2023513333000048
 化合物Ｊ－００５の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物５－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－００５のＭＳ：６６５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６化合物Ｊ－００６の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシ－５－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000049
ステップ１：化合物６－２の合成
Figure 2023513333000050
 化合物６－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物６－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物６－２のＭＳ：２５３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物６－３の合成
Figure 2023513333000051
 化合物６－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物６－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物６－３のＭＳ：２２３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－００６の合成
Figure 2023513333000052
 化合物Ｊ－００６の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物６－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－００６のＭＳ：６３７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７化合物Ｊ－００７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000053
ステップ１：化合物７－２の合成
Figure 2023513333000054
 反応フラスコに、順次に化合物１－６（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ））、７－１（４９０．２３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．３４ｍｇ、１９６．３５ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３６７８．４３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、ジオキサン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温し、６ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却した。１５ｍＬの水を入れ、分液し、有機相を取り、酢酸エチルで（３ｘ２０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって、黄色の固体である化合物７－２（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率：６７．８４％）が得られた。ＭＳ：３０１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物７－３の合成
Figure 2023513333000055
 化合物７－３の合成方法は、原料化合物１－７に代えて化合物７－２を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物７－３のＭＳ：４９１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－００７の合成
Figure 2023513333000056
 化合物Ｊ－００７の合成方法は、原料化合物１－８に代えて化合物７－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－００７のＭＳ：６７７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８化合物Ｊ－００８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000057
ステップ１：化合物８－２の合成
Figure 2023513333000058
 化合物８－２の合成方法は、化合物１－６に代えて化合物２－１を用いて、化合物７－１に代えて化合物８－１を用いたこと以外、化合物７－２の合成方法と同じであった。化合物８－２のＭＳ：２６６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物８－３の合成
Figure 2023513333000059
 化合物８－３の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物８－２を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物８－３のＭＳ：３３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物８－４の合成
Figure 2023513333000060
 化合物８－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物８－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物８－４のＭＳ：３０３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－００８の合成
Figure 2023513333000061
 反応フラスコに、順次に、化合物１－８（１４９ｍｇ）、化合物８－４（１００ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１１４ｍｇ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を入れ、１１０℃に昇温し、加熱して４ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液に水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、ＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離・精製し、褐色の固体である化合物Ｊ－００８（７．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：７１７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９化合物Ｊ－００９の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000062
ステップ１：化合物９－２の合成
Figure 2023513333000063
 化合物９－２の合成方法は、原料化合物トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウムに代えて化合物９－１を用いたこと以外、化合物３－２の合成方法と同じであった。
ステップ２：化合物９－３の合成
Figure 2023513333000064
 化合物９－３の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物９－２を用いて、化合物モルホリンに代えて４－ジメチルアミノピペリジンを用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物９－３のＭＳ：２９４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物９－４の合成
Figure 2023513333000065
 化合物９－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物９－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物９－４のＭＳ：２６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－００９の合成
Figure 2023513333000066
 化合物Ｊ－００９の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物９－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－００９のＭＳ：６７８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０化合物Ｊ－０１０の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000067
ステップ１：化合物１０－２の合成
Figure 2023513333000068
 化合物１０－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物１０－１を用いて、モルホリンをＮ－メチルピペラジンを用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物１０－２のＭＳ：２６６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１０－３の合成
Figure 2023513333000069
 化合物１０－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物１０－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物１０－３のＭＳ：２３６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０１０の合成
Figure 2023513333000070
 化合物Ｊ－０１０の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１０－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０１０のＭＳ：６５０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１化合物Ｊ－０１１の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000071
ステップ１：化合物１１－２の合成
Figure 2023513333000072
 化合物１１－２の合成方法は、原料化合物１０－１に代えて化合物１１－１を用いたこと以外、化合物１０－２の合成方法と同じであった。化合物１１－２のＭＳ：２８０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１１－３の合成
Figure 2023513333000073
 化合物１１－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物１１－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物１１－３のＭＳ：２５０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０１１の合成
Figure 2023513333000074
 化合物Ｊ－０１１の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１１－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０１１のＭＳ：６６４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２化合物Ｊ－０１２の合成
５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023513333000075
ステップ１：化合物１２－１の合成
Figure 2023513333000076
 化合物１２－１の合成方法は、モルホリンに代えてＮ－メチルピペラジンを用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物１２－１のＭＳ：３３０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１２－２の合成
Figure 2023513333000077
 化合物１２－２の合成方法は、原料化合物２－２に代えて化合物１２－１を用いたこと以外、化合物２－３の合成方法と同じであった。化合物１２－２のＭＳ：２７７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１２－３の合成
Figure 2023513333000078
 化合物１２－３の合成方法は、原料化合物２－３に代えて化合物１２－２を用いたこと以外、化合物２－４の合成方法と同じであった。化合物１２－３のＭＳ：２４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０１２の合成
Figure 2023513333000079
 化合物Ｊ－０１２の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１２－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０１２のＭＳ：６６１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３化合物Ｊ－０１４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000080
ステップ１：化合物１３－１の合成
Figure 2023513333000081
 反応フラスコで、化合物１－６（５００ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、そしてトリメチルエチニルシリコン（２９０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２７ｍｇ）、ＣｕＩ（１１２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ）、トリエチルアミン（５９５ｍｇ）を加えて、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことをモニタリングし、反応液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルと混合し、ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＭｅＯＨ０－５％、２０分間）、溶離液を濃縮し、化合物１３－１の固体（３９０ｍｇ、収率：６２．７８％）が得られた。ＭＳ：３１７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１３－２の合成
Figure 2023513333000082
 化合物１３－２の合成方法は、原料化合物１－７に代えて化合物１３－１を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物１３－２のＭＳ：５０７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１３－４の合成
Figure 2023513333000083
 反応フラスコに、順次に、化合物１１－１（３．００ｇ）、化合物１３－３（４．１４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２４ｇ）、及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を入れ、９０℃に昇温し、加熱して１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、吸引濾過し、水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させ、黄色の固体である化合物１３－４（４．２０ｇ）が得られた。ＭＳ：３６３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物１３－５の合成
Figure 2023513333000084
 反応フラスコに、順次に、化合物１３－４（４．２０ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％）、及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を入れ、Ｈ２を吹き込み、反応液を室温で３ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、溶媒を除去し、赤褐色の液体である化合物１３－５（３．５ｇ）が得られた。ＭＳ：３３３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物１３－６の合成
Figure 2023513333000085
 化合物１３－６の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１３－５を用いて、化合物１－８に代えて化合物１３－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物１３－６のＭＳ：８０３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物Ｊ－０１４の合成
Figure 2023513333000086
 反応フラスコで、１３－６（４４ｍｇ、５４．７４ｕｍｏｌ））を無水メタノール（５ｍＬ）に溶かし、そして炭酸カリウム固体（２３ｍｇ、１６６．４２ｕｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。反応液にＤＣＭ及び水を入れ、撹拌して分層させ、有機相を一回水洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、ＰＴＬＣで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、化合物Ｊ－０１４（１８．３ｍｇ、２５．０１ｕｍｏｌ、収率：４５．６９％）が得られた。ＭＳ：７３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４化合物Ｊ－０１３の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000087
ステップ１：化合物１４－１の合成
Figure 2023513333000088
 反応フラスコに、順次に、化合物１０－１（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、化合物１３－３（１．１９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、９０℃に昇温し、加熱して一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液に５０ｍＬのＤＣＭを入れ、水洗（１００ｘ２ｍＬ）し、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、エチルエーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させ、黄色の固体である１４－１（１．６１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ：３４９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１４－２の合成
Figure 2023513333000089
 反応フラスコに、順次に化合物１４－１（１．６１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）、及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を入れ、Ｈ２を吹き込み、反応液を室温で３ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、溶媒を除去し、目的生成物である化合物１４－２（１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ：３１９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１４－３の合成
Figure 2023513333000090
 化合物１４－３の合成方法は、原料化合物１３－５に代えて化合物１４－２を用いたこと以外、化合物１３－６の合成方法と同じであった。化合物１４－３のＭＳ：７８９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０１３の合成
Figure 2023513333000091
 反応フラスコで、１４－３（３２ｍｇ、４０．５２ｕｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶かし、そしてＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、１２３．０１ｕｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。反応液にＤＣＭ及び水を入れ、撹拌して分層させ、有機相を一回水洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、ＰＴＬＣで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、化合物Ｊ－０１３（８．４ｍｇ、１１．７１ｕｍｏｌ、収率：２８．８９％）が得られた。ＭＳ：７１７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５化合物Ｊ－０１５の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000092
ステップ１：化合物１５－１の合成
Figure 2023513333000093
 化合物１５－１の合成方法は、原料化合物モルホリンに代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物１５－１のＭＳ：３４９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１５－２の合成
Figure 2023513333000094
 化合物１５－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物１５－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物１５－２のＭＳ：３１９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１５－３の合成
Figure 2023513333000095
 化合物１５－３の合成方法は、原料化合物１３－５に代えて化合物１５－２を用いたこと以外、化合物１３－６の合成方法と同じであった。化合物１５－３のＭＳ：７８９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０１５の合成
Figure 2023513333000096
 化合物Ｊ－０１５の合成方法は、原料化合物１３－６に代えて化合物１５－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０１４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０１５のＭＳ：７１７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６化合物Ｊ－０１６の合成
６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－２－ホルモニトリル
Figure 2023513333000097
ステップ１：化合物１６－１の合成
Figure 2023513333000098
 反応フラスコで、化合物１－６（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、そして順次にシアン化亜鉛（５５２．００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７２．００ｍｇ、２３５．３８ｕｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下でマイクロウェーブで１００℃に加熱し、０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことをモニタリングし、反応液を室温に冷却し、水を入れて希釈し、ＤＣＭで二回抽出し、有機相を合併し、三回水洗し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルと混合し、Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ０－１０％、２０分間）、溶離液を濃縮し、固体の化合物１６－１（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率：５１．９２％）が得られた。ＭＳ：２４６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１６－２の合成
Figure 2023513333000099
 化合物１６－２の合成方法は、原料化合物１－７に代えて化合物１６－１を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物１６－２のＭＳ：４３５．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０１６の合成
Figure 2023513333000100
 化合物Ｊ－０１６の合成方法は、原料化合物１３－２に代えて化合物１６－２を用いたこと以外、化合物１３－６の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０１６のＭＳ：７３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７化合物Ｊ－０１７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000101
ステップ１：化合物Ｊ－０１７の合成
Figure 2023513333000102
 反応フラスコに、順次に、化合物１３－５（１３５．２４ｍｇ、４０６．７５ｕｍｏｌ）、化合物７－３（２００ｍｇ、４０６．７５ｕｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１０４．９５ｍｇ、６１０．１２ｕｍｏｌ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）を入れ、１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）、化合物Ｊ－０１７（９８．６ｍｇ、１２５．１７ｕｍｏｌ、収率：３０．７７％）が得られた。ＭＳ：７８７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８化合物Ｊ－０１８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000103
ステップ１：化合物Ｊ－０１８の合成
Figure 2023513333000104
 反応フラスコに、順次に化合物１３－５（８０．０ｍｇ、２４０．６１ｕｍｏｌ）、化合物１－８（１１９．５５ｍｇ、２６４．６８ｕｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（８２．８７ｍｇ、４８１．２３ｕｍｏｌ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（２ ｍＬ）を入れ、１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をＰＴＬＣで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物Ｊ－０１８（９８ｍｇ、１３１．０７ｕｍｏｌ、収率：５４．４７％）が得られた。ＭＳ：７４７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４９－２．１２（ｍ，１２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９化合物Ｊ－０１９の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000105
ステップ１：化合物１９－２の合成
Figure 2023513333000106
 反応フラスコに、順次に、化合物１９－１ （５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、化合物１３－３（４３９．８６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＲｕｐｈｏｓＧ３（１８６．６４ｍｇ、４００ｕｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１６７．４６ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５ｍＬ）を入れ、１００℃に昇温し、加熱し、５ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。室温に冷却し、吸引濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、順相シリカカラムで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、黄色の固体である化合物１９－２（４．２０ｇ）が得られた。ＭＳ：３５３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１９－３の合成
Figure 2023513333000107
 化合物１９－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物１９－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物１９－３のＭＳ：３２３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０１９の合成
Figure 2023513333000108
 化合物Ｊ－０１９の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１９－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０１９のＭＳ：７３７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０化合物Ｊ－０２０の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２，５－ジメトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000109
ステップ１：化合物２０－２の合成
Figure 2023513333000110
 化合物２０－１（５．０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、氷水浴下でＨＮＯ３（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１５ｍｉｎ反応させ、反応液を４０ｍＬの氷水に注ぎ、固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを３ｘ１０ｍＬの水で洗浄し、５ｍＬのエチルエーテルで洗浄し、フィルターケーキを乾燥させ、白色の固体である化合物２０－２（５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ、収率：８２．８３％）が得られた。
ステップ２：化合物２０－３の合成
Figure 2023513333000111
 化合物２０－３の合成方法は、原料化合物１９－１に代えて化合物２０－２を用いたこと以外、化合物１９－２の合成方法と同じであった。化合物２０－３のＭＳ：３６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２０－４の合成
Figure 2023513333000112
 化合物２０－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物２０－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物２０－４のＭＳ：３３５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２０の合成
Figure 2023513333000113
 化合物Ｊ－０２０の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２０－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２０のＭＳ：７４９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１化合物Ｊ－０２１の合成
５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023513333000114
ステップ１：化合物２１－１の合成
Figure 2023513333000115
 化合物２１－１の合成方法は、原料化合物モルホリンに代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物２１－１のＭＳ：４１３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物２１－２の合成
Figure 2023513333000116
 化合物２１－２の合成方法は、化合物２－２に代えて化合物２１－１を用いたこと以外、化合物２－３の合成方法と同じであった。化合物２１－２のＭＳ：３６０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２１－３の合成
Figure 2023513333000117
 化合物２１－３の合成方法は、化合物２－３に代えて化合物２１－２を用いたこと以外、化合物２－４の合成方法と同じであった。化合物２１－３のＭＳ：３３０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２１の合成
Figure 2023513333000118
 化合物Ｊ－０２１の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２１－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２１のＭＳ：７４４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２化合物Ｊ－０２２の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000119
ステップ１：化合物Ｊ－０２２の合成
Figure 2023513333000120
 反応フラスコに、順次に化合物１４－２（６７．０５ｍｇ、２１０．５４ｕｍｏｌ）、化合物１－８（１０４．６１ｍｇ、２３１．５９ｕｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（６５．２６ｍｇ、３７８．９７ｕｍｏｌ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を入れ、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をＰＴＬＣで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物Ｊ－０２２（２４ｍｇ、３２．７１ｕｍｏｌ、収率：１５．５４％）が得られた。ＭＳ：７３３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，２Ｈ）１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３化合物Ｊ－０２３の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000121
ステップ１：化合物Ｊ－０２３の合成
Figure 2023513333000122
 化合物Ｊ－０２３の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１５－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２３のＭＳ：７３３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４化合物Ｊ－０２４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000123
ステップ１：化合物２４－１の合成
Figure 2023513333000124
 化合物３－１（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．４４ｇ、３９．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２１ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）に入れ、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し、１２ｈ撹拌した。ＴＬＣで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）。淡黄色の固体である化合物２４－１（１．２ｇ）が得られた。
ステップ２：化合物２４－２の合成
Figure 2023513333000125
 化合物２４－２の合成方法は、原料化合物１１－１に代えて化合物２４－１を用いたこと以外、化合物１３－４の合成方法と同じであった。化合物２４－２のＭＳ：３７５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２４－３の合成
Figure 2023513333000126
 化合物２４－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物２４－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物２４－３のＭＳ：３４５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２４の合成
Figure 2023513333000127
 化合物Ｊ－０２４の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２４－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２４のＭＳ：７５９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５化合物Ｊ－０２５の合成
２－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023513333000128
ステップ１：化合物２５－１の合成
Figure 2023513333000129
 化合物２５－１の合成方法は、原料化合物２－２に代えて化合物３－１を用いたこと以外、化合物２－３の合成方法と同じであった。
ステップ２：化合物２５－２の合成
Figure 2023513333000130
 化合物２５－２の合成方法は、原料化合物１１－１に代えて化合物２５－１を用いたこと以外、化合物１３－４の合成方法と同じであった。化合物２５－２のＭＳ：３６０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２５－３の合成
Figure 2023513333000131
 化合物２５－３の合成方法は、原料化合物２－３に代えて化合物２５－２を用いたこと以外、化合物２－４の合成方法と同じであった。化合物２５－３のＭＳ：３３０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２５の合成
Figure 2023513333000132
 化合物Ｊ－０２５の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２５－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２５のＭＳ：７４４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６化合物Ｊ－０２６の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000133
ステップ１：化合物２６－２の合成
Figure 2023513333000134
 化合物２６－２の合成方法は、原料化合物シクロプロピルボロン酸に代えて化合物２６－１を用いたこと以外、化合物２４－１の合成方法と同じであった。化合物２６－２のＭＳ：２５６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物２６－３の合成
Figure 2023513333000135
 化合物２６－３の合成方法は、原料化合物１１－１に代えて化合物２６－１を用いたこと以外、化合物１３－４の合成方法と同じであった。化合物２６－３のＭＳ：４１９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２６－４の合成
Figure 2023513333000136
 化合物２６－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物２６－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物２６－４のＭＳ：３８９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２６の合成
Figure 2023513333000137
 化合物Ｊ－０２６の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２６－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２６のＭＳ：８０３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７化合物Ｊ－０２７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000138
ステップ１：化合物２７－２の合成
Figure 2023513333000139
 化合物２７－２の合成方法は、原料化合物３－１に代えて化合物２７－１を用いたこと以外、化合物３－２の合成方法と同じであった。
ステップ２：化合物２７－３の合成
Figure 2023513333000140
 化合物２７－３の合成方法は、原料化合物１１－１に代えて化合物２７－２を用いたこと以外、化合物１３－４の合成方法と同じであった。化合物２７－３のＭＳ：３４５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２７－４の合成
Figure 2023513333000141
 化合物２７－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物２７－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物２７－３のＭＳ：３１７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２７の合成
Figure 2023513333000142
 化合物Ｊ－０２７の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２７－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２７のＭＳ：７３１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８化合物Ｊ－０２８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000143
ステップ１：化合物２８－１の合成
Figure 2023513333000144
 化合物２８－１の合成は、化合物７－１に代えてトリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウムを用いたこと以外、化合物７－２の合成方法と同じであった。化合物２８－１のＭＳ：２４７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物２８－２の合成
Figure 2023513333000145
 化合物２８－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物２８－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物２８－２のＭＳ：２４９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物２８－３の合成
Figure 2023513333000146
 化合物２８－３の合成方法は、化合物１－７に代えて化合物２８－２を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物２８－３のＭＳ：４３９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０２８の合成
Figure 2023513333000147
 化合物Ｊ－０２８の合成方法は、原料化合物１－８に代えて化合物２８－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０２２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２８のＭＳ：７２１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９化合物Ｊ－０２９の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000148
ステップ１：化合物２９－１の合成
Figure 2023513333000149
 化合物２９－１の合成方法は、原料化合物モルホリンに代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物６－２の合成方法と同じであった。化合物２９－１のＭＳ：３４９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物２９－２の合成
Figure 2023513333000150
 化合物２９－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物２９－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物２９－２のＭＳ：３１９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０２９の合成
Figure 2023513333000151
 化合物Ｊ－０２９の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物２９－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０２９のＭＳ：７３３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０化合物Ｊ－０３０の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（１’－メチル－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000152
ステップ１：化合物３０－２の合成
Figure 2023513333000153
 化合物３０－２の合成方法は、原料化合物１３－３に代えて化合物３０－１を用いたこと以外、化合物１３－４の合成方法と同じであった。化合物３０－２のＭＳ：３６２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物３０－３の合成
Figure 2023513333000154
 化合物３０－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物３０－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物３０－３のＭＳ：３３２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３０の合成
Figure 2023513333000155
 化合物Ｊ－０３０の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物３０－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３０のＭＳ：７４６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１化合物Ｊ－０３１の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000156
ステップ１：化合物３－２の合成
Figure 2023513333000157
 反応フラスコに、順次に化合物３－１（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウム（４０１．８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３．３１ｍｇ、１９９．９８ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９０．９９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を入れ、１００℃に昇温し、６ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、２５ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）、黄色の固体である目的生成物３－２（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率：７６．０９％）が得られた。
ステップ２：化合物Ｊ－０３１－３の合成
Figure 2023513333000158
 反応フラスコに、順次に化合物３－２（０．６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、化合物１３－３（１．１１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、１００℃に昇温し、加熱して１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、吸引濾過し、水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させ、黄色の固体である化合物Ｊ－０３１－３（０．８２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ：３６１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３１－４の合成
Figure 2023513333000159
 反応フラスコに、化合物Ｊ－０３１－３（０．６ｇ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を入れ、真空にして水素ガスに置換し、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）を入れ、真空にしてＨ２を吹き込み、室温で３ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、有機相を収集し、濃縮し、赤褐色の液体である化合物Ｊ－０３１－４（０．４５ｇ）が得られた。ＭＳ：３３３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０３１の合成
Figure 2023513333000160
 反応フラスコに、順次に化合物Ｊ－０３１－４（１００ｍｇ）、化合物１－８（７８．２ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（４８．６ｍｇ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を入れ、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をＰＴＬＣで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物Ｊ－０３１（２３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：７４７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２化合物Ｊ－０３２の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000161
ステップ１：化合物Ｊ－０３２－２の合成
Figure 2023513333000162
 反応フラスコに、順次に化合物１０－１（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、化合物Ｊ－０３２－１（１．６６ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、１００℃に昇温し、加熱して１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、吸引濾過し、水でフィルターケーキを洗浄し、乾燥させ、黄色の固体である化合物Ｊ－０３２－３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ：３２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３２－３の合成
Figure 2023513333000163
 反応フラスコに、化合物Ｊ－０３２－２（０．５ｇ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を入れ、真空にして水素ガスに置換し、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）を入れ、真空にしてＨ２を吹き込み、室温で３ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、有機相を収集し、濃縮し、赤褐色の液体である化合物Ｊ－０３２－３（０．３ｇ）が得られた。ＭＳ：２９０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３２の合成
Figure 2023513333000164
 反応フラスコに、順次に化合物Ｊ－０３２－３（１２０ｍｇ）、化合物１－８（８２．６ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（５２．３ｍｇ）、及びｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を入れ、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させた。粗生成物をＰＴＬＣで精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物Ｊ－０３２（５０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：７０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３化合物Ｊ－０３３の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－４－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000165
ステップ１：化合物Ｊ－０３３－１の合成
Figure 2023513333000166
 化合物Ｊ－０３３－１の合成方法は、原料化合物モルホリンに代えて４－メトキシピペリジンを用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３３－１のＭＳ：２８１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３３－２の合成
Figure 2023513333000167
 化合物Ｊ－０３３－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０３３－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３３－２のＭＳ：２５１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３３の合成
Figure 2023513333000168
 化合物Ｊ－０３３の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０３３－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３３のＭＳ：６６５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４化合物Ｊ－０３４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－イソプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000169
ステップ１：化合物Ｊ－０３４－１の合成
Figure 2023513333000170
 回転子及び窒素ガス保護装置を備えた反応器で、化合物１－６（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、室温の条件下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．３４ｍｇ、１９６．３５ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６７８．４３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、均一に撹拌した後、油浴に移し、１００℃に加熱し、１００℃の温度で１．５ｈｒ撹拌した。ＬＣＭＳのモニタリングにより、反応が完了した。反応液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮後の有機相にシリカゲルを入れて混合し、そして勾配０％－１００％のＰＥ：ＥｔＯＡｃのカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、そして濃縮し、乾燥させ、黄色の固体であるＪ－０３４－１（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率７８．２７％）が得られた。ＭＳ：２６１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３４－２の合成
Figure 2023513333000171
 反応フラスコに、順次に化合物Ｊ－０３４－１（５２８．４８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１７８ｍｇ、１０％ｐｕｒｉｔｙ）を入れ、水素ガス雰囲気、室温で１２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで乾固させ、黄色の固体が得られた。Ｊ－０３４－２（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率８４．５０％）は精製せずにそのまま次のステップの反応に提供した。ＭＳ：２６３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３４－３の合成
Figure 2023513333000172
 化合物Ｊ－０３４－３の合成は、原料化合物１－７に代えてＪ－０３４－２を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３４－３のＭＳ：４５３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０３４の合成
Figure 2023513333000173
 化合物Ｊ－０３４の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１４－２を用いて、化合物１－８に代えて化合物Ｊ－０３４－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３４のＭＳ：７３５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５化合物Ｊ－０３５の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000174
ステップ１：化合物Ｊ－０３５－２の合成
Figure 2023513333000175
 化合物Ｊ－０３５－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物Ｊ－０３５－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３５－２のＭＳ：２４１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３５－３の合成
Figure 2023513333000176
 化合物Ｊ－０３５－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０３５－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３５－３のＭＳ：２１１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３５の合成
Figure 2023513333000177
 化合物Ｊ－０３５の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０３５－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３５のＭＳ：６２５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６化合物Ｊ－０３６の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２，５－ジメチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000178
ステップ１：化合物Ｊ－０３６－２の合成
Figure 2023513333000179
 化合物Ｊ－０３６－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物Ｊ－０３６－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３６－２のＭＳ：３０１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３６－３の合成
Figure 2023513333000180
 化合物Ｊ－０３６－３の合成方法は、原料化合物３－１に代えて化合物Ｊ－０３６－２を用いて、原料化合物トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウムに代えて化合物メチルボロン酸を用いたこと以外、化合物３－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３６－３のＭＳ：２３７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３６－４の合成
Figure 2023513333000181
 化合物Ｊ－０３６－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０３６－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３６－４のＭＳ：２０７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０３６の合成
Figure 2023513333000182
 化合物Ｊ－０３６の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０３６－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３６のＭＳ：６２１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７化合物Ｊ－０３７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000183
ステップ１：化合物Ｊ－０３７－２の合成
Figure 2023513333000184
 化合物Ｊ－０３７－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物１０－１を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０３２－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３７－２のＭＳ：３２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３７－３の合成
Figure 2023513333000185
 化合物Ｊ－０３７－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０３７－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３７－３のＭＳ：２９０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３７の合成
Figure 2023513333000186
 化合物Ｊ－０３７の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０３７－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３７のＭＳ：７０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８化合物Ｊ－０３８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000187
ステップ１：化合物Ｊ－０３８－２の合成
Figure 2023513333000188
 化合物Ｊ－０３８－２の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物１０－１を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０３８－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３８－２のＭＳ：２９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３８－３の合成
Figure 2023513333000189
 化合物Ｊ－０３８－３の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０３８－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３８－３のＭＳ：２６２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３８の合成
Figure 2023513333000190
 化合物Ｊ－０３８の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０３８－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３８のＭＳ：６７６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９化合物Ｊ－０３９の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000191
ステップ１：化合物Ｊ－０３９－１の合成
Figure 2023513333000192
 化合物Ｊ－０３９－１の合成方法は、原料化合物１－９に代えて化合物９－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０３２－１を用いたこと以外、化合物１－１０の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３９－１のＭＳ：３２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０３９－２の合成
Figure 2023513333000193
 化合物Ｊ－０３９－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０３９－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３９－２のＭＳ：２９０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０３９の合成
Figure 2023513333000194
 化合物Ｊ－０３９の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０３９－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０３９のＭＳ：７０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０化合物Ｊ－０４０の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000195
ステップ１：化合物Ｊ－０４０－３の合成
Figure 2023513333000196
 化合物Ｊ－０４０－３の合成方法は、原料化合物３－１に代えて化合物Ｊ－０４０－１を用いて、原料化合物トリフルオロ（ビニル）ボロン酸カリウムに代えて化合物Ｊ－０４０－２を用いたこと以外、化合物３－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４０－３のＭＳ：３４２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０４０－４の合成
Figure 2023513333000197
 化合物Ｊ－０４０－４の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０４０－３を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４０－４のＭＳ：３１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４０の合成
Figure 2023513333000198
 化合物Ｊ－０４０の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０４０－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４０のＭＳ：７２６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１化合物Ｊ－０４１の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000199
ステップ１：化合物Ｊ－０４１－１の合成
Figure 2023513333000200
 ２０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物１－３（０．５ｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、パラジウム炭素（０．２ｇ、１０％）を入れ、真空にして、水素ガスを吹き込み、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（１０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、有機相を収集し、濃縮し、灰褐色の固体である化合物Ｊ－０４１－１（０．３６ｇ）が得られた。ＭＳ：１４５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０４１－２の合成
Figure 2023513333000201
 化合物Ｊ－０４１－２の合成方法は、原料化合物１－４に代えて化合物Ｊ－０４１－１を用いたこと以外、化合物１－５の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４１－２のＭＳ：２７０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４１－３の合成
Figure 2023513333000202
 化合物Ｊ－０４１－３の合成方法は、原料化合物１－５に代えて化合物Ｊ－０４１－２を用いたこと以外、化合物１－６の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４１－３のＭＳ：２２１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４１－４の合成
Figure 2023513333000203
 化合物Ｊ－０４１－４の合成方法は、原料化合物１－７に代えて化合物Ｊ－０４１－３を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４１－４のＭＳ：４１０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物Ｊ－０４１の合成
Figure 2023513333000204
 化合物Ｊ－０４１の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１４－２を用いて、化合物１－８に代えてＪ－０４１－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４１のＭＳ：６９３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２化合物Ｊ－０４２の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－プロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000205
ステップ１：化合物Ｊ－０４２－１の合成
Figure 2023513333000206
 回転子及び窒素ガス保護装置を備えた反応器で、化合物１－３（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びトランス－１－プロペン－１－イル－ボロン酸（４１４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）に溶かし、室温条件下で酢酸パラジウム（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、均一に撹拌した後、油浴に移し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。反応液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮された有機相にシリカゲルを入れて混合し、そして勾配０％－１００％のＰＥ：ＥｔＯＡｃのカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、そして濃縮し、乾燥させ、黄色の固体である化合物Ｊ－０４２－１（２６４ｍｇ、収率５１．１７％）が得られた。ＭＳ：２１５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０４２－２の合成
Figure 2023513333000207
 ２０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物Ｊ－０４２－１（２６４ｍｇ）を５ｍＬのメタノールに溶かし、パラジウム炭素（０．１ｇ、１０％）を入れ、真空にして、水素ガスを通し、室温で４ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、反応を終了した。吸引濾過し、メタノール（１０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、有機相を収集し、濃縮し、オフホワイト色の固体である化合物Ｊ－０４２－２（２２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：１８７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４２－３の合成
Figure 2023513333000208
 化合物Ｊ－０４２－３の合成方法は、原料化合物１－４に代えて化合物Ｊ－０４２－２を用いたこと以外、化合物１－５の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４２－３のＭＳ：３１３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４２－４の合成
Figure 2023513333000209
 化合物Ｊ－０４２－４の合成方法は、原料化合物１－５に代えて化合物Ｊ－０４２－３を用いたこと以外、化合物１－６の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４２－４のＭＳ：２６３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物Ｊ－０４２－５の合成
Figure 2023513333000210
 化合物Ｊ－０４２－５の合成方法は、原料化合物１－７に代えて化合物Ｊ－０４２－４を用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４２－５のＭＳ：４５３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物Ｊ－０４２の合成
Figure 2023513333000211
 化合物Ｊ－０４２の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物１４－２を用いて、化合物１－８に代えてＪ－０４２－５を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４２のＭＳ：７３５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３化合物Ｊ－０４３の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000212
ステップ１：化合物Ｊ－０４３－２の合成
Figure 2023513333000213
 ５０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物２－１（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｊ－０４３－１（０．８２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、無水炭酸カリウム（１．１０６ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を均一に混合し、１００℃で４ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ×２の酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、５０ｍＬ×３の水で三回洗浄し、さらに５０ｍＬの飽和食塩水で一回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｊ－０４３－２（１．６３４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率：９８．２５％）が得られた。ＭＳ：４１６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合Ｊ－０４３－４の合成
Figure 2023513333000214
 ５０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物Ｊ－０４３－２（１．１３４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、化合物７－１（０．９８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．０８６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０８６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（２０／２ｍＬ）に溶かし、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルと混合し、ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ０－５％、２０分間）、化合物Ｊ－０４３－４（１．２０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率：７３．０３％）が得られた。ＭＳ：４１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４３－５の合成
Figure 2023513333000215
 ５０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物Ｊ－０４３－４（１．２０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れ、室温で２ｈ撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を無水エチルエーテルで０．５時間スラリー化し、濾過し、フィルターケーキをエチルエーテルで洗浄し、フィルターケーキを収集し、乾燥させ、化合物Ｊ－０４３－５（１．１２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率：９０．５９％）が得られた。ＭＳ：３１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４３－７の合成
Figure 2023513333000216
 ２５ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物Ｊ－０４３－５（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、化合物Ｊ－０４３－６（１７８ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＲｕｐｈｏｓＰｄＧ３（５３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルと混合し、ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ０－５％、２０分間）、化合物Ｊ－０４３－７（２５４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率：９５．２４％）が得られた。ＭＳ：４２５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物Ｊ－０４３－８の合成
Figure 2023513333000217
 ５０ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物Ｊ－０４３－７（２５４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、そしてパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を入れ、水素ガスで反応系を３次置換し、反応液を水素ガスの圧力下に置き、室温で２ｈ撹拌した。反応が完全になり、反応液を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を収集し、濃縮し、化合物Ｊ－０４３－８（２００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率：８４．５％）が得られた。ＭＳ：３９５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物Ｊ－０４３の合成
Figure 2023513333000218
 ２５ｍＬの一ツ口フラスコで、化合物Ｊ－０４３－８（１６４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、化合物１－８（１５６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１４９ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（５ｍＬ）に溶かし、１１０℃に加熱して、３時間撹拌した。原料が完全に反応した後に、反応液を室温に冷却し、濃縮し、３０ｍＬの水を入れ、炭酸カリウム水溶液でＰＨが１０程度になるまで調整し、ＤＣＭで二回抽出し、有機相を合併し、一回水洗し、乾燥させ、濃縮し、残留物を厚み１ｍｍの分取用ＰＴＬＣプレートで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、化合物Ｊ－０４３（７５．９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：８０９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４化合物Ｊ－０４４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000219
ステップ１：化合物Ｊ－０４４－２の合成
Figure 2023513333000220
 化合物Ｊ－０４４－２の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－６に代えて化合物Ｊ－０４４－１を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－７の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４４－２のＭＳ：４２６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：Ｊ－０４４－３の合成
Figure 2023513333000221
 化合物Ｊ－０４４－３の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－７に代えて化合物Ｊ－０４４－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４４－３のＭＳ：３９６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４４の合成
Figure 2023513333000222
 化合物Ｊ－０４４の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－８に代えて化合物Ｊ－０４４－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４４のＭＳ：８１０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５化合物Ｊ－０４５の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000223
ステップ１：化合物Ｊ－０４５－２の合成
Figure 2023513333000224
 化合物Ｊ－０４５－２の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－６に代えて化合物Ｊ－０４５－１を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－７の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４５－２のＭＳ：４３９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：Ｊ－０４５－３の合成
Figure 2023513333000225
 化合物Ｊ－０４５－３の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－７に代えて化合物Ｊ－０４５－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４５－３のＭＳ：４０９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４５の合成
Figure 2023513333000226
 化合物Ｊ－０４５の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－８に代えて化合物Ｊ－０４５－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４５のＭＳ：８２３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６化合物Ｊ－０４６の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000227
ステップ１：化合物Ｊ－０４６－１の合成
Figure 2023513333000228
 化合物Ｊ－０４６－１の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－１に代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４６－１のＭＳ：４１３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０４６－３の合成
Figure 2023513333000229
 化合物Ｊ－０４６－３の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－２に代えて化合物Ｊ－０４６－１を用いて、原料化合物Ｊ－０４３－３に代えて化合物Ｊ－０４６－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４６－３のＭＳ：４１６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４６－４の合成
Figure 2023513333000230
 化合物Ｊ－０４６－４の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－７に代えて化合物Ｊ－０４６－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４６－４のＭＳ：３８６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４６の合成
Figure 2023513333000231
 化合物Ｊ－０４６の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－８に代えて化合物Ｊ－０４６－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４６のＭＳ：８００．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７化合物Ｊ－０４７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000232
ステップ１：化合物Ｊ－０４７－２の合成
Figure 2023513333000233
 化合物Ｊ－０４７－２の合成方法は、原料Ｊ－０４３－１に代えて化合物Ｊ－０４７－１を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４７－２のＭＳ：３９３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０４７－３の合成
Figure 2023513333000234
 化合物Ｊ－０４７－３の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－２に代えて化合物Ｊ－０４７－２を用いて、原料化合物Ｊ－０４３－３に代えて化合物Ｊ－０４６－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４７－３のＭＳ：３９６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４７－４の合成
Figure 2023513333000235
 化合物Ｊ－０４７－４の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－７に代えて化合物Ｊ－０４７－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４７－４のＭＳ：３６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４７の合成
Figure 2023513333000236
 化合物Ｊ－０４７の合成方法は、原料化合物Ｊ－０４３－８に代えて化合物Ｊ－０４７－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－０４３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４７のＭＳ：７８０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８化合物Ｊ－０４８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000237
ステップ１：化合物Ｊ－０４８－１の合成
Figure 2023513333000238
 ２－ブロモチアゾール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．７１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５４ｇ、１８．３９ｍｍＬ、３．００ｅｑ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を均一に混合し、１００℃で７２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、２ｘ１５ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、生成物Ｊ－０４８－１（１．１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率：６６．９８％）が得られた。ＭＳ：２７０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合Ｊ－０４８－２の合成
Figure 2023513333000239
 Ｊ－０４８－１（１．１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を入れ、室温で３０ｍｉｎ反応させ、ロータリーエバポレーターで乾固させ、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液及び２０ｍＬのジクロロメタンを入れ、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、Ｊ－０４８－２（５７０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、８２．４７％収率）が得られた。ＭＳ：１７０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０４８－３の合成
Figure 2023513333000240
 化合物Ｊ－０４８－３の合成方法は、モルホリンに代えて化合物Ｊ－０４８－２を用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物１２－１のＭＳ：３９９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４８－４の合成
Figure 2023513333000241
 化合物Ｊ－０４８－４の合成は、原料化合物１－６に代えて化合物Ｊ－０４８－３を用いたこと以外、化合物７－２の合成と同じであった。化合物Ｊ－０４８－４のＭＳ：４０１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物Ｊ－０４８－５の合成
Figure 2023513333000242
 化合物Ｊ－０４８－５の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０４８－４を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４８－５のＭＳ：３７１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物Ｊ－０４８の合成
Figure 2023513333000243
 化合物Ｊ－０４８の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０４８－５を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４８のＭＳ：７８５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９化合物Ｊ－０４９の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（６－メトキシピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000244
ステップ１：化合物Ｊ－０４９－１の合成
Figure 2023513333000245
 ２，６－ジクロロピラジン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．８９ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）を均一に混合し、８０℃で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。ロータリーエバポレーターで乾固させ、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）でカラムクロマトグラフィーにより、生成物Ｊ－０４９－１（１．１７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、５７．９５％収率）が得られた。ＭＳ：２９９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合Ｊ－０４９－２の合成
Figure 2023513333000246
 Ｊ－０４９－１（１．１７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（２．１１ｇ、３９．１６ｍｍｏＬ、１０．００ｅｑ）を入れ、還流で４日間反応させた。ロータリーエバポレーターで乾固させ、逆相クロマトグラフィーで精製し、移動相Ａ水（０．０５％メタン酸含む）、移動相Ｂ勾配０－８５％Ｂ２５ｍｉｎ、溶媒をロータリーエバポレーターで乾固させ、Ｊ－０４９－２（７８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、６７．６７％収率）が得られた。ＭＳ：２９５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合Ｊ－０４９－３の合成
Figure 2023513333000247
 Ｊ－０４９－３の合成方法は、原料Ｊ－０４８－２に代えて化合物Ｊ－０４９－２を用いたこと以外、Ｊ－０４８－２の合成方法と同じであった。Ｊ－０４９－３のＭＳ：１９５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０４９－４の合成
Figure 2023513333000248
 化合物Ｊ－０４８－４の合成方法は、モルホリンに代えて化合物Ｊ－０４９－３を用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４９－４のＭＳ：４２４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：化合物Ｊ－０４９－５の合成
Figure 2023513333000249
 化合物Ｊ－０４９－５の合成は、原料化合物１－６に代えて化合物Ｊ－０４９－４を用いたこと以外、化合物７－２の合成と同じであった。化合物Ｊ－０４９－５のＭＳ：４２６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物Ｊ－０４９－６の合成
Figure 2023513333000250
 化合物Ｊ－０４９－６の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０４９－５を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４８－５のＭＳ：３９６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：化合物Ｊ－０４９の合成
Figure 2023513333000251
 化合物Ｊ－０４９の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０４９－６を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４９のＭＳ：８１０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０化合物Ｊ－０５０の合成
６－（４－（４－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスホリル）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023513333000252
ステップ１：化合物Ｊ－０５０－１の合成
Figure 2023513333000253
 化合物Ｊ－０４３－５（２７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、６－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１４１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（５８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、炭酸セシウム（６１７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を均一に混合し、窒素ガスで保護し、１００℃で８ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）でカラムクロマトグラフィーにより、生成物Ｊ－０５０－１（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率：４４％）が得られた。ＭＳ：４２５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５０－２の合成
Figure 2023513333000254
 化合物Ｊ－０５０－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０５０－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５０－２のＭＳ：３９５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５０の合成
Figure 2023513333000255
 化合物Ｊ－０５０の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０５０－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０４９のＭＳ：８０９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１化合物Ｊ－０５１の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000256
ステップ１：化合物Ｊ－０５１－１の合成
Figure 2023513333000257
 化合物Ｊ－０５１－１の合成は、６－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンに代えて２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロプ－２－オールを用いたこと以外、Ｊ－０５０－１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５１－１のＭＳ：４５３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５１－２の合成
Figure 2023513333000258
 化合物Ｊ－０５１－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０５１－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５１－２のＭＳ：４２３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５１の合成
Figure 2023513333000259
 化合物Ｊ－０５１の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０５１－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５１のＭＳ：８３７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２化合物Ｊ－０５２の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000260
ステップ１：化合物Ｊ－０５２－１の合成
Figure 2023513333000261
 化合物Ｊ－０５２－１の合成方法は、モルホリンに代えて（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミンを用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５２－１のＭＳ：３５８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５２－２の合成
Figure 2023513333000262
 化合物Ｊ－０５２－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０５２－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５２－２のＭＳ：３２８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５２の合成
Figure 2023513333000263
 化合物Ｊ－０５２の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０５２－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５２のＭＳ：７４４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３化合物Ｊ－０５３の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000264
ステップ１：化合物Ｊ－０５３－１の合成
Figure 2023513333000265
 化合物Ｊ－０５３－１の合成方法は、モルホリンに代えて（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミンを用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５３－１のＭＳ：３４５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５３－２の合成
Figure 2023513333000266
 化合物Ｊ－０５３－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０５３－２を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５３－２のＭＳ：３１５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５３の合成
Figure 2023513333000267
 化合物Ｊ－０５３の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０５３－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５３のＭＳ：７３１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４化合物Ｊ－０５４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000268
ステップ１：化合物Ｊ－０５４－１の合成
Figure 2023513333000269
 化合物Ｊ－０５４－１の合成方法は、モルホリンに代えて１－メチルピペラジンを用いたこと以外、化合物２－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５４－１のＭＳ：３３０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５４－２の合成
Figure 2023513333000270
 化合物Ｊ－０５４－２の合成方法は、原料化合物１－１０に代えて化合物Ｊ－０５４－１を用いたこと以外、化合物１－１１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５４－２のＭＳ：３００．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５４の合成
Figure 2023513333000271
 化合物Ｊ－０５４の合成方法は、原料化合物１－１１に代えて化合物Ｊ－０５４－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００１の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５４のＭＳ：７１６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５化合物Ｊ－０５５の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000272
ステップ１：化合物Ｊ－０５５－２の合成
Figure 2023513333000273
 化合物Ｊ－０５５－２の合成方法は、原料化合物８－１に代えて化合物７－１を用いたこと以外、化合物８－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５５－２のＭＳ：２５２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５５－４の合成
Figure 2023513333000274
 化合物Ｊ－０５５－４の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０３２－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５５－４のＭＳ：３８６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５５－５の合成
Figure 2023513333000275
 化合物Ｊ－０５５－５の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０５５－４を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５５－５のＭＳ：３５６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０５５の合成
Figure 2023513333000276
 化合物Ｊ－０５５の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０５５－５を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５５のＭＳ：７７０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６化合物Ｊ－０５６の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000277
ステップ１：化合物Ｊ－０５６－２の合成
Figure 2023513333000278
 化合物Ｊ－０５６－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０５６－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５６－２のＭＳ：３９５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５６－３の合成
Figure 2023513333000279
 化合物Ｊ－０５６－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０５６－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５６－３のＭＳ：３６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５６の合成
Figure 2023513333000280
 化合物Ｊ－０５６の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０５６－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５６のＭＳ：７７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７化合物Ｊ－０５７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000281
ステップ１：化合物Ｊ－０５７－２の合成
Figure 2023513333000282
 化合物Ｊ－０５７－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０５７－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５７－２のＭＳ：３９５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５７－３の合成
Figure 2023513333000283
 化合物Ｊ－０５７－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０５７－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５７－３のＭＳ：３６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５７の合成
Figure 2023513333000284
 化合物Ｊ－０５７の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０５７－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５７のＭＳ：７７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８化合物Ｊ－０５８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000285
ステップ１：化合物Ｊ－０５８－２の合成
Figure 2023513333000286
 化合物Ｊ－０５８－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０５８－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５８－２のＭＳ：３９６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５８－３の合成
Figure 2023513333000287
 化合物Ｊ－０５８－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０５８－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５８－３のＭＳ：３６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５８の合成
Figure 2023513333000288
 化合物Ｊ－０５８の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０５８－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５８のＭＳ：７８０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９化合物Ｊ－０５９の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000289
ステップ１：化合物Ｊ－０５９－２の合成
Figure 2023513333000290
 化合物Ｊ－０５９－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０５９－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５９－２のＭＳ：４０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０５９－３の合成
Figure 2023513333000291
 化合物Ｊ－０５９－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０５９－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５９－３のＭＳ：３７２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０５９の合成
Figure 2023513333000292
 化合物Ｊ－０５９の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０５９－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０５９のＭＳ：７８６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０化合物Ｊ－０６０の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000293
ステップ１：化合物Ｊ－０６０－２の合成
Figure 2023513333000294
 化合物Ｊ－０６０－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０６０－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６０－２のＭＳ：３９６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６０－３の合成
Figure 2023513333000295
 化合物Ｊ－０６０－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６０－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６０－３のＭＳ：３６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６０の合成
Figure 2023513333000296
 化合物Ｊ－０６０の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６０－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６０のＭＳ：７８０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１化合物Ｊ－０６１の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000297
ステップ１：化合物Ｊ－０６１－２の合成
Figure 2023513333000298
 化合物Ｊ－０６１－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０６１－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６１－２のＭＳ：３４４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６１－３の合成
Figure 2023513333000299
 化合物Ｊ－０６１－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６１－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６１－３のＭＳ：３１４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６１の合成
Figure 2023513333000300
 化合物Ｊ－０６１の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６１－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６１のＭＳ：７２８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２化合物Ｊ－０６２の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000301
ステップ１：化合物Ｊ－０６２－２の合成
Figure 2023513333000302
 化合物Ｊ－０６２－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０６２－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６２－２のＭＳ：３３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６２－３の合成
Figure 2023513333000303
 化合物Ｊ－０６２－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６２－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６２－３のＭＳ：３０４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６２の合成
Figure 2023513333000304
 化合物Ｊ－０６２の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６２－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６２のＭＳ：７１８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３化合物Ｊ－０６３の合成
４－（４－（４－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスホリル）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023513333000305
ステップ１：化合物Ｊ－０６３－２の合成
Figure 2023513333000306
 化合物Ｊ－０６３－２の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物Ｊ－０６３－１を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６３－２のＭＳ：４１１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６３－３の合成
Figure 2023513333000307
 化合物Ｊ－０６３－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６３－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６３－３のＭＳ：３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６３の合成
Figure 2023513333000308
 化合物Ｊ－０６３の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６３－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６３のＭＳ：７９５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４化合物Ｊ－０６４の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000309
ステップ１：化合物Ｊ－０６４－２の合成
Figure 2023513333000310
 化合物Ｊ－０６４－２の合成方法は、原料化合物８－１に代えて化合物Ｊ－０６４－１を用いたこと以外、化合物８－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６４－２のＭＳ：２５１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６４－３の合成
Figure 2023513333000311
 化合物Ｊ－０６４－３の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０６４－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６４－３のＭＳ：４１４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６４－４の合成
Figure 2023513333000312
 化合物Ｊ－０６４－４の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６４－３を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６４－４のＭＳ：３８４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０６４の合成
Figure 2023513333000313
 化合物Ｊ－０６４の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６４－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６４のＭＳ：７９８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５化合物Ｊ－０６５の合成
（２－シクロプロピル－６－（（５－フルオロ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000314
ステップ１：化合物Ｊ－０６５－１の合成
Figure 2023513333000315
 化合物Ｊ－０６５－１の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６５－１のＭＳ：４１５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６５－２の合成
Figure 2023513333000316
 化合物Ｊ－０６５－２の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６５－１を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６５－２のＭＳ：３８５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６５－３の合成
Figure 2023513333000317
 化合物Ｊ－０６５－３の合成方法は、原料化合物５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンに代えて化合物５－フルオロ－２，４－ジクロロピリミジンを用いたこと以外、化合物１－８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６５－３のＭＳ：３９１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０６５の合成
Figure 2023513333000318
 化合物Ｊ－０６５の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６５－２を用いて、原料化合物１－８に代えて化合物Ｊ－０６５－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６５のＭＳ：７３９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６化合物Ｊ－０６６の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000319
ステップ１：化合物Ｊ－０６６－１の合成
Figure 2023513333000320
 化合物Ｊ－０６６－１の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０５５－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物ピペラジンを用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６６－１のＭＳ：３１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６６－２の合成
Figure 2023513333000321
 化合物Ｊ－０６６－１（３１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－ピペリドン（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に入れ、窒素ガス保護下で６５℃に加熱し、１ｈ撹拌した。冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガス保護下、２５℃で１６ｈ撹拌した。ＴＬＣで反応が完了するまでモニタリングし、ロータリーエバポレーターで乾固させ、クロマトグラフィーで精製した（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）。淡黄色の固体であるＪ－０６６－２（１００ｍｇ）が得られた。化合物Ｊ－０６６－２のＭＳ：４１５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６６－３の合成
Figure 2023513333000322
 化合物Ｊ－０６６－３の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６６－２を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６６－３のＭＳ：３８５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０６６の合成
Figure 2023513333000323
 化合物Ｊ－０６６の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６６－３を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６６のＭＳ：７９９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７化合物Ｊ－０６７の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（５－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000324
ステップ１：化合物Ｊ－０６７－２の合成
Figure 2023513333000325
 化合物Ｊ－０６７－２の合成方法は、原料化合物８－１に代えて化合物Ｊ－０６７－１を用いたこと以外、化合物８－２の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６７－２のＭＳ：２８８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物Ｊ－０６７－３の合成
Figure 2023513333000326
 化合物Ｊ－０６７－３の合成方法は、原料化合物８－２に代えて化合物Ｊ－０６７－２を用いて、原料化合物モルホリンに代えて化合物１３－３を用いたこと以外、化合物８－３の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６７－３のＭＳ：４５１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物Ｊ－０６７－４の合成
Figure 2023513333000327
 化合物Ｊ－０６７－４の合成方法は、原料化合物８－３に代えて化合物Ｊ－０６７－３を用いたこと以外、化合物８－４の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６７－４のＭＳ：４２１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：化合物Ｊ－０６７の合成
Figure 2023513333000328
 化合物Ｊ－０６７の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６７－４を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６７のＭＳ：８３５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８化合物Ｊ－０６８の合成
（６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023513333000329
ステップ１：化合物Ｊ－０６８の合成
Figure 2023513333000330
 化合物Ｊ－０６８の合成方法は、原料化合物８－４に代えて化合物Ｊ－０６５－２を用いたこと以外、化合物Ｊ－００８の合成方法と同じであった。化合物Ｊ－０６８のＭＳ：７９９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
薬理試験
対照例１
Figure 2023513333000331
 上記の化合物は、ＷＯ２０１９０１５６５５Ａ１における化合物４１に従い、調製して得られた。
試験１キナーゼ阻害試験
遷移率の変化を解析して、化合物のＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＷＴ、及びＩＧＦ１Ｒキナーゼに対する阻害活性を確認した。酵素反応計画は以下の通りであった。
1．以下のように１＊キナーゼ緩衝液を調製した。
Figure 2023513333000332
 2．化合物の濃度勾配の調製：被験化合物の試験開始濃度は３０００ｎＭ、又は１００ｎＭであり、３８４ｓｏｕｒｃｅプレートにおいて最終濃度の１００倍の１００％ＤＭＳＯ溶液に希釈し、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎで化合物を３倍希釈することにより、１０個の濃度にした。分注機Ｅｃｈｏ５５０を使用して、標的プレートＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４Ｆに２５０ｎＬの最終濃度の１００倍の化合物を移した。
3．１×キナーゼ緩衝液で２．５倍の最終濃度のキナーゼ溶液を調製した。
4．化合物ウェル及び陽性対照ウェルにはそれぞれ１０μＬの最終濃度の２．５倍のキナーゼ溶液を入れ、陰性対照ウェルには１０μＬの１×キナーゼ緩衝液を入れた。
5．１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、反応プレートを震とうして、均一に混合した後に、室温で１０分間インキュベートした。
6．１×キナーゼ緩衝液で最終濃度の５／３倍のＡＴＰとキナーゼ基質との混合溶液を調製した。
7．１５μＬの最終濃度の５／３倍のＡＴＰと基質との混合溶液を入れ、反応を開始させた。
8．３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、震とうして、均一に混合した後に、対応する時間でインキュベートした。
9．３０μＬの終止検出液を入れ、キナーゼ反応を停止させ、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心し、震とうして、均一に混合した。
10．ＣａｌｉｐｅｒＥＺＲｅａｄｅｒで転換率を読み取った。
11．計算公式
Figure 2023513333000333
 ここで、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅはサンプリの転換率の読み取り値であり、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎ：陰性対照ウェルの平均値であり、酵素活性のないウェルの転換率の読み取り値を表し、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘ：陽性対照ウェルの平均値であり、化合物による阻害のないウェルの転換率の読み取り値を表す。
用量効果曲線のフィッティングについては、濃度のｌｏｇ値をＸ軸とし、百分率阻害率をＹ軸とし、アナライズソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅで用量効果曲線をフィッティングすることで、各化合物の酵素活性に対するＩＣ５０値を得た。
計算公式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。
結果は、ＩＣ５０値で表示され、表１に示された通りである。
Figure 2023513333000334
表１から分かるように、本発明化合物は、ＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異キナーゼに対して、強い阻害効果を有しているが、野生型キナーゼＥＧＦＲＷＴ、インスリン受容体ファミリーのＩＧＦ１Ｒに対する阻害効果が弱い一方、対照例１化合物は、突然変異キナーゼＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して強い阻害効果を有しているだけでなく、ＥＧＦＲＷＴ、ＩＧＦ１Ｒに対する阻害効果も強いである。これは、本発明化合物は、対照例１化合物より、優れた選択性を有していることを示す。
試験２細胞増殖試験
１．細胞の培養
細胞系：
懸濁細胞：Ｂａ／Ｆ３－△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓと名付けられた、△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異遺伝子の安定過剰発現を有するＢａ／Ｆ３細胞、Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲＷＴと名付けられたＥＧＦＲＷＴの過剰発現の細胞、
接着細胞：ＥＧＦＲＷＴを持つヒト表皮がん細胞Ａ４３１
Ａ．培地
ＲＰＭＩ１６４０と１０％ＦＢＳと１％ペニシリン－ストレプトマイシン、又はＤＭＥＭと１０％ＦＢＳと１％ペニシリン－ストレプトマイシン
Ｂ．細胞の回復（ｃｅｌｌ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）
ａ）予め媒体を３７℃の水浴で予熱した。
ｂ）液体窒素タンクからクライオバイアルを取り出し、３７℃の水浴に速やかに入れ、１分以内に完全に解凍させた。
ｃ）細胞懸濁液を８ｍＬの培地を含有する１５ｍＬの遠沈管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心した。
ｄ）上澄みを捨て、細胞を１ｍＬの培地に再度懸濁させ、１５ｍＬの培地を含有する７５ｃｍ２の培養フラスコに移し、適量の体積の培地を入れ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータでインキュベートした。
Ｃ．細胞の継代
ａ）予め媒体を３７℃の水浴で予熱した。
ｂ）懸濁細胞をそのまま１５ｍＬの遠沈管に収集し、接着細胞をＰＢＳで洗浄し、適宜な膵酵素を入れて消化し、培地を入れて混合した後に、１５ｍＬの遠沈管に移し、そして１０００ｒｐｍで５分間遠心した。上澄みを捨て、細胞を再度懸濁させた後に、適宜な割合で継代培養を行い、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに置いた。
２．化合物の調製
ａ）試験化合物（２０ｍＭストック溶液）を１００％ＤＭＳＯで開始濃度として１０ｍＭに希釈し、そして化合物に３倍の勾配希釈を行い、各化合物を１２個濃度勾配に希釈した（Ｃａｔ＃Ｐ－０５５２５、Ｌａｂｃｙｔｅ）。
ｂ）上記した化合物溶液を培地で１００倍に希釈し、１０倍ワーキング溶液を調製した。
３．細胞の９６ウェルプレートへの接種
ａ）対数増殖期の細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心し、上澄みを捨て、細胞を培地に再度懸濁させ、細胞をカウントした。
ｂ）１３５μＬ／ウェル、２０００又は３０００細胞／ウェルの密度で細胞を９６ウェルプレートに接種した。
４．化合物の処理
ａ）ステップ２で調製された化合物を各ウェル１５μＬで細胞プレートに入れ、最終最高濃度は、１００００ｎＭ、又は１１１１ｎＭであり、９個の濃度勾配にするように３倍希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。ブランク対照ウェルは培地（０．１％ＤＭＳＯ）であった、
ｂ）インキュベーターで細胞をさらに７２時間インキュベートした。
５．測定
ａ）９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、５０μＬのＣＴＧ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏキット、ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７３）を入れた。
ｂ）２分間震とうし、室温で１０分間反応させた。
ｃ）ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒｒｅａｄｅｒで発光信号値Ｌｕｍを読み取った。
６．試験データ処理
各ウェルの細胞生存阻害率を計算し、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０でデータを分析し、データを非線形回帰方程式でフィッティングし、用量－効果曲線が得られ、化合物ＩＣ５０を計算した：
細胞生存阻害率（％）＝（１－（Ｌｕｍ被験化合物－Ｌｕｍ培地対照）／（Ｌｕｍ細胞対照－Ｌｕｍ培地対照））×１００％
Ｙ＝最小値＋（最大値－最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊傾き））、
Ｘ：化合物濃度の対数、Ｙ：細胞生存阻害率。
細胞増殖測定の結果はＩＣ５０で表され、表２に示す。
Figure 2023513333000335
Figure 2023513333000336
表２から分かるように、本発明化合物は、Ｂａ／Ｆ３－△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞の増殖に対して、強い阻害効果を有しているが、ＥＧＦＲ野生型の細胞であるＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲＷＴ、Ａ４３１に対する阻害効果が弱い又は明らかな阻害効果がない一方、対照例１化合物は、Ｂａ／Ｆ３－△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞の増殖に対して強い阻害効果を有しているだけでなく、ＢａＦ３ＥＧＦＲＷＴに対する阻害効果も強く、Ａ４３１に対しても一定の阻害効果がある。これは、本発明化合物は、対照例１化合物より、優れた選択性を有していることを示す。
試験３生体内の試験
１．生体内有効性試験
Ｂａ／Ｆ３－△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ由来の異種移植（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで生体内有効性試験を行う。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６－８週齢、体重約１８－２２ｇである。マウスをランダムに分け、各群６匹にし、マウスをＳＰＦ級の環境で飼育し、各かごは個別に換気された（各かごにマウス６匹）。すべてのかご、リター、及び水は、使用前に消毒された。マウスはＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒより購入され、試験室で適応飼育後、各マウスの右上肢の皮下に０．１ｍＬの細胞（５×１０６個、マトリゲルと細胞の体積比は１：１）を接種し、腫瘍の体積が約１５０ｍｍ３程度に達したときに、群ごとに投与を開始した。化合物Ｊ－０２２（１０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ）を毎日経口ＱＤ投与し、１５日間連続投与した。腫瘍の直径は、週に２回ノギスで測定された。腫瘍体積の公式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ（％）を計算し、化合物の腫瘍阻害効果を評価した。ＴＧＩ（％）の計算公式：ＴＧＩ（％）＝（１－（化合物処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積））×１００％。試験結果は表３に示す。
Figure 2023513333000337
表３から分かるように、化合物Ｊ－０２２を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１５日間連続投与した場合に対応するＴＧＩは５３％である一方、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは、腫瘍を完全に消すことができた。
そして、対照例１の特許におけるデータ（ＷＯ２０１９／０１５６５５Ａ１）を引用し、表４に示し、各投与群のＴＧＩを計算した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ８を使用し、投与量、各用量に対応する腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ％により、非線形フィッティングを行い、フィッティング公式は以下に示し、そのＥＤ５０（半数効果用量）を計算した。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＤ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））、結果は図１に示す。
Figure 2023513333000338
対照例１の投与量、腫瘍成長体積により、ＴＧＩを計算し、そして、投与量及びそれに対応するＴＧＩ％により、非線形フィッティングを行ったところ、対照例１について、ＴＧＩが５０％である場合、対応する用量（半数効果用量ＥＤ５０）は、８．７ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。これで分かるように、化合物Ｊ－０２２の半数効果用量の１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは、対照例１と同等であった。
２．生体内安全性試験
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで、医薬品の安全性評価を行った。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６－８週齢、体重約１７－２１ｇである。マウスをランダムに分け、各群５匹にし、マウスをＳＰＦ級の環境で飼育し、各かごは個別に換気された（各かごにマウス５匹）。すべてのかご、リター、及び水は、使用前に消毒された。マウスはＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒより購入され、試験室で適応飼育後、毎日経口ＱＤ投与を行い、対照例１（７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、化合物Ｊ－０２２（７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を７日間連続投与し（投与当日を０日目とする）、週に３回体重を測定し、データを表５に示し、マウスの体重変化を観察することで、化合物の安全性及び耐性（Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を判断した。
Figure 2023513333000339
表５から分かるように、溶媒対照群に対し、マウスに対照例１化合物を７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで経口投与した後に、２日目でマウスの体重が減少し始め、４日目で明らかに減少し、６日目で５匹のマウスが全部死亡する一方で、マウスに本発明化合物を７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで経口投与した後に、２日目、４日目、６日目のマウスの体重変化は溶媒対照群と同様であり、マウスに本発明化合物を１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで経口投与しても、マウスの体重は明らかに減少しない。これは、本発明化合物は、対照例１化合物より、安全性が高く、毒性が小さいことを示す。
また、対照例１では、７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで７日間連続投与した後に、すべてのマウスが耐えずに死亡した。図１及び表４より、対照例１のＴＧＩが５０％になる用量（ＥＤ５０）は８．７ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであることがわかる。５０％ＴＧＩに対応する用量を最小有効量と仮定した場合、対照例１の最小有効量から耐量までの治療域が８．６倍未満である。それに対し、化合物Ｊ－０２２を１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで７日間連続投与しても、マウスの体重に有意な変化はないことから、当該用量で耐えることを表す。表３から分かるように、化合物Ｊ－０２２が１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでのＴＧＩは５３％であったことから、化合物Ｊ－０２２の効果が最小有効量から耐量までの治療域が１５倍超である。以上より、化合物Ｊ－０２２の最小有効量から耐量までの治療域は対照例１より大きいことがわかる。

Claims (61)

  1. 式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023513333000340
     ここで、
    各Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－（ＣＨ２）ｐ（Ｏ（ＣＨ２）ｑ）ｒＣＨ３、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＣＲ７＝ＣＲ８、及び
    Figure 2023513333000341
     から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ’、Ｒ”、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６が同時にＨであることはなく、
    Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはなく、
    Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択され、
    ｎは、１～３のいずれかの整数から選択され、
    ｐは、１～３のいずれかの整数から選択され、
    ｑは、０～３のいずれかの整数から選択され、
    ｒは、１～３のいずれかの整数から選択される、
    式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物。
  2. ｎが１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、及び
    Figure 2023513333000342
     から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  4. 各Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2023513333000343
     から選択されることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、及びＯＨから選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ２及びＲ３が同時にＨであることはないことを特徴とする、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３は、Ｈ、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ３は、Ｈ、及び－ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、置換されたＣ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、並びに置換された３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはないことを特徴とする、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ４は、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ４は、
    Figure 2023513333000344
     から選択されることを特徴とする、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、
    Figure 2023513333000345
     から選択されることを特徴とする、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2023513333000346
     から選択されることを特徴とする、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物。
  20. 式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物は、式ＩＩから選択され、
    Figure 2023513333000347
     ここで、
    Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－（ＣＨ２）ｐ（Ｏ（ＣＨ２）ｑ）ｒＣＨ３、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＣＲ７＝ＣＲ８、及び
    Figure 2023513333000348
     から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ’、Ｒ”、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６が同時にＨであることはなく、
    Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはなく、
    Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択され、
    ｎは、１～３のいずれかの整数から選択され、
    ｐは、１～３のいずれかの整数から選択され、
    ｑは、０～３のいずれかの整数から選択され、
    ｒは、１～３のいずれかの整数から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  21. ｎが１であることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、及び
    Figure 2023513333000349
     から選択されることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の化合物。
  23. Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＣＦ３－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2023513333000350
     から選択されることを特徴とする、請求項２０～２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、及びＯＨから選択されることを特徴とする、請求項２０～２３のいずれかに記載の化合物。
  25. Ｒ１はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１は、フッ素又は臭素であることを特徴とする、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、Ｒ１２及びＲ１３の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様であることを特徴とする、請求項２０～２６のいずれかに記載の化合物。
  28. Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２は、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項２０～３０のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ４は、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である、ことを特徴とする、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ４は、
    Figure 2023513333000351
     から選択されることを特徴とする、請求項２０～３２のいずれかに記載の化合物。
  34. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項２０～３３のいずれかに記載の化合物。
  35. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、
    Figure 2023513333000352
     から選択されることを特徴とする、請求項２０～３５のいずれかに記載の化合物。
  37. 式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物は、式ＩＩＩから選択され、
    Figure 2023513333000353
     ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－６員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
    Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、Ｒ４及びＲ５が同時にＨであることはなく、
    Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、及び－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  38. Ｒ１はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ１は、フッ素又は臭素であることを特徴とする、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル基、及び－Ｃ１－６アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項３７～３９のいずれかに記載の化合物。
  41. Ｒ２は、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ２は、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ４は、－ＮＲ１４Ｒ１５、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である、ことを特徴とする、請求項３７～４２のいずれかに記載の化合物。
  44. Ｒ４は、３－８員ヘテロシクリル基から選択され、前記３－８員ヘテロシクリル基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項３７～４３のいずれかに記載の化合物。
  45. Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基は、－Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１６Ｒ１７、－Ｃ３－６ヘテロシクリル基、一つ又は複数のＣ１－６アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ及び－Ｃ１－６アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項３７～４４のいずれかに記載の化合物。
  46. Ｒ４は、
    Figure 2023513333000354
     から選択されることを特徴とする、請求項３７～４５のいずれかに記載の化合物。
  47. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項３７～４６のいずれかに記載の化合物。
  48. Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基、－Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；－Ｃ１－６アルキル基；ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基；ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基；－Ｃ１－６アルコキシ基；－ＮＲ１４Ｒ１５；－Ｃ３－６シクロアルキル基；置換されたＣ３－６シクロアルキル基；３－６員ヘテロシクリル基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、オキソ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換された３－６員ヘテロシクリル基；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；一つ又は複数の、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項３７～４７のいずれかに記載の化合物。
  49. Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、
    Figure 2023513333000355
     から選択されることを特徴とする、請求項３７～４８のいずれかに記載の化合物。
  50. 前記式Ｉで表される化合物は、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノベンゾニトリル、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－５－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシ－５－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチニルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－２－ホルモニトリル、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２，５－ジメトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ５－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ２－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスフィンオキシド）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－エチルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（３－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－エチル－２－メトキシ－４－（１’－メチル－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－５－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－４－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－イソプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２，５－ジメチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－メトキシ－２－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－プロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－４－（４－（６－メトキシピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ６－（４－（４－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスホリル）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル－６－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    ４－（４－（４－（（５－ブロモ－４－（（２－シクロプロピル－５－（ジメチルホスホリル）キノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）オン、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （２－シクロプロピル－６－（（５－フルオロ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノピリミジン－４－イル）アミノ）キノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    （６－（（５－ブロモ－２－（（５－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－メトキシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、及び
    （６－（（５－ブロモ－２－（（２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－シクロプロピルキノリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド、
    から選択されることを特徴とする、請求項１～４９のいずれかに記載の化合物。
  51. 活性成分としての請求項１～５０のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
  52. Ｌ８５８Ｒ、△１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓ突然変異のうちの一種又は多種を含む異なる形態のＥＧＦＲ突然変異を阻害する方法であって、
    患者に請求項１～５０のいずれかに記載の式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を投与することを含む、異なる形態のＥＧＦＲ突然変異を阻害する方法。
  53. 治療有効量の請求項１～５０のいずれかに記載の式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＥＧＦＲによるがんを治療する方法。
  54. ＥＧＦＲによるがんの特徴は、（ｉ）Ｃ７９７Ｓ、（ｉｉ）Ｌ８５８Ｒ及びＣ７９７Ｓ、（ｉｉｉ）Ｃ７９７Ｓ及びＴ７９０Ｍ、（ｉｖ）Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓ、並びに（ｖ）△１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ、及びＣ７９７Ｓ、のうちから選択される一種又は多種の突然変異が存在することであることを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
  55. ＥＧＦＲによるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、脳がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、又は乳がんであることを特徴とする、請求項５３又は５４に記載の方法。
  56. 前記肺がんは、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ又はＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異を持つ非小細胞肺がんであることを特徴とする、請求項５３～５５のいずれかに記載の方法。
  57. 治療有効量の請求項１～５０のいずれかに記載の式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者体内における突然変異型ＥＧＦＲを抑制する方法。
  58. 医薬品の調製における、請求項１～５０のいずれかに記載の式Ｉで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、溶媒和物、又はその医薬組成物の使用。
  59. 前記医薬品はがんの治療又は予防に用いられることを特徴とする、請求項５８前記の使用。
  60. がんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、脳がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、又は乳がんであることを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の使用。
  61. 前記肺がんは、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ又はＥＧＦＲ△１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異を持つ非小細胞肺がんであることを特徴とする、請求項６０に記載の使用。
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