JP2023513333A - キノリニル基ホスフィンオキシド化合物、並びにその組成物及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR’R”、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-(CH2)p(O(CH2)q)rCH3、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CR7=CR8、及び
R’、R”、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H、CN、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R1は、H、ハロゲン、CN、-NR10R11、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R2、R3、及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R2、R3、及びR6が同時にHであることはなく、
R12及びR13は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはなく、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、-C3-6ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び-C3-6ヘテロシクリル基は、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、及び-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択され、
nは、1~3のいずれかの整数から選択され、
pは、1~3のいずれかの整数から選択され、
qは、0~3のいずれかの整数から選択され、
rは、1~3のいずれかの整数から選択される。
Rは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR’R”、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-(CH2)p(O(CH2)q)rCH3、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CR7=CR8、及び
R’、R”、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H、CN、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R1は、H、ハロゲン、CN、-NR10R11、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R2は、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R2、R3、及びR6が同時にHであることはなく、
R12及びR13は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数のC1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはなく、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、-C3-6ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び-C3-6ヘテロシクリル基は、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、及び-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択され、
nは、1~3のいずれかの整数から選択され、
pは、1~3のいずれかの整数から選択され、
qは、0~3のいずれかの整数から選択され、
rは、1~3のいずれかの整数から選択される。
R1は、H、ハロゲン、CN、-NR10R11、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R2は、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R12及びR13は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはなく、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、-C3-6ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び-C3-6ヘテロシクリル基は、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、及び-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択される。
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((2-エチル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-イソプロピル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((3-メトキシ-5-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-2-ホルモニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジメトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
2-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((3-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(1’-メチル-[4,4’-ビピペリジン]-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-エチル-5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-イソプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジメチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4’-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-プロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(6-メトキシピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
6-(4-(4-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスホリル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル-6-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
4-(4-(4-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスホリル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2(1H)オン、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2-シクロプロピル-6-((5-フルオロ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、及び
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
から選択される。
前記一般式に使用される一般的な科学用語はその通常の意味を有する。例えば、本明細書に使用される用語「ハロゲン」とは、別に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲン基は、F、Cl、及びBrを含む。
理解すべきことは、上述した一般的な説明及び以下の詳しい説明は、例示的、及び説明的なものにすぎず、保護請求をしているいずれかのテーマに対する制限ではない。別に断らない限り、すべての部及び百分率は、重量基準であり、すべての温度は摂氏度である。本発明で記載された化合物は、市販で購入され、又は、以下に示す通常方法で市販の原料及び試薬から合成される。
AcOH:酢酸、
DIEA:N、N-ジイソプロピルエチルアミン、
DMF:N、N-ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
EA:酢酸エチル、
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
n-BuOH:n-ブタノール、
PTSA:p-トルエンスルホン酸、
PTLC:分取薄層クロマトグラフィー、
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析、
h又はhrs:時間、
Pd/C:パラジウム炭素、
MeOH:メタノール、
NMP:N-メチル-2-ピロリドン、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
Pd(dppf)Cl2:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド、
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、
Pd-RuphosG3:メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)、
Ruphos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル、
Cs2CO3:炭酸セシウム、
ACN:アセトニトリル。
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノベンゾニトリル
(6-((5-ブロモ-2-((2-エチル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.53(s,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),3.80-3.75(m,4H),3.64(s,3H),3.05-2.76(m,4H),2.46-2.40(m,2H),2.29-2.24(m,1H),2.00(s,3H),1.97(s,3H),1.09-0.96(m,7H).
(6-((5-ブロモ-2-((2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.63(s,1H),8.38(d,J=9.2Hz,1H),8.31(d,J=8.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.35(s,1H),3.79-3.60(m,4H),3.58(s,3H),2.99-2.59(m,4H),2.31-2.23(m,1H),2.00(s,3H),1.97(s,3H),1.89-1.81(m,1H),1.08-0.95(m,4H),0.76-0.73(m,2H)0.49-0.47(m,2H).
(6-((5-ブロモ-2-((2-イソプロピル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((3-メトキシ-5-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-2-ホルモニトリル
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.49(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,2H),8.06(d,J=9.7Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.27(s,1H),6.76(s,1H),3.75(s,3H),2.98-2.91(m,2H),2.71-2.52(m,5H),2.49-2.12(m,12H),1.98(s,3H),1.96(s,3H)1.89-1.79(m,2H),1.61-1.43(m,2H),1.24-1.19(m,3H),1.09-1.01(m,4H).
(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジメトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.88(s,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.27-8.26(m,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.24(br,1H),6.69(s,1H),3.75(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.51-2.50(m,4H),2.30-2.26(m,6H),2.14(s,3H),1.98(d,J=13.5Hz,6H),1.90(s,3H),1.84-1.82(m,2H)1.55-1.52(m,2H),1.06-1.05(m,4H).
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
2-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((3-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(1’-メチル-[4,4’-ビピペリジン]-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-エチル-5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-イソプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジメチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4’-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-プロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(6-メトキシピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
6-(4-(4-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスホリル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル-6-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
4-(4-(4-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスホリル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(2-シクロプロピル-6-((5-フルオロ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド
遷移率の変化を解析して、化合物のEGFR△19del/T790M/C797S、EGFRWT、及びIGF1Rキナーゼに対する阻害活性を確認した。酵素反応計画は以下の通りであった。
1.以下のように1*キナーゼ緩衝液を調製した。
3.1×キナーゼ緩衝液で2.5倍の最終濃度のキナーゼ溶液を調製した。
4.化合物ウェル及び陽性対照ウェルにはそれぞれ10μLの最終濃度の2.5倍のキナーゼ溶液を入れ、陰性対照ウェルには10μLの1×キナーゼ緩衝液を入れた。
5.1000rpmで30秒間遠心分離し、反応プレートを震とうして、均一に混合した後に、室温で10分間インキュベートした。
6.1×キナーゼ緩衝液で最終濃度の5/3倍のATPとキナーゼ基質との混合溶液を調製した。
7.15μLの最終濃度の5/3倍のATPと基質との混合溶液を入れ、反応を開始させた。
8.384ウェルプレートを1000rpmで30秒間遠心分離し、震とうして、均一に混合した後に、対応する時間でインキュベートした。
9.30μLの終止検出液を入れ、キナーゼ反応を停止させ、1000rpmで30秒間遠心し、震とうして、均一に混合した。
10.CaliperEZReaderで転換率を読み取った。
11.計算公式
結果は、IC50値で表示され、表1に示された通りである。
1.細胞の培養
細胞系:
懸濁細胞:Ba/F3-△19del/T790M/C797Sと名付けられた、△19del/T790M/C797S突然変異遺伝子の安定過剰発現を有するBa/F3細胞、Ba/F3EGFRWTと名付けられたEGFRWTの過剰発現の細胞、
接着細胞:EGFRWTを持つヒト表皮がん細胞A431
RPMI1640と10%FBSと1%ペニシリン-ストレプトマイシン、又はDMEMと10%FBSと1%ペニシリン-ストレプトマイシン
a)予め媒体を37℃の水浴で予熱した。
b)液体窒素タンクからクライオバイアルを取り出し、37℃の水浴に速やかに入れ、1分以内に完全に解凍させた。
c)細胞懸濁液を8mLの培地を含有する15mLの遠沈管に移し、1000rpmで5分間遠心した。
d)上澄みを捨て、細胞を1mLの培地に再度懸濁させ、15mLの培地を含有する75cm2の培養フラスコに移し、適量の体積の培地を入れ、37℃、5%CO2のインキュベータでインキュベートした。
a)予め媒体を37℃の水浴で予熱した。
b)懸濁細胞をそのまま15mLの遠沈管に収集し、接着細胞をPBSで洗浄し、適宜な膵酵素を入れて消化し、培地を入れて混合した後に、15mLの遠沈管に移し、そして1000rpmで5分間遠心した。上澄みを捨て、細胞を再度懸濁させた後に、適宜な割合で継代培養を行い、37℃、5%CO2のインキュベータに置いた。
a)試験化合物(20mMストック溶液)を100%DMSOで開始濃度として10mMに希釈し、そして化合物に3倍の勾配希釈を行い、各化合物を12個濃度勾配に希釈した(Cat#P-05525、Labcyte)。
b)上記した化合物溶液を培地で100倍に希釈し、10倍ワーキング溶液を調製した。
a)対数増殖期の細胞を1000rpmで5分間遠心し、上澄みを捨て、細胞を培地に再度懸濁させ、細胞をカウントした。
b)135μL/ウェル、2000又は3000細胞/ウェルの密度で細胞を96ウェルプレートに接種した。
a)ステップ2で調製された化合物を各ウェル15μLで細胞プレートに入れ、最終最高濃度は、10000nM、又は1111nMであり、9個の濃度勾配にするように3倍希釈し、DMSOの最終濃度は0.1%であった。ブランク対照ウェルは培地(0.1%DMSO)であった、
b)インキュベーターで細胞をさらに72時間インキュベートした。
a)96ウェル細胞培養プレートを取り出し、50μLのCTG試薬(CellTiterGloキット、promega、Cat#G7573)を入れた。
b)2分間震とうし、室温で10分間反応させた。
c)PerkinElmerreaderで発光信号値Lumを読み取った。
各ウェルの細胞生存阻害率を計算し、ソフトウェアGraphPadPrism6.0でデータを分析し、データを非線形回帰方程式でフィッティングし、用量-効果曲線が得られ、化合物IC50を計算した:
細胞生存阻害率(%)=(1-(Lum被験化合物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照))×100%
Y=最小値+(最大値-最小値)/(1+10^((LogIC50-X)*傾き))、
X:化合物濃度の対数、Y:細胞生存阻害率。
細胞増殖測定の結果はIC50で表され、表2に示す。
1.生体内有効性試験
Ba/F3-△19del/T790M/C797S由来の異種移植(CDX)BALB/cヌードマウスで生体内有効性試験を行う。BALB/cヌードマウス、メス、6-8週齢、体重約18-22gである。マウスをランダムに分け、各群6匹にし、マウスをSPF級の環境で飼育し、各かごは個別に換気された(各かごにマウス6匹)。すべてのかご、リター、及び水は、使用前に消毒された。マウスはCharlesRiverより購入され、試験室で適応飼育後、各マウスの右上肢の皮下に0.1mLの細胞(5×106個、マトリゲルと細胞の体積比は1:1)を接種し、腫瘍の体積が約150mm3程度に達したときに、群ごとに投与を開始した。化合物J-022(10mg/kg、100mg/kg、150mg/kg)を毎日経口QD投与し、15日間連続投与した。腫瘍の直径は、週に2回ノギスで測定された。腫瘍体積の公式は:V=0.5a×b2であり、ここで、a及びbは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。腫瘍増殖阻害率TGI(%)を計算し、化合物の腫瘍阻害効果を評価した。TGI(%)の計算公式:TGI(%)=(1-(化合物処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積))×100%。試験結果は表3に示す。
そして、対照例1の特許におけるデータ(WO2019/015655A1)を引用し、表4に示し、各投与群のTGIを計算した。GraphPadPrism8を使用し、投与量、各用量に対応する腫瘍増殖阻害率TGI%により、非線形フィッティングを行い、フィッティング公式は以下に示し、そのED50(半数効果用量)を計算した。Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogED50-X)*HillSlope))、結果は図1に示す。
BALB/cヌードマウスで、医薬品の安全性評価を行った。BALB/cヌードマウス、メス、6-8週齢、体重約17-21gである。マウスをランダムに分け、各群5匹にし、マウスをSPF級の環境で飼育し、各かごは個別に換気された(各かごにマウス5匹)。すべてのかご、リター、及び水は、使用前に消毒された。マウスはCharlesRiverより購入され、試験室で適応飼育後、毎日経口QD投与を行い、対照例1(75mg/kg/day)、化合物J-022(75mg/kg/day、100mg/kg/day、150mg/kg/day)を7日間連続投与し(投与当日を0日目とする)、週に3回体重を測定し、データを表5に示し、マウスの体重変化を観察することで、化合物の安全性及び耐性(Tolerance)を判断した。
Claims (61)
- 式Iで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物であって、
各Rは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR’R”、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-(CH2)p(O(CH2)q)rCH3、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CR7=CR8、及び
R’、R”、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H、CN、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R1は、H、ハロゲン、CN、-NR10R11、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R2、R3、及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R2、R3、及びR6が同時にHであることはなく、
R12及びR13は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはなく、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、-C3-6ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び-C3-6ヘテロシクリル基は、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、及び-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択され、
nは、1~3のいずれかの整数から選択され、
pは、1~3のいずれかの整数から選択され、
qは、0~3のいずれかの整数から選択され、
rは、1~3のいずれかの整数から選択される、
式Iで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物。 - nが1であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、CN、-NR10R11、及びOHから選択されることを特徴とする、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。
- R1はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
- R2及びR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R2及びR3が同時にHであることはないことを特徴とする、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。
- R2は、H、-C1-6アルキル基、及び-C1-6アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- R2は、H、-CH3、及び-OCH3から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- R3は、H、及び-C1-6アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- R3は、H、及び-OCH3から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の化合物。
- R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、置換されたC3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、並びに置換された3-6員ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはないことを特徴とする、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。
- R4は、-NR14R15、アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項1~12のいずれかに記載の化合物。
- R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項1~13のいずれかに記載の化合物。
- R5は、H、ハロゲン、CN、-C1-6アルキル基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基から選択され、前記-C1-6アルキル基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項1~15のいずれかに記載の化合物。
- R6は、H、CN、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項1~17のいずれかに記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物は、式IIから選択され、
Rは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR’R”、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-(CH2)p(O(CH2)q)rCH3、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CR7=CR8、及び
R’、R”、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H、CN、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、3-6員ヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R1は、H、ハロゲン、CN、-NR10R11、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R2は、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R2、R3、及びR6が同時にHであることはなく、
R12及びR13は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはなく、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、-C3-6ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び-C3-6ヘテロシクリル基は、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、及び-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択され、
nは、1~3のいずれかの整数から選択され、
pは、1~3のいずれかの整数から選択され、
qは、0~3のいずれかの整数から選択され、
rは、1~3のいずれかの整数から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - nが1であることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、CN、-NR10R11、及びOHから選択されることを特徴とする、請求項20~23のいずれかに記載の化合物。
- R1はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることを特徴とする、請求項24に記載の化合物。
- R1は、フッ素又は臭素であることを特徴とする、請求項25に記載の化合物。
- R2は、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、R12及びR13の定義は本発明のいずれかの実施形態の記載と同様であることを特徴とする、請求項20~26のいずれかに記載の化合物。
- R2は、H、-C1-6アルキル基、及び-C1-6アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項27に記載の化合物。
- R2は、-C1-6アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- R2は、H、-CH3、及び-OCH3から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- R4は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項20~30のいずれかに記載の化合物。
- R4は、-NR14R15、アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である、ことを特徴とする、請求項31に記載の化合物。
- R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項20~33のいずれかに記載の化合物。
- R5は、H、ハロゲン、CN、-C1-6アルキル基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基から選択され、前記-C1-6アルキル基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項34に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物は、式IIIから選択され、
R1は、H、ハロゲン、CN、-NR10R11、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R2は、H、ハロゲン、CN、-NR12R13、OH、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-6員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、OH、NH2、-C1-6アルキル基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、
R12及びR13は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、及び-C3-6シクロアルキル基から選択され、
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であり、且つ、R4及びR5が同時にHであることはなく、
R14及びR15は、それぞれ独立して、H、-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、-C3-6ヘテロシクリル基から選択され、前記-C1-6アルキル基、-C3-6シクロアルキル基、及び-C3-6ヘテロシクリル基は、-C1-6アルキル基、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、及び-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - R1はハロゲンから選択され、ここで、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることを特徴とする、請求項37に記載の化合物。
- R1は、フッ素又は臭素であることを特徴とする、請求項38に記載の化合物。
- R2は、-C1-6アルキル基、及び-C1-6アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項37~39のいずれかに記載の化合物。
- R2は、-C1-6アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項40に記載の化合物。
- R2は、-CH3及び-OCH3から選択されることを特徴とする、請求項40に記載の化合物。
- R4は、-NR14R15、アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基、-C3-6シクロアルキル基、及び3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換である、ことを特徴とする、請求項37~42のいずれかに記載の化合物。
- R4は、3-8員ヘテロシクリル基から選択され、前記3-8員ヘテロシクリル基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項37~43のいずれかに記載の化合物。
- R14及びR15は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択され、前記-C1-6アルキル基は、-C1-6アルコキシ基、-NR16R17、-C3-6ヘテロシクリル基、一つ又は複数のC1-6アルキル基で置換されたヘテロシクリル基で任意選択的に置換され、ここで、R16及びR17は、それぞれ独立して、H及び-C1-6アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項37~44のいずれかに記載の化合物。
- R5は、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基から選択され、前記-C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項37~46のいずれかに記載の化合物。
- R5は、H、ハロゲン、CN、-C1-6アルキル基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基から選択され、前記-C1-6アルキル基、ヘテロアリール基、-C1-6アルコキシ基は、ハロゲン;OH;NH2;-C1-6アルキル基;ハロゲン化C1-6アルキル基;ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基;-C1-6アルコキシ基;-NR14R15;-C3-6シクロアルキル基;置換されたC3-6シクロアルキル基;3-6員ヘテロシクリル基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、オキソ基、-NR14R15で置換された3-6員ヘテロシクリル基;アリール基;置換されたアリール基;ヘテロアリール基;一つ又は複数の、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、-NR14R15で置換されたヘテロアリール基で任意選択的に置換され、又は未置換であることを特徴とする、請求項37~47のいずれかに記載の化合物。
- 前記式Iで表される化合物は、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((2-エチル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-イソプロピル-5-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((3-メトキシ-5-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチニルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-2-ホルモニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジメトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
5-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
2-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスフィンオキシド)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-エチルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((3-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(1’-メチル-[4,4’-ビピペリジン]-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-エチル-5-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-イソプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジメチル-4-モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-メトキシ-2-メチル-4’-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-プロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(6-メトキシピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
6-(4-(4-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスホリル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル-6-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
4-(4-(4-((5-ブロモ-4-((2-シクロプロピル-5-(ジメチルホスホリル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2(1H)オン、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(2-シクロプロピル-6-((5-フルオロ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
(6-((5-ブロモ-2-((5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、及び
(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルキノリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド、
から選択されることを特徴とする、請求項1~49のいずれかに記載の化合物。 - 活性成分としての請求項1~50のいずれかに記載の式Iで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
- L858R、△19del、T790M、及びC797S突然変異のうちの一種又は多種を含む異なる形態のEGFR突然変異を阻害する方法であって、
患者に請求項1~50のいずれかに記載の式Iで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を投与することを含む、異なる形態のEGFR突然変異を阻害する方法。 - 治療有効量の請求項1~50のいずれかに記載の式Iで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、EGFRによるがんを治療する方法。
- EGFRによるがんの特徴は、(i)C797S、(ii)L858R及びC797S、(iii)C797S及びT790M、(iv)L858R、T790M、及びC797S、並びに(v)△19del、T790M、及びC797S、のうちから選択される一種又は多種の突然変異が存在することであることを特徴とする、請求項53に記載の方法。
- EGFRによるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、脳がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、又は乳がんであることを特徴とする、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記肺がんは、EGFRL858R/T790M/C797S又はEGFR△19del/T790M/C797S突然変異を持つ非小細胞肺がんであることを特徴とする、請求項53~55のいずれかに記載の方法。
- 治療有効量の請求項1~50のいずれかに記載の式Iで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者体内における突然変異型EGFRを抑制する方法。
- 医薬品の調製における、請求項1~50のいずれかに記載の式Iで表されるいずれかの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、重水素化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体、溶媒和物、又はその医薬組成物の使用。
- 前記医薬品はがんの治療又は予防に用いられることを特徴とする、請求項58前記の使用。
- がんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、脳がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、又は乳がんであることを特徴とする、請求項58又は59に記載の使用。
- 前記肺がんは、EGFRL858R/T790M/C797S又はEGFR△19del/T790M/C797S突然変異を持つ非小細胞肺がんであることを特徴とする、請求項60に記載の使用。
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