WO2017086832A1 - Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака - Google Patents

Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
WO2017086832A1
WO2017086832A1 PCT/RU2015/000882 RU2015000882W WO2017086832A1 WO 2017086832 A1 WO2017086832 A1 WO 2017086832A1 RU 2015000882 W RU2015000882 W RU 2015000882W WO 2017086832 A1 WO2017086832 A1 WO 2017086832A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
methyl
chloro
methoxyphenyl
mmol
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000882
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Василий Геннадьевич ИГНАТЬЕВ
Михаил Айратович ШАФЕЕВ
Original Assignee
Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм")
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм"), Алексей Евгеньевич РЕПИК filed Critical Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм")
Publication of WO2017086832A1 publication Critical patent/WO2017086832A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides

Definitions

  • the present invention relates to new substituted >> 1 2 - (4-amino-2-methoxyphenyl) - N 4 - [2- (dimethyl-phosphinoyl) phenyl] -5-chloro-pyrimidine-2,4-diamines, anaplastic kinase inhibitors ALK lymphomas and epidermal growth factor receptor EGFR for cancer treatment.
  • Protein kinases are a large family of proteins that play a central role in the regulation of a wide range of cellular processes and exercise control over cellular functions.
  • the abnormal activity of protein kinase is associated with several diseases, including psoriasis and cancer.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • AR1AD Pharmaceuticals USA 2014/0066406 Al, WO 2009/143389.
  • AP261 13 also known as Brigatinib, an oral inhibitor of tyrosine kinase receptors such as anaplastic lymphoma kinases (ALK.) And epidermal growth factor receptor (EGFR), designed to treat cancer.
  • AP261 13 also known as Brigatinib, an oral inhibitor of tyrosine kinase receptors such as anaplastic lymphoma kinases (ALK.) And epidermal growth factor receptor (EGFR), designed to treat cancer.
  • the double ALK / EGFR inhibitor AP261 13 binds and inhibits ALK and hybrid ALK proteins, as well as EGFR and its mutant forms.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” (C 1 -C 6 ) alkyl substituents.
  • Preferred alkyl groups are (C 6 ) alkyl, even more preferred (C 1 -C 3 ) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-busp, t-butp, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl , cyclopentylmethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl.
  • Alkyl may have substituents.
  • “Substituted alkyl” - substituted alkyl may have one or more, same or different substituents, including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, heteroaryl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy or R a R k + i a N-, where and R k + i a are independently “amino substituents”, the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, but alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or both R k + i a together with the N atom
  • Amino group means R) R 2 N is a group substituted or unsubstituted optionally with the same substituents Ri and R 2 .
  • An amino group may have substituents.
  • Active component drug substance, drug substance, drug-substance
  • drug substance drug substance, drug-substance
  • drug-substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Medical product (preparation) - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising an active component and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobuganol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • compositions for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids having sufficient basicity to form a stable salt are selected, and suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • An object of the present invention is to provide novel kinase inhibitors of anaplastic lymphoma ALK and epidermal growth factor receptor EGFR for the treatment of cancer.
  • the subject of the present invention is substituted N - (4-amino-2-methoxyphenyl) - N 4 - [2- (dimethyl-phosphinoyl) phenyl] -5-chloro-pyrimidine-2,4-diamines of the general formula 1, their tautomers, stereoisomers pharmaceutically acceptable salts and solvates:
  • R represents a Deputy selected from the series (a) - (o):
  • R 2, R 3, R 4 and R 5 are optionally identical and optionally substituted C1-C4 alkyl
  • n are optionally the same number 1 or 2; the arrow indicates the attachment point of R.
  • a more preferred compound is an ALK and EGFR inhibitor selected from the range:
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula 1.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of mineral or organic acids of compounds of formula 1, such as carboxylic acids, for example, dichloroacetic acid, as well as salts of hydrogen chloride, phosphoric acid or sulfonic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include the usual non-toxic salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic group by conventional chemical methods.
  • such salts can be prepared by reacting the free acidic and basic forms of the compounds of general formula 1 with a stoichiometric amount of the corresponding base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of two solvents.
  • Non-aqueous media are generally preferred, such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, acetone or acetonitrile (ACN).
  • ACN acetonitrile
  • Lists of suitable salts can be found in the Pharmaceutical Salts Handbook [R.N. Stahl, CGWermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002.].
  • the subject of the present invention is kinase modulators, including AL and EGFR, which are compounds of general formula 1, or their tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates
  • the new compounds of the general formula 1, their tautomers, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts have excellent and higher solubility in aqueous media than the solubilities of the known inhibitors AP26113 (1) and AP261 13 (2) and their 1.5-naphthalene disulfonates (NDSA) (Table 1) .
  • NDSA 1.5-naphthalene disulfonates
  • the solubility of the inhibitors 1.1, 1.9 HCl, 1.9 3MeS0 3 H, 1.9- ⁇ 1 2 ⁇ 0 2 ⁇ , 1.13 ⁇ 1 and 1.14 ⁇ 1 is even higher than the solubility of the inhibitor 1.8.
  • the subject of the present invention are compounds of general formula 1 for the treatment of cancer and other diseases in a patient, including for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), including brain metastases.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient or additive.
  • Such a composition may be administered to a subject, if necessary, to suppress the growth, development of cancer and / or cancer metastases, including solid tumors (e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovary, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS ), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers); various forms of lymphoma, various forms of leukemia, including cancers that are resistant to another treatment, including those that are resistant to treatment with other kinase inhibitors, and, as a rule, for the treatment and the prophylaxis of diseases or unwanted conditions caused by one or more kinases that are inhibited by the compounds of the present invention.
  • the pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical application (for example, in the form of creams, ointments, gels or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (for example, as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (for example, in e finely divided powder) or for parenteral administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular dosing or as a suppository for rectal dosing).
  • oral administration for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or
  • compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring components and / or preservative.
  • the compounds of general formula 1 are usually administered to a warm-blooded animal in
  • the daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who is treating a particular patient can determine the optimal dose, taking into account the inhibitory activity against ALK and EGFR of compounds of the general formula 1 and their tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates intended for the treatment of diseases or medical conditions caused by ALK and EGFR activity for example cancer.
  • Types of cancer that may be susceptible to treatment using compounds of the general formula 1 and their tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates include, but are not limited to. treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), including brain metastases.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the compounds of general formula 1, as defined above, or their tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates are intended for use as a medicine.
  • the present invention provides compounds of general formula 1 and their tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates for the treatment of a disease due to AL and EGFR activity, including for the treatment of a cancer caused by ALK and EGFR activity.
  • the subject of the present invention is also a method for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by AL and EGFR, comprising the use of a compound of the general formula 1 and its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate.
  • the subject of the present invention is also a method for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer due to ALK and EGFR, comprising the use of a compound of general formula 1 and its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate.
  • the subject of the present invention is also a method of treating cancer due to ALK and EGFR, comprising the use of a compound of the general formula 1 and its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate.
  • the subject of the present invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a patient in need of such treatment, which comprises administering to said patient an effective amount of a compound of general formula 1 or a tautomer thereof, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • the present invention provides a method of treating a person suffering from a disease, including cancer, in which inhibition of ALK and EGFR is preferred.
  • the treatment is carried out by administering to a person in need of a therapeutically effective amount of a compound of general formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt and solvate.
  • the cancer referred to herein, generally indicated can be selected from solid tumors (e.g., prostate cancer gland, colon cancer, pancreas, and ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancer); various forms of lymphoma, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), known as anaplastic large cell (ALCL), various forms of leukemia; and including cancer that is resistant to other drugs, including those that are resistant to the inhibition of other kinases, and, as a rule, for the treatment and prevention of diseases or undesirable conditions caused by one or more kinases that are inhibited by the compounds of the present invention .
  • solid tumors e.g., prostate cancer gland, colon cancer, pancreas, and ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancer
  • the present invention also relates to a method for treating cancer.
  • the method includes administering (as monotherapy or in combination with one or more other anti-cancer agents, one or more agents to alleviate side effects, radiation, etc.) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to a person or animal in need thereof to inhibit , slow down or reduce the growth, development or spread of cancer in the recipient, including solid tumors or other forms of cancer, such as leukemia.
  • Such administration is a method of treating or preventing diseases caused by one or more kinases by inhibiting them with one of the compounds of general formula 1 or with its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • Intraduction includes the delivery of a compound of general formula 1 or a prodrug thereof or another pharmaceutically acceptable derivative thereof using any suitable composition or route of administration.
  • the compound is administered one or more times a month, often one or more times a week, for example, daily, every other day, 5 days / week, etc.
  • Most preferred are oral and intravenous routes of administration.
  • the cancer treatment method described above may be used as a single therapy or may include, in addition, the use of a compound of the present invention for conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy or immunotherapy.
  • Such chemotherapy may be administered simultaneously, simultaneously, sequentially or separately with treatment with a compound of the invention and may include one or more of the following categories of antitumor agents: antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology; cytostatic agents; anti-invasion agents; growth factor function inhibitors; antiangiogenic agents; vascular agents; endothelin receptor antagonists; antisense therapies; gene therapy approaches and immunotherapy approaches.
  • a subject of the present invention is also a pharmaceutical composition for the combined treatment of cancer, comprising a compound of the general formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt and solvate, and further an antitumor substance, as defined above.
  • combination treatment refers to simultaneous, separate or sequential administration.
  • combination treatment refers to simultaneous administration.
  • combination treatment refers to separate administration.
  • combination treatment refers to sequential administration. If the administration is sequential or separate, the delay in the administration of the second component should not be such as to preserve the effectiveness of the effect resulting from the use of the combination.
  • one embodiment of the invention is the use of a compound of formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt and solvate, and additionally an antitumor substance for the joint treatment of cancer.
  • the subject of the present invention is also a method for producing an anticancer effect in a warm-blooded animal and human being in need of such treatment, which comprises administering to said mammal a compound of general formula 1 or its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate, and simultaneous, separate or sequential administration of an additional antitumor substance to said to the mammal in amounts jointly providing an anti-cancer effect.
  • the subject of this invention is substituted anilines of the general formula 2 and their tautomers, stereo isomers, salts and solvates: ⁇
  • R ⁇ RR and R s are optionally the same and optionally substituted C1-C4 alkyl
  • n are optionally the same number 1 or 2; the arrow indicates the attachment point of the substituent.
  • the subject of this invention is a method for preparing a compound of general formula 1 by reacting a compound of general formula 2 with 2,5-dichloro-TM- [2- (dimethylphosphoryl) phenyl] pyrimidin-4-amine of formula 1.1 (17).
  • Formaldehyde (20.8 ml of a 37% aqueous solution, 256 mmol) was added to a solution of compound 1.2 (5) HC1 (15.2 g, 51.2 mmol) in MeOH (300 ml). The mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, and NaBH 3 CN (7.1 g, 1 12.6 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred at room temperature for about 24 hours and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in water, the pH was adjusted to 1 1 with a 2N aqueous NaOH solution. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (4 ⁇ 100 ml).
  • Example 1 2 - [4 - ( ⁇ 3 - [(2-Dimethylaminoethyl) methyl-amino] propyl ⁇ methyl-amino) - 2-methoxyphenyl] - 4 - [2- (dimethylphosphionyl) phenyl] - 5-chloro-pyrimidine-2,4-diamine trihydrochloride (1.14-CHS1) was obtained in accordance with scheme 1 1.
  • Example 13 A method of obtaining a prototype inhibitors AP261 13 (1), AP261 13 (2) and their salts: AP261 13 (1) NDSA, AP261 13 (1) -3PTSA and AP261 13 (2) NDSA.
  • the inhibitors AP261 13 (1) and AP26113 (2) were obtained by analogy with the protocol described in US patent application [US 2014/0066406 A1].
  • naphthalene 1,5-disulfonate (AP261 13 (1) NDSA) and 1 hour [ 2 - [4- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -2-methoxyphenyl] - 4 - [2- (dimethylphosphionyl) phenyl ] -5-chloro-pyrimidine-2,4-diamine tris-aara-toluenesulfonate (AP261 13 (1) -3PTSA).
  • Example 14 The substances were tested for the effect on AL kinase activity using the Z'-LYTE screening platform (Life Technologies). The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. 100 nl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO was diluted in 2.4 ⁇ l of kinase buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA) and added to 5 ⁇ l of a 2-fold mixture of Substrate / Kinase (ALK / Tyr01, final concentrations 4.24-96 ng AL and 2 ⁇ M TyrOl) in a 384-well plate (black, small volume, Corning, Cat. # 3676).
  • kinase buffer 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA
  • the substances were preincubated with kinases for 10 min at room temperature. After that, 2.5 ⁇ l of a 4-fold ATP solution (final ATP concentration in the reaction mixture of 25 ⁇ M) was added to start the reaction. After 30 seconds of incubation on a shaker, the reaction was incubated for 60 minutes at room temperature. After that, 5 ⁇ l of Reagent B (diluted 1: 256) was added and incubated for another 60 min at room temperature. Fluorescence was measured upon excitation with a wavelength of 400 nm and emission at 445 and 520 nm.
  • the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited)
  • Co% average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
  • Fioo% average signal of fluorescein emission control 100% phosphorylation
  • Fo% average signal of fluorescein emission control 0% phosphorylation
  • Example 15 Compounds of the general formula (1) were tested for their effect on the activity of EGFR kinases (L858R / T790M) b EGFR wt (all enzymes were provided by Invitrogen Corp., catalog numbers PV3872, PV4128 and PV4803, respectively) using the ⁇ screening platform '-LYTE (manufactured by Life Technologies). The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%.
  • a 2-fold substrate / kinase mixture (Tyr4 / EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790M, final concentrations of 0.5 ⁇ M for substrate Tug 4 and 1000, 250, 1000 ng / ml for EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790 respectively) were added to 384-well night plates (black, small volume, manufactured by Corning, Cat. # 3676).
  • kinase buffer 50 mm HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mm MgC12, 1 mm EGTA, 0.02% NaN3
  • 1 ⁇ l diluted substances were added to the substrate / kinase mixture.
  • Substances were preincubated with kinases for 10 min at room temperature. After that, 4 ⁇ l of a 2.5-fold ATP solution was added to start the reaction (the final concentration of ATP in the reaction mixture was 180 or 100 or 40 ⁇ M for EGFRwt, EGFR-L858R, and EGFR-T790M, respectively).
  • Cioo% average coumarin emission signal control 100% phosphorylation
  • Co% average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
  • Fioo% average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
  • Foo % average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation
  • the concentration curve of the kinase activity versus the concentration of test substances was constructed using the sigmoid model.
  • Example 16 Determination of thermodynamic solubility of the compounds of General formula (1) and prototypes AP26113 (CAS # 197958-12-5 and CAS # 197953-54-0). 5 mg of the test compound was mixed with 1 ml of universal buffer (pION) with a pH of 2.0, 4.0 or 7.0 for 15 min at 25 ° C. Additional amounts of substances were added until the solution became cloudy. Vials with solution were incubated with stirring for 24 hours at 25 ° C to achieve equilibrium between solution and precipitate at saturation. After equilibration, 200 ⁇ l of the solution (in 2 repetitions) was filtered through a 96-well filter plate (Millipore) to separate the precipitate. The concentration of compounds in the filtrate was determined spectrophotometrically using a standard calibration curve. The optical absorption spectrum of the substance was measured and a calibration curve was constructed at the selected wavelength (usually corresponding to the maximum absorption of the substance ⁇ 3 ⁇ ). The concentration of the substance in the filtrate (i.e. solubility) was calculated by the formula below
  • Solubility (OD imax filtrate - OD lmax blank) / Slope x 1.67 x Filtrate dilution,
  • Example 17 Preparation of a drug substance in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.8 were mixed and then pressed into a block. The resulting bar was crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained were tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.
  • Example 18 Preparation of a drug substance in the form of capsules.
  • Compound 1.8 was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powder mixture was packaged in 600 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 19 The preparation of a medicinal substance in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of compound 1.8, 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection were mixed.
  • the solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предметом настоящего изобретения являются замещенные N2-(4-aминo-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметил-фосфиноил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины общей формулы (1), их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты: (1) где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда (а) - (о): (II) где: R2, R3, R4 и R5 представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные С1-С4алкилы; n представляют собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя R.

Description

Замещенные 1Ч2-(4-амино-2-метокси-фенил)- 1Ч4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR,
предназначенные для лечения рака
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым замещенным >>12-(4-амино-2- метоксифенил)- N4- [2- (диметил-фосфиноил) фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминам, ингибиторам киназы анапластической лимфомы ALK и рецептора эпидермального фактора роста EGFR, предназначенным для лечения рака.
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого круга клеточных процессов и осуществляют контроль над клеточными функциями. Аномальная активность протеинкиназы связана с несколькими заболеваниями, в том числе псориазом и раковыми заболеваниями.
Предшествующий уровень техники
Известны ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), представляющие собой производные фосфора, запатентованные AR1AD Pharmaceuticals [США 2014/0066406 A l , WO 2009/143389]. В этой серии соединений самым известным является АР261 13, также известный как Бригатиниб (Brigatinib), оральный ингибитор рецепторов тирозинкиназ, таких как киназы анапластической лимфомы (ALK.) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), предназначенный для лечения рака. Двойной ALK/EGFR ингибитор АР261 13 связывает и ингибирует ALK и гибридные ALK белки, а также EGFR и его мутантные формы.
Следует отметить, что в публикациях имеет место путаница в химической структуре АР261 13. Под этим номером опубликованы две структуры: CAS # 197958-12-5 и CAS # 197953-54-0) [http://www.rnedkoo.com/Anticancer-trials/AP261 13.htrn]. Поэтому ниже эти ингибиторы будут обозначаться как АР26П З( 1 ) и АР261 13(2).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000004_0001
CAS# 197958-12-5 CAS# 197953-54-0)
AP261 13(1) AP261 13(2)
В настоящее время Бригатиниб (АР261 13) демонстрирует в фазе 2 клинических испытаний эффективную внутричерепную противоопухолевую активность по отношению к ALK-положительному немелкоклеточному раку легких (NSCLC) у больных с метастазами в головном мозге, последовавшими после лечения Кризатинибом [http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer/News-Press- Releases/Brigatinib-AP261 13-Shows-Intracranial-Anti-tumour-Activity-in-ALK-positive-NSCLC- patients-with-Brain-Metastasis-Following-Crizotinib].
В связи с большим количеством протеинкиназ и множеством связанных с ними заболеваний, создание новых классов селективных ингибиторов протеинкиназ для лечения заболеваний, обусловленных повышенной активностью протеинкиназ, остается актуальной задачей.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С1-С6)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С С6)алкил, еще более предпочтительными (С1-С3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бушп, трет-бутп, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н- пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.
«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или R aRk+iaN-, где и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, С С алкокси, С1-С5 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Аминогруппа» означает R)R2N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями Ri и R2. Аминогруппа может иметь заместители.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром. «Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких, как парабены, хлорбуганол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых ингибиторов киназы анапластической лимфомы ALK и рецептора эпидермального фактора роста EGFR для лечения рака.
Поставленная цель достигается новыми замещенными 2-(4-амино-2-метоксифенил)- N4- [2-(диметил-фосфиноил) фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминами, их таутомерами, стереоизомерами, фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.
Предметом настоящего изобретения являются замещенные N -(4 -амино-2- метоксифенил)- N4- [2- (диметил-фосфиноил) фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины общей формулы 1, их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты:
Figure imgf000008_0001
1
где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда (а) - (о):
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0005
где: R2, R3, R4 и R5 представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные С1-С4алкилы;
п представляют собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя R.
Более предпочтительным соединением является ингибитор ALK и EGFR, выбранный из ряда:
К4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-((15',6Л)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)- 2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4- диамин (1.1); 4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1-метил-октагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)- фенил]-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4- диамин (1.2);
7- (4-{4-[2-(диметилфосфионил)фениламино]-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3- мето ксифенил)-1 -метил— 1,7-диаза-спиро[3.5]нонан-2-он (1.3);
8- (4-{4-[2-(диметилфосфионил)-фениламино]-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3- метоксифенил)-1 -метил- 1,8-диаза-спиро[4.5]декан-2-он (1.4);
4-[2-(диметилфосфионил)фенил]-^-[4-(1 -метил- 1,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2-метокси- фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.5);
4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)- 2-метокси- фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.6);
К2-[4-(9-диметиламино-3-аза-спиро[5.5]унде -3-ил)-2-метоксифенил]- 4-[2- (диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.7);
N2-{4-[4-(9 -диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундек-3-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.8);
4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-^-{4-[4-(1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)- пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.9);
К4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{2-метокси-4-[4-(9-метил-3,9-диаза-спиро[5.5]ундек- 3-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.10);
4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-[4-(7-метил-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-2- метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.11);
К4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-[4-(2-метил-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2- метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.12);
N -(4-{4-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-пиперидин-1-ил}-2-метоксифенил)- -[2- (диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.13);
2-[4-({3-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-пропил}-метил-амино)-2-метоксифенил]-М4-
[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.14);
М4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-(4-{метил-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]- амино}-2-метоксифенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.15)
или их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
1.13 1.14
Figure imgf000014_0001
1.15
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы 1. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот соединений формулы 1, таких как карбоновых кислот, например, дихлоруксусной кислоты, а также соли хлористого водорода, фосфорной кислоты или сульфокислоты. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных и основных форм соединений общей формулы 1 со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух растворителей. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетон или ацетонитрил (ACN). Списки подходящих солей можно найти в справочнике фармацевтичнеских солей [Р.Н. Stahl, C.G.Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, and Wiley- VCH, Weinheim, Germany. 2002.]. Предметом настоящего изобретения являются модуляторы киназ, в том числе и AL и EGFR, которые представляют собой соединения общей формулы 1 , или их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Новые соединения общей формулы 1 , их таутомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли имеют в водных средах прекрасную и более высокую растворимость, чем растворимость известных ингибиторов АР26113(1) и АР261 13(2) и их 1.5-нафталиндисульфонатов (NDSA) (Таблица 1). Так, например, в сопоставимых условиях растворимость ингибитора 1.8 в водной среде при рН7 имеет значение 10.9 мг/мл и превышает растворимость известных ингибиторов АР261 13(1) и АР261 13(2) в 3 и в 22 раза, соответственно, а их солей АР261 13(1) NDSA и AP26113(2) NDSA в 8,4 и в 36,3 раза, соответственно. Растворимость ингибиторов 1.1 , 1.9 НС1, 1.9 3MeS03H, 1.9-ЗС12С02Н, 1.13 НС1 и 1.14 НС1 еще выше, чем растворимости ингибитора 1.8.
Таблица 1. Растворимость некоторых из соединений общей формулы 1, АР261 13(1), АР261 13(2) и их 1.5-нафталиндисульфонатов (NDSA) в водных средах.
Figure imgf000015_0001
В сопоставимых условиях активность новых соединений общей формулы 1 , их таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов по отношению к ALK и EGFR, как правило, несколько выше или сопоставима с активностью известных ингибиторов АР261 13 (Таблица 2).
Таблица 2. Активность некоторых из соединений общей формулы 1, АР261 13(1), АР261 13(2) и их солей по отношению к ALK и EGFR.
Figure imgf000016_0001
Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы 1 , предназначенные для лечения у пациента рака и других заболеваний, в том числе для лечения немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
Предметом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель или добавку. Такая композиция может быть введена субъекту в случае необходимости подавлять рост, развитие рака и / или метастазов рака, в том числе твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, различных форм лейкемии и в том числе раковых заболеваний, устойчивых к другой обработке, в том числе тех, которые устойчивы к обработке другими ингибиторами киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленых одной или более киназой, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
В соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиции может быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения дозы).
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых компонентов и / или консервант.
Соединения общей формулы 1 обычно вводят теплокровному животному в
•у
единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м площади тела животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, врач, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу, учитывая ингибирующую активность против ALK и EGFR соединений общей формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов, предназначенных для лечения заболеваний или медицинских состояний, обусловленных активностью ALK и EGFR, например, рака. Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с использованием соединений общей формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов включают, но не ограничиваются лечением пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения общей формулы 1, как определено выше, или их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты предназначены для использования в качестве лекарственного средства.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения общей формулы 1 и их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты для лечения заболевания, обусловленного активностью AL и EGFR, в том числе для лечения ракового заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR.
Предметом настоящего изобретения является также способ производства лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного AL и EGFR, предусматривающий использование соединения общей формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также способ производства лекарственного средства для лечения рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающий использование соединения общей формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также способ лечения рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающй использование соединения общей формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения человека, страдающего от заболевания, в том числе рака, при котором предпочтительно ингибирование ALK и EGFR. Лечение осуществляется путем введения нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
В любом из аспектов или вариантов упомянутый в данном описании рак, указанный в общем смысле, может быть выбран из твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, таких как неходжкинская лимфома (NHL), известная как анапластическая крупноклеточная (ALCL), различные формы лейкемии; и в том числе рака, который устойчив к другим лекарствам, в том числе тех, которые устойчивы к ингибированию других киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленных одной или более киназами, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения рака. Способ включает введение (в виде монотерапии или в комбинации с одним или несколькими другими противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для облегчения побочных эффектов, излучение и т.д.) терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом человеку или животному, чтобы ингибировать, замедлить или уменьшить рост, развитие или распространение рака у реципиента, в том числе твердых опухолей или других форм рака, таких как лейкозы. Такое введение представляет собой способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных одной или несколькими киназами, путем их ингибирования одним из соединений общей формулы 1 или или его таутомером, стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или его сольватом или его фармацевтически приемлемым производным. Термин "Введение" включает доставку соединения общей формулы 1 или его пролекарства или другого его фармацевтически приемлемого производного с использованием любого подходящего состава или способа введения. Обычно соединение вводят один или несколько раз в месяц, часто один или более раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней/неделя, и т.д. Наиболее предпочтительными являются оральный и внутривенный способы введения.
Способ лечения рака, описанный выше, может быть примен в качестве единственной терапии или может включать в дополнение использование соединения по настоящему изобретению к обычной хирургии или лучевой терапии или химиотерапии или иммунотерапии. Такая химиотерапия может вводиться одновременно, одновременно- последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более из следующих категорий противоопухолевых агентов: антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии; цитостатические агенты; агенты анти-вторжение; ингибиторы функции фактора роста; антиангиогенные агенты; сосудистые средства; антагонисты эндотелиновых рецепторов; антисмысловые терапии; подходы генной терапии и подходы иммунотерапии.
Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция для комбинированного лечения рака, включающая соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль и сольват и дополнительно противоопухолевое вещество, как определено выше.
Здесь, где термин "совместное лечение" используют по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения "комбинированное лечение" относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к раздельному введению. В третьем аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к последовательному введению. Если введение последовательное или раздельное, задержка во введении второго компонента не должна быть такой, чтобы сохранить эффективность эффекта, возникающего в результате использования комбинациию.
Таким образом, одним из вариантов изобретения является применение соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата и дополнительно противоопухолевого вещества для совместной терапии рака.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у нуждающегося в таком лечении теплокровного животного и человека, который включает введение указанным млекопитающим соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному млекопитающему в количествах, совместно обеспечивающих получение противоракового эффекта.
Предметом данного изобретения являются замещенные анилины общей формулы 2 и их таутомеры, стерео изомеры, соли и сольваты: 
Figure imgf000021_0001
где: R\ R R и Rs представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные С1-С4алкилы;
п представляют собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя.
Предметом данного изобретения является способ получения соединения общей формулы 1 путем взаимодействия соединения общей формулы 2 с 2,5-дихлор-ТМ-[2- (диметилфосфорил)фенил]пиримидин-4-амином формулы 1.1(17).
Ниже изобретение описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.
Пример 1. 4-[2-(Диметилфосфионил)фенил]-^-[4-((15,6Л)-7-метил-3,7- диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.1) был получен в соответствии со Схемой 1.
хема 1
Figure imgf000022_0001
1 - 1 (6) 1.1 (7) 1.1(8) 1.1(9) 1.1(10)
Figure imgf000023_0001
Смесь соединения 1.1 (1) (15,0 г 55,3 ммоль), бензиламина (1 , 1 (2): 6,3 г, 58,0 ммоль) и TsOH (0,6 г) в толуоле (500 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка до прекращения отделения воды. Реакционную смесь охлаждали (в ледяной бане) и добавляли NaBH(OAc)3 (51 ,5 г, 221 ммоль) в виде одной порции. Затем медленно по каплям добавляли уксусную кислоту (4 мл, 66,3 ммоль) к перемешиваемой реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и нейтрализовали насыщенным водным раствором. NaHC03 до рН8-9. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Органический слой промывали водным, солевым раствором Na2C03, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением 1 -трет-бутип 3-этил (1 ,1 -диметилэтил)-(35',4Л)-4-[(фенилметил)амино]- пиперидин-1 ,3-дикарбоксилата (1.1(3): 20,0 г, 99%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) (m/z): 363 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.1(3) (20,0 г, 55,2 ммоль) в 400 мл ТГФ добавляли, LiBH4 (6,0 г, 276 ммоль) при 0-5 °С. Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при температуре 0-5 °С и разбавляли насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли и упаривали в вакууме. Остаточное масло разбавляли дихлорметаном, сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 1 : 1 ). Выход mpem-бутил (3S 4/?)-3-(гидроксиметил)-4-[(фенилметил)амино]пиперидин-1 -карбоксилата 1.1(4) 1 1.0 г, (62%), LC-MS (ESI) (m/z): 321 (М+Н)+ К раствору соединения 1.1(4) (10,4 г, 32,4 ммоль) и Ν-метилморфолина (10,7 мл, 97,2 ммоль) в 400 мл ТГФ добавляли по каплям при 0-5 ° С метансульфонилхлорид (5,0 мл, 64,8 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Неорганический твердый осадок отфильтровывалии фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН2С12 (150 мл) и промывали 10% водным раствор лимонной кислоты и водой. После сушки над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан: этилацетат = 1 : 1). Выход тре -бут л (35",4R)-3- { [(метилсульфонил)окси]метил } -4-[(фенилметил)амино]пиперидин- 1 -карбоксилата ( 1 , 1 (5): 10,2 г, 78%), LC-MS (ESI) (m/z): 399 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.1(5) (9,2 г, 23,0 ммоль) в ДМФ (150 мл), добавляли DIPEA (40 мл, 230 ммоль). Смесь перемешивали при ПО ° С в течение 14 ч. После охлаждения смесь упаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12: МеОН = 60: 1). Выход трет-бутил (IS, 6 )-7-(фенилметил)-3,7- диазабицикло[4.2.0]октан-3-карбоксилат 1,1(6): 2,8 г, 40%); 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 7.45-7.20 (m, 5Н), 4.20-3.98 (m, 1Н), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 3H), 3.12-2.97 (m, 1 H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 1 H), 1.55-1.40 (m, 10H), 1.37-1.25 (m, 1H).
Раствор соединения 1.1(6) (2,7 г, 8,9 ммоль) в 100 мл этанола гидрировали с 0,6 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 30 атм водорода при 60 °С. Формалин (3,6 мл 37% водного раствора, 44,5 ммоль) и 0.6 г 10% Pd на угле добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение 14 ч при 20 атм водорода при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали, и получли трет-бутип (15',6 ?)-7-метил-3,7- диазабицикло[4.2.0]октан-3-карбоксилата (1.1 (8): 1 ,8 г, 88%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) (m/z): 227 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.1 (8) (1 ,75 г, 7,7 ммоль) в диоксане (50 мл), добавляли 30 мл ЗМ НС1 в диоксане. Смесь перемешивали при 50 °С в течение 14 ч. После охлаждения смесь упаривали в вакууме, остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход (15,6 ?)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]октана дигидрохлорида (1.1 (9)-2НС1) 1,5 г (99%).
К перемешиваемой смеси соединения 1.1 (9)-2НС1 (1,54 г, 7,7 ммоль) и DIPEA (5,4 мл, 30,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли соединение 1.1(10) (1 ,46 г, 8,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12: МеОН 40: 1). Выход (15,,6 ?)-7-метил-3- [3-(метилокси)-4-нитрофенил]-3,7-диазабицикло[4.2.0]октана (1.1(1 1)) 1,7 г (79%). LC-MS (ESI) (m/z): 278 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.1(1 1) (1,43, 5,2 ммоль) в смеси этанола (30 мл), воды (4 0 ml) и уксусной кислоты (5 мл 1), добавляли карбонильное железо (1,4 г, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали при 45 °С в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывают 10% Na2C03 и сушили над Na2S04. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и полученный раствор упаривали в вакууме. Получали 1,7 г (92%) [4-[(15',6Л)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил]-2- (метилокси)фенил]амина тригидрохлорид (1.1(12)-ЗНС1), (LC-MS (ESI) (m/z): 248 (М+Н)+.
К раствору 2-иоданилина (5,0 г, 22,8 ммоль) и диметилфосфин оксида (2,0 г, 25,0 ммоль) в 100 мл ДМФ добавляли фосфат калия (5,4 г, 22,8 ммоль), Хантфос (1,3 г, 2,2 ммоль) и ацетат палладия (0,52 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивлит при 140 °С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток обрабатывали смесью дихлорметан/вода. Органический слой оделяли, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ЕЮАс/МеОН = 20: 1). Выход 2- (диметилфосфорил)анилина (1.1(15)) 3,0 г (77%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 7.25-7.10 (m, 2Н), 6.70-6.60 (m, Ш), 6.60-6.50 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
К раствору соединения 1.1(15) (1,5 г, 8,9 ммоль) в 30 мл ДМФА добавляли карбонат калия (4,0 г, 28,5 ммоль) и соединение 1.1(16) (2,6 г, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60 °С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали СН2С12 (50x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/MeOH = 20: 1). Выход -[2-(диметилфосфорил)фенил]-2,5-дихлор-пиримидин-4-амин (1.1(17)) 1,5 г (53%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 11.8 (s, Ш), 8.44 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
Раствор соединения 1.1(17) (0,25 г, 0,8 ммоль) и соединения 1.1(12) (0,28 г, 0,8 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанол и 2,0 мл воды перемешивали при 120 °С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли 10% водным К2С03 и экстрагировали СН2С12 (50x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиента MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHC03, ацетонитрил частично выпаривали и экстрагировали продукт дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и упаривали. Получали К4-[2-(диметилфосфионил)фенил]-Ы2-[4-((15,6Я)-7- метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.1). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 11.16 (s, 1Н), 8.49 (br.s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 6.43 (dd, Jl=8.7, J2=9.0Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H).
Пример 2. 1Ч[4-[2-(Диметилфосфионил)фенил] -N2-[4-( 1 -метил-октагидро-пирроло [3,2- с]пиридин-5-ил)-фенил]-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.2) был получен в соответствии со Схемой 2.
Схема 2
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
1.2(8) 1.2(9)
К перемешиваемой смеси соединения 1.2(1) (7 г, 59,2 ммоль) и N, N- диметилпиридин-4-амина (7,2 г, 59,2 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли Вос- ангидрид (12,9 г, 59,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан/ЕЮАс = 1 : 1). Получали 1 1,8 г (91%) трет- бутил пирроло[3,2-с]пиридин-1-карбоксилата (1,2 (2). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 8.9 (s,
1Н), 8.43 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.91 (d, J=5.7HZ, 1H), 7.73 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.7Hz, 1H),
1.63 (s, 9Н).
Раствор соединения 1.2(2) (11,8 г, 54,1 ммоль) в 150 мл этанола и 100 мл уксусной кислоты гидрировали с 3,8 г 20% Pd(OH)2 на угле в течение 14 ч при 70 °С при 50 атм водорода , Смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали, получали 11,6 г (94%) трет-бутил октагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-1-карбоксилата (1,2(3)), который использовли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) (m/z): 227 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.2(3) (1 1,6 г, 51,2 ммоль) и Et3N (28,5 мл, 206,0 ммоль) в 400 мл СН2С12 добавляли по каплям при 0-5 °С бензилхлорформиат (11,0 мл, 76,8 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Неорганический твердый осадок отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат промывают 10%) водным раствором лимонной кислоты и водой. После сушки над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме, остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход трет- бутил 5-бензил-октагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-1-карбоксилата (1.2(4) 18,5 г (100%). LC- MS (ESI) (m/z): 361 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.3(4) (18,5 г, 51,3 ммоль) в диоксане (400 мл) добавляли 170 мл ЗМ НС1 в диоксане. Смесь перемешивали при 40 °С в течение 14 ч. После охлаждения смесь упаривали в вакууме, остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 5-бензил-октагидро-пирроло[3,2-с]пиридин гидрохлорида (1,2(5) НС1) 15,2 г, (100%). LC-MS (ESI) (m/z): 261 (М+Н)+.
К раствору соединения 1,2(5) НС1 (15,2 г, 51,2 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли формальдегид (20,8 мл 37% водного раствора, 256 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч и добавляли NaBH3CN (7,1 г, 1 12,6 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 24 ч, а затем упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде, доводили рН до 1 1 с помощью 2N водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали СН2С12 (4х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12: МеОН 40:1). Выход 5-бензил-1-метил-октагидро-пирроло[3,2-с]пиридина (1.2(6) 8,2 г (58%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 7.45-7.27 (m, 5Н), 5.1 (s, 2Н), 3.85-3.65 (m, 1Н), 3.65-3.45 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.47-1.30 (m, 1H).
Раствор соединения 1.2(6) (7,7 г, 28,1 ммоль) в 150 мл этанола гидрировали с 2,1 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при комнатной температуре и 1 атм водорода. Смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали и получали 3,7 г (94%) 1-метил-октагидро- 5Н-пирроло[3,2-с]пиридина (1.2(7), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 4.05-3.55 (m, ЗН), 3.20-3.10 (m, Ш), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 5H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H).
К перемешиваемой смеси соединения 1.2(7) (3,7 г, 26,4 ммоль) и DIPEA (9,2 г, 52,8 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли соединение 1.1(10) (5,0 г, 29,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12: МеОН = 40: 1). Выход 1-метил-5-[3- (метилокси)-4-нитрофенил]октагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (1.2(8)) 5,5 г (72%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 8.03 (d, J=9.4Hz, 1H), 6.29 (d, J=9.4Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H). Раствор соединения 1.2(8) (5,5 г, 18,9 ммоль) в 150 мл этанола гидрировали с 1,0 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 50 °С и 30 атм водорода. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и раствор упаривали в вакууме. Получали 6,9 г (98%) 4-(1-метил-октагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-2- (метилокси)анилин тригидрохлорида (1.2(9)-ЗНС1), LC-MS (ESI) (m/z): 262 (М+Н)+.
Раствор соединения 1.1(17) (0,124 г, 0,4 ммоль) и соединения 1,2(9) (0, 16 г, 0,44 ммоль) в 3 мл 2-метоксиэтанола и 1,5 мл воды перемешивали при 120 °С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали СН2С12 (5x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиента MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHC03, ацетонитрил частично выпаривали и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и упаривали. Получали 4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1-метил-октагидро- пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-фенил]-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.2)г LC-MS (ESI) (m/z): 542 (М+Н).
Пример 3. 7-(4-{4-[-(Диметилфосфионил)фенил-фениламино]-1-метил-5-хлор- пиримидин-2-иламино}-3-метокси- фенил)- 1 ,7-диаза-спиро[3.5]нонан-2-он (1.3) был получен в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Figure imgf000029_0001
1.3(1 ) 1.3(2)
1.3(3) 1 .3(4) 1 .3(5)
Figure imgf000030_0001
1 .3(6) 1.3(7)
Суспензию (метил)трифенилфосфоний йодида (45,7 г, 0,113 моль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали в бане со льдом и добавляли /wpe -бутоксид калия (12.67 г, 0,1 13 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали на бане со льдом и обрабатывали раствором трет-бут 4-оксопиперидина-1-карбоксилатом (1.3(1): 15 г, 0,075 моль) в ТГФ (45 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем растворитель удаляли в вакууме, а остаток экстрагировали гексаном (3x200 мл). Объединенные органические слои концентрировали и хроматографировали на силикагеле (10% ЕЮ Ас в гексане). Получали 14,1 г, (95%) трет- бутил 4-метиленпиперидин-1-карбоксилат (1.3(2)).
К раствору 1.3(2) (14,1 г, 0,0715 моль) в сухом диэтиловом эфире (140 мл) при комнатной температуре в добавляли хлорсульфонил изоцианат (7,38 мл, 12 г, 0,0858 моль) в атмосфере аргона в течение 20 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в течение 10 мин к энергично перемешиваемой смеси воды, бикарбоната натрия (28 г), сульфита натрия (19 г) и льда (общий объем около 200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2x30 мл) и сушили над MgS04. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток в виде белого твердого вещества растирали с гексаном и получали 12 г (69%) трет-бутип 2-оксо- 1,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (1.3(3)).
Раствор соединения 1.3(3) (3,5 г; 14,5 ммоль) в 10,5 мл ДМФА, охлаждали до 0 °С на ледяной бане и постепенно добавляли гидрид натрия (0,45 г, 18,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем доводили реакционную массу до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После этого добавляли метилиодид (2,88 г, 20 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. После того, как реакция была завершена, смесь выливали в 30 мл воды, и продукт экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали на колонке с силикагелем и получали 2,1 г (56 %) трет-бутш 1-метил-2-оксо-1 ,7-диазаспиро[3,5]нонан-7- карбоксилата (1.3(4). LC-MS (ESI) 255 (М+Н)+.
Раствор 1.3(4) (2 г) в 10 мл 10% CF3COOH в СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворители выпаривали в вакууме и получали с количественным выходом 1-метил-1 ,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-он трифторацетат (1 ,3(5)»CF3C02H), который далее использовали без очистки.
К раствору 1.3(5 CF3C02H (800 мг, 5,2 ммоль) и DIPEA (2,98 мл, 17.12 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляли 4-фтор-2-метокси-1 -нитробензол (1.1(17)): 976 мг, 5,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70 °С в течение 15 ч. Когда реакция была завершена (контроль с помощью LS-MS) Растворитель выпаривали в вакууме, остаток фракционировали на колонке с силикагелем (ЕЮАс/МеОН) и получали 1-метил-7-(3- метокси-4-нитрофенил)- 1 ,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-он (1.3(6)). LC-MS (ESI) 306 (М+Н)+.
К раствору 1.3(6) (150 мг, 0,49 ммоль) в 3 мл метанола добавляли 15 мг 10% Pd/C. Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Затем добавляли CF3COOH (150 мг), катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученные 1-метил-7-(4-амино-3-метоксифенил)-1 ,7- диазаспиро[3,5]нонан-2 -одним трифторацетат (1.3(7) CF3C02H) сушили в вакууме и использовали в следующей реакции без очистки. Выход 1.3(7) СТзС0 Н близок к количественному. LC-MS (ESI) 276 (М+Н)+.
К раствору 1.3(7)°CF3C02H (0,49 ммоль) в 3 мл 2-метоксиэтанола добавляли 155,4 мг (0,492 ммоль) 2,5-дихлор- -(2-(диметилфосфорил)фенил)пиримидин-4-амина (1.1(17)). Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 15 ч. Когда реакция была завершена (контроль с помощью LC-MS) растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиента MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHC03, ацетонитрил частично выпаривали, а продукт экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме. Получали 7-(4-{4-[-(диметилфосфионил)фенил-фениламино]-1- метил-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3-метокси-фенил)- 1,7-диаза-спиро[3.5]нонан-2-он (1.3). LC-MS (ESI) 555 (М+Н)+. Ή NMR (DMSO-</6, 400 MHz) δ 1 1.17 (s, 1H), 8.49 (br, 1H), (s, 1H) 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.1 1 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.75 (br, 5H), 2.77 (br, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H) 1.60 (br, d, J= 12.4 Hz, 2H).
Пример 4. 8-(4-{4-[2-(Диметилфосфионил)-фениламино]-5-хлор-пиримидин-2- иламино}-3-метоксифенил)-1 -метил- 1,8-диаза-спиро[4.5]декан-2-он (1.4) был получен в соответствии со схемой 4.
Схема 4
Figure imgf000032_0001
К раствору 1.3(1) (50 г, 0,25 моль) в 1,5 л этанола добавляли гидрохлорид гидроксиламина (22,7 г, 0,32 моль) и ацетата натрия (28,8 г, 0,35 моль), Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции (контроль ТСХ), реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл), фильтровали, фильтрат промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, концентрировали, а затем разбавляли гексаном. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывали, промывали гексаном и сушили. Получали 48,5 г трет-бутип 4-(гидроксиимино)пиперидин-1 -карбоксилата (1 ,4 (1)). Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.55 (m, 4Н) 2.64 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
Смесь 1.4 (1 ) (45 г, 0,21 моль), мочевины (1 13,5 г, 1 ,89 моль) и Na2HP04 (179 г, 1 ,26 моль) в ацетонитриле (750 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем добавляли по каплям в течение 1 ч раствор м-хлорпербензойной кислоты (108 г, 0,631 моль) в ацетонитриле (750 мл). После того, как добавление было закончено, реакционную смесь продолжали кипятить с обратным холодильником в течение 2 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, сушили над сульфитом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт фракционировали с помощью колоночной хроматографии и получали 23,7 г (49%) трет-буг я 4-нитропиперидин-1-карбоксилат (1.4(2)) в виде прозрачного бледно- желтого масла. LC-MS (ESI) 231 (М+Н)+. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.51 (m, Ш), 4.05 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.22 (m, 3H) 2.06 (m, 2H) 1.48 (s, 9H).
К раствору 10 г (0,0435 моль) 1.4(2) в 100 мл этанола длбавляли этилакрилат (5,32 мл, 0,05 моль) и сухой К2С03 (9 г, 0,0652 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции (контроль ТСХ) осадок отфильтровывали, раствор выпаривали в вакууме, а остаток сушат в вакууме. Полученный mpem-бут 4-(3-этокси-3-оксопропил)-4-нитропиперидин-1-карбоксилат (1 -4(3)) использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) 331 (М+Н)+. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (br, 2H), 2.96 (br. t., J = 12 Hz, 2H), 2.47 (br. d., J= 13.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
К раствору соединения 1.4(3) в 150 мл метанола добавляли 1 г Ni-Re и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50 °С в течение 24 ч. Затем катализатор отфильтровывали, раствор концентрировали при пониженном давлении, а остаток сушили в вакууме. Получали 1 1 г mpe/я-бутил 2-оксо-1 ,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (1.4(4)), который не требует какой-либо очистки. LC-MS (ESI) 255 (М+Н)+. Раствор 1.4(4) (1 1 г, 0,0433 моль) в 33 мл DMF охлаждали до 0 °С на ледяной бане и постепенно прибавляли в течение 30 мин гидрид натрия (1 ,35 г, 0,0563 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. После этого добавляли метилиодид (9, 16 г, 0,065 моль) и перемешивание продолжали в течение ночи. После того, как реакция была завершена, смесь выливали в 100 мл воды и продукт экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали на колонке с силикагелем и получали 7,1 г (61,2%) трет-бут я 1-метил-2-оксо-1 ,8- диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (1. (5)). LC-MS (ESI) 269 (М+Н)+.
Раствор соединения 1.4(6) (2 г) в 10 мл 1М НС1 в диоксане перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Затем образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диоксаном и сушили в вакууме. Полученный 1 -метил- 1 ,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она гидрохлорид (1.4(6)»НС1) использовали в дальнейших реакций без очистки. Выход 1 ,3 г (90%).
К раствору соединения 1.4(6)»НС1 (1 ,3 г, 6,7 ммоль) и DIPEA (3,8 мл, 22,1 1 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляли 4-фтор-2-метокси-1 -нитробензола (1.1(10): 1.317 мг, 7,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70 °С в течение 15 ч. Когда реакция была завершена (контроль LC-MS), растворитель выпаривали в вакууме, а остаток фракционировали на колонке с силикагелем (ЕЮАс/МеОН). Прлучали 970 мг (45%) 1-метил-8-(3-метокси-4- нитрофенил)-1 ,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (1 ,4 (7)). LC-MS (ESI) 319 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.4(7) (150 мг, 0,47 ммоль) в 3 мл метанола прибавляли 15 мг 10% Pd/C. Полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Затем добавляли CF3C02H (150 мг), катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 8-(4-амино-3-метоксифенил)- 1 -метил-1 ,8- диазаспиро[4,5]декан-2-она трифторацетат (1.4(8)*CF3C02H), который сушили в вакууме и использовали в следующей реакции без очистки. Выход 1.4(8)*CF3C02H близко к количественному. LC-MS (ESI) 290 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.4(8)*CF3C02H (0,47 ммоль) в 3 мл 2-метоксиэтанола добавляли 149 мг (0,47 ммоль) 2,5-дихлор-Ы-(2-(диметилфосфорил)фенил)пиримидин-4- амина (1.1 (17)) и полученную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Когда реакция была завершена (контроль LC-MS) растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиента MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHC03, ацетонитрил частично выпаривали, а продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и выпаривали в вакууме. Получали 8-(4- {4-[2-(диметилфосфионил)-фениламино] -5-хлор-пиримидин-2-илам ино } -3 - метоксифенил)-1 -метил- 1,8-диаза-спиро[4.5]декан-2-он (1.4). LC-MS (ESI) 569 (М+Н)+. Ή NMR (DMSO-i 6, 400 MHz) δ 11.17 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), (s, 1H) 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.1 1 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (br. d, J = 1 1.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H) 1.47 (br, d, J= 12.8 Hz, 2H).
4 2
Пример 5. N -[2-(Ддиметилфосфионил)фенил]- -[4-(l -метил- 1,7-диаза- спиро[3.5]нон-7-ил)-2-метокси-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.5) был получен в соответствии со схемой 5.
Схема 5
Figure imgf000035_0001
К раствору соединения 1.3(3) (850 мг, 3,75 ммоль) в МеОН добавляли 10% Pd/C (85 мг) и водный раствор формальдегида (4,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды. После того, как реакция была завершена, катализатор отфильтровывали, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс, фильтровали через тонкий слой силикагеля, сушили над Na2S04, а затем упаривали в вакууме. Получали 690 мг (77%) трет-бутял 1 -метил- 1 ,7- диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (1.5(1)). LC-MS (ESI) 241 (М+Н)+. Раствор соединения 1.5(1) (690 г) в 10 мл 10% CF3COOH в СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворители выпаривали в вакууме и получали 1-метил-1,7-диаза-спиро[3,5]нонан трифторацетат (1.5(2)»CF3C02H), который использовали в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки. Выход количественный.
К раствору 1.5(2) CF3C02H (1270 мг, 5 ммоль) и DIPEA (2,87 мл, 16,6 ммоль) в 3 мл ДМФ прибавляли 4-фтор-2-метокси-1 -нитробензола (940 мг, 5,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции (контроль LC-MS) растворитель выпаривали в вакууме, а остаток фракционировали на колонке с силикагелем (EtOAc/МеОН). Получали 500 мг (34%) 1-метил-7-(3-метокси-4- нитрофенил)-1,7-диаза-спиро[3,5]нонан (1,5 (3)). LC-MS (ESI) 292 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.5(3) (500 мг, 1,7 ммоль) в 5 мл метанола прибавляли 50 мг 10% Pd/C и смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Затем добавляли CF3CO2H (300 мг), катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 2-метокси-4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7- ил)анилин трифторацетат (1.5(4),CF3C02H), который сушили в вакууме и использовали в следующей реакции без очистки. Выход 1.5(4)»CF3C02H близок к количественныму. LC-MS (ESI) 262 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.5(4)»CF3C02H (1,7 ммоль) в 3 мл 2-метоксиэтанол 590 мг (1,8 ммоль) прибавляли > 2-(диметилфосфорил)фенил)-2,5-дихлор-пиримидин-4-амина (1.1(17)) и полученную смесь перемешивали при 70 °С в течение 15 ч. После завершения реакции (контроль LC-MS) растворителт удаляли при пониженном давлениии, а остаток очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс:МеОН: + 3% Net3). Выход N4-[2- (диметилфосфионил)фенил]-Ы -[4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2-метокси- фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (1.5) 28 mg. LC-MS (ESI) 541 (М+Н)+. Ή NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) δ 1 1.09 (br, 2H), 8.47 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 2H) 3.24 (m, 2H) 2.64 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (br, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (br, 2H).
Пример 6. 4-[2-(Диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[4.5]дек- 8-ил)- 2-метокси-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.6) был получен в соответствии со схемой 6. Схема 6
Figure imgf000037_0001
1.6(2) 1.6(3)
Перемешивали 500 мг соединения 1.4(5) в 2,5 мл 1М НС1 в диоксане при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диоксаном и сушили в вакууме. Полученный продукт 1,4(6)*НС1 растворяли в 5 мл сухого ТГФ и при перемешивании охлаждали на ледяной бане добавляли по каплям суспензию 213 мг LiAlH4 в 5 мл сухого ТГФ. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч при кипении в атмосфере аргона. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли 0,5 мл воды, осадок отфильтровывают, маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме и получали 303 мг 1 -метил- 1 ,8- диазаспиро[4,5]декана (1.6(1)), который был использован в последующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору соединения 1.6(1) (300 мг, 1,95 ммоль) и DIPEA (1,12 мл, 6,43 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляли 2-метокси-4-фтор-1 -нитробензола (1.1(10): 383 мг, 2,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70 °С в течение 15 ч. После завершения реакции (контроль LC-MS) растворитель выпаривали в вакууме и остаток фракционировали на колонке с силикагелем (EtOAc/МеОН). Получали 414 мг (69%) 1 -метил-8-(3-метокси-4- нитрофенил)-1 ,8-диаза-спиро[4,5]декана (1.6(2). LC-MS (ESI) 306 (М+Н)+.
К раствору соединения 1,6(2) (200 мг, 0656 ммоль) в 2 мл метанола добавляли 20 мг 10% Pd/C и смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Затем добавляли CF3C02H (150 мг), катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 4-(1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)-2-метокси- анилина трифторацетат (1.6(3)»CF3C02H), который сушили в вакууме и использовали в последующей реакции без очистки. Выход 1.6(3)*CF3C02H близок к количественному. LC- MS (ESI) 276 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.6(3)«CF3C02H (0,656 ммоль) в 2 мл 2-метоксиэтанола прибавляли 218 мг (0,689 ммоль) М-(2-(диметилфосфорил)фенил)-2,5-дихлор-пиримидин-4- амина (1.1(17)). Полученную смесь пкипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После завершения реакции (контроль LC-MS) растворителя удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиента MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHC03, ацетонитрил частично выпаривали и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и выпаривали. Получали 4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1 -метил- 1 ,7- диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-2-метокси-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.6). LC-MS (ESI) 555 (М+Н)+. Ή NMR (DMSC ,, 400 MHz) δ 11.16 (s, 1Н), 8.49 (br, 1H), 8.07 (s, 1 H) 8.04 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (br. d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (s, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.29 (br, d, J= 12.8 Hz, 2H).
Пример 7. N -[4-(9-диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундек-3-ил)-2-метоксифенил]-К - [2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.7) был получен в соответствии со схемой 7.
Схема 7
Figure imgf000038_0001
1 7(1 ) 1 .7(2)
Figure imgf000039_0001
1.7(9) 1.7(10)
К раствору 1.7(1) (10,0 г, 77,4 ммоль) и NaOH (7,7 г, 193,5 ммоль) в 200 мл воды, добавляли бензилхлорида (11 ,6 мл, 81,3 ммоль) при 0-5 °С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли соляной кислотой до рН 3-4. Белое твердое вещество отфильтровывали. Выход 1-{[(фенилметил)окси]карбонил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (1 ,7 (2)) составил 20.1 г (98%). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 12.25 (br.s, Ш), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.10- 3.90 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 2H).
К раствору соединеия 1.7(2) (20,1 г, 76,3 ммоль) в 400 мл CH2CI2 добавляли Ν,Ν- карбодиимидазол (13,6 г, 83,9 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего был добавлен Ν,Ο-диметилгидроксиламина (9,7 г, 99,2 ммоль) и триэтиламин (13,8 мл, 99,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем промывали 10% водным раствором Na2C03 и 3% НС1. Органический слой сушили над Na2S04, фильтовали и выпаривали в вакууме. Получали 20,6 г (88%) бензил 4-[метил(метилокси)амино]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата (1.7(3)), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 7.40-7.28 (m, 5Н), 5.13 (s, 2Н), 4.38-4.10 (m, 2Н), 3.71 (s, ЗН), 3.19 (s, ЗН), 3.00-2.70 (m, ЗН), 1.85-1.60 (m, 4Н).
К смеси L1AIH4 (3,9 г, 100,8 ммоль) в 400 мл ТГФ, добавляли соединение 1.7(3) (20,6 г, 67,2 ммоль) при -60 °С. Реакционную смесь оставляли самопроизвольно нагреваться до 0- 5 °С и затем снова охлаждали до -60 °С, затем добавляли целит и смесь KHS04 (10 г) в воде (50 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали холодным IN НС1, насыщенным раствором NaHC03, рассолом, сушили над MgS04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3: 1). Выход 4- фенилметил формилпиперидин-1-карбоксилата (1.7(4)) составлял 12 г (72%).. 1 H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 9.58 (s, 1Н), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 2Н), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 1 H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H).
К бензольному (250 мл) раствору соединения 1.7(4) (16,6 г, 67, 1 ммоль) при перемешивании прибавляли п-толуолсульфокислоту (1,9 г, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70 °С с насадкой Дина-Старка и добавляли З-бутен-2-он (9,9 г, 140,9 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов собирая выделяющуюся воду в насадке Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2: 1). Выход бензил 9-оксо- аза-спиро[5,5]ундец-7-ен-3-карбоксилата (1.7. (5)) составил 15,6 г (78%). 1H-NMR, (DMSO- d6, 400 MHz): 7.50-7.25 (m, 5Н), 6.97 (d, J=10.5Hz, 1H), 5.84 (d, J=10.5Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H).
Раствор соединения 1.7(5) (15,6 г, 52, 1 ммоль) и ди-т/?е/я-бутилдикарбоната ( 14,8 г, 67,7 ммоль) в 400 мл EtOAc гидрировали с 1, 1 г 10% Pd/C в течение 24 ч при 1 атм водорода . Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3: 1). Выход трет-бутил 9-оксо-аза- спиро[5,5]ундекан-3-карбоксилата (1.7(6)) составил 8,6 г (62%). 1 H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 3.54-3.38 (m, 4Н), 2.44-2.28 (m, 4Н), 1.83- 1.73 (m,4H), 1.58-1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Раствор соединения 1.7(6) (2,0 г, 7,5 ммоль) и 33% раствора диметиламина в воде перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,8 г 22.5 mmol) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь промывали 10% -ным раствором Na2C03, сушили над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме. Получали 2,2 г ( 100%) трет-бутил 9- (диметиламино)-3-аза-спиро[5,5]ундекан-3-карбоксилата (1.7(7)), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) (m/z): 297 (М+Н)+.
К смеси соединения 1.7(7) в 30 мл диоксана добавили 10 мл ЗМ НС1 в диоксане (2,2 г, 7,4 ммоль) и полученную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Диоксан выпаривали в вакууме досуха, твердый остаток сушили и получали 2,0 г (100%) , -димeτил-3-aзa-cπиpo[5,5]yндeκaн-9-aмин дигидрохлорида (1.7(8 2НС1). IH-NMR, (D20, 400 MHz): 3.20-3.10 (m, 5H), 2.78 (s, 6H), 1.95-1.83 (m, 4H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 2H).
К перемешиваемой смеси 1.7(8 2НС1 (0,5 г, 1,8 ммоль) и DIPEA (1,3 мл, 2,5 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли соединение 1.1(10) (0,35 г, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12:МеОН 40:1). Выход Ν,Ν- диметил-3-[3-(метилокси)-4-нитрофенил]-3-аза-спиро[5,5]ундекан-9-амина (1.7(9)) составил 0,4 г (62%). IH-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 7.87 (d, J=9.4Hz, IH), 6.56 (d, J=9.7Hz, IH), 6.46 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45- 1.33 (m, 4H), 1.20-0.95 (m, 5H).
Раствор соединения 1.7(9) (0,4 г, 1,15 ммоль) в 15 мл этанола гидрировали с 0,06 г 10% Pd/C в течение 14 ч при 60 °С и 40 атм водорода. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и полученный раствор упаривали. Получали 0,33 г (67%) 3-[4-амино-3-(метилокси)фенил]-Ы, -диметил-3-аза-спиро[5,5] ундекан-9-амина тригидрохлорида (1.7(10)»ЗНС1).
Раствор соединения 1.7(10)»ЗНС1 (0,33 г, 0,77 ммоль) и соединения 1.1(17) (0,3 г, 0,92 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанола и 2,0 мл воды перемешивали при 120 °С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли 10% водным К2С03 и экстрагировали СН2С12 (5x50ml). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали водным NaHC03, ацетонитрил частично выпаривали и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме. Получали 0.22 г 2-[4-(9-диметиламино-3-аза- спиро[5.5]ундек-3-ил)-2-метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор- пиримидин-2,4-диамина (1.7). IH-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 1 1.16 (s, IH), 8.50 (br.s, IH), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, IH), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, IH), 6.61 (s, IH), 6.46 (d, J=8.8, IH), 3.75 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.12-2.02 (m, IH), 1.77 (s, 3H) 1.74 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 2H). 2
Пример 8. N -{4-[4-(9-Диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундек-3-ил)-пиперидин-1-ил]- 2-метоксифенил}- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.8) был получен в соответствии со схемой 8.
Схема
Figure imgf000042_0001
1 -8(2) 1.8(3)
Figure imgf000042_0002
1.8(4) 1.8{5)
Смесь соединения 1.7(8)-2НС1 (1,0 г, 3,7 ммоль) и соединение 1.8(1) (0,77 г, 4,07 ммоль) в СН2С12 (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,0 г, 18,5 ммоль) и TEA (1,0 мл, 7,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученную реакционную смесь последовательно промывали 10% водным раствором 2С03 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме. Получали 8,9 г (61%) ,]\[-диметил-3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-3- азапиро[5,5]ундекан-9-амин (1.8(2)).
Раствор соединения 1.8(2) (1,3 г, 3,5 ммоль) в 50 мл этанола гидрировали с 0,19 г 10% Pd/C в течение 14 ч при 60 °С и 40 атм водорода. Полученную смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме. Получали 0,98 г (100%) М,М-диметил-3-пиперидин-4-ил-3- аза-спиро[5,5]ундекан-9-амина (1.8(3)).
К перемешиваемой смеси соединения 1.8(3) (0,98 г, 3,5 ммоль) и DIPEA (1,6 мл, 8,75 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли соединение 1.1(10) (0,66 г, 3,85 ммоль) и перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12:МеОН 40: 1). Получали 0,28 г Ν,Ν-диметил 3-{ 1-[3- (метилокси)-4-нитрофенил]пиперидин-4-ил}-3-аза-спиро[5,5]ундекан- 9-амина (1.8(4)). LC-MS (ESI) (m/z): 431 (М+Н)+.
Раствор соединения 1.8(4) (0,28 г, 0,65 ммоль) в 15 мл этанола гидрировали с 0,04 г 10% Pd/C в течение 14 ч при 60 °С и 40 атм водорода. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и полученный раствор упаривали в вакууме. Получали 0,31 г (87%) 3- { 1-[4-амино-3-(метокси)фенил]пиперидин-4-ил}-М, - диметил-3-аза-спиро[5,5]ундекан-9-амина тетрагидрохлорида (1,8 (5)-4НС1). LC-MS (ESI) (m/z): 401 (М+Н)+.
Раствор соединения 1.8(5)-4НС1 (0,31 г, 0,56 ммоль) и соединения 1.1 (17) (0,21 г, 0,67 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанол и 2,0 мл воды перемешивали при 120 °С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток разбавляли 10% водным раствором К2С03 и экстрагировали СН2С12 (5x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2:MeOH:NH40H - 10: 1 :0,1). Получали 0, 1 г 2-{4-[4-(9-диметиламино-3- аза-спиро[5.5]ундек-3-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}- 4-[2-(диметилфосфионил)- фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (1.8). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 1 1.17 (s, 1Н), 8.50 (br.s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (d, J=8.8, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 2.71-2.58 (t, J=l 1.1Hz, 2H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 8H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 4H) 1.47-1.40 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 4H), 1.06-0.95 (m, 2H). Пример 9. 4-[2-(Диметилфосфионил)-фенил] -N2- {4-[4-( 1 -метил- 1 ,8-диаза- спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.9) и его соли 1.9-5НС1, 1.9-5MeS03H и 1.9-ЗС12С02Н были получены в соответствии со схемой 9.
Схема 9
Figure imgf000044_0001
1.9(3)
К раствору соединения 1.6(1) 900 мг (5,85 ммоль) в 27 мл СН2С12 и 1- бензилпиперидин-4-она (1 160 мг, 6.136 ммоль) добавляли Ас03ВН (2765 мг, 14,625 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После того, как реакция была завершена (контроль LC-MS) осадок отфильтровывали, маточный раствор промывали рассолом, сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме. Полученное масло фракционировали на колонке с силикагелем и получали 552 мг 8-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диа-заспиро[4,5]декана (1.9(1)). LC-MS (ESI) 328 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.9(1) (552 мг) в МеОН (5 мл) добавляли 50 мг 10% Pd/C и полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. После того, как реакция была завершена, катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток 1.9(2) был использован в дальнейшей реакции без очистки. Выход 1-метил-8-(пиперидин-4-ил)-1,8-диаза-спиро[4,5]декана (1.9(2)) количественный. LC- MS (ESI) 238 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.9(2) (400 мг, 1,68 ммоль) и DIPEA (0,616 мл, 3,54 ммоль) в 4 мл диметилформамида добавляли 2-метокси-1-нитро-4-фтор-бензола (1.1 (10): 316 мг, 1 ,848 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После завершения реакции (контроль LC-MS) растворитель выпаривали в вакууме и остаток фракционировали на колонке с силикагелем (ЕЮАс/МеОН). Получали 315 мг (48%) 1 - метил-8-( 1 -(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)- 1 ,8-диаза-спиро[4,5] декана ( 1.9(3)). LC-MS (ESI) 389 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.9(3) (315 мг, 0812 ммоль) в 3 мл метанола добавляли 30 мг 10% Pd/C и полученную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Затем добавляли CF3C02H (150 мг), катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный с близким к количественному выходом 4-(4-(1- метил-1,8-диаза-спиро[4,5]декан-8-ил)пиперидин-1-ил)-2-метокси-анилин трифторацетат (1.9(4) CF3C02H) сушили в вакууме и использовли в последующей реакции без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) 359 (М+Н)+.
К раствору соединения 1.9(4) CF3C02H (0,812 ммоль) в 12 мл 2-метоксиэтанола добавляли 282 мг (0,893 ммоль) М-(2-(диметилфосфорил)фенил)-2,5-дихлор-пиримидин-4- амина (1.1(17)) и полученную смесь перемешивали при 75 °С в течение 15 ч. После завершения реакции (контроль LC-MS) растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией. Целевые фракции объединяли, растворитель удаляли в вакууме и получали 247 мг, (47%) Ы4-2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(1- метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин- 2,4-диамин (1.9). LC-MS (ESI) 638 (М+Н)+. Ή NMR (DMSO-< , 400 MHz) δ 1 1.17 (s, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.06 (s, 1H) 8.05 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.35 (m, 1H) 2.17 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (m, 8H) 1.14 (d, J= 14 Hz, 2H).
К раствору ингибитора 1.9 (40 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 25 °С прибавляют 2 мл 2 М НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч. Образовавшийся осадок отильтровают и сушат на воздухе в течение ночи. Получают 41 мг ] 4-2-(диметилфосфионил)-фенил]-]^2-{4-[4-(1 -метил- 1 ,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)- пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин пента-гидрохлорида (1.9-5НС1) в виде белых кристаллов. !H-NMR (D20, 400 MHz): 8.01 (s, 1 Н), 7.70-7.58 (m, 2Н), 7.58-7.51 (m, 1Н), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.64 (dd, J1=8.7HZ, J2=2.2Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 8H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.1 1-2.99 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.38-2.01 (m, 10H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
К раствору ингибитора 1.9 (40 мг, 0.06 ммоль) в ацетоне (4 мл) при 25 °С прибавляют метансульфокислоту (42 мг, 0,42 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч. Образовавшийся осадок отфильтровают и сушат на воздухе в течение ночи. Получают 50 мг 4-2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(1- метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин- 2,4-диамин пента-мезилата (1.9-5MeS03H) в виде белых кристаллов. Ή-NMR (D20, 400 MHz): 8.06 (s,lH), 7.69-7.54 (m, ЗН), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.82 (dd, Jl=8.7Hz, J2=2.2Hz, 1H), 3.90-3.61 (m, 9H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.71 (s, 15H), 2.52-2.20 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
К раствору ингибитора 1.9 (40 мг, 0.06 ммоль) в ацетоне (4 мл) при 25 °С прибавляют дихлоруксусную кислоту (60 мг, 0,42 ммоль) в виде раствора в ацетоне (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч. Образовавшийся осадок отфильтровают и сушат на воздухе в течение ночи. Получают 30 мг 1 4-2-(диметилфосфионил)-фенил]->42-{4-[4-(1- метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин- 2,4-диамин трис-дихлорацетата (1.9-ЗС12С02Н) в виде белых кристаллов. Ή-NMR (D20, 400 MHz): 7.97 (s, 1Н), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.60-6.51 (m, 1H), 5.96 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 8H), 3.55- 3.42 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.34-2.00 (m, 10H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
Пример 10. Ы2-(4-{4-[(2-Диметиламиноэтил)-метил-амино]-пиперидин-1-ил}-2- метоксифенил)- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин тетрагидрохлорид (1.13-4НС1) был получен в соответствии со схемой 10.
Схема 10
1.8(1) + CH3HN 1.1(10)
Figure imgf000047_0001
1.13(2) 1.13(3)
Figure imgf000047_0002
1.13(4) 1.13(5)
Смесь соединения 1.8(1) (2,0 г, 10,6 ммоль) и 1.13(1) (1,2 г, 1 1,7 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,7 г, 31,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь последовательно промывали 10% водным раствором К2С03 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН = 40: 1). Получали 1,8 г (62%) Ν,Ν,Ν'-τρΗΜετΗΛ-Ν'-[1- (фенилметил)пиперидин-4-ил]этан- 1,2- диамина (1.13(2)). 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 7.36- 7.21 (m, 5Н), 3.49 (s, 2Н), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).
Раствор соединения 1.13(2) (1,8 г, 6,5 ммоль) в 40 мл ЕОН гидрировали 0,35 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 60 °С и 40 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали через W 201
46
целит, фильтрат выпаривали, и получали 1,2 г (100%) Ы,К,К'-триметил-Ы'-пиперидин-4- илэтан-1,2-диамина (1.13(3), который был использован на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 3.21-3.09 (m, 2Н), 2.63-2.53 (m, 2Н), 2.52-2.43 (m, IH), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H).
К перемешиваемой смеси соединения 1.13(3) (1,2 г, 6,4 ммоль) и DIPEA (2,3 мл, 12,8 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли соединение 1.1(10) (1,4 г, 7,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12:МеОН 30: 1). Получали 2,2 г (100%) К^, '-триметил-К'-{ 1-[3-(метилокси)-4-нитрофенил]пиперидин-4- ил}этан-1,2-диамина (1.13(4)). 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 8.00 (d, J=9.4Hz, IH), 6.42 (dd, Jl=9.4Hz, J2=2.6Hz, IH), 6.31 (d, J=2.6Hz, IH), 4.10-3.90 (m, 5H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).
Раствор полученного соединения 1.13(4) (2,2 г, 6,5 ммоль) в 50 мл этанола гидрировали 0,35 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 60 ° С при 40 атм водорода. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и раствор упаривали в вакууме. Получали 2,6 г (87%) М-{ 1-[4-амино-3-(метилокси)фенил]пиперидин- 4-ил}- ,К', '-триметилэтан-1,2-диамина тригидрохлорида (1.13 (5)-ЗНС1). 1H-NMR, (D20, 400 MHz): 7.46 (d, J=8.7Hz, IH), 7.24 (br.s, IH), 7.14 (d, J=8.7Hz), 3.96-3.84 (m, 6H), 3.76-3.55 (m, 6H), 2.95 (s, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H);
Раствор соединения 1.13(5)-3HC1 (0,4 г, 0,88 ммоль) и соединения 1.1(17) (0,33 г, 1,06 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанола и 2,0 мл воды перемешивали при 120 °а С в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли 10% водным раствором К СОз и экстрагировали СН2С12 (5x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2:MeOH:NH40H = 10:1 :0,1). Полученный продукт 1.13 растворяли в СН2С12 и добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и получли 2-(4-{4-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-пиперидин-1 -ил}-2- метоксифенил)- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина тетрагидрохлорид ((1.13)-4НС1). 1H-NMR, (D20, 400 MHz): 8.06 (s, IH), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, Ш), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.40-3.27 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (2H).
Пример 1 1. 2-[4-({3-[(2-Диметиламиноэтил)-метил-амино]-пропил}-метил-амино)- 2-метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин тригидрохлорид (1.14-ЗНС1) был получен в соответствии со схемой 1 1.
Схема 1 1
Figure imgf000049_0001
1.14(4) 1.14(5) 1.14(6)
К раствору соединения 1.13(1) (3,0 г, 29,4 ммоль) в 100 мл СН3СМ добавляли К2С03 (12,2 г, 88,2 ммоль) и Н-(3-бромпропил)фталимид (1.14(1): 9,1 г, 32,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч при 50 °С. Затем к реакционной массе добавляли EtOAc и Н20, слои разделяли, органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН = 30: 1). Получали 2,4 г 2-{3-[[2- (диметиламино)этил]-метил-амино]пропил}- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (1.14(2)). 1H-NMR, (CdCl3, 400 MHz): 7.90-7.80 (m, 2Н), 7.75-7.65 (m, 2Н), 3.80-3.67 (m, 2Н), 2.50-2.33 (m, 6Н), 2.24 (s, 6Н), 2.22 (s,3H), 1.90-1.80 (m, 2H).
К раствору соединения 1.14(2) (2,4 г, 8,3 ммоль) в 200 мл этанола добавляли 51% водный гидразин гидрат (2,7 мл, 41,5 ммоль) и перемешивали смесь с обратным холодильником при кипячении в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в СН2С12 (150 мл), фильтровали и упаривали в вакууме. Получали 1,32 г (100%) N-[2- (диметиламино)этил]- -метилпропан-1,3-диамина (1.14(3)), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 2.65-2.55 (m, 2Н), 2.40-2.20 (m, 6Н), 2.11 (s, 9Н), 1.56-1.44 (m, 2Н);
Соединение 1.1(10) (1,5 г, 8,7 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси соединения 1.14(3) (1,32 г, 8,3 ммоль) и DIPEA (3,6 мл, 20,8 ммоль) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12:МеОН 30: 1). Получали 2,1 г (82%) -[2-(диметиламино)этил]- , '-диметил- '-[3-метилокси)-4- нитрофенил]пропан-1,3-диамина (1.14(4)). LC-MS (ESI) (m/z): 31 1 (М+Н)+.
Параформальдегид (2 г, 67 ммоль) добавляли к раствору соединения 1.14(4) (2,1 г 6,7 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К этой смеси добавляют порциями цианоборгидрид натрия (2,1 г 32,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выливали на лед, нейтрализовали 20% водным раствором К2С03 до рН 8,0 и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали водой и солевым раствором. После сушки над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН = 30:1). Получали 0,8 г (37%) N-[2- (диметиламино)этил]- -метил- '-[3-метилокси)-4-нитрофенил]пропан-1 ,3-диамина
(1.14(5)). LC-MS (ESI) (m/z): 325 (М+Н)+.
Раствор соединения 1.14(5) (0,8 г, 2,5 ммоль) в 50 мл этанола гидрировали с 0,13 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 60 ° С при 40 атм водорода. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и полученный раствор упаривали в вакууме. Получали 0,33 г (67%) Ы4-{3-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-пропил}-Ы4- метил-2-метоксибензол-1,4-диамин виде гидрохлорида 1.14(6)-4НС1.
Раствор соединения 1.14(6) (0,51 г, 0,16 ммоль) и соединения 1.1(17) (0,44 г, 0,19 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанол и 2,0 мл воды перемешивали при 120 °С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли 10% водным раствором К2С03 и экстрагировали СН2С12 (5x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент MeCN-H20 с 0,1% TFA). Целевые фракции подщелачивали NaHC03, реакционную массу частично выпаривали в вакууме и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04 и выпаривали в вакууме. Остаток 1.14 разбавляли СН2С12 и добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане. Реакционную смесь выпаривали в вакуме и получали К2-[4-({3-[(2-диметиламиноэтил)- метил-амино]-пропил}-метил-амино)-2-метоксифенил]-Н4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамин тригидрохлорид (1.14-ЗНС1). 1H-NMR, (D20, 400 MHz): 8.08 (s, 1Н), 7.75-7.55 (m, ЗН), 7.53-7.46 (m, 1Н), 7.45-7.36 (m, 1Н), 7.01 (br.s, 1Н), 6.86-6.76 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.53 (m, 6H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
Пример 12. 4-[2-(Диметилфосфионил)-фенил]-К2-(4-{метил-[3-(4-метил-пиперазин- 1-ил)-пропил]-амино}-2-метоксифенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.15) был получен в соответствии со схемой 12.
Схема 12
Figure imgf000051_0001
1.15(4) 1.14(5) 1.14(6) Раствор Ы-(3-бромпропил)фталимида (1.14(1 ): 6,5 г, 24.2 ммоль) в 60 мл ксилола добавляли по каплям к раствору 1-метилпиперазина (1.15(1): 5.9 мл, 53.3 ммоль) в 90 мл ксилола при 70 °С. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Осадок удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12: МеОН = 30: 1). Получали 5,3 г (76%) 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил] пропил]- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1.15(2)). 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 7.88-7.80 (m, 2Н), 7.75-7.67 (m, 2Н), 3.80-3.72 (t, J=6.8Hz, 2Н), 2.60-2.20 (m, ЮН), 2.19 (s, ЗН), 1.92-1.80 (m, 2Н).
К раствору соединения 1.15(2) (5,3 г, 18.4 ммоль) в 400 мл этанола добавляли 51% водный раствор гидразин гидрата (6,0 мл, 92.0 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Белое твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН2С12 (150 мл), твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат упаривали в вакууме. Получали 2,9 г (100%) [3-(4- метилпиперазин-1-ил]пропил]амина (1.15(3)), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 7.88-7.80 (m, 2Н), 7.75-7.67 (m, 2Н), 3.80-3.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.60-2.20 (m, ЮН), 2.19 (s, ЗН), 1.92-1.80 (m, 2H).
К перемешиваемой смеси соединения 1.15(3) (2,9 г, 18.4 ммоль) и DIPEA (8.0 мл, 46.0 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли соединение 1.1(10) (3,3 г, 19.32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч при 70 °С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, СН2С12:МеОН = 30: 1). Получали 2,9 г, (51%) (3-метокси)-4-нитрофенил)-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амина (1.15(4)). 1H-NMR, (CDCI3, 400 MHz): 7.96 (d, J=9.2Hz, Ш), 6.49 (br.s, Ш), 6.09 (dd, Jl=9.2Hz, J2=2.2Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.2Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.85-2.32 (m, ЮН), 2.31 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 2H).
К раствору соединения 1.15(4) (2,8 г 9.1 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли параформальдегид (2,7 г, 91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли порциями цианоборгидрид натрия (2,7 г 43.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выливали на лед, нейтрализовали 20% водным раствором К2СОз до рН 8,0 и экстрагировали СН2СЬ. Органический слой промывали водой и солевым раствором. После сушки над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН = 30: 1). Получали 2,6 г (88%) метил-[3-(4- метилпиперазин-1-ил)-пропил]-(3-метокси-4-нитрофенил)-амина 1.15(5). 1H-NMR, (CDC , 400 MHz): 8.00 (d, J=9.4Hz, 1Н), 6.31 (dd, Jl=9.4Hz, J2=2.6Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.6Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.63 2.41 (m, 7H), 2.40-2.34 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86- 1.74 (m, 2H).
Раствор соединения 1.15(5) (2,6 г, 8.1 ммоль) в 50 мл этанола гидрировали с 0,43 г 10% Pd на угле в течение 14 ч при 60 ° С при 40 атм водорода. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли избыток ЗМ НС1 в диоксане и полученный раствор упаривали в вакууме. Получеали 3,3 г (93%) 4"метил- 4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропил]-2- метокси-бензол-1,4-диамина (1.15(6)) в виде тетрагидрохлорида 1.15(6)-4НС1, LC MS (ECI): m/z 293 (М+Н)+.
Раствор соединения 1.15(6) (0,60 г, 1,4 ммоль) и соединенияе 1.1(17) (0,52 г, 1.68 ммоль) в 8 мл 2-метоксиэтанол и 2,0 мл воды перемешивали при 120 °С в течение 14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли 10% водным раствором К2С03 и экстрагировали СН2С12 (5x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН = 20: 1). Получали 0,39 г (49%) К4-[2-(диметилфосфионил)- фенил]- 2-(4-{метил-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-амино}-2-метоксифенил)-5-хлор- пиримидин-2,4-диамина (1.15). 1H-NMR, (DMSO-d6, 400 MHz): 1 1.17 (s, 1Н), 8.50 (br.s, 1 H), 8.03 (s, 2H), 7.60-7.43 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.40-6.21 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.42-2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 7.71-1.60 (m, 2H).
Пример 13. Способ получения получения ингибиторов-прототипов АР261 13(1), АР261 13(2) и их солей: АР261 13(1) NDSA, АР261 13(1)-3PTSA и АР261 13(2) NDSA.
А). Ингибиторы АР261 13(1) и АР26113(2) получены по аналогии с протоколом, описанным в патентной заявке США [США 2014/0066406 А1]. 2-[4-(4-диметиламино- пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин- 2,4-диамин (АР261 13(1)): LC-MS (ESI) 530 (М+Н)+. Ή NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) δ 11.17 (s, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.06 (s, 1H) 8.04 (s, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (br. d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.67 (t, 1 1.2 Hz, 2H) 2.22 (br, 7H) 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (m, 2H). N -[2-(диметилфосфионил)-фенил]-1 -{4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)- пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (AP26113(2)): 1H-NMR, (CDC13> 400 MHz): 10.81 (br.s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.50 (dd, Jl=8.9Hz, J2=8.9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, J=12.2Hz, 2H), 2.80-2.36 (m, 1 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H).
Б). Общий способ получения N -[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин
нафталин- 1,5-дисульфоната (АР261 13(1) NDSA) и 1ч[2-[4-(4-диметиламино-пиперидин-1- ил)-2-метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин трис-иара-толуолсульфоната (АР261 13(1)-3PTSA). К раствору (,05 г (0,1 ммоль) N2-[4-(4- диметиламино-пиперидин-1 -ил)-2-метоксифенил]-^-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5- хлор-пиримидин-2,4-диамина (АР261 13(1)) в 4 мл ацетона при 25 °С добавляли раствор 0.034 г (0,1 ммоль) нафталин- 1,5-дисульфокислоты в 1 мл ацетона или раствор 0.036 г (0,2 ммоль) 4-метилбензолсульфокислоты в мл ацетона. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Получали соответственно ингибитор AP26U3(1) NDSA: Ή-NMR (DMSO- 6, 400 MHz): 1.60-1.76 (m, 2H),1.78 (s,3H), 1.81 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H),2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, J=12.8Hz, 2H), 6.59 (d, j=8.2, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.19- 7.27 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.41 (dd, Jl=7.2, J2=8.6Hz, 3H), 7.58-7.68(m, 1H), 7.94 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (br.s, 1H), 8.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 9.45 (br.s, 1H), 12.03 (br.s, 1H) или ингибитор AP261 13(1)-3PTSA: Ή-NMR (DMSO-a6, 400 MHz): 1.66-1.75 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.28 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (d, 12.5Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (br.s, 1H), 7.1 1 (d, J=8.1Hz, 6H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 6H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (br.s, 1H), 9.45 (br.s, 1H), 12.15 (br.s, 1H).
В). Способ получения Ы4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-1Ч2-{4-[4-(4- метилпиперазин- 1 -ил)-пиперидин- 1 -ил]-2-метоксифенил } -5-хлор-пиримидин-2,4-диамин нафталин- 1,5-дисульфоната (АР261 13(2) NDSA). К раствору 0,1 г (0,17 ммоль) N4-[2- (диметилфосфионил)-фенил]-Ы2- {4-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-пиперидин- 1 -ил]-2- метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (АР26113(2)) в смеси 4 мл ацетона и 4 мл этанола при 25 °С добавляли раствор 0.062 г (0,17 ммоль) 1,5-нафталин-дисульфокислоты в 1 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч, осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Получали ингибитор АР261 13(2) NDSA: Ή-NMR (DMSO-</6, 400 MHz): 1 1.52 (br.s, 1H), 8.9 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.80-8.30 (m, 2H), 8.14 (br.s, 1H), 7.98 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.16 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.90-6.50 (m, 2H), 4.00-2.70 (m, 19H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H).
Пример 14. Эссей 1. Вещества тестировали по влиянию на активность киназы AL с помощью скрининговой платформы Z'-LYTE (Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 100 нл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО разбавляли в 2.4 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA) и добавляли к 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (ALK/Tyr01 , финальные концентрации - 4.24-96 нг AL и 2 мкМ TyrOl) в 384-луночном планшете (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 2.5 мкл 4-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси 25 мкМ). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :256) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована)
% фосфорилирования рассчитывается как
Figure imgf000055_0001
% ингибирования рассчитывается как
Figure imgf000056_0001
L. % PhOS o% Inhibition Ctl -J
где
Сшо% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования
Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования Fo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Пример 15. Эссей 2. Соединения общей формулы (1) тестировали по влиянию на активность киназ EGFR(L858R/T790M) b EGFR wt (все ферменты предоставлены Invitrogen Corp., каталожные номера PV3872, PV4128 and PV4803, соответственно) с помощью скрининговой платформы Ζ'-LYTE (производство Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (Tyr4/EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M, конечные концентрации - 0.5 мкМ для субстрата Туг 4 и 1000, 250, 1000 нг/мл для EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M соответственно) добавляли в 384-лу ночные планшеты (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). 1.5 мкл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО разбавляли в 10 раз в 13.5 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA, 0.02% NaN3) и затем 1 мкл разбавленных веществ добавляли к смеси Субстрат/Киназа. Вещества преинкуб ировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 4 мкл 2.5-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси была 180 или 100 или 40 мкМ для EGFRwt, EGFR-L858R и EGFR-T790M соответственно). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :500) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид осфорилирован, т.е. киназа ингибирована)
% фосфорилирования рассчитывается как
Figure imgf000057_0001
% ингибирования рассчитывается как
Figure imgf000057_0002
L % Ph0S о% Inhibition Ctl -*
где
Cioo% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования Fo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования
Концентрационная кривая зависимости активности киназы от концентрации тестируемых веществ была построена с использованием сигмоидной модели.
Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Пример 16. Определение термодинамической растворимости соединения общей формулы (1) и прототипов АР26113 (CAS # 197958-12-5 и CAS #197953-54-0). Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (pION) с рН 2,0, 4,0 или 7,0 в течение 15 мин при 25 °С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25 °С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2-х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно, соответствующей максимуму поглощения вещества λιτΐ3χ). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:
Solubility = (ODimax filtrate - ODlmax blank) /Slope x 1,67 x Filtrate dilution,
где
filtrate - оптическая плотность фильтрата,
ODxmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества,
Slope - наклон калибровочной кривой,
1,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом,
Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером
Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 17. Приготовление лекарственного вещества в виде таблеток. Смешивали, а затем спресовывали в брусок 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозой, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.8. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в таблетки, пригодных форм весом 500 мг каждая.
Пример 18. Приготовление лекарственного вещества в виде капсул. Соединение 1.8 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2: 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 19. Приготовление лекарственного вещества в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг соединения 1.8, 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Раствор фильтровали и помещали в 1 мл в ампулы, которые укупоривали.
Специалисты в данной области техники легко поймут, различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы достичь тех же результатов, представленных в изобретении. Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Замещенные Т 2-(4-амино-2-метоксифенил)- N4- [2- (диметил-фосфиноил) фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины общей формулы 1 и их таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты:
Figure imgf000059_0001
1
где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда (а) - (о):
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000059_0004
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
где: R2, R3, R4 и R5 представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные СгС^алкилы;
п представляет собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя.
2. Соединение по п.1 выбранное из ряда:
4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-((15,6 г)-7-метил-3,7-диазабицикло[4.2.0]окт-3-ил)- 2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4- диамин (1.1);
4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1-метил-октагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)- фенил]-2-метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.2);
7- (4-{4-[2-(диметилфосфионил)фениламино]-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3- метоксифенил)- 1 -метил— 1 ,7-диаза-спиро[3.5]нонан-2-он (1.3);
8- (4-{4-[2-(диметилфосфионил)-фениламино]-5-хлор-пиримидин-2-иламино}-3- метоксифенил)-1 -метил- 1,8-диаза-спиро[4.5]декан-2-он (1.4);
4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1-метил-1,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2-метокси- фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.5);
4-[2-(диметилфосфионил)фенил]- 2-[4-(1 -метил- 1,7-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)- 2-метокси- фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.6);
2-[4-(9-диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундек-3-ил)-2-метоксифенил]- 4-[2- (диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.7);
2-{4-[4-(9-диметиламино-3-аза-спиро[5.5]ундек-3-ил)-пиперидин-1 -ил]-2-метоксифенил}- N4-[2-(димeτилφocφиoнил)-φeнил]-5-xлop-πиpимидин-2,4-диaмин ( 1.8); ТЧ4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)- пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.9);
К4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-Ы2-{2-метокси-4-[4-(9-метил-3,9-диаза-спиро[5.5]ундек- 3-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.10);
4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-[4-(7-метил-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-2- метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.1 1);
4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-[4-(2-метил-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил)-2- метоксифенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.12);
N 2 -(4-{4-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-пиперидин-1-ил}-2-метоксифенил)- 4 -[2- (диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.13);
N -[4-({3-[(2-диметиламиноэтил)-метил-амино]-пропил}-метил-амино)-2-метоксифенил]- -
[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.14);
4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-(4-{метил-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]- амино}-2-метоксифенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (1.15)
или их таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль и сольват.
3. Активный компонент, представляющий собой соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль и сольват по пп.1 и 2.
4. Лекарственное средство, представляющее собой соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль и сольват по пп.1 и 2.
5. Противораковая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая активный компонент по п.З в терапевтически эффективном количестве в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
6. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата по любому из пп.1 и 2.
7. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества активного компонента по п.З.
8. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества лекарственного средства по п.4.
9. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 5.
10. Способ по любому из пунктов 6, 7, 8 и 9, включающий профилактику и/или лечение у пациентов немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
1 1. Способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного или у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 по любому из пунктов 1 и 2.
12. Способ изготовления лекарственного средства из соединения общей формулы 1 по любому из пунктов 1 и 2 для лечения немелкоклеточного рака клеток легких (НМРЛ) у пациентов, в том числе с метастазами в головном мозге.
13. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пунктов 1 и 2 и дополнительного противоракового вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.
14. Замещенные анилины общей формулы 2 и их таутомеры, стереоизомеры, соли и сольваты:
Figure imgf000062_0001
2
где R представляет собой заместитель, выбранный из ряда ( ) - (о):
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
d e f
Figure imgf000063_0002
где: R2, R3, R4 и R5 представляют собой необязательно одинаковые и необязательно замещенные С С4алкилы;
п представляют собой необязательно одинаковое число 1 или 2; стрелка указывает точку присоединения заместителя.
16. Способ получения соединения общей формулы 1 взаимодействием соединения общей формулы 2 с N-[2- (диметилфосфорил)фенил]-2,5-дихлор-пиримидин-4-амином формулы 1.1(17).
PCT/RU2015/000882 2015-11-19 2015-12-14 Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака WO2017086832A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015149666 2015-11-19
RU2015149666A RU2607371C1 (ru) 2015-11-19 2015-11-19 Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017086832A1 true WO2017086832A1 (ru) 2017-05-26

Family

ID=58452479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000882 WO2017086832A1 (ru) 2015-11-19 2015-12-14 Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2607371C1 (ru)
WO (1) WO2017086832A1 (ru)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107879969A (zh) * 2017-12-26 2018-04-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种n‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成方法
WO2019015655A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN110092790A (zh) * 2019-06-11 2019-08-06 东北农业大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
WO2020147702A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods thereof
WO2020200191A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods there of
WO2020216371A1 (zh) * 2019-04-26 2020-10-29 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN112824420A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
US11046720B2 (en) * 2018-04-20 2021-06-29 Guizhou Inochini Technology Co., Ltd Dimethylphosphine oxide compound
WO2021160087A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
WO2023006088A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 浙江大学智能创新药物研究院 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
WO2023078411A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 南京明德新药研发有限公司 氮杂螺环化合物
EP4129996A4 (en) * 2020-03-23 2023-07-12 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654695C1 (ru) * 2017-07-28 2018-05-22 Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") 8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463299C2 (ru) * 2007-07-06 2012-10-10 Астеллас Фарма Инк. Соединения ди(ариламино)арила
US20140066406A1 (en) * 2008-05-21 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
CN104130265A (zh) * 2014-04-29 2014-11-05 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
WO2015158310A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2463299C2 (ru) * 2007-07-06 2012-10-10 Астеллас Фарма Инк. Соединения ди(ариламино)арила
US20140066406A1 (en) * 2008-05-21 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2015158310A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265A (zh) * 2014-04-29 2014-11-05 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 10 November 2015 (2015-11-10), retrieved from STN Database accession no. 1818847-36-7 *

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11390625B2 (en) 2017-07-19 2022-07-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor
EP3656769A4 (en) * 2017-07-19 2021-04-14 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ARYL-PHOSPHORUS-OXYGEN COMPOUND AS EGFR KINASE INHIBITOR
CN113354685B (zh) * 2017-07-19 2022-12-20 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
WO2019015655A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN113354685A (zh) * 2017-07-19 2021-09-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN110944989A (zh) * 2017-07-19 2020-03-31 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN110944989B (zh) * 2017-07-19 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
CN107879969A (zh) * 2017-12-26 2018-04-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种n‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成方法
CN107879969B (zh) * 2017-12-26 2021-02-19 山东诚汇双达药业有限公司 一种n-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法
CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
US11046720B2 (en) * 2018-04-20 2021-06-29 Guizhou Inochini Technology Co., Ltd Dimethylphosphine oxide compound
WO2020147702A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods thereof
CN113302196A (zh) * 2019-01-17 2021-08-24 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂及其组合物和应用
CN113302196B (zh) * 2019-01-17 2023-08-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂及其组合物和应用
CN113677680A (zh) * 2019-04-04 2021-11-19 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂及其组合物和应用
WO2020200191A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods there of
CN113677680B (zh) * 2019-04-04 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂及其组合物和应用
WO2020216371A1 (zh) * 2019-04-26 2020-10-29 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
CN113166103A (zh) * 2019-04-26 2021-07-23 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
CN110092790A (zh) * 2019-06-11 2019-08-06 东北农业大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
CN110092790B (zh) * 2019-06-11 2020-07-24 东北农业大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430740B (zh) * 2019-07-26 2023-12-29 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430740A (zh) * 2019-07-26 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN112824420B (zh) * 2019-11-21 2022-04-26 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
CN112824420A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021098883A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021160087A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
EP4129996A4 (en) * 2020-03-23 2023-07-12 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR
WO2023006088A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 浙江大学智能创新药物研究院 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
WO2023078411A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 南京明德新药研发有限公司 氮杂螺环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2607371C1 (ru) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2607371C1 (ru) Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака
ES2867274T3 (es) Compuestos de amino-triazolopiridina y su uso en el tratamiento del cáncer.
US11560376B2 (en) Amino acid compounds and methods of use
US20230117605A1 (en) Dosage forms and regimens for amino acid compounds
ES2931448T3 (es) Derivados de purinona y su uso en el tratamiento del cáncer
ES2914284T3 (es) Derivados de piperidina como inhibidores de la proteasa específica de la ubiquitina 7
ES2899196T3 (es) Derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina y de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de CDK
CA3004372C (en) Pyrimidine derivative and use thereof
JP2021516242A (ja) 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
CA3182507A1 (en) Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
WO2019014308A1 (en) 5-CHAIN AND BICYCLIC HETEROCYCLIC AMIDES AS ROCK INHIBITORS
WO2021225912A1 (en) Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
CA2799764A1 (en) Mtor selective kinase inhibitors
AU2018269743A1 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
CA2944610A1 (en) (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines
EA026655B1 (ru) 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ
US20220185816A1 (en) Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
TW202200583A (zh) 治療或抑制急性骨髓性白血病復發之化合物
CA2882410A1 (en) Dihydropyrrolidino-pyrimidines as kinase inhibitors
US10562909B2 (en) Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof
WO2019138227A1 (en) Pharmaceutical compounds
AU2013341877A1 (en) Salt and polymorphic forms of (3R,4S)-l-((4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-4(methylthiomethyl)pyrodin-3-ol(MTDIA)
CN118103370A (zh) 作为erbb2抑制剂的稠合四环喹唑啉衍生物
RU2615986C1 (ru) Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15908891

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15908891

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1